VELSIPITY 2mg comprimate filmate prospect medicament

Velsipity 2 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține etrasimod arginină, echivalent la etrasimod 2 mg.

Fiecare comprimat filmat conține agent de colorare tartrazină (E102) 0,0156 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate filmate rotunde, de culoare verde, cu diametrul de aproximativ 6 mm, marcate cu 'ETR” pe o față și cu '2” pe cealaltă față.

Velsipity este indicat în tratamentul colitei ulcerative (CU) active, moderată până la severă, la pacienții cu vârsta de 16 ani și peste, care au prezentat un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul convențional, fie terapia cu un agent biologic.

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către medici cu experiență în diagnosticarea şi tratarea colitei ulcerative.

Doza recomandată de etrasimod este de 2 mg, administrată o dată pe zi.

Dacă o doză este omisă, doza prescrisă trebuie luată la următorul moment programat; următoarea dozănu trebuie dublată.

Întreruperea temporară a dozei

Dacă tratamentul este întrerupt temporar, timp de 7 sau mai multe zile consecutive, se recomandă reluarea administrării tratamentului cu alimente, pentru primele 3 doze.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Etrasimod trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu vârsta peste 65 de ani, având în vedere datele limitate disponibile și potențialul unui risc crescut de reacții adverse la această grupă de pacienți.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Etrasimod nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Profilul de siguranță și eficacitatea etrasimod la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 16 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Având în vedere datele limitate la adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste, etrasimod trebuie utilizat cu precauție, în special când greutatea corporală este mai mică de 40 kg, din cauza potențialului de expunere crescută (vezi pct. 5.2).

Se recomandă ca etrasimod să fie administrat cu alimente în primele 3 zile, pentru a atenua efectele potențiale tranzitorii de scădere a frecvenței cardiace legate de inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Etrasimod se poate administra cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece aceste metode nu au fost analizate în cadrul studiilor clinice.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Status de imunodeficiență (vezi pct. 4.4).

- Pacienți care în ultimele 6 luni au prezentat infarct miocardic, angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu (AIT), insuficiență cardiacă decompensată care a necesitat spitalizare sau insuficiență cardiacă Clasa III/IV conform

New York Heart Association (NYHA)[Asociația Cardiologică din New York].

- Pacienți cu antecedente sau prezență de bloc atrioventricular (AV) de grad II, tip Mobitz II,sau de grad III, boală de nod sinusal (“sick sinus syndrome”) sau bloc sino-atrial, cu excepția cazului în care pacientul are un stimulator cardiac (“pacemaker”) funcțional.

- Infecții active severe, infecții cronice active cum sunt hepatita sau tuberculoza (vezi pct. 4.4).

- Afecțiuni maligne active.

- Insuficiență hepatică severă.

- În timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Bradiaritmia și întârzierile de conducere atrioventriculară

Inițierea tratamentului cu etrasimod

Înainte de inițierea tratamentului cu etrasimod, pentru orice pacient trebuie efectuată o electrocardiogramă (ECG), pentru a evalua prezența afecțiunilor cardiace preexistente. Pentru pacienții cu anumite afecțiuni preexistente, se recomandă monitorizare după administrarea primei doze (vezi mai jos). La reinițierea tratamentului, în cazul unei întreruperi temporare de 7 sau mai multe zile consecutive, trebuie luată în considerare repetarea ECG de la momentul inițial și/sau monitorizarea, în funcție de rezultatele primei evaluări, modificările caracteristicilor pacientului și de durata întreruperii.

Inițierea tratamentului cu etrasimod poate duce la scăderi tranzitorii ale frecvenței cardiace și întârzieri ale conducerii AV (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Trebuie luate măsuri de precauție atunci când tratamentul cu etrasimod este inițiat la pacienți cărora li se administrează tratament cu un beta-blocant, din cauza potențialelor efecte cumulative de scădere afrecvenței cardiace. Precauții similare trebuie luate dacă pacienții urmează tratament cu blocante ale canalelor de calciu, medicamente care prelungesc intervalul QT, substanțe antiaritmice din Clasa Ia sau III (vezi pct. 4.5), deoarece administrarea concomitentă a acestor substanțe cu etrasimod poate duce la efecte cumulative.

Poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu beta-blocant înainte de inițierea tratamentului cu etrasimod, în funcție de frecvența cardiacă în stare de repaus înainte de inițierea tratamentului cu etrasimod (vezi și pct. de mai jos și pct. 4.5).

Dacă întreruperea temporară este considerată necesară, tratamentul cu un beta-blocant poate fi reinițiat, în funcție de timpul de atingere a frecvenței cardiace de la momentul inițial. Tratamentul cuun beta-blocant poate fi inițiat la pacienți tratați cu doze stabile de etrasimod.

Trebuie cerut sfatul cardiologului înainte de inițierea tratamentului cu etrasimod pentru a stabili raportul general beneficiu-risc și cea mai potrivită strategie de monitorizare a pacienților cu următoarele afecțiuni:

- Prelungire semnificativă a intervalului QT (QTcF ≥ 450 ms la bărbați, ≥ 470 ms la femei).

- Aritmii care necesită tratament cu antiaritmice din Clasa Ia sau Clasa III.

- Cardiopatie ischemică instabilă, stop cardio-respirator în antecedente, boală cerebrovasculară (apărută cu mai mult de 6 luni înainte de inițierea tratamentului) sau hipertensiune arterială necontrolată.

- Antecedente de bradicardie simptomatică, sincopă cardiogenă recurentă sau apnee severă însomn netratată.

Monitorizarea după administrarea primei doze la pacienții cu anumite afecțiuni cardiace preexistente

Din cauza riscului de scăderi tranzitorii ale frecvenței cardiace la inițierea tratamentului cu etrasimod, se recomandă monitorizarea timp de 4 ore pentru decelarea semnelor și simptomelor de bradicardie simptomatică după administrarea primei doze la pacienții cu frecvență cardiacă în repaus < 50 bpm, bloc AV de grad doi [tip Mobitz I] sau cu infarct miocardic sau insuficiență cardiacă în antecedente (vezi pct. 4.3).

Pacienții trebuie monitorizați prin măsurarea pulsului și a tensiunii arteriale la fiecare oră, în decursul acestei perioade de 4 ore. Se recomandă efectuarea unei ECG înainte și la finalul acestei perioade de 4 ore.

Se recomandă monitorizarea suplimentară a pacienților dacă la finalul perioadei de 4 ore:

- Frecvența cardiacă este < 45 bpm.

- Frecvența cardiacă este la cea mai mică valoare după administrarea dozei, sugerând posibilitatea ca scăderea maximă a frecvenței cardiace să nu se fi produs încă.

- Pe ECG sunt prezente dovezi ale debutului unui nou bloc atrio-ventricular de grad doi sau mai mare.

- Intervalul QTc este ≥ 500 ms.

În aceste cazuri, trebuie inițiată abordarea terapeutică corespunzătoare și monitorizarea trebuie să continue până când simptomele/rezultatele constatate se remit. Dacă este necesar tratamentul medical, monitorizarea trebuie să continue în timpul nopții și trebuie repetată monitorizarea pe o perioadă de 4 ore după cea de-a doua doză de etrasimod.

Etrasimod determină o reducere a valorii medii a numărului de limfocite în sângele periferic care variază de la 43% până la 55% din valorile inițiale, într-un interval de 52 de săptămâni, din cauza retenției reversibile a limfocitelor în țesuturile limfoide (vezi pct. 5.1). Prin urmare, etrasimod poate crește susceptibilitatea la infecții (vezi pct. 4.8).

Înainte de inițierea tratamentului, trebuie să fie disponibilă o hemoleucogramă completă (HLC), efectuată recent (adică în ultimele 6 luni sau după oprirea definitivă a tratamentului anterior pentru

CU), care să includă numărul de limfocite.

Se recomandă, de asemenea, evaluări periodice ale HLC în timpul tratamentului. Dacă se confirmă cănumărul absolut de limfocite este < 0,2 x 109/l, trebuie să se întrerupă temporar tratamentul cu etrasimod, până când valorile ajung la > 0,5 x 109/l, moment în care poate fi luată în considerare reinițierea tratamentului cu etrasimod (vezi pct. 4.2).

La pacienții cu orice infecție activă, inițierea tratamentului cu etrasimod trebuie amânată până la momentul în care infecția se remite (vezi pct. 4.3).

Pacienții trebuie instruiți să raporteze prompt medicului lor simptomele de infecție. Trebuie utilizate strategii diagnostice și terapeutice eficiente la pacienții cu simptome de infecție în timpultratamentului.

Dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu etrasimod.

Deoarece efectele farmacodinamice reziduale, precum scăderea numărului de limfocite din sângele periferic, pot persista timp de până la 2 săptămâni după oprirea definitivă a tratamentului cu etrasimod, trebuie continuată supravegherea privind apariția infecțiilor pe parcursul acestei perioade (vezi pct. 5.1).

LMP este o infecție cu virusuri oportuniste la nivelul creierului, provocată de virusul John

Cunningham (VJC), care apare, în mod obișnuit, la pacienții imunocompromiși și care poate să ducă la deces sau dizabilitate severă. Simptomele tipice asociate cu LMP sunt diverse, progresează pe parcursul mai multor zile până la săptămâni și includ slăbiciune progresivă pe o parte a corpului sau lipsa coordonării membrelor, tulburări de vedere și modificări ale gândirii, memoriei și orientării, ducând la confuzie și modificări ale personalității.

LMP a fost raportată la pacienți cu scleroză multiplă tratați cu modulatori ai receptoruluisfingozin 1-fosfat (S1P) și a fost asociată cu unii factori de risc (de exemplu, pacienți imunocompromiși, politerapie cu imunosupresoare). Medicii trebuie să fie vigilenți la simptome clinice sau constatări neurologice inexplicabile care pot fi sugestive pentru LMP. Dacă se suspectează

LMP, tratamentul cu etrasimod trebuie întrerupt temporar până când LMP este exclusă printr-o evaluare diagnostică adecvată.

Dacă LMP este confirmată, tratamentul cu etrasimod trebuie oprit definitiv.

Tratamente anterioare și concomitente cu medicamente antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare non-corticosteroidiene

În studiile clinice, pacienții tratați cu etrasimod nu au avut permisiunea să urmeze tratament concomitent cu medicamente antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare non-corticosteroidiene utilizate pentru tratamentul CU. În studiile clinice, utilizarea concomitentă de corticosteroizi a fost permisă; totuși, datele pe termen lung despre utilizarea concomitentă de etrasimod și corticosteroizi sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Tratamentele cu medicamente antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare (inclusiv corticosteroizi) trebuie administrate concomitent cu precauție, din cauza riscului de efecte cumulative la nivelul sistemului imun în timpul unor astfel de tratamente (vezi pct. 4.5).

Atunci când se face trecerea ('switch”) la tratamentul cu etrasimod de la tratamentele imunosupresoare, durata efectelor și mecanismul de acțiune trebuie avute în vedere pentru a evita efecte cumulative nedorite la nivelul sistemului imun. Poate fi necesară implementarea unei perioade corespunzătoare de eliminare a tratamentului inițial (“washout”).

Nu sunt disponibile date clinice despre siguranța și eficacitatea vaccinării la pacienții tratați cu etrasimod. Vaccinurile pot fi mai puțin eficiente dacă sunt administrate în timpul tratamentului cu etrasimod. Dacă sunt necesare imunizări cu vaccinuri vii atenuate, acestea trebuie administrate cu cel puțin 4 săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu etrasimod. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate în timpul și în interval de cel puțin 2 săptămâni după oprirea tratamentului cu etrasimod trebuie evitată(vezi pct. 5.1).

Se recomandă actualizarea imunizărilor în acord cu ghidurile de imunizare în vigoare, înainte de inițierea tratamentului cu etrasimod.

Afectare hepatică

La pacienții tratați cu etrasimod pot apărea creșteri ale concentrațiilor plasmatice aleaminotransferazelor (vezi pct. 4.8). Determinarea recentă a concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și bilirubinei (adică în intervalul ultimelor 6 luni) trebuie să fie disponibilă înainte de inițierea tratamentului cu etrasimod.

În absența simptomelor clinice, concentrațiile plasmatice ale transaminazelor hepatice și bilirubinei trebuie monitorizate în lunile de tratament 1, 3, 6, 9 și 12 și ulterior periodic.

Pacienților care dezvoltă simptome sugestive de disfuncție hepatică, cum sunt greață inexplicabilă, vărsături, durere abdominală, oboseală, anorexie sau icter și/sau urină închisă la culoare, trebuie să li se verifice concentrația enzimele hepatice. Administrarea de etrasimod trebuie oprită definitiv dacă este confirmată o afectare hepatică semnificativă (de exemplu, valoarea serică a alanin aminotransferazei (ALT) depășește de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN) și valoarea bilirubinemiei totale depășește de 2 ori LSN).

Reluarea tratamentului va depinde de stabilirea unei alte cauze a afectării hepatice și de beneficiile reluării tratamentului cu etrasimod pentru pacient, față de riscul recurenței disfuncției hepatice. Deși nu există date care să stabilească faptul că pacienții cu boală hepatică preexistentă prezintă un risc crescut de a dezvolta valori crescute ale testelor privind funcția hepatică atunci când sunt tratați cuetrasimod, trebuie manifestată precauție la pacienții cu boală hepatică semnificativă în antecedente.

În studiile clinice, hipertensiunea arterială a fost raportată mai frecvent la pacienții tratați cu etrasimod,decât la pacienții din grupul cu administrare de placebo (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu etrasimod și abordată terapeutic corespunzător.

Pe baza studiilor efectuate la animale, etrasimod poate provoca afectare fetală (vezi pct. 4.6 și 5.3).

Din cauza riscului pentru făt, etrasimod este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.3 și 4.6). Înainte de inițierea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie informate despre acest risc asupra fătului, trebuie să aibă un rezultat negativ la un test de sarcină și trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 14 zile după oprirea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.6).

Modulatorii receptorului S1P, inclusiv etrasimod, au fost asociați cu un risc crescut de edem macular.

Edemul macular cu sau fără simptome vizuale a fost raportat la 0,3% dintre pacienții tratați cu

Velsipity.

Pacienții cu istoric de diabet zaharat, uveită și/sau retinopatie preexistentă/concomitentă prezintă un risc crescut de apariție a edemului macular în timpul tratamentului cu etrasimod (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca acești pacienți să fie supuși unei evaluări oftalmologice înainte de inițierea tratamentului cu etrasimod și să urmeze evaluări periodice de monitorizare pe parcursul tratamentului.

La pacienții fără factorii de risc menționați mai sus, se recomandă o evaluare oftalmologică a fundului de ochi, inclusiv a maculei, în interval de 3-4 luni după începerea tratamentului cu etrasimod (cazurile raportate de edem macular asociate cu administrarea etrasimod au avut loc în acest interval de timp) și în orice moment, dacă există o modificare a vederii în timpul tratamentului cu etrasimod.

Pacienții cu simptome vizuale de edem macular trebuie evaluați și, dacă diagnosticul se confirmă, tratamentul cu etrasimod trebuie oprit definitiv. O decizie legată de reinițierea tratamentului cu etrasimod după remiterea afecțiunii trebuie să țină seama de beneficiile potențiale și de riscurile pentru pacientul respectiv.

La pacienții tratați cu modulatori ai receptorului S1P au fost raportate cazuri de afecțiuni maligne (inclusiv afecțiuni maligne cutanate). Dacă se observă o leziune cutanată suspectă, aceasta trebuie evaluată prompt.

Deoarece există un risc potențial de dezvoltare de tumori maligne cutanate, pacienții tratați cu etrasimod trebuie să fie avertizați să nu se expună la lumina solară fără protecție. Acești pacienți nu trebuie să fie tratați concomitent cu fototerapie cu radiații UV-B sau fotochimioterapie PUVA.

La pacienții tratați cu modulatori ai receptorului S1P au fost raportate cazuri rare de SEPR. Dacă un pacient tratat cu etrasimod dezvoltă orice simptome/semne neurologice sau psihiatrice (de exemplu, deficite cognitive, modificări comportamentale, tulburări vizuale corticale sau orice alte semne/simptome neurologice corticale), orice semne/simptome sugestive pentru o creștere a presiunii intracraniene sau deteriorare neurologică accelerată, medicul trebuie să programeze prompt o examinare fizică și neurologică completă și trebuie să aibă în vedere efectuarea unui examen IRM(Imagistică prin Rezonanță Magnetică). Simptomele SEPR sunt, de obicei, reversibile, dar pot evolua către accident vascular cerebral ischemic sau hemoragie cerebrală. Întârzierea diagnosticării și a tratamentului poate duce la sechele neurologice permanente. Dacă se suspectează SEPR, tratamentul cu etrasimod trebuie oprit definitiv.

Interacțiunea cu alte medicamente, polimorfismul CYP2C9

Etrasimod nu trebuie administrat concomitent cu un agent terapeutic sau o combinație de agenți terapeutici care sunt inhibitori moderați până la puternici pentru două sau mai multe dintre următoareleenzime CYP (CYP2C8, CYP2C9 și CYP3A4), din cauza riscului de expunere crescută la etrasimod (vezi pct. 4.5).

Utilizarea etrasimod nu este recomandată atunci când acesta este administrat concomitent cu un agent terapeutic sau o combinație de agenți terapeutici care sunt inductori moderați până la puternici pentru două sau mai multe dintre următoarele enzime CYP (CYP2C8, CYP2C9 și CYP3A4), din cauza riscului de expunere scăzută la etrasimod (vezi pct. 4.5).

Utilizarea etrasimod nu este recomandată la pacienți care sunt cunoscuți sau suspectați a fi metabolizatori lenți prin intermediul CYP2C9 (< 5% din populație) și care iau medicamente care sunt inhibitori moderați sau puternici ai CYP2C8 și/sau CYP3A4, din cauza riscului de expunere crescută la etrasimod (vezi pct. 4.5).

La pacienții tratați cu modulatori ai receptorului S1P, inclusiv etrasimod, au fost observate reduceri ale volumului expirator forțat absolut măsurat la 1 secundă (VEF1) și ale capacității vitale forțate (CVF).

Etrasimod trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu boală respiratorie severă (de exemplu, fibroză pulmonară, astm bronșic și boală pulmonară obstructivă cronică).

Tartrazină

Acest medicament conține tartrazină (E102), care poate provoca reacții alergice.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Efectele inhibitorilor CYP2C8, CYP2C9 și CYP3A4 asupra etrasimod

Administrarea concomitentă de etrasimod cu fluconazol având concentrația plasmatică la starea de echilibru (inhibitor moderat al CYP2C9 și al CYP3A4) a determinat creșterea expunerii (ASC) la etrasimod cu 84%. Administrarea concomitentă a etrasimod cu un agent terapeutic sau o combinație de agenți terapeutici care sunt inhibitori moderați până la puternici pentru două sau mai multe dintre următoarele enzime CYP (CYP2C8, CYP2C9 și CYP3A4) (de exemplu, fluconazol) determină creșterea expunerii la etrasimod și nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Efectele inductorilor CYP2C8, CYP2C9 și CYP3A4 asupra etrasimod

Administrarea concomitentă de etrasimod cu rifampicină (inductor puternic al CYP3A4, inductormoderat al CYP2C8 și al CYP2C9) a scăzut expunerea (ASC) la etrasimod cu 49%. Administrarea concomitentă a etrasimod cu un agent terapeutic sau o combinație de agenți terapeutici care sunt inductori moderați până la puternici pentru două sau mai multe dintre următoarele enzime CYP (CYP2C8, CYP2C9 și CYP3A4) (de exemplu, rifampicină, enzalutamidă) scade expunerea la etrasimod și nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Efectul polimorfismului CYP2C9

Din cauza potențialului de expunere crescută la etrasimod, administrarea concomitentă a etrasimod la pacienți care sunt cunoscuți sau suspectați a fi metabolizatori lenți prin intermediul CYP2C9 (< 5% din populație) și care iau medicamente care sunt inhibitori moderați sau puternici ai CYP2C8 și/sau

CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Beta-blocantele și blocantele canalelor de calciu

Inițierea unui tratament cu un beta-blocant în timpul tratamentului stabil cu etrasimod nu a fost studiată.

Efectul administrării concomitente a etrasimod cu un medicament blocant al canalelor de calciu nu a fost studiat.

Se recomandă precauție la pacienții tratați cu medicamente care scad frecvența cardiacă sau încetinesc conducerea atrioventriculară, din cauza potențialelor efectelor cumulative de scădere a frecvențeicardiace (vezi pct. 4.4).

Medicamente antiaritmice, medicamente care prelungesc intervalul QT, medicamente care pot scădea frecvența cardiacă

Etrasimod nu a fost studiat la pacienți tratați cu medicamente care prelungesc intervalul QT.

Medicamentele antiaritmice din Clasa Ia (de exemplu, chinidină, procainamidă) și Clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol) au fost asociate cu cazuri de torsada vârfurilor la pacienții cu bradicardie. Dacă este luat în considerare tratamentul cu etrasimod la pacienții aflați în tratament cu antiaritmice din Clasa Ia și Clasa III, trebuie cerut sfatul unui cardiolog (vezi pct. 4.4).

Din cauza potențialelor efecte cumulative asupra frecvenței cardiace, trebuie cerut sfatul unui cardiolog dacă se are în vedere inițierea tratamentului cu etrasimod la pacienți aflați în tratament cu medicamente care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.4).

Tratamente antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare non-corticosteroidiene

Etrasimod nu a fost studiat în asociere cu tratamente antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare non-corticosteroidiene. Trebuie luate precauții în timpul administrării concomitente, din cauza riscului de reacții adverse cumulative asupra sistemului imun în timpul unor astfel de tratamente și în săptămânile ulterioare administrării (vezi pct. 4.4).

Vaccinarea

Vaccinurile pot fi mai puțin eficiente dacă sunt administrate în timpul și în interval de până la 2 săptămâni după oprirea definitivă a tratamentului cu etrasimod. Utilizarea de vaccinuri vii atenuate poate implica risc de infecții și trebuie, prin urmare, să fie evitată pe parcursul tratamentului cu etrasimod și timp de cel puțin 2 săptămâni după oprirea definitivă a tratamentului cu etrasimod (vezi pct. 4.4).

Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica și farmacodinamica unui contraceptiv oral care conținea 30 µg etinilestradiol și 150 µg levonorgestrel,atunci când a fost administrat concomitent cu etrasimod. Administrarea concomitentă de etrasimod cu un contraceptiv oral care conține etinilestradiol și levonorgestrel determină creșterea valorilor ASC pentru etinilestradiol și levonorgestrel cu aproximativ 24% și, respectiv, 32%.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei

Velsipity este contraindicat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.3). Prin urmare, înainte de inițierea tratamentului la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie să fie disponibil un rezultat negativ al testului de sarcină și trebuie oferită consiliere cu privire la riscurile grave pentru făt. Din cauza timpului necesar pentru eliminarea etrasimod din corp după oprirea tratamentului, riscul potențial pentru făt poate persista, iar femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu etrasimod și timp de cel puțin 14 zile după oprirea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).

De asemenea, măsuri specifice sunt incluse în lista de verificare destinată profesioniștilor din domeniul sănătății. Aceste măsuri trebuie implementate înainte ca etrasimod să fie prescris la paciente, precum și în timpul tratamentului.

Există date limitate provenite din utilizarea etrasimod la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Experiența clinică cu un alt modulator al receptorului sfingozin 1-fosfat a indicat un risc de 2 ori mai mare de malformații congenitale majore atunci când este administrat în timpul sarcinii, comparativ cu rata observată la populația generală. Pe baza experienței administrării la oameni, etrasimod poate provoca malformații congenitale atunci când este administrat în primul trimestru de sarcină. Date limitate provenite din utilizarea etrasimod la om sugerează, de asemenea, un risc crescut de evoluție anormală a sarcinii.

Prin urmare, Velsipity este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Administrarea de etrasimod trebuie oprită cu cel puțin 14 zile înainte de a planifica o sarcină (vezi pct. 4.4). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului, tratamentul cu etrasimod trebuie oprit definitiv imediat. Trebuie oferite recomandări medicale cu privire la riscul de efecte dăunătoare asupra fătului asociate cu tratamentul și trebuie efectuate examinări ulterioare de monitorizare.

Nu se cunoaște dacă etrasimod se excretă în laptele matern uman. Un studiu efectuat la femele de șobolan care alăptau a indicat excreția etrasimod în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Etrasimod nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Efectele etrasimod asupra fertilității umane nu au fost evaluate. În studiile efectuate la animale nu au fost observate efecte adverse asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Etrasimod nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuși, pacienții care prezintă amețeală după administrarea de etrasimod trebuie să evite conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje până când amețeala se remite (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente reacții adverse sunt limfopenia (11%) și cefaleea (7%).

Reacțiile adverse observate la pacienții tratați cu etrasimod sunt enumerate mai jos în funcție de sistemul de clasificare pe aparate, sisteme și organe (ASO) și frecvență. În cadrul fiecărui grup de

ASO și frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1000).

Tabelul 1: Reacții adverse

Clasificarea pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecventeaparate, sisteme și organe (ASO)

Infecții și infestări Infecție a tractului urinara,infecție a tractului respirator inferiorb

Tulburări hematologice Limfopeniec Neutropenieși limfatice

Tulburări metabolice și Hipercolesterolemiedde nutriție

Tulburări ale Cefalee, amețealăsistemului nervos

Tulburări oculare Tulburări de vedere Edem macular

Tulburări cardiace Bradicardiee Bloc atrioventricularf

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială

Tulburări hepatobiliare Valori crescute ale concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepaticea Infecția tractului urinar include infecție a tractului urinar și cistită.b Infecția tractului respirator inferior include bronșită și pneumoniec Limfopenia include limfopenie, scădere a numărului de limfocite și scădere a procentului de limfocite.d Hipercolesterolemia include hipercolesterolemie și creștere a concentrației sanguine de colesterol.e Bradicardia include bradicardie și bradicardie sinusală. A se vedea mai jos 'Descrierea reacțiilor adverse selectate”.f Blocul atrioventricular include blocul AV de grad unu sau de grad doi, tip Mobitz I. A se vedea mai jos 'Descrierea reacțiilor adverse selectate”.

În studiile ELEVATE UC 52 și ELEVATE UC 12, bradicardia a fost raportată ca EA (eveniment advers) în ziua inițierii tratamentului la 1,5% dintre pacienții tratați cu etrasimod. În ziua 2, bradicardia a fost raportată ca EA la 0,4% dintre pacienții tratați cu etrasimod. Bradicardia a fost observată mai frecvent la monitorizarea ECG (vezi pct. 5.1).

În studiile ELEVATE UC 52 și ELEVATE UC 12, în ziua inițierii tratamentului, evenimente de tip bloc AV de grad unu sau de grad doi, tip Mobitz I au fost raportate ca EA la 0,6% dintre pacienții tratați cu etrasimod. Evenimentele de tip bloc AV au fost, în majoritea cazurilor, tranzitorii și asimptomatice. Prelungirea intervalului PR a fost observată mai frecvent la monitorizarea ECG (vezi pct. 5.1).

În studiile ELEVATE UC 52 și ELEVATE UC 12, rata totală a infecțiilor și rata infecțiilor grave la pacienții tratați cu etrasimod a fost comparabilă cu cea a pacienților din grupul cu administrare de placebo (18,8% față de 17,7% și respectiv 0,6% față de 1,9%). Administrarea de etrasimod a crescut riscul apariției de infecții ale tractului urinar și de infecții ale tractului respirator inferior (vezi Tabelul 1).

Reducerea numărului de limfocite și a numărului de neutrofile din sânge

Etrasimod blochează parțial și reversibil capacitatea limfocitelor de a ieși din organele limfoide, reducând numărul de limfocite în sângele periferic (vezi pct. 5.1). Proporția de pacienți tratați cu etrasimod care a prezentat un număr de limfocite mai mic de 0,2 x 109/l a fost de 3,5% în studiile

ELEVATE UC 52 și ELEVATE UC 12. Aceste evenimente nu au dus la oprirea definitivă atratamentului.

Etrasimod a determinat o scădere reversibilă a numărului de neutrofile; proporția pacienților tratați cu etrasimod care a prezentat un număr de neutrofile mai mic de 0,5 x 109/l a fost de 0,2% în studiile

ELEVATE UC 52 și ELEVATE UC 12. Aceste evenimente nu au dus la oprirea definitivă a tratamentului.

Valori crescute ale concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice

În studiile ELEVATE UC 52 și ELEVATE UC 12, creșteri ale concentrației plasmatice a ALT de 5 ori și, respectiv, de 3 ori peste valoarea LSN sau mai mari au avut loc la 0,9% și, respectiv, 4,0% dintre pacienții tratați cu etrasimod.

Majoritatea pacienților (75%) cu concentrații plasmatice ale ALT mai mari decât de 3 ori valoarea

LSN au continuat tratamentul cu etrasimod, valorile concentrațiilor revenind la mai puțin de 3 ori valoarea LSN în timp ce se aflau în tratament.

În general, procentul de oprire definitivă a tratamentului din cauza creșterilor concentrațiilorplasmatice ale enzimelor hepatice a fost de 0,4% la pacienții tratați cu etrasimod.

Valori crescute ale concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice includ evenimente de tip creștere a concentrației plasmatice a gamaglutamil transferazei, creștere a concentrației plasmatice a alanin aminotransferazei, creștere a concentrației plasmatice a aspartat aminotransferazei, creștere aconcentrației plasmatice a enzimelor hepatice, funcție hepatică anormală, afecțiune hepatică, valori anormale ale testelor funcției hepatice și valori crescute ale concentrației plasmatice a transaminazelor (vezi Tabelul 1).

În studiile ELEVATE UC 52 și ELEVATE UC 12, pacienții tratați cu etrasimod au avut o creștere medie de aproximativ 1 până la 4 mmHg a tensiunii arteriale sistolice și de aproximativ 1 până la 2 mmHg a tensiunii arteriale diastolice. Creșterea a fost depistată inițial după 2 săptămâni de tratament și a rămas în intervalul mediu specificat al creșterilor de tensiune arterială pe perioada tratamentului.

Hipertensiunea arterială a fost raportată ca reacție adversă la 2,1% dintre pacienții tratați cu etrasimod.

Toate evenimentele au fost ușoare până la moderate, ca severitate.

În studiile ELEVATE UC 52 și ELEVATE UC 12, edemul macular a fost raportat la 0,4% dintre pacienții tratați cu etrasimod.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

La pacienții cu supradozaj cu etrasimod trebuie monitorizate semnele și simptomele de bradicardie, ceea ce poate include și monitorizarea peste noapte. Trebuie efectuate măsurări regulate ale frecvenței cardiace, tensiunii arteriale și ECG. Nu există disponibil antidot specific pentru etrasimod. Scăderea frecvenței cardiace indusă de etrasimod poate fi reversibilă prin administrarea parenterală de atropină.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, modulatori ai receptorilor de sfingozin 1 fosfat (S1P), etrasimod, codul ATC: L04AE05

Etrasimod este un modulator al receptorului sfingozin 1-fosfat (S1P) care se leagă de receptorii 1, 4 și 5 ai S1P (S1P1,4,5) și este un agonist echilibrat al căii de semnalizare mediate de proteina G și al captării de beta-arrestin la nivelul S1P1. Etrasimod are activitate minimă asupra S1P3 și nu are nicio activitate asupra S1P2. Etrasimod blochează parțial și reversibil capacitatea limfocitelor de a ieși din organele limfoide, reducând numărul de limfocite în sângele periferic, scăzând prin urmare numărul de limfocite activate din țesuturi.

Mecanismul prin care etrasimod exercită efectele terapeutice în CU nu este cunoscut, dar poate implica reducerea migrării limfocitelor la locurile de inflamație. Reducerea limfocitelor din circulația periferică indusă de etrasimod are efecte diferite asupra subpopulațiilor de leucocite, cu scăderi mai mari ale celulelor implicate în răspunsul imun adaptiv, cunoscut a fi implicat în patogenia CU.

Etrasimod are un impact minim asupra celulelor implicate în răspunsul imun înnăscut, care contribuie la supravegherea imună.

Etrasimod poate duce la o scădere tranzitorie a frecvenței cardiace și a conducerii AV după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4 și 4.8). În ziua 1, la pacienții cu colită ulcerativă din studiile ELEVATE

UC 52 și ELEVATE UC 12, 33% dintre subiecți au avut bradicardie (FC minimă/nadir sub 60 bpm în primele 4 ore) sau bradicardie semnificativă la 2,5% dintre pacienți (FC minimă/nadir sub 50 bpm).

Niciun pacient nu a avut FC < 40 bpm după prima doză.

Cea mai mare scădere medie a frecvenței cardiace a fost observată în ora 2 sau 3 după administrarea dozei. În ziua 1, modificarea medie (DS) a intervalului PR din momentul anterior administrării dozei până la 4 ore după administrarea dozei de etrasimod a fost de 5,5 ms (18,84).

Prelungirea intervalului PR > 200 ms a fost observată pe ECG la 5,1% dintre pacienți, iar prelungirea de grad mai mare (> 230 ms) la 1,8% dintre pacienți.

Reducerea numărului de limfocite și de neutrofile din sânge

În studii clinice controlate, numărul mediu de limfocite a scăzut la 2 săptămâni până la aproximativ 50% din valoarea inițială (numărul mediu aproximativ de limfocite din sânge fiind de 0,9 x 109/l) în concordanță cu mecanismul de acțiune, iar numărul scăzut de limfocite a fost menținut pe parcursul tratamentului cu etrasimod administrat o dată pe zi.

O reducere a numărului de neutrofile a fost observată în studiile clinice cu etrasimod controlate, numărul mediu de neutrofile a fost, în general, în intervalul normal în timpul tratamentului cu etrasimod. Numărul scăzut de neutrofile a fost menținut în timpul tratamentului cu etrasimod și a fost reversibil după oprirea definitivă a tratamentului.

Limfocitele B [CD19+] și limfocitele T [CD3+] din sângele periferic, subgrupele de limfocite T helper [CD3+CD4+] și limfocite T citotoxice [CD3+CD8+] au fost toate reduse, în timp ce celulele natural killer și monocitele nu au fost reduse. Limfocitele T helper au fost mai sensibile la efectele etrasimod decât limfocitele T citotoxice.

Numărul absolut de limfocite din sângele periferic a revenit în invervalul valorilor normale la 90% dintre pacienți, în interval de 1 - 2 săptămâni de la oprirea tratamentului, pe baza unui model populațional farmacocinetic/farmacodinamic.

Eficacitate și profilul de siguranță clinică

Eficacitatea etrasimod a fost evaluată în 2 studii clinice randomizate, în regim dublu orb, controlate cu placebo (ELEVATE UC 52 și ELEVATE UC 12) la pacienți cu vârsta de la 16 până la 80 de ani cu colită ulcerativă activă, moderată până la severă.

Ambele studii au inclus pacienți care au avut un răspuns inadecvat, pierdere a răspunsului terapeutic sau intoleranță la una sau mai multe dintre următoarele opțiuni de tratament: aminosalicilați administrați pe cale orală, corticosteroizi, tiopurine, inhibitori ai kinazei Janus (JAK) sau un medicament biologic (de exemplu, blocant TNF, anti-integrină, anti IL12/23).

Pacienții înrolați au avut CU confirmată prin endoscopie și histopatologie, extinderea bolii fiind de ≥ 10 cm de la marginea anală. Pacienții cu proctită izolată au fost, de asemenea, incluși în studiu,cu condiția să îndeplinească toate celelalte criterii de includere.

Pacienții înrolați au avut un scor Mayo modificat (mMS) de 4 până la 9, cu un scor endoscopic(ES) ≥ 2 și subscor privind sângerarea rectală (RB) ≥ 1. Evaluarea primară s-a bazat pe populațiade pacienți cu un mMS de 5 până la 9. Pacienții înrolați în cadrul celor două studii au avut o vârstă medie de 40 de ani, cu 3 pacienți (0,4%) cu vârsta sub 18 ani și 45 pacienți (6%) cu vârsta de 65 de ani sau peste; 57% au fost bărbați, 82% au fost din rasa albă și 13% au fost asiatici.

Pacienții din aceste studii puteau să fi utilizat următoarele tratamente concomitente pentru CU: doze zilnice stabile de aminosalicilați administrați pe cale orală și/sau corticosteroizi administrați pe cale orală (≤ 20 mg prednison, ≤ 9 mg budesonid sau un corticosteroid echivalent). Tratamentul concomitent cu imunomodulatoare, tratamente biologice, 5-ASA administrat rectal sau corticosteroizi administrați rectal nu a fost permis.

Studiul ELEVATE UC 52

ELEVATE UC 52 a fost un studiu “treat-through” (studiu în care subiecții au fost randomizați să li se administreze fie tratament activ, fie placebo pe tot parcursul acestuia), cu un număr total de 433 de pacienți randomizați pentru a li se administra etrasimod 2 mg sau placebo, în raport de 2:1, prinadministrare pe cale orală o dată pe zi. Pacienții au rămas la tratamentul repartizat pe durata studiului.

La momentul inițial, pacienții înrolați au avut un mMS median de 7, iar 8% dintre pacienții înrolați au prezentat proctită izolată. În total, 30% dintre pacienți au avut o expunere anterioară la medicamente biologice/inhibitori JAK; în total, 14% dintre pacienți au avut o expunere la > 1 medicament biologic/inhibitor JAK și 11% au avut o expunere anterioară la tratament cu anti-integrine. La momentul inițial, 77% dintre pacienți erau tratați cu salicilați administrați pe cale orală și 31% dintre pacienți erau tratați cu corticosteroizi administrați pe cale orală.

Criteriile principale de evaluare asociate au fost proporția de pacienți care a obținut remisiuneaclinică la săptămâna 12 și la săptămâna 52, cu remisiune clinică definită ca un subscor privindfrecvența scaunelor (SF) de 0 (sau 1, cu ≥ 1 punct de scădere față de momentul inițial), subscor RBde 0 și ES ≤ 1 (excluzând friabilitatea). Criteriile secundare de evaluare au inclus proporția de pacienți care a obținut ameliorare endoscopică, remisiune simptomatică, vindecare mucosală, răspuns clinic, remisiune clinică fără utilizare de corticosteroizi și remisiune clinică susținută.

Analiza primară a fost realizată la săptămâna 12 și la săptămâna 52 pentru pacienții cu boală activă,moderată până la severă, definită ca mMS de 5 până la 9 (vezi Tabelul 2).

Din cei 433 de pacienți randomizați, 91,7% dintre pacienții din grupul de tratament cu etrasimod și 86,1% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo au încheiat săptămâna 12. Începând cu săptămâna 12, pacienții fără ameliorare a bolii față de momentul inițial sau care au îndeplinit criterii de agravare a bolii puteau opri studiul ELEVATE UC 52 în conformitate cu deciziainvestigatorului și puteau continua în studiul de extensie în regim deschis. În acest studiu ”treat-through”, 55,7% dintre pacienții din grupul de tratament cu etrasimod și 31,9% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo au încheiat tratamentul în săptămâna 52.

O proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu etrasimod a obținut remisiune clinică, ameliorare endoscopică, remisiune simptomatică și vindecare mucosală la săptămâna 12 și lasăptămâna 52, remisiune clinică fără utilizare de corticosteroizi și remisiune clinică susținută lasăptămâna 52, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Proporția de pacienți care au atins criteriile de evaluare a eficacității la săptămâna 12 și la săptămâna 52 în Studiul ELEVATE UC 52

Placebo Etrasimod 2 mg Diferența

N = 135 N = 274 între tratamentean % n % (IÎ 95%)

Criteriile de evaluare la săptămâna 1220%

Remisiune clinicăb 10 7% 74 27%(13%, 27%)l

Fără expunere anterioară lamedicamente 9/93 10% 60/194 31%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 1/42 2% 14/80 18%biologice/inhibitori JAK21%

Ameliorare endoscopicăc 19 14% 96 35%(13%, 29%)l

Fără expunere anterioară lamedicamente 17/93 18% 76/194 39%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 2/42 5% 20/80 25%biologice/inhibitori JAK25%

Remisiune simptomaticăd 29 22% 126 46%(15%, 34%)l

Fără expunere anterioară lamedicamente 22/93 24% 101/194 52%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 7/42 17% 25/80 31%biologice/inhibitori JAK17%

Vindecare mucosalăe 6 4% 58 21%(11%, 23%)l

Fără expunere anterioară lamedicamente 6/93 7% 47/194 24%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 0/42 0% 11/80 14%biologice/inhibitori JAK

Placebo Etrasimod 2 mg Diferența

N = 135 N = 274 între tratamente(IÎ 95%)an % n %28%

Răspuns clinicf 46 34% 171 62%(19%, 38%)l

Fără expunere anterioară lamedicamente 35/93 38% 132/194 68%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 11/42 26% 39/80 49%biologice/inhibitori JAK

Criteriile de evaluare la săptămâna 5225%

Remisiune clinicăb 9 7% 88 32%(18%, 32%)l

Fără expunere anterioară lamedicamente 7/93 8% 71/194 37%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 2/42 5% 17/80 21%biologice/inhibitori JAK27%

Ameliorare endoscopicăc 14 10% 102 37%(19%, 34%)l

Fără expunere anterioară lamedicamente 12/93 13% 78/194 40%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 2/42 5% 24/80 30%biologice/inhibitori JAK25%

Remisiune simptomaticăd 25 19% 119 43%(16%, 34%)l

Fără expunere anterioară lamedicamente 19/93 20% 97/194 50%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 6/42 14% 22/80 28%biologice/inhibitori JAK18%

Vindecare mucosalăe 11 8% 73 27%(11%, 25%)l

Fără expunere anterioară lamedicamente 10/93 11% 55/194 28%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 1/42 2% 18/80 23%biologice/inhibitori JAK25%

Răspuns clinicf 33% 132 48%(16%, 34%)l

Fără expunere anterioară lamedicamente 25/93 27% 103/194 53%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 6/42 14% 29/80 36%biologice/inhibitori JAK

Remisiune clinică 16%3 2% 49 18%susținutăg (11%, 21%)l

Fără expunere anterioară la2/93 2% 41/194 21%medicamente

Placebo Etrasimod 2 mg Diferența

N = 135 N = 274 între tratamenten % n % (IÎ 95%)abiologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 1/42 2% 8/80 10%biologice/inhibitori JAK

Remisiune clinică fără 25%9 7% 88 32%utilizare de corticosteroizih (18%, 32%)l

Fără expunere anterioară lamedicamente 7/93 8% 71/194 37%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 2/42 5% 17/80 21%biologice/inhibitori JAK

Remisiune clinică fără utilizare de corticosteroizi în 23%rândul pacienților tratați cu 3/40 8% 27/87 31%(10%, 36%)lcorticosteroizi la momentul inițiali

Fără expunere anterioară lamedicamente 2/26 8% 22/59 37%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 1/14 7% 5/28 18%biologice/inhibitori JAK

Remisiune simptomatică 25%fără utilizare de 25 19% 119 43%(16%, 34%)lcorticosteroizij

Fără expunere anterioară lamedicamente 19/93 20% 97/194 50%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 6/42 14% 22/80 28%biologice/inhibitori JAK

Ameliorare endoscopică 26%fără utilizare de 14 10% 101 37%(19%, 34%)lcorticosteroizik

Fără expunere anterioară lamedicamente 12/93 13% 78/194 40%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară lamedicamente 2/42 5% 23/80 29%biologice/inhibitori JAKa Diferența între tratamente (ajustată în funcție de factorii de stratificare ai grupurilor: expunerea anterioară la medicamente biologice/inhibitori JAK, utilizarea de corticosteroizi la momentul inițial și mMS la momentul inițial).b Remisiunea clinică a fost definită ca un subscor SF de 0 (sau 1, cu ≥ 1 punct de scădere față de momentul inițial), un subscor RB de 0 și ES ≤ 1 (excluzând friabilitatea).c Ameliorarea endoscopică a fost definită ca ES ≤ 1 (excluzând friabilitatea).d Remisiunea simptomatică a fost definită ca un subscor SF de 0 (sau 1, cu ≥ 1 punct de scădere față de momentul inițial) și un subscor RB de 0.e Vindecarea mucosală a fost definită ca ES ≤ 1 (excluzând friabilitatea), cu remisiune histologică (scorul

Indicelui Geboes < 2,0, indicând absența neutrofilelor în criptele epitelialele sau în lamina propria, absența valorilor crescute ale eozinofilelor și absența distrugerii criptelor, absența eroziunilor, ulcerațiilor sau țesutuluide granulație).

f Răspunsul clinic a fost definit ca o scădere cu ≥ 2 puncte și ≥ 30% față de momentul inițial a mMS și o scădere cu ≥ 1 punct față de momentul inițial a subscorului RB sau un subscor absolut RB ≤ 1. g Remisiunea clinică susținută a fost definită ca remisiunea clinică atât la săptămâna 12, cât și la săptămâna 52. h Remisiunea clinică fără utilizare de corticosteroizi a fost definită ca remisiunea clinică la săptămâna 52 fără administrare de corticosteroizi timp de cel puțin 12 săptămâni imediat anterior săptămânii 52. i Remisiunea clinică fără utilizare de corticosteroizi în rândul pacienților tratați cu corticosteroizi la momentul inițial a fost definită ca remisiunea clinică la săptămâna 52 fără să se utilizeze corticosteroizi timp de cel puțin 12 săptămâni imediat anterior săptămânii 52 pentru pacienții tratați cu corticosteroizi la momentul inițial. j Remisiunea simptomatică fără utilizare de corticosteroizi a fost definită ca un subscor SF de 0 (sau 1 cu ≥ 1 punct de scădere față de momentul inițial) și un subscor RB de 0 timp de cel puțin 12 săptămâni imediat anterior săptămânii 52. k Ameliorarea endoscopică fără utilizare de corticosteroizi a fost definită ca ES ≤ 1 (excluzând friabilitatea) timp de cel puțin 12 săptămâni imediat anterior săptămânii 52.l p < 0,001.

Analiza suplimentară a mMS de 4

Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu mMS de 4 (inclusiv ES ≥ 2 și subscor RB ≥ 1) au fost în concordanță cu cele din analiza primară.

Proctită izolată

Comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, o proporție mai mare de pacienți cu proctită izolată la momentul inițial tratați cu etrasimod au obținut remisiune clinică la săptămâna 12 (46% față de 29%) și la săptămâna 52 (42% față de 14%).

Debutul precoce al ameliorării simptomatice

La săptămâna 2 (prima vizită din cadrul studiului), comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, o proporție mai mare de pacienți tratați cu etrasimod au obținut remisiune simptomatică (16% față de 11%). La săptămâna 4, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, o proporție mai mare de pacienți tratați cu etrasimod au obținut remisiune simptomatică completă (11% față de 4%), definită ca subscor SF de 0 și subscor RB de 0.

Evaluarea endoscopică și histologică

Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei (remisiune endoscopică) a fost definită ca ES de 0.

Comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, o proporție mai mare de pacienți tratați cu etrasimod au obținut remisiunea endoscopică până la săptămâna 12 (15% față de 4%), săptămâna 52 (26% față de 6%) și atât la săptămâna 12, cât și la săptămâna 52 (11% față de 2%).

Remisiunea endoscopică și scorul histologic Geboes < 2,0 (indicând absența neutrofilelor din cripte sau din lamina propria și absența valorilor crescute ale eozinofilelor, absența distrugerii criptelor, absența eroziunilor, ulcerațiilor sau a țesutului de granulație) au fost obținute de o proporție mai mare de pacienți tratați cu etrasimod, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo la săptămâna 12 (11% față de 2%) și la săptămâna 52 (18% față de 5%).

Durerea abdominală și senzația imperioasă de defecare

La săptămâna 12, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, o proporție mai mare de pacienți tratați cu etrasimod nu au prezentat dureri abdominale (27% față de 13%) și senzație imperioasă de defecare (19% față de 7%). La săptămâna 52, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, o proporție mai mare de pacienți tratați cu etrasimod nu au prezentat dureri abdominale (22% față de 7%) și senzație imperioasă de defecare (19% față de 8%).

Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ)

Comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, pacienții tratați cu etrasimod au demonstrat o ameliorare superioară a scorului total IBDQ față de momentul inițial. La pacienții tratați cu etrasimod, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, modificările scorului total IBDQ la săptămâna 12 față de momentul inițial au fost de 42,8 și, respectiv, 27,4, iar modificările scorului total IBDQ la săptămâna 52 față de momentul inițial, la pacienții tratați cu etrasimod comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, au fost de 55,8 și, respectiv, 38,1.

Studiul ELEVATE UC 12

În studiul ELEVATE UC 12, un total de 354 de pacienți au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra etrasimod 2 mg sau placebo, pe cale orală, o dată pe zi.

La momentul inițial, pacienții înrolați au avut un mMS median de 7, cu 5,6% dintre pacienți având mMS de 4 și 67% având mMS de 5 până la 7 (boală activă moderată) și 27,4% având mMS de > 7 (boală activă severă). 8% dintre pacienții înrolați au prezentat proctită izolată. În total, 33% dintre pacienți au avut o expunere anterioară la medicamente biologice/inhibitori JAK; un total de 18% dintre pacienți au avut o expunere la > 1 medicament biologic/inhibitor JAK și 12% au avut o expunere anterioară la tratament cu anti-integrine. La momentul inițial, 83% dintre pacienți erau tratați cu salicilați administrați pe cale orală și 28% dintre pacienți erau tratați cu corticosteroizi administrați pe cale orală.

Dintre cei 354 de pacienți randomizați, 89,5% și 88,8% dintre pacienți au încheiat săptămâna 12 în grupul de tratament cu etrasimod și, respectiv, în grupul cu administrare de placebo.

Criteriul principal de evaluare a fost proporția de pacienți care au atins remisiunea clinică la săptămâna 12. Criteriile secundare de evaluare au inclus proporția de pacienți care au obținut ameliorare endoscopică, remisiune simptomatică, vindecare mucosală și răspuns clinic la săptămâna 12. Analiza primară a fost realizată la săptămâna 12, la pacienți cu boală activă, moderată până la severă, definită ca mMS de 5 până la 9 (vezi Tabelul 3).

O proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu etrasimod au obținut remisiune clinică, ameliorare endoscopică, remisiune simptomatică și vindecare mucosală la săptămâna 12, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3: Proporția de pacienți care au atins criteriie de evaluare a eficacității la săptămâna 12 în Studiul ELEVATE UC 12

Criterii de evaluare Placebo Etrasimod 2 mg Diferența între

N = 112 N = 222 tratamenten % n % (IÎ 95%)a10%

Remisiune clinicăb 17 15% 55 25%(1%, 18%)g

Fără expunere anterioară la medicamente 12/74 16% 41/148 28%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară la medicamente 5/38 13% 14/74 19%biologice/inhibitori JAK12%

Ameliorare endoscopicăc 29% 68 31%(3%, 21%)g

Fără expunere anterioară la medicamente 14/74 19% 51/148 35%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară la medicamente 7/38 18% 17/74 23%biologice/inhibitori JAK17%

Remisiune simptomaticăd 33 30% 104 47%(7%, 28%)g

Fără expunere anterioară la medicamente 23/74 31% 73/148 49%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară la 10/38 26% 31/74 42%medicamente biologice/inhibitori JAK7%

Vindecare mucosalăe 10 9% 36 16%(1%, 14%)g

Fără expunere anterioară la medicamente 8/74 11% 28/148 19%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară la medicamente 2/38 5% 8/74 11%biologice/inhibitori JAK21%

Răspuns clinicf 46 41% 138 62%(10%, 32%)h

Fără expunere anterioară la medicamente 32/74 43% 97/148 66%biologice/inhibitori JAK

Cu expunere anterioară la medicamente 14/38 37% 41/74 55%biologice/inhibitori JAKa Diferența între tratamente (ajustată în funcție de factorii de stratificare ai grupurilor: expunerea anterioară la medicamente biologice/inhibitori JAK, care utilizează corticosteroizi la momentul inițial și cu mMS la momentul inițial).b Remisiunea clinică a fost definită ca un subscor SF de 0 (sau 1 cu ≥ 1 punct de scădere față de momentul inițial), un subscor RB de 0 și ES ≤ 1 (excluzând friabilitatea).c Ameliorarea endoscopică a fost definită ca ES ≤ 1 (excluzând friabilitatea).d Remisiunea simptomatică a fost definită ca un subscor SF de 0 (sau 1 cu ≥ 1 punct de scădere față de momentul inițial) și un subscor RB de 0.e Vindecarea mucosală a fost definită ca ES ≤ 1 (excluzând friabilitatea), cu remisiune histologică (scorul

Indicelui Geboes < 2,0, indicând absența neutrofilelor în criptele epitelialele sau în lamina propria, absența valorilor crescute ale eozinofilelor și absența distrugerii criptelor, absența eroziunilor, ulcerațiilor sau țesutuluide granulație).f Răspunsul clinic a fost definit ca o scădere cu ≥ 2 puncte și ≥ 30% față de momentul inițial a SMm și o scădere cu ≥ 1 punct față de momentul inițial a subscorului RB sau un subscor absolut RB ≤ 1. g p < 0,05.h p < 0,001.

Analiza suplimentară a mMS de 4

Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu mMS de 4 (inclusiv ES ≥ 2 și subscor RB ≥ 1) au fost în concordanță cu cele din analiza primară.

Proctită izolată

O proporție mai mare de pacienți cu proctită izolată la momentul inițial tratați cu etrasimod au obținut remisiune clinică, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo la săptămâna 12 (39% față de 8%).

Debutul precoce al ameliorării simptomatice

La săptămâna 4, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, o proporție mai mare de pacienți tratați cu etrasimod au obținut remisiune simptomatică (28% față de 16%) și remisiune simptomatică completă (12% față de 4%), definită ca subscor SF de 0 și subscor RB de 0.

Evaluarea endoscopică și histologică

Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei (remisiune endoscopică) a fost definită ca ES de 0.

O proporție mai mare de pacienți tratați cu etrasimod au obținut remisiune endoscopică, comparativ cupacienții din grupul cu administrare de placebo, până la săptămâna 12 (17% față de 8%).

Remisiunea endoscopică și scorul histologic Geboes < 2,0 (indicând absența neutrofilelor din cripte sau din lamina propria și absența valorilor crescute ale eozinofilelor, absența distrugerii criptelor, absența eroziunilor, ulcerațiilor sau a țesutului de granulație) au fost obținute de o proporție mai mare de pacienți tratați cu etrasimod, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, lasăptămâna 12 (10% față de 5%).

Durerea abdominală și senzație imperioasă de defecare

La săptămâna 12, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, o proporție mai mare de pacienți tratați cu etrasimod nu a prezentat dureri abdominale (32% față de 18%) și senzație imperioasă de defecare (21% față de 12%).

Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ)

Comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, pacienții tratați cu etrasimod au demonstrat o ameliorare superioară a scorului total IBDQ față de momentul inițial. La săptămâna 12, la pacienții tratați cu etrasimod modificările scorului total IBDQ față de momentul inițial au fost de 47,5, față de 30,2 la pacienții din grupul cu administrare de placebo.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu etrasimod la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu colită ulcerativă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea orală a unei doze unice de etrasimod, Cmax și ASC au crescut aproximativ proporțional cu doza în intervalul de doze studiat (0,1 mg până la 5 mg). După administrarea de doze repetate, Cmax și ASC medii au crescut ușor mai mult decât proporțional cu doza, de la 0,7 mg până la 2 mg. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în interval de 7 zile după administrarea dozei de 2 mg o dată pe zi, cu o Cmax medie de 113 ng/ml și ASCtau medie de 2163 oră x ng/ml. Rata estimată de acumulare a etrasimod la starea de echilibru variază de la aproape 2 până la 3 ori. Farmacocinetica etrasimod este similară la subiecții sănătoși și la subiecții cu colită ulcerativă.

Timpul (Tmax) până la atingerea concentraților plasmatice maxime (Cmax) după administrarea orală a formelor farmaceutice de etrasimod cu eliberare imediată este de aproximativ 4 ore (interval 2 - 8 ore). Absorbția etrasimod este extensivă, bazată pe o permeabilitatea crescută și pe constatareaunei cantități relativ mici de etrasimod eliminat nemodificat în materiile fecale (11,2% din doza marcată radioactiv administrată).

Aportul de alimente poate duce la o absorbție ușor întârziată (Tmax median crescut cu 2 ore).

Alimentele nu au un efect asupra măsurărilor expunerii la etrasimod (Cmax și ASC); prin urmare, etrasimod poate fi administrat independent de mese.

Etrasimod se distribuie în țesuturile corpului, având un volum aparent mediu de distribuție (Vz/F) de 66 l. Etrasimod este legat în proporție mare de proteinele plasmatice umane (97,9%), în special de albumină și este, în principal, distribuit în fracțiunea plasmatică a sângelui integral, într-un raport sânge-plasmă de 0,7.

Etrasimod este metabolizat extensiv pe căile CYP2C8 (38%), CYP2C9 (37%) și CYP3A4 (22%) și,într-o măsură mică, pe căile CYP2C19 și CYP2J2. Componentul major circulant în plasmă este etrasimod nemodificat și metaboliții principali sunt M3 și M6. Etrasimod contribuie majoritar lafarmacologia S1P (> 90%). Etrasimod este metabolizat extensiv prin oxidare, dehidrogenare și conjugare cu UGT (glucuroniltransferaze) și sulfotransferaze.

Etrasimod nu este un substrat al transportorilor P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 sau OCT1/2. Este puțin probabil ca medicamentele care sunt inhibitori ai acestor transportori să aibă impact asupra farmacocineticii etrasimod.

După administrarea orală, clearance-ul aparent la starea de echilibru (Cl/F) a fost de aproximativ 1 l(litru)/oră. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) al etrasimod este de aproximativ 30 de ore.

Etrasimod este eliminat, în principal, pe cale hepatică, cu 82% recuperare a unei doze totale marcate radioactiv în materiile fecale și 4,89% în urină. Etrasimod eliminat nemodificat a fost detectat doar în materiile fecale, dar nu și în urină.

Efectul etrasimod asupra altor medicamente

Studiile in vitro indică faptul că la doza recomandată de 2 mg o dată pe zi este puțin probabil ca etrasimod să prezinte vreo interacțiune potențială relevantă din punct de vedere clinic pentru enzimele

CYP sau transportorii membranari.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienți cu insuficiență renală, deoarece Cmax și ASC au fost comparabile între subiecții cu insuficiență renală severă și subiecții cu funcție renală normală (vezi pct. 4.2). Cohorta de subiecți cu insuficiență renală severă a inclus 2 subiecți cu RFGe ≤ 29 ml/min (care nu efectuau hemodializă) și 6 subiecți cu BRST (boală renală în stadiu terminal) cărora li s-a efectuat hemodializă înainte de administrarea de etrasimod. Impactul hemodializei efectuate după administrarea de etrasimod nu a fost evaluat.

Etrasimod este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2). Parametrii privind expunerea totală ASC la etrasimod sunt cu 13%, 29% și, respectiv, 57% mai mari la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă, comparativ cu subiecții cu funcție normală a ficatului, în cazul dozei unice studiate de 2 mg.

Analizele farmacocinetice populaționale au arătat că vârsta nu a avut un efect asupra farmacocineticii etrasimod la pacienți cu vârsta peste 65 de ani (n=40 (3,7%) dintre pacienți au avut vârsta ≥ 65 ani).

Nu există nicio diferență semnificativă privind farmacocinetica la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienții mai tineri.

Expunerea sistemică la etrasimod 2 mg nu este modificată într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic de diferențele de greutate corporală la pacienții cu greutatea corporală ≥ 40 kg. La pacienții cu greutatea corporală sub 40 kg, este preconizată o creștere de aproximativ 1,5 ori (vezi pct. 4.2).

Sexul, rasa și etnia

Analiza farmacocinetică populațională a arătat că sexul, rasa sau etnia nu au niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii etrasimod.

O analiză farmacocinetică populațională a preconizat expuneri la etrasimod similare pentru pacienții cu colită ulcerativă adulți și adolescenți cu vârstă mai mare (16 până la < 18 ani).

Nu sunt disponibile date despre administrarea de etrasimod la copii și adolescenți sub vârsta de 16 ani.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special în cazul administrării etrasimod la om, cu următoarea excepție: au fost observate modificări ale arterelor ventriculului stâng (hipertrofie/ hiperplazie a tunicii medii) la câini, în studii de toxicitate cu doze repetate, efectuate la 3 și 9 luni, la expuneri de ≥ 24 de ori doza recomandată la om (DRO), pe baza ASC. Relevanța acestor constatări pentru om este neclară. În plus, expunerea la metaboliții principali umani (M3 și M6) a fost investigată numai la șobolani. Relevanța pentru om este neclară.

Fertilitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere

Etrasimod nu a afectat fertilitatea masculină și feminină la șobolani până la cea mai mare doză testată, care a reprezentat o valoare de aproximativ 467 ori mai mare decât valoarea limită a expunerii, bazată pe expunerile sistemice la om la doza recomandată la om (DRO), pentru masculi și de 21 de ori,pentru femele.

Administrarea zilnică de etrasimod la femele gestante de șobolan și de iepure, în timpul organogenezei, a dus la pierdere post-implantare, cu un număr corespunzător mai scăzut de fetușiviabili și malformații fetale externe, viscerale și/sau scheletice și variații fetale, în absența toxicității materne. Au fost observate malformații la expunerea la cea mai scăzută doză testată la șobolani, ASC plasmatică la femele fiind de aproximativ 5 ori față de cea umană, la DRO. Expunerea iepurilor la doza la care nu se constată efecte adverse (2 mg/kg/zi) a fost de aproximativ 0,8 ori față de ceaobservată la om, la DRO de 2 mg/zi.

După administrarea orală zilnică de etrasimod la șobolani, pe parcursul sarcinii și alăptării, au fost observate la puii F1 greutăți medii scăzute, viabilitate scăzută, iar la femelele F1, fertilitate și performanță de reproducere reduse (reducere a implantărilor și pierdere crescută pre-implantare).

Expunerea plasmatică (ASC) la femelele cu pui, la cea mai scăzută doză testată, a fost echivalentă (de 1,1 ori) cu expunerea observată la om, la DRO. Etrasimod a fost detectat în plasma puilor F1, indicând expunerea din laptele femelelor care alăptau.

Stearat de magneziu (E470b)

Manitol (E421)

Celuloză microcristalină (E460i)

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Pelicula filmată a comprimatului

Lac de aluminiu preparat din Albastru briliant FCF(E133)

Lac de aluminiu preparat din indigotină (E132)

Lac de aluminiu preparat din tartrazină (E102)

Macrogol 4000 (E1521)

Alcool polivinilic (E1203)

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), închis cu un capac din polipropilenă, cu desicant integrat direct în capac. Ambalaj cu 30 comprimate filmate.

Folie termosudată laminată pentru blistere, din aluminiu, pe un film orientat din poliamină (oPA) și strat integrat de desicant (PEÎD/PEJD), cu un suport din hârtie/aluminiu/PEJD. Ambalaj cu 28 sau 98 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

EU/1/23/1790/001

EU/1/23/1790/002

EU/1/23/1790/003

Data primei autorizări: 16 februarie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentruhttps://www.ema.europa.eu.