VELSIPITY 2mg tablets merkblatt medikamente

Velsipity 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Etrasimod-Arginin, entsprechend 2 mg Etrasimod.

Jede Filmtablette enthält 0,0156 mg des Farbstoffs Tartrazin (E102).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Grüne, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 6 mm und der Prägung 'ETR“ auf dereinen und '2“ auf der anderen Seite.

Velsipity wird angewendet für die Behandlung von Patienten ab 16 Jahren mit mittelschwerer bisschwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU), die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikumunzureichend oder gar nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Colitis ulcerosa erfahrenen

Arztes eingeleitet werden.

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 2 mg Etrasimod.

Wird eine Dosis versäumt, sollte die verordnete Dosis zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkteingenommen werden. Die nächste Dosis sollte nicht verdoppelt werden.

Bei einer Unterbrechung der Behandlung für 7 oder mehr aufeinanderfolgende Tage wird empfohlen,bei Wiederaufnahme der Behandlung die ersten 3 Dosen mit Nahrung einzunehmen.

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Etrasimod sollte bei älteren Patienten über 65 Jahren mit Vorsicht angewendet werden, da nurbegrenzte Daten vorliegen und das Risiko für Nebenwirkungen in dieser Bevölkerungsgruppemöglicherweise erhöht ist.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Etrasimod sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nichtangewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etrasimod bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter16 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

In Anbetracht der begrenzten Daten bei Jugendlichen ab 16 Jahren sollte Etrasimod mit Vorsichtangewendet werden, insbesondere bei einem Körpergewicht unter 40 kg, da die Exposition bei solchen

Patienten erhöht sein könnte (siehe Abschnitt 5.2).

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, Etrasimod in den ersten 3 Tagen mit Nahrung einzunehmen, um möglichevorübergehende herzfrequenzsenkende Wirkungen im Zusammenhang mit dem Beginn der

Behandlung abzuschwächen (siehe Abschnitt 4.4). Etrasimod kann danach mit oder ohne Nahrungeingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Tabletten sollten im Ganzen mit Wasser eingenommen werden. Sie sollten nicht geteilt,zerkleinert oder gekaut werden, da solche Arten der Anwendung nicht in klinischen Studien untersuchtwurden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Immunschwäche (siehe Abschnitt 4.4).

- Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris,einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte

Herzinsuffizienz mit stationärer Behandlung oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III/IV gemäßder New York Heart Association (NYHA) erlitten haben.

- Patienten mit Anamnese oder Vorliegen eines atrioventrikulären (AV) Blocks zweiten Grades

Mobitz-Typ II oder dritten Grades, eines Sick-Sinus-Syndroms oder eines sino-atrialen Blocks.

Ausgenommen davon sind Patienten mit einem funktionierenden Herzschrittmacher.

- Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen wie Hepatitis oder Tuberkulose (siehe

Abschnitt 4.4).

- Aktive Malignome.

- Schwere Leberfunktionseinschränkung.

- Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame

Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Bradyarrhythmie und Verzögerungen der atrioventrikulären Überleitung

Beginn der Behandlung mit Etrasimod

Vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod sollte bei allen Patienten ein Elektrokardiogramm (EKG)erstellt werden, um vorbestehende Herzanomalien festzustellen. Bei Patienten mit bestimmten

Vorerkrankungen wird eine Überwachung der ersten Dosis empfohlen (siehe unten). Bei

Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Unterbrechung von 7 aufeinanderfolgenden Tagen odermehr kann eine Wiederholung des EKGs vor Beginn der Behandlung und/oder der Überwachungerwogen werden. Dies erfolgt in Abhängigkeit von den Ergebnissen der ersten Untersuchung,veränderten Patientenmerkmalen und der Dauer der Unterbrechung.

Die Einleitung der Behandlung mit Etrasimod kann zu einer vorübergehenden Senkung der

Herzfrequenz und zu AV-Überleitungsverzögerungen führen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Vorsicht ist geboten, wenn Etrasimod bei Patienten eingesetzt wird, die eine Behandlung mit einem

Betablocker erhalten, da es möglicherweise zu additiven Wirkungen auf die Senkung der

Herzfrequenz kommt. Ähnliche Vorsicht ist geboten, wenn Patienten Kalziumkanalblocker, QT-verlängernde Arzneimittel oder Antiarrhythmika der Klassen Ia und III erhalten (siehe Abschnitt 4.5),da die gleichzeitige Verabreichung dieser Substanzen mit Etrasimod zu additiven Wirkungen führenkann.

Eine vorübergehende Unterbrechung einer Betablocker-Behandlung kann vor Beginn der Behandlungmit Etrasimod erforderlich sein, abhängig von der Ruheherzfrequenz vor Beginn der Behandlung mit

Etrasimod (siehe auch Abschnitt unten und Abschnitt 4.5).

Wenn eine Unterbrechung für notwendig erachtet wird, kann die Behandlung mit einem Betablockerin Abhängigkeit vom Zeitpunkt des Erreichens der Ausgangsherzfrequenz wieder aufgenommenwerden. Eine Betablocker-Therapie kann bei Patienten eingeleitet werden, die Etrasimod in stabiler

Dosierung erhalten.

Vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod sollte der Rat eines Kardiologen eingeholt werden, um das

Gesamt-Nutzen-Risiko-Verhältnis und die am besten geeignete Überwachungsstrategie bei Patientenmit den folgenden Erkrankungen zu bestimmen:

- Signifikante QT-Verlängerung (QTcF ≥ 450 ms bei Männern, ≥ 470 ms bei Frauen).

- Herzrhythmusstörungen, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia oder der

Klasse III erfordern.

- Instabile ischämische Herzerkrankung, Herzstillstand in der Vorgeschichte, zerebrovaskuläre

Erkrankungen (die mehr als 6 Monate vor Behandlungsbeginn aufgetreten sind) oder unbehandelte

- Symptomatische Bradykardie, rezidivierende kardiogene Synkope oder schwere unbehandelte

Schlafapnoe in der Vorgeschichte.

Überwachung der ersten Dosis bei Patienten mit bestimmten kardialen Vorerkrankungen

Aufgrund des Risikos eines vorübergehenden Abfalls der Herzfrequenz nach Beginn der Behandlungmit Etrasimod wird bei Patienten mit einer Ruheherzfrequenz von < 50 bpm, einem AV-Block zweiten

Grades [Mobitz-Typ I] oder einem Myokardinfarkt oder einer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichteeine 4-stündige Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie nachder ersten Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Die Patienten sollten während dieser 4 Stunden durch stündliche Puls- und Blutdruckmessungenüberwacht werden. Vor und am Ende dieser 4 Stunden wird ein EKG empfohlen.

Eine zusätzliche Überwachung wird empfohlen, wenn nach dem Zeitraum von 4 Stunden folgende

Symptome auftreten:

- Herzfrequenz < 45 bpm.

- Als Herzfrequenz wird der niedrigste Wert nach Dosisgabe definiert, da der maximale Rückgangder Herzfrequenz möglicherweise noch nicht eingetreten ist.

- EKG zeigt Hinweise auf einen neu aufgetretenen AV-Block zweiten oder höheren Grades.

- QTc-Intervall ≥ 500 ms.

In diesen Fällen sollte eine angemessene Behandlung eingeleitet und die Überwachung bis zum

Abklingen der Symptome/Befunde fortgesetzt werden. Bei erforderlicher medizinischer Behandlungsollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt werden. Die 4-stündige Überwachungsperiode solltenach der zweiten Dosis Etrasimod wiederholt werden.

Risiko von Infektionen

Etrasimod verursacht aufgrund einer reversiblen Sequestrierung von Lymphozyten in lymphatischem

Gewebe über 52 Wochen eine mittlere Verringerung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut von 43bis 55 % der Ausgangswerte (siehe Abschnitt 5.1). Etrasimod kann daher die Anfälligkeit für

Infektionen erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Beginn der Behandlung sollte ein aktuelles großes Blutbild, einschließlich der Lymphozytenzahl(d. h. innerhalb der letzten 6 Monate oder nach Absetzen einer vorherigen CU-Therapie), erstelltwerden.

Auch während der Behandlung werden regelmäßige Untersuchungen des großen Blutbildesempfohlen. Absolute Lymphozytenzahlen < 0,2 x 109/l sollten nach Bestätigung zu einer

Unterbrechung der Etrasimod-Therapie führen, bis ein Wert von > 0,5 x 109/l erreicht ist.

Anschließend kann eine erneute Behandlung mit Etrasimod in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Einleitung der Behandlung mit Etrasimod bei Patienten mit einer aktiven Infektion sollte bis zum

Abklingen der Infektion verschoben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome einer Infektion unverzüglich zu melden.

Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sollten geeignete diagnostischeund therapeutische Verfahren angewandt werden.

Entwickelt ein Patient eine schwerwiegende Infektion, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit

Etrasimod in Betracht gezogen werden.

Da pharmakodynamische Resteffekte, z. B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, bis zu2 Wochen nach Absetzen von Etrasimod bestehen bleiben können, sollte während dieses Zeitraumsweiterhin auf Infektionen geachtet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

PML ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Virus (JC-

Virus) verursacht wird und typischerweise bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem auftritt undzum Tod oder zu schwerer Behinderung führen kann. Typische Symptome im Zusammenhang mit

PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen voran und umfassen fortschreitende Schwächeauf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit der Gliedmaßen, Sehstörungen und Veränderungen des

Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und

Persönlichkeitsveränderungen führen.

Es wurde über PML bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet, die mit Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden, und mit einigen Risikofaktoren assoziiert(z. B. immungeschwächte Patienten, Kombinationstherapie mit Immunsuppressiva). Ärzte sollten aufklinische Symptome oder unerklärliche neurologische Befunde achten, die auf eine PML hindeutenkönnten. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Etrasimod bis zum Ausschluss einer PMLdurch geeignete diagnostische Untersuchungen ausgesetzt werden.

Bei Bestätigung einer PML sollte die Behandlung mit Etrasimod abgebrochen werden.

Vorausgehende und begleitende Behandlung mit antineoplastischen, immunmodulierenden oder nicht-kortikosteroidalen immunsuppressiven Therapien

In klinischen Studien durften Patienten, die Etrasimod erhielten, nicht gleichzeitig mitantineoplastischen, immunmodulierenden oder nicht-kortikosteroidalen immunsuppressiven CU-

Therapien behandelt werden. In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von

Kortikosteroiden erlaubt. Allerdings sind die Langzeitdaten zur gleichzeitigen Anwendung von

Etrasimod und Kortikosteroiden begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Etrasimod und antineoplastischen, immunmodulierendenoder immunsuppressiven Therapien (einschließlich Kortikosteroiden) ist wegen des Risikos additiver

Wirkungen auf das Immunsystem während einer solchen Therapie Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei der Umstellung von immunsuppressiven Therapien auf Etrasimod sollten Wirkdauer und

Wirkmechanismus berücksichtigt werden, um unbeabsichtigte additive Wirkungen auf das

Immunsystem zu vermeiden. Möglicherweise muss eine angemessene Washout-Frist eingehaltenwerden.

Es liegen keine klinischen Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit von Impfungen bei Patientenvor, die Etrasimod einnehmen. Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während der

Behandlung mit Etrasimod verabreicht werden. Wenn Impfungen mit abgeschwächten

Lebendimpfstoffen erforderlich sind, sollten diese mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlungmit Etrasimod verabreicht werden. Impfungen mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen solltenwährend und im Zeitraum von mindestens 2 Wochen nach der Behandlung mit Etrasimod vermiedenwerden (siehe Abschnitt 5.1).

Es wird empfohlen, Impfungen in Übereinstimmung mit den aktuellen Impfempfehlungen vor

Einleitung der Etrasimod-Therapie aufzufrischen.

Bei Patienten, die Etrasimod erhalten, können Erhöhungen der Aminotransferasen auftreten (siehe

Abschnitt 4.8). Aktuelle Transaminasen- und Bilirubinwerte (Untersuchung innerhalb der letzten6 Monate) sollten vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod vorliegen.

Wenn keine klinischen Symptome vorliegen, sollten die Leber-Transaminasen und Bilirubinwerte inden Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 der Therapie und danach in regelmäßigen Abständen kontrolliertwerden.

Wenn Patienten Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktionseinschränkung hindeuten, wieunerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fatigue, Anorexie oder Gelbsucht und/oderdunkler Urin, sollten die Leberenzyme untersucht werden. Etrasimod sollte bei Bestätigung einersignifikanten Leberschädigung (z. B. Alanin-Aminotransferase (ALT) über dem 3-Fachen der oberen

Grenze des Normalbereiches (Upper Limit of Normal, ULN) und Gesamtbilirubin über dem 2-Fachender ULN) abgesetzt werden.

Die Wiederaufnahme der Therapie wird davon abhängen, ob eine andere Ursache für die

Leberschädigung festgestellt wird und ob der Nutzen der Wiederaufnahme der Etrasimod-Therapie fürden Patienten gegenüber den Risiken eines erneuten Auftretens der Leberfunktionseinschränkungüberwiegt. Obwohl es keine Daten gibt, die belegen, dass bei Patienten mit vorbestehenden

Lebererkrankungen unter Einnahme von Etrasimod ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung erhöhter

Leberwerte besteht, ist bei Patienten mit einer signifikanten Lebererkrankung in der Vorgeschichte

Vorsicht geboten.

In klinischen Studien wurde bei Patienten unter Etrasimod-Behandlung häufiger über Hypertonieberichtet als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdrucksollte während der Behandlung mit Etrasimod überwacht und entsprechend eingestellt werden.

Basierend auf tierexperimentellen Studien könnte Etrasimod dem Fötus schaden (siehe Abschnitte 4.6und 5.3). Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Etrasimod während der Schwangerschaft und bei

Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert(siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter überdieses Risiko für den Fötus informiert werden, einen negativen Schwangerschaftstest haben undwährend der Behandlung und für mindestens 14 Tage nach Absetzen der Behandlung eine wirksame

Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Makulaödem

S1P-Rezeptor-Modulatoren, einschließlich Etrasimod, wurden mit einem erhöhten Risiko für

Makulaödeme in Verbindung gebracht. Bei 0,3 % der mit Velsipity behandelten Patienten wurde ein

Makulaödem mit oder ohne visuelle Symptome berichtet.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis und/oder einer Grunderkrankung der Netzhaut/einerbestehenden Netzhauterkrankung in der Anamnese besteht während der Behandlung mit Etrasimod einerhöhtes Risiko für ein Makulaödem (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, dass diese Patientenvor Beginn der Behandlung mit Etrasimod einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werdenund im Laufe der Behandlung Kontrolluntersuchungen stattfinden.

Bei Patienten ohne die oben genannten Risikofaktoren wird eine augenärztliche Untersuchung des

Augenhintergrunds, einschließlich der Makula, innerhalb von 3 bis 4 Monaten nach Beginn der

Behandlung mit Etrasimod (die bei Etrasimod berichteten Fälle traten in diesem Zeitrahmen auf)sowie immer dann empfohlen, wenn während der Einnahme von Etrasimod eine Veränderung des

Sehvermögens auftritt.

Patienten, die visuelle Symptome eines Makulaödems aufweisen, sollten untersucht werden und wennsich dies bestätigt, sollte die Behandlung mit Etrasimod abgesetzt werden. Bei der Entscheidungdarüber, ob Etrasimod nach Abklingen der Krankheit erneut eingesetzt werden sollte, müssen diepotenziellen Vorteile und Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden.

Bei Patienten, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden, sind Fälle von Malignomen(einschließlich Malignome der Haut) aufgetreten. Wenn eine verdächtige Hautläsion beobachtet wird,sollte sie umgehend untersucht werden.

Da ein potenzielles Risiko für Malignome der Haut besteht, sollten Patienten, die mit Etrasimodbehandelt werden, vor ungeschützter Sonneneinstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten solltenkeine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Bei Patienten, die S1P-Rezeptor-Modulatoren erhalten, wurde über seltene Fälle von PRES berichtet.

Wenn mit Etrasimod behandelte Patienten neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen(z. B. kognitive Defizite, Verhaltensänderungen, kortikale Sehstörungen oder andere neurologischekortikale Symptome/Anzeichen), Symptome/Anzeichen, die auf einen Anstieg des intrakraniellen

Drucks hindeuten, oder eine beschleunigte neurologische Verschlechterung entwickeln, sollte der Arztunverzüglich eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung ansetzen und eine MRT-

Untersuchung in Betracht ziehen. PRES-Symptome sind in der Regel reversibel, können sich aber zueinem ischämischen Schlaganfall oder einer Hirnblutung entwickeln. Eine Verzögerung bei Diagnoseund Therapie kann zu fortdauernden neurologischen Folgeerscheinungen führen. Bei Verdacht auf

PRES sollte die Behandlung mit Etrasimod abgesetzt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, CYP2C9-Polymorphismus

Etrasimod sollte nicht zusammen mit einem therapeutischen Wirkstoff oder einer Kombination von

Wirkstoffen verabreicht werden, die mäßige bis starke Inhibitoren von zwei oder mehr der folgenden

CYP-Enzyme (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind, da das Risiko einer erhöhten Expositiongegenüber Etrasimod besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Etrasimod wird nicht empfohlen, wenn es zusammen mit einem therapeutischen

Wirkstoff oder einer Kombination von Wirkstoffen verabreicht wird, die mäßige bis starke Induktorenvon zwei oder mehr der folgenden CYP-Enzyme (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind, da das

Risiko einer verminderten Exposition gegenüber Etrasimod besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Etrasimod wird nicht empfohlen bei Patienten, von denen bekannt ist odervermutet wird, dass sie langsame CYP2C9-Metabolisierer sind (< 5 % der Bevölkerung), und die

Arzneimittel einnehmen, die mäßige oder starke Inhibitoren von CYP2C8 und/oder CYP3A4 sind, daein Risiko für eine erhöhte Etrasimod-Exposition besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Auswirkungen auf die Atemwege

Bei mit S1P-Rezeptor-Modulatoren (einschließlich Etrasimod) behandelten Patienten wurdenreduzierte Werte der Einsekundenkapazität (FEV1) und der forcierten Vitalkapazität (FVC)beobachtet. Etrasimod sollte bei Patienten mit schweren Atemwegserkrankungen (z. B. Lungenfibrose,

Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung) mit Vorsicht angewendet werden.

Tartrazin

Dieses Arzneimittel enthält Tartrazin (E102), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wirkung von CYP2C8-, CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren auf Etrasimod

Die gleichzeitige Verabreichung von Etrasimod mit Fluconazol (mäßiger CYP2C9- und CYP3A4-

Inhibitor) im Steady-State erhöhte die Exposition (AUC) gegenüber Etrasimod um 84 %. Diegleichzeitige Verabreichung von Etrasimod mit einem therapeutischen Wirkstoff oder einer

Kombination von Wirkstoffen, die mäßige bis starke Inhibitoren von zwei oder mehr der folgenden

CYP-Enzyme (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind (z. B. Fluconazol), erhöht die Expositiongegenüber Etrasimod und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von Induktoren von CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4 auf Etrasimod

Die gleichzeitige Verabreichung von Etrasimod mit Rifampicin (starker CYP3A4-, mäßiger CYP2C8-und CYP2C9-Induktor) verringerte die Exposition (AUC) gegenüber Etrasimod um 49 %. Diegleichzeitige Verabreichung von Etrasimod mit einem therapeutischen Wirkstoff oder einer

Kombination von Wirkstoffen, die mäßige bis starke Induktoren von zwei oder mehr der folgenden

CYP-Enzyme (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind (z. B. Rifampicin, Enzalutamid), verringert die

Exposition gegenüber Etrasimod und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen des CYP2C9-Polymorphismus

Aufgrund der potenziell erhöhten Exposition gegenüber Etrasimod wird die gleichzeitige

Verabreichung von Etrasimod bei Patienten, die bekanntermaßen oder vermutlich langsame CYP2C9-

Metabolisierer von CYP2C9 sind (< 5 % der Bevölkerung) und die Arzneimittel einnehmen, diemäßige oder starke Inhibitoren von CYP2C8 und/oder CYP3A4 sind, nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Betablocker und Kalziumkanalblocker

Die Einleitung einer Betablocker-Behandlung bei stabiler Behandlung mit Etrasimod wurde nichtuntersucht.

Die Wirkung einer gleichzeitigen Verabreichung von Etrasimod und einem Kalziumkanalblockerwurde nicht untersucht.

Dennoch ist Vorsicht geboten bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Herzfrequenz senkenoder die atrioventrikuläre Überleitung verzögern, da additive Wirkungen auf die Senkung der

Herzfrequenz bestehen könnten (siehe Abschnitt 4.4).

Antiarrhythmika, QT-verlängernde Arzneimittel, Arzneimittel, die eine

Senkung der Herzfrequenz bewirken können

Etrasimod wurde bei Patienten, die QT-verlängernde Arzneimittel einnehmen, nicht untersucht.

Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Procainamid) und der Klasse III (z. B. Amiodaron,

Sotalol) wurden mit Fällen von Torsades de Pointes bei Patienten mit Bradykardie assoziiert. Für eine

Etrasimod-Behandlung von Patienten, die Antiarrhythmika der Klasse Ia oder III einnehmen, sollte der

Rat eines Kardiologen eingeholt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der möglichen additiven Wirkungen auf die Herzfrequenz sollte, wenn eine Etrasimod-

Behandlung von Patienten in Betracht gezogen wird, die QT-verlängernde Arzneimittel einnehmen,der Rat eines Kardiologen eingeholt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antineoplastische, immunmodulierende oder nicht-kortikosteroidale immunsuppressive Therapien

Etrasimod wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulierenden oder nicht-kortikosteroidalen immunsuppressiven Therapien untersucht. Bei gleichzeitiger Verabreichung ist

Vorsicht geboten, da während einer solchen Therapie und in den Wochen nach der Verabreichung das

Risiko additiver Wirkungen auf das Immunsystem besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während und bis zu 2 Wochen nach Absetzen der

Behandlung mit Etrasimod verabreicht werden. Die Verwendung von abgeschwächten

Lebendimpfstoffen kann das Risiko einer Infektion bergen und sollte daher während der Behandlungmit Etrasimod und für mindestens 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Etrasimod vermiedenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamikeines oralen Kontrazeptivums mit 30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel beobachtet, wennes zusammen mit Etrasimod verabreicht wurde. Die gleichzeitige Verabreichung von Etrasimod miteinem oralen Kontrazeptivum, das Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthält, erhöht die AUC-Wertevon Ethinylestradiol und Levonorgestrel um etwa 24 % bzw. 32 %.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Velsipity ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden,kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Daher muss vor Beginn der Behandlung bei Frauen imgebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und es sollte eine Beratung über dasernstzunehmende Risiko für den Fötus erfolgen. Da es einige Zeit dauert, bis Etrasimod nach Absetzender Behandlung aus dem Körper ausgeschieden ist, kann das potenzielle Risiko für den Fötusfortbestehen und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Etrasimod undfür mindestens 14 Tage nach Absetzen der Behandlung wirksam verhüten (siehe Abschnitt 4.4).

Spezifische Maßnahmen sind auch in der Checkliste für Angehörige der Gesundheitsberufe enthalten.

Diese Maßnahmen müssen vor der Verschreibung von Etrasimod an Patientinnen und während der

Behandlung durchgeführt werden.

Es liegen nur begrenzte Daten aus der Anwendung von Etrasimod bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Dieklinische Erfahrung mit einem anderen Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator deutet, verglichenmit der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Häufigkeit, auf ein 2-fach höheres Risiko fürschwerwiegende angeborene Fehlbildungen hin, wenn das Medikament während der Schwangerschaftverabreicht wird. Basierend auf Erfahrung beim Menschen kann Etrasimod bei Anwendung im ersten

Trimester der Schwangerschaft zu angeborenen Fehlbildungen führen. Die zu Etrasimod begrenztvorhandenen Humandaten deuten auf ein erhöhtes Risiko anomaler Schwangerschaftsausgänge hin.

Daher ist Velsipity während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Etrasimod sollte mindestens 14 Tage vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.4). Wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, muss Etrasimod sofortabgesetzt werden. Es sollte eine ärztliche Beratung über das im Zusammenhang mit der Behandlungstehende Risiko schädlicher Auswirkungen auf den Fötus erfolgen und es sollten Nachuntersuchungendurchgeführt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Etrasimod beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Eine

Studie an laktierenden Ratten hat die Ausscheidung von Etrasimod in die Milch gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Etrasimoddarf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Die Wirkung von Etrasimod auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Intierexperimentellen Studien wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet(siehe Abschnitt 5.3).

Etrasimod hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten, bei denen nach der Einnahme von Etrasimod Schwindelgefühl auftritt, sollten jedoch aufdas Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen verzichten, bis das Schwindelgefühlabgeklungen ist (siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Lymphopenie (11 %) und Kopfschmerzen (7 %).

Die Nebenwirkungen, die bei mit Etrasimod behandelten Patienten beobachtet wurden, sindnachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse(SOC) und Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich(SOC)

Infektionen und Harnwegsinfektiona,parasitäre Infektion der unteren

Erkrankungen Atemwegeb

Erkrankungen des Lymphopeniec Neutropenie

Blutes und des

Lymphsystems

Stoffwechsel- und Hypercholesterinämied

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen,

Nervensystems Schwindelgefühl

Augenerkrankungen Sehverschlechterung Makulaödem

Herzerkrankungen Bradykardiee Atrioventrikulärer

Blockf

Gefäßerkrankungen Hypertonie

Leber- und erhöhte Leberenzyme

Gallenerkrankungena Harnwegsinfektion umfasst Harnwegsinfektion und Zystitis.b Infektion der unteren Atemwege umfasst Bronchitis und Pneumonie.c Lymphopenie umfasst Lymphopenie, verringerte Lymphozytenzahl und verringerten Lymphozytenprozentsatz.d Hypercholesterinämie umfasst Hypercholesterinämie und erhöhten Cholesterinspiegel im Blut.e Bradykardie umfasst Bradykardie und Sinusbradykardie. Siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“unten.

f Atrioventrikulärer Block umfasst ersten oder zweiten Grad (Mobitz-Typ I). Siehe 'Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen“ unten.

Bradyarrhythmie

In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 wurde am Tag des Behandlungsbeginns bei1,5 % der mit Etrasimod behandelten Patienten eine Bradykardie berichtet. Am zweiten Tag wurde bei0,4 % der mit Etrasimod behandelten Patienten eine Bradykardie als ein unerwünschtes Ereignis (UE)berichtet. Durch die EKG-Überwachung wurde eine Bradykardie häufiger festgestellt (siehe Abschnitt5.1).

In ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 wurden am Tag des Behandlungsbeginns bei 0,6 % dermit Etrasimod behandelten Patienten ein AV-Block ersten oder zweiten Grades (Mobitz-Typ I) als einunerwünschtes Ereignis berichtet. Die AV-Blöcke waren meist vorübergehend und asymptomatisch.

PR-Intervall-Verlängerungen wurden durch die EKG-Überwachung häufiger festgestellt (siehe

Abschnitt 5.1).

In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 war die Gesamthäufigkeit von Infektionenund die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen bei den mit Etrasimod behandelten Patientenvergleichbar mit den entsprechenden Häufigkeiten bei Patienten, die Placebo erhielten (18,8 %gegenüber 17,7 % bzw. 0,6 % gegenüber 1,9 %). Etrasimod erhöhte das Risiko für Infektionen der

Harnwege und Infektionen der unteren Atemwege (siehe Tabelle 1).

Verringerung der Lymphozytenzahl und Neutrophilenzahl im Blut

Etrasimod blockiert partiell und reversibel die Austrittsfähigkeit der Lymphozyten aus denlymphatischen Organen und verringert so die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut (siehe

Abschnitt 5.1). Der Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten, die eine Lymphozytenzahl vonweniger als 0,2 x 109/l aufwiesen, betrug in den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 123,5 %. Diese Ereignisse führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Etrasimod verursachte einereversible Verringerung der Neutrophilenzahl; der Anteil an mit Etrasimod behandelten Patienten, beidenen eine Verringerung der Neutrophilenzahl auf weniger als 0,5 x 109/l beobachtet wurde, lag in der

ELEVATE UC 52 und in der ELEVATE UC 12 bei 0,2 %. Diese Ereignisse führten nicht zu einem

In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 traten bei 0,9 % bzw. 4,0 % der mit

Etrasimod behandelten Patienten Erhöhungen der ALT auf das 5-Fache bzw. 3-Fache der ULN odermehr auf.

Die Mehrheit der Patienten (75 %) mit einem ALT-Wert von mehr als dem 3-Fachen der ULN setztedie Behandlung mit Etrasimod fort, wobei die Werte während der Behandlung auf weniger als das 3-

Fache der ULN zurückgingen.

Insgesamt lag der Prozentsatz der Behandlungsabbrüche aufgrund erhöhter Leberenzyme bei 0,4 %der mit Etrasimod behandelten Patienten.

Erhöhte Leberenzyme umfasst erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Alaninaminotransferase,erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhtes Leberenzym, anomale Leberfunktion, Lebererkrankung,anomaler Leberfunktionstest und erhöhte Transaminasen (siehe Tabelle 1).

In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 erfolgte bei den mit Etrasimod behandelten

Patienten ein durchschnittlicher Anstieg des systolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 4 mmHg und desdiastolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 2 mmHg. Der Anstieg wurde zum ersten Mal nach 2 Wochen

Behandlung festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung innerhalb der angegebenendurchschnittlichen Spanne des Blutdruckanstiegs. Hypertonie wurde bei 2,1 % der mit Etrasimodbehandelten Patienten als Nebenwirkung gemeldet. Alle Ereignisse waren leicht bis mittelschwer.

Makulaödem

In ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 wurde bei 0,4 % der mit Etrasimod behandelten Patientenein Makulaödem berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Patienten mit einer Überdosierung von Etrasimod sollten auf Anzeichen und Symptome einer

Bradykardie überwacht werden. Dies kann eine Überwachung über Nacht einschließen. Es solltenregelmäßige Messungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks und EKG durchgeführt werden. Es gibtkein spezifisches Antidot für Etrasimod. Die durch Etrasimod verursachte Senkung der Herzfrequenzkann durch parenterales Atropin rückgängig gemacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptor-

Modulatoren, Etrasimod ATC-Code: L04AE05

Etrasimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptor-Modulator, der an die S1P-Rezeptoren 1, 4und 5 (S1P1,4,5) bindet. Etrasimod ist ferner ein ausgewogener G-Protein- und Beta-Arrestin-Agonistan S1P1. Etrasimod hat minimale Aktivität an S1P3 und keine Aktivität an S1P2. Etrasimod blockiertpartiell und reversibel die Austrittsfähigkeit der Lymphozyten aus den lymphatischen Organen undsenkt so die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut und damit die Zahl der aktivierten

Lymphozyten im Gewebe.

Der Mechanismus, durch den Etrasimod therapeutische Wirkungen bei CU erzielt, ist nicht bekannt,könnte aber mit der verringerten Migration von Lymphozyten in Entzündungsherde zusammenhängen.

Die Etrasimod-induzierte Verringerung der Lymphozyten im peripheren Kreislauf hat unterschiedliche

Auswirkungen auf die Leukozyten-Subpopulationen. Dabei fällt der Rückgang bei solchen Zellenstärker aus, die an der adaptiven Immunantwort beteiligt sind. Von diesen Zellen ist bekannt, dass siean der Entstehung der CU beteiligt sind. Etrasimod hat nur minimale Auswirkungen auf Zellen, die ander angeborenen Immunreaktion beteiligt sind und zur Immunüberwachung beitragen.

Herzfrequenz und Herzrhythmus

Etrasimod kann bei Behandlungsbeginn zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz undeiner Verzögerung der AV-Überleitung führen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). An Tag 1 wurde bei33 % der CU-Patienten von ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 eine Bradykardie (niedrigste

HF kleiner als 60 bpm in den ersten 4 Stunden) und bei 2,5 % eine erhebliche Bradykardie (niedrigste

HF kleiner als 50 bpm) beobachtet. Eine Herzfrequenz von < 40 bpm nach der ersten Dosis trat beikeinem Patienten auf. Die größte durchschnittliche Abnahme der Herzfrequenz wurde in Stunde 2oder 3 nach der Einnahme beobachtet. An Tag 1 betrug die mittlere (SA) Veränderung des PR-

Intervalls von vor der Dosisgabe bis 4 Stunden nach der Einnahme von Etrasimod 5,5 ms (18,84).

Eine Verlängerung des PR-Intervalls > 200 ms wurde mittels EKG bei 5,1 % der Patienten und

Verlängerungen höheren Grades (> 230 ms) bei 1,8 % der Patienten erfasst.

Verringerung der Lymphozytenzahl und Neutrophilenzahl im Blut

In kontrollierten klinischen Studien sank die mittlere Lymphozytenzahl nach 2 Wochen auf etwa 50 %des Ausgangswertes (mittlere Lymphozytenzahl im Blut ungefähr 0,9 x 109/l), was mit dem

Wirkmechanismus übereinstimmt, und die verringerte Lymphozytenzahl wurde während der einmaltäglichen Behandlung mit Etrasimod beibehalten. Eine Verringerung der Neutrophilenzahl wurde inkontrollierten klinischen Studien mit Etrasimod beobachtet. Die mittlere Neutrophilenzahl lag im

Allgemeinen während der Behandlung mit Etrasimod im Normalbereich. Die verringerte

Neutrophilenzahl wurde während der Behandlung mit Etrasimod beibehalten und war nach

Beendigung der Behandlung reversibel.

B-Zellen [CD19+] und T-Zellen [CD3+], T-Helferzellen [CD3+CD4+] und zytotoxische T-Zellen[CD3+CD8+] waren im peripheren Blut alle reduziert, die natürlichen Killerzellen und die Monozytenhingegen nicht. T-Helferzellen reagierten auf Etrasimod empfindlicher als zytotoxische T-Zellen.

Entsprechend eines pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Populationsmodells kehrten dieabsoluten Lymphozytenzahlen im peripheren Blut bei 90 % der Patienten innerhalb von 1 bis2 Wochen nach Absetzen der Therapie in den Normalbereich zurück.

Die Wirksamkeit von Etrasimod wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien (ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12) an Patienten im Altervon 16 bis 80 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht.

Beide Studien schlossen Patienten ein, die auf eine oder mehrere der folgenden

Behandlungsoptionen unzureichend oder gar nicht ansprachen oder diese nicht vertrugen: orale

Aminosalicylate, Kortikosteroide, Thiopurine, Januskinase(JAK)-Inhibitoren oder ein Biologikum(z. B. TNF-Blocker, Integrin-Antagonisten, IL-12/23-Inhibitoren). Die teilnehmenden Patientenwiesen eine endoskopisch und histopathologisch bestätigte CU mit einer Ausdehnung der

Erkrankung von mindestens 10 cm ab der Linea anocutanea auf. Patienten mit isolierter Proktitiswurden ebenfalls in die Studie aufgenommen, sofern sie alle anderen Einschlusskriterien erfüllten.

Die teilnehmenden Patienten wiesen einen modifizierten Mayo-Score (mMS) von 4 bis 9 auf miteinem endoskopischen Subscore (ES) ≥ 2 und einem Rektalblutungs-Subscore (RB) ≥ 1. Dieprimäre Auswertung basierte auf der Population mit einem mMS von 5 bis 9. Das

Durchschnittsalter der in die beiden Studien aufgenommenen Patienten lag bei 40 Jahren, wobei 3(0,4 %) Patienten jünger als 18 Jahre und 45 (6 %) Patienten 65 Jahre oder älter waren; 57 % warenmännlich, 82 % waren weiß und 13 % asiatisch.

Die an diesen Studien teilnehmenden Patienten durften folgende begleitende CU-Therapienerhalten haben: stabile Tagesdosen oraler Aminosalicylate und/oder orale Kortikosteroide (≤ 20 mg

Prednison, ≤ 9 mg Budesonid oder ein gleichwertiges Steroid). Eine Begleittherapie mit

Immunmodulatoren, Biologika, rektalen 5-ASA oder rektalen Kortikosteroiden war nicht zulässig.

ELEVATE UC 52

Bei der Studie ELEVATE UC 52 handelte es sich um eine 'Treat-through-Studie“, bei derinsgesamt 433 Patienten nach dem Zufallsprinzip in einem Verhältnis von 2:1 der Verabreichungvon Etrasimod 2 mg bzw. Placebo einmal täglich oral zugewiesen wurden. Die Patienten erhieltenüber die gesamte Studiendauer die ihnen zugewiesene Behandlung.

Zu Studienbeginn hatten die teilnehmenden Patienten einen mittleren mMS-Wert von 7 und 8 %der teilnehmenden Patienten wiesen eine isolierte Proktitis auf. Insgesamt 30 % der Patientenwaren zuvor mit Biologika/JAK-Inhibitoren behandelt worden, insgesamt 14 % der Patientenwaren mit mehr als einem Biologikum/JAK-Inhibitor behandelt worden und 11 % der Patientenhatten zuvor Antikörper gegen Integrin erhalten. Zu Beginn der Studie erhielten 77 % der Patientenorale Aminosalicylate und 31 % der Patienten orale Kortikosteroide.

Die co-primären Endpunkte umfassten den Anteil an Patienten, die in Woche 12 und in Woche 52eine klinische Remission erreichten. Eine klinische Remission wurde definiert als Stuhlfrequenz-

Subscore (SF) von 0 (oder 1 mit einem Rückgang von ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert),einem Rektalblutungs-Subscore (RB) von 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) ≤ 1 (außer

Blutung bei Berührung, sog. 'Kontaktvulnerabilität“). Die sekundären Endpunkte umfassten den

Anteil an Patienten, die eine endoskopische Verbesserung, eine symptomatische Remission,

Mukosaheilung, ein klinisches Ansprechen, eine kortikosteroidfreie klinische Remission und eineanhaltende klinische Remission erreichten. Die primäre Analyse wurde in Woche 12 und in

Woche 52 bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Erkrankung durchgeführt, definiertals mMS 5 bis 9 (siehe Tabelle 2).

Von den 433 randomisierten Patienten schlossen 91,7 % bzw. 86,1 % Patienten in der Etrasimod-bzw. Placebogruppe Woche 12 ab. Ab Woche 12 konnten Patienten ohne Verbesserung gegenüberdem Ausgangswert oder Patienten, bei denen die Kriterien für eine Verschlechterung der

Erkrankung erfüllt waren, die Studie nach Ermessen des Prüfarztes abbrechen und weiter an deroffenen Verlängerungsstudie teilnehmen. In dieser 'Treat-through-Studie“ schlossen 55,7 % bzw.31,9 % in der Etrasimod- bzw. Placebogruppe die Behandlung in Woche 52 ab.

Gegenüber Placebo erreichte ein signifikant größerer Anteil der mit Etrasimod behandelten

Patienten in Woche 12 und in Woche 52 eine klinische Remission, eine endoskopische

Verbesserung, eine symptomatische Remission und eine Mukosaheilung sowie einekortikosteroidfreie klinische Remission und eine anhaltende klinische Remission in Woche 52(siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Anteil an Patienten, die in Woche 12 und Woche 52 in der Studie ELEVATE UC 52die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Placebo Etrasimod 2 mg Behandlungs-n = 135 n = 274 unterschiedn % n % (95%-KI)a

Endpunkte Woche 1220 %

Klinische Remissionb 10 7 % 74 27 %(13 %, 27 %)1

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 9/93 10 % 60/194 31 %

JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 1/42 2 % 14/80 18 %

JAK-Inhibitoren

Endoskopische 21 %19 14 % 96 35 %

Verbesserungc (13 %, 29 %)1

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 17/93 18 % 76/194 39 %

JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 2/42 5 % 20/80 25 %

JAK-Inhibitoren25 %

Symptomatische Remissiond 29 22 % 126 46 %(15 %, 34 %)1

Placebo Etrasimod 2 mg Behandlungs-n = 135 n = 274 unterschiedn % n % (95%-KI)a

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 22/93 24 % 101/194 52 %

JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 7/42 17 % 25/80 31 %

JAK-Inhibitoren17 %

Mukosaheilunge 6 4 % 58 21 %(11 %, 23 %)1

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 6/93 7 % 47/194 24 %

JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 0/42 0 % 11/80 14 %

JAK-Inhibitoren28 %

Klinisches Ansprechenf 46 34 % 171 62 %(19 %, 38 %)1

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 35/93 38 % 132/194 68 %

JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 11/42 26 % 39/80 49 %

JAK-Inhibitoren

Endpunkte Woche 5225 %

Klinische Remissionb 9 7 % 88 32 %(18 %, 32 %)1

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 7/93 8 % 71/194 37 %

JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 2/42 5 % 17/80 21 %

JAK-Inhibitoren

Endoskopische 27 %

Verbesserungc 14 10 % 102 37 %(19 %, 34 %)1

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 12/93 13 % 78/194 40 %

JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 2/42 5 % 24/80 30 %

JAK-Inhibitoren25 %

Symptomatische Remissiond 25 19 % 119 43 %(16 %, 34 %)1

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 19/93 20 % 97/194 50 %

JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 6/42 14 % 22/80 28 %

JAK-Inhibitoren18 %

Mukosaheilunge 11 8 % 73 27 %(11 %, 25 %)1

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 10/93 11 % 55/194 28 %

JAK-Inhibitoren

Placebo Etrasimod 2 mg Behandlungs-n = 135 n = 274 unterschiedan % n % (95%-KI)

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 1/42 2 % 18/80 23 %

JAK-Inhibitoren25 %

Klinisches Ansprechenf 31 23 % 132 48 %(16 %, 34 %)1

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 25/93 27 % 103/194 53 %

JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 6/42 14 % 29/80 36 %

JAK-Inhibitoren

Anhaltende klinische 16 %3 2 % 49 18 %

Remissiong (11 %, 21 %)l

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 2/93 2 % 41/194 21 %

JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 1/42 2 % 8/80 10 %

JAK-Inhibitoren

Kortikosteroidfreie 25 %h 9 7 % 88 32 %klinische Remission (18 %, 32 %)1

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 7/93 8 % 71/194 37 %

JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 2/42 5 % 17/80 21 %

JAK-Inhibitoren

Kortikosteroidfreieklinische Remission bei

Patienten, die zu 23 %3/40 8 % 27/87 31 %

Studienbeginn mit (10 %, 36 %)1

Kortikosteroiden behandeltwurdeni

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 2/26 8 % 22/59 37 %

JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 1/14 7 % 5/28 18 %

JAK-Inhibitoren

Kortikosteroidfreie 25 %25 19 % 119 43 %symptomatische Remissionj (16 %, 34 %)1

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 19/93 20 % 97/194 50 %

JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 6/42 14 % 22/80 28 %

JAK-Inhibitoren

Kortikosteroidfreie26 %endoskopische 14 10 % 101 37 %k (19 %, 34 %)1

Verbesserung

Keine vorherige

Behandlung mit Biologika/ 12/93 13 % 78/194 40 %

JAK-Inhibitoren

Placebo Etrasimod 2 mg Behandlungs-n = 135 n = 274 unterschiedn % n % (95%-KI)a

Vorherige Behandlung mit

Biologika/ 2/42 5 % 23/80 29 %

JAK-Inhibitorena Behandlungsunterschied (bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren vorherige Behandlung mit Biologika/JAK-

Inhibitoren, Kortikosteroidanwendung zu Studienbeginn und mMS-Gruppe zu Studienbeginn).b Klinische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 bei einem Rückgang von ≥ 1 Punktgegenüber dem Ausgangswert), RB-Subscore von 0 und ES ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung, sog.

'Kontaktvulnerabilität“).c Endoskopische Verbesserung war definiert als ES ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung, sog.

'Kontaktvulnerabilität“).d Symptomatische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 bei einem Rückgang von ≥ 1 Punktgegenüber dem Ausgangswert) und RB-Subscore von 0.e Mukosaheilung war definiert als ES ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung, sog. 'Kontaktvulnerabilität“) mithistologischer Remission (Geboes-Index-Score < 2,0, d. h. keine Neutrophilen in den Epithelkrypten oder der

Lamina propria, keine Zunahme der Eosinophilen und kein€ Zerstörung der Krypten, Erosionen, Ulzerationenoder Granulationsgewebe).f Klinisches Ansprechen war definiert als ein Rückgang des mMS um ≥ 2 Punkte und ≥ 30 % gegenüber dem

Ausgangswert und ein Rückgang des RB-Subscore um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert oder einabsoluter RB-Subscore ≤ 1.g Eine anhaltende klinische Remission war definiert als klinische Remission sowohl in Woche 12 als auch in

Woche 52.h Eine kortikosteroidfreie klinische Remission war definiert als klinische Remission in Woche 52 ohne

Kortikosteroide für mindestens 12 Wochen unmittelbar vor Woche 52.i Eine kortikosteroidfreie klinische Remission bei Patienten, die zu Beginn der Studie mit Kortikosteroidenbehandelt wurden, war definiert als klinische Remission in Woche 52 ohne Kortikosteroide für mindestens12 Wochen unmittelbar vor Woche 52.j Eine kortikosteroidfreie symptomatische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 bei einem

Rückgang von ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert) und RB-Subscore von 0 für mindestens 12 Wochenunmittelbar vor Woche 52.k Eine kortikosteroidfreie endoskopische Verbesserung war definiert als ES ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung,sog. 'Kontaktvulnerabilität“) für mindestens 12 Wochen unmittelbar vor Woche 52.l p < 0,001.

Ergänzende Analyse des mMS 4

Die Ergebnisse der Wirksamkeit bei Patienten mit einem mMS von 4 (einschließlich ES ≥ 2 und RB-

Subscore ≥ 1) stimmten mit denen der primären Analyse überein.

Isolierte Proktitis

Unter den Patienten mit isolierter Proktitis zu Studienbeginn erreichte mit Etrasimod ein größerer

Anteil in Woche 12 (46 % gegenüber 29 %) und Woche 52 (42 % gegenüber 14 %) eine klinische

Remission als mit Placebo.

Frühzeitiges Einsetzen der symptomatischen Verbesserung

In Woche 2 (erster Studientermin) erreichte im Vergleich zu Placebo ein größerer Anteil der mit

Etrasimod behandelten Patienten eine symptomatische Remission (16 % gegenüber 11 %). In Woche 4erreichte im Vergleich zu Placebo ein größerer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten einevollständige symptomatische Remission (11 % gegenüber 4 %), definiert als ein SF-Subscore von 0und ein RB-Subscore von 0.

Endoskopische und histologische Beurteilung

Eine Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbildes der Schleimhaut (endoskopische

Remission) wurde als ein ES von '0“ definiert. Im Vergleich zu Placebo erreichte ein größerer Anteilder mit Etrasimod behandelten Patienten eine endoskopische Remission in Woche 12 (15 % gegenüber4 %), Woche 52 (26 % gegenüber 6 %) und sowohl in Woche 12 als auch in Woche 52 (11 %gegenüber 2 %).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein größerer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten eineendoskopische Remission und einen histologischen Geboes-Score < 2,0 (das heißt, dass keine

Neutrophilen in den Krypten oder der Lamina propria und keine Zunahme der Eosinophilen, keine

Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe vorhanden sind)in Woche 12 (11 % gegenüber 2 %) und in Woche 52 (18 % gegenüber 5 %).

Schmerzen im Unterbauch und Stuhldrang

In Woche 12 war im Vergleich zu Placebo ein größerer Anteil der mit Etrasimod behandelten

Patienten frei von Schmerzen im Unterbauch (27 % gegenüber 13 %) und Stuhldrang (19 % gegenüber7 %). In Woche 52 war im Vergleich zu Placebo ein größerer Anteil der mit Etrasimod behandelten

Patienten frei von Schmerzen im Unterbauch (22 % gegenüber 7 %) und Stuhldrang (19 % gegenüber8 %).

Fragebogen zu entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ)

Mit Etrasimod behandelte Patienten erreichten im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserungdes IBDQ-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert. Die Veränderungen des IBDQ-Gesamtscoresin Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert betrugen unter Etrasimod im Vergleich zu Placebo 42,8bzw. 27,4, und die Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores betrugen unter Etrasimod in Woche 52gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo 55,8 bzw. 38,1.

ELEVATE UC 12

Bei der Studie ELEVATE UC 12 wurden insgesamt 354 Patienten nach dem Zufallsprinzip in einem

Verhältnis von 2:1 der Verabreichung von Etrasimod 2 mg bzw. Placebo einmal täglich oralzugewiesen.

Zu Studienbeginn hatten die teilnehmenden Patienten einen mittleren mMS-Wert von 7, wobei 5,6 %der Patienten einen mMS-Wert von 4, 67 % einen mMS-Wert von 5 bis 7 (mittelschwere aktive

Erkrankung) und 27,4 % einen mMS-Wert > 7 (schwere aktive Erkrankung) aufwiesen. Acht Prozentder teilnehmenden Patienten hatten eine isolierte Proktitis. Insgesamt 33 % der Patienten waren zuvormit Biologika/JAK-Inhibitoren behandelt worden; insgesamt 18 % der Patienten waren mit mehr alseinem Biologikum/JAK-Inhibitor behandelt worden und 12 % der Patienten hatten zuvor einen

Integrin-Antagonisten erhalten. Zu Studienbeginn erhielten 83 % der Patienten orale Aminosalicylateund 28 % der Patienten orale Kortikosteroide.

Von den 354 randomisierten Patienten schlossen 89,5 % bzw. 88,8 % der Patienten in der Etrasimod-bzw. Placebogruppe Woche 12 ab.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten, die in Woche 12 eine klinische Remissionerreichten. Zu den sekundären Endpunkten gehörten der Anteil an Patienten, die in Woche 12 eineendoskopische Verbesserung, eine symptomatische Remission, eine Mukosaheilung und ein klinisches

Ansprechen erreichten. Die primäre Analyse wurde in Woche 12 bei Patienten mit mittelschwerer bisschwerer aktiver Erkrankung durchgeführt, definiert als mMS 5 bis 9 (siehe Tabelle 3).

Gegenüber Placebo erreichte ein signifikant größerer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patientenin Woche 12 eine klinische Remission, eine endoskopische Verbesserung, eine symptomatische

Remission und eine Mukosaheilung (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Anteil an Patienten, die in der Studie ELEVATE UC 12 in Woche 12 die

Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Endpunkte Placebo Etrasimod 2 mg Behandlungs-n = 112 n = 222 unterschiedn % n % (95%-KI)a10 %

Klinische Remissionb 17 15 % 55 25 %(1 %, 18 %)g

Keine vorherige

Behandlung mit 12/74 16 % 41/148 28 %

Biologika/JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit5/38 13 % 14/74 19 %

Biologika/JAK-Inhibitoren

Endoskopische 12 %21 19 % 68 31 %

Verbesserungc (3 %, 21 %)g

Keine vorherige

Behandlung mit 14/74 19 % 51/148 35 %

Biologika/JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit7/38 18 % 17/74 23 %

Biologika/JAK-Inhibitoren17 %

Symptomatische Remissiond 33 30 % 104 47 %(7 %, 28 %)g

Keine vorherige

Behandlung mit 23/74 31 % 73/148 49 %

Biologika/JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit10/38 26 % 31/74 42 %

Biologika/JAK-Inhibitoren7 %

Mukosaheilunge 10 9 % 36 16 %(1 %, 14 %)g

Keine vorherige

Behandlung mit 8/74 11 % 28/148 19 %

Biologika/JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit2/38 5 % 8/74 11 %

Biologika/JAK-Inhibitorenf 21 %

Klinisches Ansprechen 46 41 % 138 62 %(10 %, 32 %)h

Keine vorherige

Behandlung mit 32/74 43 % 97/148 66 %

Biologika/JAK-Inhibitoren

Vorherige Behandlung mit14/38 37 % 41/74 55 %

Biologika/JAK-Inhibitorena Behandlungsunterschied (bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren vorherige Behandlung mit Biologika/JAK-

Inhibitoren, Kortikosteroidanwendung zu Studienbeginn und mMS-Gruppe zu Studienbeginn).b Klinische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 bei einem Rückgang von ≥ 1-Punktgegenüber dem Ausgangswert), RB-Subscore von 0 und ES ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung, sog.

'Kontaktvulnerabilität“).c Endoskopische Verbesserung war definiert als ES ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung, sog.

'Kontaktvulnerabilität“).d Symptomatische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 bei einem Rückgang von ≥ 1 Punktgegenüber dem Ausgangswert) und RB-Subscore von 0.e Mukosaheilung war definiert als ES ≤ 1 (außer Blutung bei Berührung, sog. 'Kontaktvulnerabilität“) mithistologischer Remission (Geboes-Index-Score < 2,0, d. h. keine Neutrophilen in den Epithelkrypten oder der

Lamina propria, keine Zunahme der Eosinophilen und keine Zerstörung der Krypten, Erosionen, Ulzerationenoder Granulationsgewebe).f Klinisches Ansprechen war definiert als ein Rückgang des mMS um ≥ 2 Punkte und ≥ 30 % gegenüber dem

Ausgangswert und ein Rückgang des RB-Subscore um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert oder einabsoluter RB-Subscore ≤ 1.g p < 0,05.h p < 0,001.

Ergänzende Analyse des mMS 4

Die Ergebnisse der Wirksamkeit bei Patienten mit einem mMS von 4 (einschließlich ES ≥ 2 und RB-

Subscore ≥ 1) stimmten mit denen der primären Analyse überein.

Isolierte Proktitis

Unter den Patienten mit isolierter Proktitis zu Studienbeginn erreichte mit Etrasimod ein größerer

Anteil in Woche 12 eine klinische Remission als mit Placebo (39 % gegenüber 8 %).

Frühzeitiges Einsetzen der symptomatischen Verbesserung

In Woche 4 erreichte im Vergleich zu Placebo ein größerer Anteil der mit Etrasimod behandelten

Patienten eine symptomatische Remission (28 % gegenüber 16 %) und eine vollständigesymptomatische Remission (12 % gegenüber 4 %), definiert als ein SF-Subscore von 0 und ein RB-

Subscore von 0.

Endoskopische und histologische Beurteilung

Eine Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbildes der Schleimhaut (endoskopische

Remission) wurde als ein ES von '0“ definiert. Im Vergleich zu Placebo erreichte ein größerer Anteilder mit Etrasimod behandelten Patienten in Woche 12 eine endoskopische Remission (17 % gegenüber8 %).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein größerer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten eineendoskopische Remission und einen histologischen Geboes-Score < 2,0 das heißt, dass keine

Neutrophilen in den Krypten oder der Lamina propria und keine Zunahme der Eosinophilen, keine

Zerstörung der Krypten und kein(e) Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe vorhandensind) in Woche 12 (10 % gegenüber 5 %).

Schmerzen im Unterbauch und Stuhldrang

In Woche 12 war im Vergleich zu Placebo ein größerer Anteil der mit Etrasimod behandelten

Patienten frei von Schmerzen im Unterbauch (32 % gegenüber 18 %) und Stuhldrang (21 % gegenüber12 %).

Fragebogen zu entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ)

Mit Etrasimod behandelte Patienten erreichten im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserungdes IBDQ-Gesamtscore gegenüber dem Ausgangswert. Die Veränderungen im IBDQ-Gesamtscore in

Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert betrugen unter Etrasimod im Vergleich zu Placebo 47,5 bzw.30,2.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Etrasimod eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von CU gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Nach einmaliger oraler Verabreichung von Etrasimod stiegen die Cmax und die AUC im untersuchten

Dosisbereich (0,1 mg bis 5 mg) ungefähr dosisproportional an. Nach mehrfacher Verabreichungstiegen die mittlere Cmax und AUC etwas stärker als dosisproportional von 0,7 mg auf 2 mg an. Steady-

State-Plasmakonzentrationen werden nach einmal täglicher Gabe von 2 mg innerhalb von 7 Tagenerreicht, mit einer mittleren Cmax von 113 ng/ml und einer AUCtau von 2163 h*ng/ml. Das geschätzte

Etrasimod-Akkumulationsverhältnis im Steady-State liegt zwischen dem 2- bis 3-Fachen. Die

Pharmakokinetik von Etrasimod ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit CU ähnlich.

Die Zeit (Tmax) bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach oraler

Verabreichung von Etrasimod über orale Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung beträgt etwa4 Stunden (Bereich 2 bis 8 Stunden). Die Resorption von Etrasimod ist hoch, basierend auf einerhohen Permeabilität und der Beobachtung, dass relativ wenig intaktes Etrasimod mit den Fäzesausgeschieden wird (11,2 % der verabreichten radioaktiven Dosis).

Wirkung von Nahrung

Nahrungsaufnahme kann zu einer leicht verzögerten Resorption führen (die mittlere Tmax ist um2 Stunden erhöht). Nahrung hat keinen Einfluss auf die Expositionswerte von Etrasimod (Cmax und

AUC); daher kann Etrasimod unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.

Etrasimod verteilt sich in den Körpergeweben mit einem mittleren oralen Verteilungsvolumen (Vz/F)von 66 l. Etrasimod ist stark an menschliche Plasmaproteine gebunden (97,9 %), hauptsächlich an

Albumin, und verteilt sich hauptsächlich in der Plasmafraktion des Vollbluts mit einem Blut-Plasma-

Verhältnis von 0,7.

Etrasimod wird weitgehend über CYP2C8 (38 %), CYP2C9 (37 %) und CYP3A4 (22 %)metabolisiert, mit geringen Anteilen über CYP2C19 und CYP2J2. Die hauptsächlich zirkulierende

Komponente im Plasma ist unverändertes Etrasimod und die Hauptmetaboliten M3 und M6.

Etrasimod trägt am meisten zur S1P-Pharmakologie bei (> 90 %). Etrasimod wird weitgehend durch

Oxidation, Dehydrierung und Konjugation durch UGT und Sulfotransferasen metabolisiert.

Etrasimod ist kein Substrat der Transporter P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 oder OCT1/2. Es istunwahrscheinlich, dass Arzneimittel, die Inhibitoren dieser Transporter sind, die Pharmakokinetik von

Etrasimod beeinflussen.

Nach oraler Verabreichung betrug die scheinbare orale Clearance im Steady-State (CL/F) etwa 1 l/h.

Die mittlere effektive Eliminationshalbwertszeit im Plasma (t1/2) von Etrasimod beträgt etwa30 Stunden.

Etrasimod wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden, wobei 82 % einer radioaktiven Dosis mitden Fäzes und 4,89 % mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Etrasimod wurde nur inden Fäzes, nicht aber im Urin nachgewiesen.

Wirkung von Etrasimod auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Etrasimod in der empfohlenen Dosis von 2 mg einmal täglichwahrscheinlich kein klinisch relevantes Wechselwirkungspotenzial für CYP oder Membrantransporteraufweist.

Pharmakokinetik bei bestimmten Patientengruppen

Bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung sind keine Dosisanpassungen erforderlich, da die

Cmax und AUC bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung und Probanden mitnormaler Nierenfunktion vergleichbar waren (siehe Abschnitt 4.2). Die Kohorte mit schwerer

Nierenfunktionsstörung umfasste 2 Probanden mit einer eGFR ≤ 29 mL/min (nichthämodialysepflichtig) und 6 Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz, welche eine Hämodialysevor der Verabreichung von Etrasimod erhalten hatten. Die Auswirkungen einer nach der

Verabreichung von Etrasimod durchgeführten Hämodialyse wurden nicht untersucht.

Etrasimod ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Die Gesamt-AUC-Parameter von Etrasimod sindbei Probanden mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Leberfunktionseinschränkung für dieuntersuchte Einzeldosis von 2 mg um 13 %, 29 % bzw. 57 % höher als bei Probanden mit normaler

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass das Alter keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Etrasimod bei Patienten über 65 Jahren hat (n = 40 [3,7 %] der Patienten waren≥ 65 Jahre alt). Es gibt keinen bedeutenden Unterschied in der Pharmakokinetik bei älteren Patientenim Vergleich zu jüngeren Patienten.

Die systemische Exposition von Etrasimod 2 mg wird bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 40 kgdurch Unterschiede im Körpergewicht nicht in klinisch bedeutsamem Ausmaß verändert. Bei

Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg wird eine etwa 1,5-Fache Erhöhung der Expositionvorhergesagt (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht, ethnische Herkunft/Zugehörigkeit

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Geschlecht, ethnische Herkunft oder

Zugehörigkeit keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etrasimod haben.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden bei erwachsenen und älteren jugendlichen

Patienten (16 bis < 18 Jahre alt) mit CU ähnliche Etrasimod-Expositionen vorhergesagt.

Es liegen keine Daten über die Verabreichung von Etrasimod an pädiatrische oder jugendliche

Patienten im Alter von unter 16 Jahren vor.

Nichtklinische Daten lassen keine besonderen Gefahren für Etrasimod beim Menschen erkennen, mitfolgender Ausnahme: In 3- und 9-Monatsstudien zur Toxizität mit wiederholter Gabe an Hundenwurden Veränderungen der Arterien des linken Ventrikels (Hypertrophie/Hyperplasie der Tunicamedia) bei Expositionen ≥ 24-Fachen der für Menschen empfohlenen Dosis (recommended humandose, RHD) auf der Grundlage der AUC beobachtet. Die Relevanz dieses Befundes für den Menschenist unklar. Darüber hinaus wurde die Exposition gegenüber den Hauptmetaboliten beim Menschen(M3 und M6) ausschließlich an Ratten untersucht. Die Relevanz für den Menschen ist unklar.

Fertilität und Reproduktionstoxizität

Etrasimod hatte bei Ratten bis zur höchsten untersuchten Dosis keine Auswirkung auf die männlicheund weibliche Fertilität. Diese Dosis entsprach bei männlichen Ratten einer Expositionsspanne vonungefähr dem 467-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei der RHD und beiweiblichen Ratten dem 21-Fachen.

Die tägliche Gabe von Etrasimod an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogeneseführte zu Postimplantationsverlust mit einer entsprechend geringeren Anzahl lebensfähiger Föten undfötalen äußeren, viszeralen und/oder skelettalen Missbildungen und Variationen, ohne dass einematernale Toxizität vorlag. Fehlbildungen wurden bei der niedrigsten bei Ratten untersuchten Dosisbeobachtet, bei der die maternale Plasma-AUC etwa dem 5-Fachen der menschlichen Plasma-AUC beider RHD entsprach. Die Exposition bei der Dosis ohne schädliche Wirkungen (2 mg/kg/Tag) beim

Kaninchen war etwa 0,8-mal so hoch wie die Exposition beim Menschen bei der RHD von 2 mg/Tag.

Nach täglicher oraler Gabe von Etrasimod während der Trächtigkeit und Laktation an Ratten wurdenbei F1-Jungtieren ein geringeres durchschnittliches Gewicht, eine geringere Lebensfähigkeit der

Jungtiere sowie eine verminderte Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung (Abnahme der

Implantationen und erhöhter Präimplantationsverlust) beobachtet. Die Plasmaexposition (AUC) bei

Muttertieren bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprach (1,1-fach) derjenigen beim Menschen beider RHD. Etrasimod wurde im Plasma von F1-Jungtieren nachgewiesen, was auf eine Expositiondurch die Milch des säugenden Muttertieres hinweist.

Magnesiumstearat (E470b)

Mannitol (E421)

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Natriumstärkeglykolat (Typ A)

Brillantblau-FCF-Aluminiumsalz (E133)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Tartrazin-Aluminiumsalz (E102)

Macrogol 4000 (E1521)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen in Bezug auf die Temperaturerforderlich. Zum Schutz vor Feuchtigkeit in der Originalverpackung aufbewahren.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), verschlossen mit einer Polypropylenkappe,

Trockenmittel direkt in die Kappe integriert. Packungsgröße: 30 Filmtabletten.

Blisterstreifen aus Aluminium, beschichtet mit einer Folie aus orientiertem Polyamin (oPA) undintegrierter Trockenmittelschicht (HDPE/LDPE), mit einer Papier/Aluminium/LDPE-Unterlage. Jede

Packung enthält 28 oder 98 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/23/1790/001

EU/1/23/1790/002

EU/1/23/1790/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16 Februar 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANG II

A. HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE

VERANTWORTLICH IST (SIND)

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE

ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER

GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE

SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES

ARZNEIMITS

A. HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND

Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind

Almac Pharma Services (lrland) Limited

Finnabair Industrial Estate

Dundalk, A91 P9KD

Irland

Almac Pharma Services Limited

Seagoe Industrial Estate

Portadown, Craigavon, BT63 5UA

Vereintes Königreich

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des

Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN

GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS

INVERKEHRBRINGEN

- Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach

Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen

Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage(EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) legt den ersten PSUR für dieses

Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND

WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

- Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, imvereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten

Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten

Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

- nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;

- jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuereingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezugauf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

- Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung

Vor dem Inverkehrbringen von Etrasimod in jedem Mitgliedstaat muss der Inhaber der Genehmigungfür das Inverkehrbringen (MAH) mit der zuständigen nationalen Behörde den Inhalt und das Formatdes Schulungsprogramms, einschließlich Kommunikationsmedien, Verteilungsmodalitäten undanderer Aspekte des Programms, abstimmen.

Hauptziel des Schulungsprogramms ist es, das Bewusstsein für die wichtigen erkannten undmöglichen Risiken des Arzneimittels zu schärfen, insbesondere im Hinblick auf Makulaödem,symptomatische Bradykardie (einschließlich Erregungsleitungsstörungen), schwerwiegendeopportunistische Infektionen, Malignome, embryofötale Toxizität, schwere Leberschädigung undneurologische Ereignisse wie PRES oder Krampfanfälle.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss sicherstellen, dass in jedem

Mitgliedstaat, in dem Etrasimod in Verkehr gebracht wird, allen medizinischen Fachkräften, die

Etrasimod voraussichtlich verordnen, das folgende Schulungsmaterial zugänglich gemacht bzw. zur

Verfügung gestellt wird:

- Checkliste für medizinisches Fachpersonal

- Leitfaden für Patienten/Betreuungspersonen

- Schwangerschaftsspezifischer Patientenpass.

Checkliste für medizinisches Fachpersonal

Die Checkliste für medizinisches Fachpersonal muss folgende Kernaussagen enthalten:

Vor der ersten Dosis

Listen von Tests und Kontrollen, die vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod durchzuführen sind:

- Bei allen Patienten sollte ein Elektrokardiogramm (EKG) geschrieben werden, um vorbestehendekardiale Anomalien festzustellen.

- Etrasimod sollte nicht bei Patienten angewendet werden,

- die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, einen

Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte

Herzinsuffizienz mit stationärer Behandlung oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III/IVgemäß der New York Heart Association (NYHA) erlitten haben.

- mit einem atrioventrikulären (AV) Block zweiten oder dritten Grades vom Mobitz-Typ II,einem Sick-Sinus-Syndrom oder einem sino-atrialen Block in der Anamnese.

Ausgenommen davon sind Patienten mit einem funktionierenden Herzschrittmacher.

- Der Rat eines Kardiologen sollte bei Patienten mit symptomatischer Bradykardie und anderenkardialen Vorerkrankungen vor Beginn der Behandlung eingeholt werden, um das allgemeine

Nutzen-Risiko-Profil und die am besten geeignete Überwachungsstrategie zu bestimmen.

- Es ist Vorsicht geboten bei Einleitung der Behandlung mit Etrasimod bei Patienten, die

Arzneimittel einnehmen, welche für die Senkung der Herzfrequenz bekannt sind.

- Etrasimod sollte bei Patienten mit einer aktiven Infektion oder einer Impfung mit Lebendimpfstoffin den letzten 4 Wochen nicht angewendet werden.

- Es sollte ein aktuelles großes Blutbild einschließlich Lymphozytenzahl erstellt werden.

- Etrasimod sollte nicht bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl < 0,2 x 109/langewendet werden.

- Aktuelle Transaminasen- und Bilirubinwerte sollten vorliegen.

- Etrasimod darf nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendetwerden.

- Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und müssenüber die Risiken für den Fötus aufgeklärt werden. Ein schwangerschaftsspezifischer Patientenpassmuss allen gebärfähigen weiblichen Patienten zur Verfügung gestellt werden.

- Etrasimod darf nicht in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, diekeine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, angewendet werden.

- Es wird empfohlen, dass Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis und/oder einer Grunderkrankungder Netzhaut/bestehenden Netzhauterkrankung in der Anamnese, bei denen ein erhöhtes Risiko fürdie Entwicklung eines Makulaödems besteht, vor Beginn der Behandlung eine augenärztliche

Untersuchung durchführen lassen.

- Patienten mit einem Makulaödem sollten Etrasimod nicht anwenden.

Überwachungsaktivitäten während und nach der Behandlung

- Für Patienten mit einer Ruhefrequenz des Herzens < 50 bpm, AV-Block zweiten Grades (Mobitz-

Typ II) oder einer Anamnese mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz wird eine Überwachungnach der ersten Dosis empfohlen:

- 4-stündige Überwachung der Anzeichen und Symptome für symptomatische Bradykardie(einschließlich Schwindel) und stündliche Überwachung von Puls und Blutdruck. Es wirddie Erstellung eines EKG sowohl vor und als auch am Ende dieser 4 Stunden empfohlen.

- Eine zusätzliche Überwachung wird bei Patienten empfohlen, wenn am Ende des 4-Stunden-

Zeitraums:

- die Herzfrequenz bei < 45 bpm liegt.

- die Herzfrequenz den niedrigsten Wert nach der Einnahme hat, was darauf hindeutet, dassder maximale Abfall der Herzfrequenz möglicherweise noch nicht erreicht ist.

- das EKG Hinweise auf einen neu einsetzenden AV-Block zweiten oder höheren Gradeszeigt.

- das QTc-Intervall bei ≥ 500 ms liegt.

- Es wird empfohlen, während der Anwendung regelmäßig den Blutdruck zu messen.

- Bei Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Unterbrechung von 7 oder mehraufeinanderfolgenden Tagen kann in Abhängigkeit von den Ergebnissen der ersten Untersuchung,veränderten Patientenmerkmalen und der Dauer der Unterbrechung eine Wiederholung des EKGsvor der Behandlung und/oder der Überwachung erwogen werden.

- Es wird empfohlen, das große Blutbild während der Behandlung in regelmäßigen Abständen zuüberprüfen.

- Behandlungsunterbrechung, wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt.

- Ärzte sollten auf klinische Symptome oder unerklärliche neurologische Befunde achten, die aufeine PML hindeuten könnten. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Etrasimod bis zum

Ausschluss einer PML durch geeignete diagnostische Untersuchungen ausgesetzt werden.

- Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Etrasimod und antineoplastischen,immunmodulierenden oder immunsuppressiven Therapien (einschließlich Kortikosteroiden) istwegen des Risikos additiver Wirkungen auf das Immunsystem während einer solchen Therapie

Vorsicht geboten.

- Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte mindestens 2 Wochen nach

Absetzen der Behandlung mit Etrasimod vermieden werden.

- Die Leberenzyme sollten während der Therapie in Monat 1, 3, 6, 9 und 12 sowie anschließend inregelmäßigen Abständen überprüft werden. Etrasimod sollte bei Bestätigung einer signifikanten

Leberschädigung abgesetzt werden.

- Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, um eine

Schwangerschaft während der Behandlung und für mindestens 14 Tage nach Absetzen von

Etrasimod zu vermeiden. Schwangerschaftstests sollten regelmäßig durchgeführt werden. Wirdeine Patientin während der Behandlung schwanger, muss Etrasimod sofort abgesetzt werden.

- Patienten mit einer Vorgeschichte von Diabetes mellitus, Uveitis und/oder einer zugrundeliegenden/mitbestehenden Netzhauterkrankung sollten regelmäßig eine augenärztliche

Untersuchung durchführen lassen. Eine augenärztliche Untersuchung sollte bei Patientendurchgeführt werden, wenn eine Veränderung des Sehvermögens auftritt.

- Bei Patienten ohne Risikofaktoren für ein Makulaödem (z. B. Diabetes mellitus, Uveitis und/odereiner Netzhauterkrankung in der Anamnese) wird eine augenärztliche Untersuchung des

Augenhintergrunds, einschließlich der Makula, innerhalb von 3 bis 4 Monaten nach Beginn der

Behandlung mit Etrasimod (die bei Etrasimod berichteten Fälle traten in diesem Zeitrahmen auf)sowie immer dann empfohlen, wenn während der Behandlung eine Veränderung des

Sehvermögens auftritt.

- Patienten sollten vor ungeschützter Sonneneinstrahlung gewarnt werden, um die Entstehung von

Hautmalignomen zu verhindern. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-

B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

- Patienten sollten über die Symptome von PRES aufgeklärt werden. Bei Patienten, die unerwarteteneurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen oder Symptome aufweisen, die auf einen

Anstieg des Hirndrucks oder eine beschleunigte neurologische Verschlechterung hindeuten, sollteeine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung durchgeführt und eine MRT in

Betracht gezogen werden. Bei Verdacht auf PRES sollte Etrasimod abgesetzt werden.

Leitfaden für Patienten/Betreuungspersonen

Der Leitfaden für Patienten/Betreuungspersonen muss folgende Kernaussagen enthalten:

- Etrasimod darf nicht angewendet werden bei Patienten bei denen ein Herzinfarkt, eine Anginapectoris, ein Schlaganfall, eine TIA oder eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit

Hospitalisierung oder NYHA Klasse III/IV Herzinsuffizienz in den vergangenen 6 Monatenaufgetreten sind oder eine Vorgeschichte mit einem atrioventrikulären (AV) Block zweiten Grades

Mobitz-Typ II oder dritten Grades, einem Sick-Sinus-Syndrom oder einem sino-atrialen Blockbesteht. Ausgenommen davon sind Patienten mit einem funktionierenden Herzschrittmacher.

- Patienten sollten vor Erhalt der ersten Dosis ein EKG erstellen lassen.

- Bei Patienten mit bestimmten Herzerkrankungen sollte die Herzfrequenz für 4 Stunden nach derersten Etrasimod-Dosis nach Anzeichen und Symptomen von symptomatischer Bradykardie(einschließlich Schwindelgefühl) überwacht werden, sowie stündlicher Überprüfung von Puls und

Blutdruck. Vor und nach den 4 Stunden sollen in diesen Patienten auch EKG-Messungendurchgeführt werden.

- Patienten sollten ihren Verschreiber über eine Unterbrechung der Etrasimod-Behandlung für 7oder mehr aufeinanderfolgende Tage informieren, da eine erneute Untersuchung des Herzenserforderlich sein kann, bevor die Behandlung wieder aufgenommen wird.

- Informationen darüber, dass Symptome für eine niedrige Herzfrequenz (wie Benommenheit,

Schwindel, Nausea, Palpitationen) bei Einnahmebeginn von Etrasimod sofort gemeldet werdenmüssen. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von Arzneimitteln, welche die

Herzfrequenz senken. Patienten sollten alle behandelnden Ärzte über die Einnahme von Etrasimodinformieren.

- Beschreibung von Anzeichen/Symptomen von Infektionen während oder nach der Behandlung,die der Patient kennen muss, sodass er sich an seinen Arzt wenden kann.

- Beschreibung der Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Leberschädigung, auf die der

Patient achten muss, einschließlich unerklärlicher Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fatigue,

Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkler Urin.

- Etrasimod darf bei Schwangeren und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame

Empfängnisverhütung anwenden, nicht angewendet werden.

- Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 14 Tage nach Absetzender Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

- Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod einennegativen Schwangerschaftstest haben. Patientinnen sollten ihren Arzt sofort informieren,wenn sie während der Einnahme von Etrasimod schwanger werden.

Schwangerschaftstests sollten regelmäßig wiederholt werden.

- Beschreibung der Risikofaktoren und Anzeichen/Symptome eines Makulaödems sowie der

Notwendigkeit, bei Auftreten von Symptomen einen Arzt aufzusuchen.

- Hinweis, dass der Arzt zu benachrichtigen ist, wenn verdächtige Hautläsionen festgestellt werdenund dass die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht (ultraviolettes Licht) durch Tragenschützender Kleidung und regelmäßiges Auftragen von Sonnenschutzmittel (mit hohem

Lichtschutzfaktor) einzuschränken ist.

- Beschreibung der Anzeichen/Symptome von PRES und PML, auf die der Patient achten muss,z. B. starke Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfälle oder Sehverlust.

Schwangerschaftsspezifischer Patientenpass

Der schwangerschaftsspezifische Patientenpass (für Frauen im gebärfähigen Alter) muss die folgenden

Kernaussagen enthalten:

- Etrasimod darf bei Schwangeren und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame

Empfängnisverhütung anwenden, aufgrund des embryotoxischen Potentials nicht angewendetwerden.

- Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und währendder Behandlung und bis 14 Tage nach Absetzen der Behandlung eine wirksame

Empfängnisverhütung anwenden.

- Schwangerschaftstests sollten regelmäßig wiederholt werden.

- Wird eine Frau während der Behandlung schwanger, muss Etrasimod sofort abgesetzt werden. Essollten Nachuntersuchungen durchgeführt werden.