VEKLURY 100mg 5mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Veklury 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Remdesivir. Nach der Rekonstitution enthält jede

Durchstechflasche 5 mg/ml Remdesivir-Lösung.

Jede Durchstechflasche enthält 3 g Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-

Natriumsalz (1:6,2-6,9).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats).

Weißes bis gebrochen weißes bis gelbes Pulver.

Veklury wird angewendet zur Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei:

* Erwachsenen und pädiatrischen Patienten (im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem

Körpergewicht von mindestens 3 kg) mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche

Sauerstoffzufuhr erfordert (Low- oder High-Flow Sauerstofftherapie oder eine anderenicht-invasive Beatmung zu Therapiebeginn)

* Erwachsenen und pädiatrischen Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg),die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko haben, einenschweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln.

(siehe Abschnitt 5.1)

Die Patienten sind während der Behandlung mit Remdesivir zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Ambulant mit Remdesivir behandelte Patienten sollten gemäß lokaler medizinischer Praxis überwachtwerden. Die Anwendung sollte unter Bedingungen erfolgen, unter denen die Behandlung vonschweren Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, möglich ist.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung für Erwachsene und pädiatrische Patienten

Als intravenöse Infusion verabreicht

Erwachsene Pädiatrische Pädiatrische Patienten im

Patienten (mit einem Alter von mindestens

Körpergewicht von 4 Wochen (mit einemmindestens 40 kg) Körpergewicht vonmindestens 3 kg, aber unter40 kg)

Tag 1 200 mg 200 mg 5 mg/kg(Einmalige Startdosis)

Ab Tag 2 100 mg 100 mg 2,5 mg/kg(einmal täglich)

Tabelle 2: Dauer der Behandlung

Erwachsene Pädiatrische Pädiatrische Patienten im

Patienten (mit einem Alter von mindestens

Körpergewicht von 4 Wochen (mit einemmindestens 40 kg) Körpergewicht vonmindestens 3 kg, aber unter40 kg)

Patienten mit einer Täglich für Täglich für mindestens Täglich für bis zu insgesamt

Pneumonie, die eine mindestens 5 Tage und nicht 10 Tage.zusätzliche 5 Tage und nicht länger als 10 Tage.

Sauerstoffzufuhr länger alsbenötigen 10 Tage.

Patienten, die keine Täglich für Täglich für 3 Tage, Nicht zutreffend.zusätzliche 3 Tage, beginnend so bald wie

Sauerstoffzufuhr beginnend so bald möglich nach derbenötigen und ein wie möglich nach COVID-19-Diagnoseerhöhtes Risiko haben, der COVID-19- und innerhalb voneinen schweren Diagnose und 7 Tagen nach Einsetzen

COVID-19-Verlauf zu innerhalb von der Symptome.entwickeln 7 Tagen nach

Einsetzen der

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich (siehe

Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlich dialysepflichtigen Patienten, ist keine

Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich. Allerdings sind die Sicherheitsdaten zu Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD)begrenzt (siehe Abschnitt 4.4) und basieren auf einer 5-tägigen Behandlungsdauer. Der Zeitpunkt der

Verabreichung von Remdesivir ist unabhängig von einer Dialyse (siehe Abschnitt 5.2).

Die Pharmakokinetik von Remdesivir wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nichtuntersucht. Es ist nicht bekannt, ob eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer

Leberfunktionsstörung erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remdesivir bei Kindern in einem Alter von unter 4 Wochen undeinem Körpergewicht von weniger als 3 kg wurde bisher nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remdesivir bei immungeschwächten Patienten wurde bishernicht untersucht. Es liegen nur begrenzt Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Zur intravenösen Anwendung.

Remdesivir wird als intravenöse Infusion nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung angewendet.

Nicht als intramuskuläre (i.m.) Injektion anwenden.

Für Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe

Abschnitt 6.6.

Tabelle 3: Empfohlene Infusionsrate - für rekonstituiertes und verdünntes Remdesivir Pulverfür ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Erwachsenen undpädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg

Infusionsbeutelvolumen Infusionszeit Infusionsrate30 min 8,33 ml/min250 ml 60 min 4,17 ml/min120 min 2,08 ml/min30 min 3,33 ml/min100 ml 60 min 1,67 ml/min120 min 0,83 ml/min

Tabelle 4: Empfohlene Infusionsrate - für rekonstituiertes und verdünntes Remdesivir Pulverfür ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei pädiatrischen

Patienten im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht vonmindestens 3 kg und weniger als 40 kg

Infusionsbeutelvolumen Infusionszeit Infusionsratea30 min 3,33 ml/min100 ml 60 min 1,67 ml/min120 min 0,83 ml/min30 min 1,67 ml/min50 ml 60 min 0,83 ml/min120 min 0,42 ml/min30 min 0,83 ml/min25 ml 60 min 0,42 ml/min120 min 0,21 ml/mina Die Infusionsrate kann basierend auf dem zu infundierenden Gesamtvolumen angepasst werden.

Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich infusionsbedingter und anaphylaktischer

Reaktionen während und nach der Anwendung von Remdesivir beobachtet. Anzeichen und Symptomekönnen Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Bradykardie, Hypoxie, Fieber, Dyspnoe, Keuchen,

Angioödem, Ausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Diaphorese und Schüttelfrost umfassen. Langsamere

Infusionsraten mit einer maximalen Infusionszeit von bis zu 120 Minuten können erwogen werden,um diesen Anzeichen und Symptomen potenziell vorzubeugen. Patienten sind während und nach der

Anwendung von Remdesivir klinisch angemessen auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu überwachen.

Ambulant mit Remdesivir behandelte Patienten sollten nach der Verabreichung gemäß lokalermedizinischer Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen oder Symptomen einer klinisch bedeutsamen

Überempfindlichkeitsreaktion muss die Anwendung von Remdesivir unverzüglich beendet und einegeeignete Behandlung eingeleitet werden.

Ein Anstieg der Transaminasen wurde in den klinischen Studien zu Remdesivir bei gesunden

Probanden und Patienten mit COVID-19 beobachtet. Bei allen Patienten sollte vor Beginn der

Therapie und während der Anwendung von Remdesivir die Leberfunktion überwacht werden, soferndies klinisch angezeigt ist. Es wurden keine klinischen Studien mit Remdesivir bei Patienten mit einer

Leberfunktionsstörung durchgeführt. Remdesivir sollte bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörungnur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

* Die Behandlung mit Remdesivir sollte nicht bei Patienten mit einem Alanin-Aminotransferase(ALT)-Wert ≥ dem 5-Fachen der normalen Obergrenze zu Therapiebeginn begonnen werden.

* Die Therapie mit Remdesivir sollte bei Patienten abgebrochen werden, die eine der folgenden

Laborwertauffälligkeiten bzw. eines der folgenden Symptome entwickeln:◦ ALT Spiegel ≥ dem 5-Fachen der normalen Obergrenze während der Behandlung mit

Remdesivir. Die Behandlung kann erneut begonnen werden, wenn der ALT Spiegel< dem 5-Fachen der normalen Obergrenze ist.

ODER◦ ALT Anstieg, der mit Anzeichen oder Symptomen einer Leberentzündung oderansteigendem konjugiertem Bilirubin, ansteigender alkalischer Phosphatase oder eineransteigenden internationalen normalisierten Ratio (INR) einhergeht (siehe Abschnitte 4.8und 5.2).

Sofern klinisch angezeigt, sollte bei den Patienten vor Beginn und während der Behandlung mit

Remdesivir die eGFR bestimmt werden. Die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz, die im Rahmen der Studie GS-US-540-5912 gemeldet wurden, waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Remdesivir vergleichbar. Esliegen jedoch nur begrenzt Sicherheitsdaten zu dieser Patientenpopulation vor. Daher sollten Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz unter Berücksichtigung dersignifikant höheren Exposition gegenüber dem Metaboliten GS-441524 während der Behandlung mit

Remdesivir engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Risiko einer verminderten antiviralen Aktivität bei gleichzeitiger Anwendung mit Chloroquin oder

Die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquin-

Sulfat wird aufgrund von In-vitro-Daten, die eine antagonistische Wirkung von Chloroquin auf dieintrazelluläre Stoffwechselaktivierung und antivirale Aktivität von Remdesivir gezeigt haben, nichtempfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Es ist nicht klar, ob die Behandlungsdauer von 3 Tagen ausreicht, um das Virus inimmungeschwächten Patienten mit andauernder Virenfreisetzung zu neutralisieren. Es besteht einmögliches Risiko einer Resistenzentwicklung. Es liegen nur begrenzt Daten vor.

Dieses Arzneimittel enthält 212 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro 100-mg-

Dosiseinheit. Dies entspricht 10,6 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Aufgrund der in vitro beobachteten antagonistischen Wirkung wird die gleichzeitige Anwendung von

Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquin-Sulfat nicht empfohlen.

In vitro ist Remdesivir ein Substrat für Esterasen im Plasma und Gewebe, das Stoffwechselenzym

CYP3A4 und ein Substrat für den organischen Anion-Transporter (organic anion-transportingpolypeptides) 1B1 (OATP1B1) und den P-Glykoprotein-Transporter (P-gp-Transporter). GS-704277(ein Metabolit von Remdesivir) ist ein Substrat für OATP1B1 und OATP1B3.

Es wurde eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Remdesivir durchgeführt. In Tabelle 5 sind diepharmakokinetischen Auswirkungen der untersuchten Arzneimittel auf Remdesivir und die

Metaboliten GS-704277 und GS-441524 zusammengefasst.

Tabelle 5: Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Remdesivir und die Metaboliten

GS-704277 und GS-441524.

Gleichzeitig Wechselwirkung Empfehlung bezüglichangewendetes Veränderung des geometrischen Mittelwerts (%) gleichzeitiger Anwendung

Arzneimittel

Dosis (mg)

Remdesivir: Cmax ↑ 49 %

Ciclosporin AUCinf ↑ 89 % Es ist keine Dosisanpassung400, Einzeldosis GS-704277: Cmax ↑ 151 % von Remdesivir erforderlich,

AUCinf ↑ 197 % wenn es gleichzeitig mit

GS-441524: C ↑ 17 % Inhibitoren von OATP1B1max

AUC ↔ und OATP1B3 angewendetinf

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Remdesivir mit wird.

Inhibitoren von OATP1B1/1B3 und/oder P-gp sind keine

Wechselwirkungen zu erwarten.

Remdesivir: Cmax ↓ 13 %

Carbamazepin AUCinf ↓ 8 % Es ist keine Dosisanpassung300, zweimal täglich GS-704277: Cmax ↔ von Remdesivir erforderlich,

AUCinf ↔ wenn es gleichzeitig mit

GS-441524: C ↔ starken Induktoren vonmax

AUC ↓ 17 % CYP3A4 und/oder P-gpinf

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Remdesivir mit angewendet wird.starken CYP3A4-Induktoren oder CYP3A4-Inhibitoren sindkeine Wechselwirkungen zu erwarten.

HINWEIS: Die Wechselwirkungsstudie wurde mit gesunden Probanden durchgeführt.

In vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 und

OATP1B3. Bis entsprechende klinische Daten verfügbar werden, ist Vorsicht geboten, wenn diegleichzeitige Anwendung sensibler Substrate dieser Enzyme und/oder Transporter in Betracht gezogenwird. Remdesivir induziert in vitro CYP1A2 und potenziell CYP3A. Eine gleichzeitige Anwendungvon Remdesivir mit Substraten von CYP1A2 oder CYP3A4 mit schmaler therapeutischer Breite kannden Verlust von deren Wirksamkeit zur Folge haben.

Dexamethason ist ein Substrat von CYP3A4. Obwohl Remdesivir CYP3A4 hemmt, hat es aufgrundder schnellen Elimination nach der i.v. Anwendung wahrscheinlich keine maßgebliche Wirkung aufdie Exposition von Dexamethason.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Remdesivir bei Schwangerenvor (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge). Die meisten Expositionen traten im zweiten, drittenoder einem unbekannten Trimester auf, und die verfügbaren Daten weisen nicht auf ein Risiko hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungenin Bezug auf eine Reproduktionstoxizität bei Expositionen des Hauptmetaboliten von Remdesivir, dieim Bereich der humantherapeutischen Expositionen lagen (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund der sehr begrenzten Erfahrungen sollte Remdesivir während des ersten Trimesters der

Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit dem Arzneimittelaufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Eine Anwendung während des zweitenund dritten Trimesters der Schwangerschaft kann in Betracht gezogen werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist die Anwendung wirksamer Verhütungsmittel während der

Behandlung in Betracht zu ziehen.

Remdesivir und sein Hauptmetabolit werden nach der intravenösen Anwendung in sehr geringen

Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des geringen Übergangs in die Muttermilch undder mangelnden oralen Bioverfügbarkeit ist keine klinische Wirkung auf das Kind zu erwarten.

Da nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte eine Entscheidung über das Stillen währendder Behandlung nach einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Nutzens und Risikos getroffenwerden.

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Remdesivir auf die Fertilität beim Menschen vor. Beimännlichen Ratten wurde keine nachteilige Wirkung auf die Paarung oder Fertilität während einer

Remdesivir-Behandlung festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurde jedoch eine Einschränkung der

Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

Es wird erwartet, dass Remdesivir keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf diese

Fähigkeiten hat.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei gesunden Probanden sind erhöhte Transaminasen (14 %). Diehäufigste Nebenwirkung bei Patienten mit COVID-19 ist Übelkeit (4 %).

Die Nebenwirkungen in Tabelle 6 sind nachstehend nach Systemorganklasse und der Häufigkeitaufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 6: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Häufigkeit Nebenwirkung

Selten Überempfindlichkeit

Nicht bekannt anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock

Häufig Kopfschmerzen

Nicht bekannt Sinusbradykardie*

Häufig Übelkeit

Sehr häufig erhöhte Transaminasen

Erkrankungen der Haut oder des subkutanen Gewebes

Häufig Hautausschlag

Untersuchungen

Sehr häufig verlängerte Prothrombinzeit

Verletzung, Vergiftung oder Komplikationen während der Anwendung

Selten Infusionsbedingte Reaktion

* Nach der Markteinführung berichtet, normalisierte sich üblicherweise innerhalb von 4 Tagen nach der letzten Gabe von

Remdesivir ohne zusätzliche Intervention.

In Studien mit gesunden Probanden war der Anstieg der ALT, der Aspartataminotransferase (AST)oder beider bei Studienteilnehmern, die Remdesivir erhielten, Grad 1 (10 %) oder Grad 2 (4 %). Ineiner randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit COVID-19-Patienten(NIAID ACTT-1) wurden Laborauffälligkeiten jeden Grades beobachtet (≥ 1.25 × normale

Obergrenze (ULN)) in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 33 % bzw. 32 % der Patienten,die Remdesivir erhielten, verglichen mit 44 % bzw. 43 % der Patienten, die Placebo erhielten.

Laborauffälligkeiten mit einem Grad ≥ 3 (≥ 5.0 × ULN) in Form von erhöhter AST und erhöhter ALTwurden bei 6 % bzw. 3 % der Patienten beobachtet, die Remdesivir erhielten, verglichen mit 8 % bzw.6 % der Patienten, die Placebo erhielten. In einer randomisierten, offenen multizentrischen klinischen

Studie (Studie GS-US-540-5773) bei hospitalisierten Patienten mit einer schweren

COVID-19-Infektion, die randomisiert Remdesivir für 5 (n = 200) oder 10 Tage (n = 197) erhielten,wurden Laborauffälligkeiten jeden Grades in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 40 %bzw. 42 % der Patienten beobachtet. Laborauffälligkeiten mit einem Grad ≥ 3 in Form von erhöhter

AST und erhöhter ALT traten bei 7 % der Patienten auf, die Remdesivir erhielten. In einerrandomisierten, offenen multizentrischen klinischen Studie (Studie GS-US-540-5774) beihospitalisierten Patienten mit einer mittelschweren COVID-19-Infektion, die randomisiert Remdesivirfür 5 (n = 191) oder 10 Tage (n = 193) bzw. die Standardversorgung (n = 200) erhielten, wurden

Laborauffälligkeiten jeden Grades in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 32 % bzw. 33 %der Patienten beobachtet, die Remdesivir erhielten, und bei 33 % bzw. 39 % der Patienten beobachtet,die die Standardversorgung erhielten. Laborauffälligkeiten mit einem Grad ≥ 3 in Form von erhöhter

AST und erhöhter ALT traten bei 2 % bzw. 3 % der Patienten auf, die Remdesivir erhielten, und bei6 % bzw. 8 % der Patienten, die die Standardversorgung erhielten.

In einer klinischen Studie (NIAID ACTT-1) mit Patienten mit COVID-19 war die Inzidenz einerverlängerten Prothrombinzeit oder INR (überwiegend Grad 1-2) bei Patienten, die Remdesivirerhielten, höher als bei denen, die Placebo erhielten. Es wurde jedoch kein Unterschied hinsichtlichder Inzidenz von Blutungsereignissen zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Wenn klinischerforderlich sollte die Prothrombinzeit während der Behandlung mit Remdesivir überwacht werden.

In der Studie GS-US-540-9012 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder einererhöhten INR bei den mit Remdesivir behandelten Patienten vergleichbar mit der von Patienten, die

Placebo erhielten.

In der Studie GS-US-540-5912 erhielten 163 hospitalisierte Patienten mit bestätigter COVID-19-

Erkrankung und akuter Nierenschädigung, chronischer Nierenerkrankung oder terminalerdialysepflichtiger Niereninsuffizienz Remdesivir bis zu 5 Tage lang (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheitsdaten zu diesen Patienten waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Remdesivirvergleichbar. In derselben Studie war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder einererhöhten INR bei den mit Remdesivir behandelten Patienten höher als bei Behandlung mit Placebo,wobei hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen zwischen den beiden Gruppen kein

Unterschied beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Die Bewertung der Sicherheit von Remdesivir bei Kindern ab einem Alter von 4 Wochen und miteinem Körpergewicht von mindestens 3 kg mit COVID-19 basiert auf den Daten einer offenenklinischen Phase-2/3-Studie (Studie GS-US-540-5823), in die 53 Patienten eingeschlossen waren, diemit Remdesivir behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die beobachteten Nebenwirkungenentsprachen denen, die in klinischen Studien mit Remdesivir bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Behandlung einer Überdosierung mit Remdesivir sollte aus allgemeinen unterstützenden

Maßnahmen bestehen, einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung desklinischen Status des Patienten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit

Remdesivir.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkendeantivirale Mittel, andere antivirale Mittel, ATC-Code: J05AB16

Remdesivir ist ein Adenosin-Nukleotid-Prodrug, das in Wirtszellen metabolisiert wird, um denpharmakologisch aktiven Nukleosid-Triphosphat-Metaboliten zu bilden. Remdesivir-Triphosphatwirkt als ein Analogon von Adenosin-Triphosphat (ATP) und konkurriert mit dem natürlichen ATP-

Substrat um die Integration in entstehende RNA-Ketten durch die SARS-CoV-2-RNA-abhängige

RNA-Polymerase, was zu einer verzögerten Kettenterminierung während der Replikation der viralen

RNA führt. Als zusätzlichen Mechanismus kann Remdesivir-Triphosphat auch die virale RNA-

Synthese hemmen nachdem es in das virale RNA-Template eingebaut wurde, infolge einessogenannten 'read-through“ durch die virale Polymerase, das in Gegenwart höherer

Nukleotidkonzentrationen auftreten kann. Wenn ein Remdesivir-Nukleotid in dem viralen RNA-

Template vorhanden ist, ist die Effizienz des Einbaus des komplementären natürlichen Nukleotidsbeeinträchtigt, wodurch die virale RNA-Synthese gehemmt wird.

Remdesivir zeigte in Zellkultur eine In-vitro-Aktivität gegen ein klinisches Isolat von SARS-CoV-2 inprimären humanen Atemwegsepithelzellen mit einer zu 50 % wirksamen Konzentration (EC50) von9,9 nM nach 48 Stunden Behandlung. Remdesivir hemmte die Replikation von SARS-CoV-2 in denhumanen epithelialen Lungenzelllinien Calu-3 und A549-hACE2 mit EC50-Werten von 280 nM nach72 Stunden Behandlung bzw. 115 nM nach 48 Stunden Behandlung. Die EC50-Werte von Remdesivirgegen SARS-CoV-2 in Vero-Zellen waren 137 nM nach 24 Stunden und 750 nM nach 48 Stunden

Die antivirale Aktivität von Remdesivir wurde dosisabhängig von Chloroquinphosphat antagonisiert,wenn die beiden Arzneimittel in klinisch relevanten Konzentrationen gleichzeitig in HEp-2-Zellen, diemit dem respiratorischen Synzytial-Virus (RSV) infiziert waren, inkubiert wurden. Es wurden höhere

Remdesivir-EC50-Werte mit ansteigenden Konzentrationen von Chloroquinphosphat beobachtet.

Erhöhte Konzentrationen von Chloroquinphosphat reduzierten die Bildung von Remdesivir-

Triphosphat in A549-hACE2-, HEp-2- und normalen humanen Atemwegsepithelzellen.

Bei In-vitro-Tests zeigte Remdesivir gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten,einschließlich der Varianten Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) Epsilon (B.1.429), Kappa(B.1.617.1), Lambda (C.37), Iota (B.1.526), Zeta (P.2) und Delta (B.1.617.2), im Vergleich zufrüheren SARS-CoV-2-Isolaten (Linie A) eine vergleichbare antivirale Aktivität (< 2,5-fache

Veränderung des EC50-Werts). Auch bei den klinischen Isolaten der Omicron-Variante (einschließlich

B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BQ.1.1 und XBB) behielt

Remdesivir relativ zum SARS-CoV-2-Isolat der Linie A seine antivirale Aktivität bei (≤ 1,1-fache

Veränderung des EC50-Werts). Die antivirale Aktivität von Remdesivir gegen SARS-CoV-2-Variantenist in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Antivirale Aktivität von Remdesivir gegen klinische Isolate von

SARS-CoV-2-Varianten

SARS-CoV-2- WHO- Wichtige Remdesivir- -fache Ver- Veränderung der

Linie Nomen- Substitutionen EC50 (nM) änderung der Empfindlichkeitklatur Empfindlichkeit

A - - 110 1,0

B.1.1.7 Alpha P323L 192 1,58 Keine Veränderunga

B.1.351 Beta P323L 141 1,19 Keine Veränderunga

P.1 Gamma P323L 97 0,82 Keine Veränderunga

B.1.617.2 Delta P323L, G671S 70 0,59 Keine Veränderunga

B.1.429 Epsilon P323L 210 1,94 Keine Veränderunga

P.2 Zeta P323L 151 1,17 Keine Veränderunga

B.1.526 Iota P323L 258 2,33 Keine Veränderunga

B.1.617.1 Kappa P323L 77 0,63 Keine Veränderunga

C.37 Lambda P323L 175 1,37 Keine Veränderunga

B.1.1.529/BA.1 Omicron P323L 44 0,45 Keine Veränderunga

BA.2 P323L 25 0,23 Keine Veränderunga

BA.2.12.1 P323L 33 0,20 Keine Veränderunga

BA.2.75 P323L, G671S 32 0,30 Keine Veränderunga

BA.4 P323L 25 0,15 Keine Veränderunga

BA.4.6 P323L 92 0,64 Keine Veränderunga

BA.5 P323L 106 0,66 Keine Veränderunga

BF.5 P323L 134 0,94 Keine Veränderunga

BQ.1.1 Y273H, P323L 90 1,12 Keine Veränderunga

XBB P323L, G671S 86 1,07 Keine Veränderungaa Veränderung um das < 2,5-Fache ist nicht signifikant. Keine der Varianten weist eine Verringerung der Empfindlichkeitauf.

SARS-CoV-2-Isolate mit geringerer Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir wurden in Zellkulturselektiert. Bei einer Selektion mit GS-441524, dem Hauptnukleosid von Remdesivir, wurden

Viruspools beobachtet, die Kombinationen von Aminosäuresubstitutionen an Position V166A, N198S,

S759A, V792I, C799F und C799R in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase exprimierten, die2,7- bis 10,4-fache EC50-Veränderungen verursachten. Als diese individuell mittels ortsspezifischer

Mutagenese in rekombinante Wildtyp-Viren eingeführt wurden, wurde eine 1,7- bis 3,5-fache

Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir beobachtet. Bei einer zweiten Selektion mit

Remdesivir unter Verwendung eines SARS-CoV-2-Isolats, das in der viralen Polymerase die P323L-

Substitution enthielt, trat eine einzelne Aminosäuresubstitution bei V166L auf. Rekombinante Virenmit Substitutionen in P323L allein oder in P323L und V166L in Kombination wiesen eine 1,3- bzw.1,5-fache Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir auf.

Die Erstellung eines Zellkultur-Resistenzprofils von Remdesivir unter Verwendung des murinen

Hepatitisvirus des Nagetier CoV identifizierte zwei Substitutionen (F476L und V553 L) in der viralen

RNA-abhängigen RNA-Polymerase an Positionen, die in den CoVs konserviert sind und eine 5,6-fachverringerte Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir vermittelten. Die Einführung der entsprechenden

Substitutionen (F480L und V557L) in SARS-CoV führte zu einer um das 6-Fache verringerten

Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir in einer Zellkultur und zu einer abgeschwächten SARS-CoV-

Pathogenese im Maus-Modell. Wenn sie einzeln in ein rekombinantes SARS-CoV-2-Virus eingeführtwurden, führten die entsprechenden Substitutionen bei F480L und V557L jeweils zu einer 2-fachverringerten Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir.

In der NIAID ACTT-1 Studie (CO-US-540-5776) war unter 61 Patienten, für die Sequenzierungsdatenvon der Baseline und nach der Baseline vorlagen, die Rate der auftretenden Substitutionen der viralen

RNA-abhängigen RNA-Polymerase bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, ähnlich wiemit Placebo. Bei zwei mit Remdesivir behandelten Patienten wurden Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase beobachtet, die zuvor in Resistenzauswahlexperimenten identifiziertwurden (V792I oder C799F) und die mit einer geringen Veränderung der Remdesivir-Empfindlichkeit(≤ 3,4-fach) assoziiert werden. Keine der anderen beobachteten RNA-abhängigen RNA-Polymerase-

Substitutionen bei mit Remdesivir behandelten Patienten wurde mit einer Resistenz gegen Remdesivirassoziiert.

In der Studie GS-US-540-5773 wurden bei 4 von 19 Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurdenund für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, Substitutionen derviralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (nsp12) beobachtet. Die Substitutionen T76I, A526V,

A554V und C697F waren nicht mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert (≤ 1,45-fache

Veränderung der Empfindlichkeit). Die Auswirkung der Substitution E665K auf die Empfindlichkeitgegenüber Remdesivir konnte mangels Replikation nicht ermittelt werden.

In der Studie GS-US-540-9012 war unter 244 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baselineund nach der Baseline vorlagen, die Rate der auftretenden Substitutionen der viralen RNA-abhängigen

RNA-Polymerase bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, ähnlich wie mit Placebo. Beieinem mit Remdesivir behandelten Patienten trat eine Substitution der RNA-abhängigen RNA-

Polymerase (A376V) auf und war in vitro mit einer Abnahme der Remdesivir-Empfindlichkeit (12,6-fach) assoziiert. Keine der anderen beobachteten Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-

Polymerase oder anderer Proteine des Replikations-Transkriptions-Komplexes bei mit Remdesivirbehandelten Patienten wurde mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.

In der Studie GS-US-540-5912 traten bei 8 von 60 Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurdenund für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, Substitutionen derviralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase auf. Bei 4 mit Remdesivir behandelten Patienten traten

Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase (M794I, C799F oder E136V) auf; diese warenin vitro mit einer reduzierten Empfindlichkeit (≤ 3,5-fach) gegenüber Remdesivir assoziiert. Keine deranderen Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase, die bei mit Remdesivir behandelten

Patienten nachgewiesen wurden, waren mit einer Resistenz gegenüber Remdesivir assoziiert.

In der Studie GS-US-540-5823 wurden bei einem von 23 Patienten, die mit Remdesivir behandeltwurden und für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen,

Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (A656P und G670V) beobachtet. Diebeobachteten Substitutionen wurden nicht mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie untersuchte Remdesivir200 mg einmal täglich für 1 Tag, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (füreine intravenös angewendete Therapie von insgesamt bis zu 10 Tagen) an hospitalisiertenerwachsenen Patienten mit COVID-19, bei denen der Befund für eine Beteiligung der unteren

Atemwege vorlag. In die Studie wurden 1.062 hospitalisierte Patienten eingeschlossen: 159 (15 %)

Patienten mit leichter/mittelgradiger Erkrankung (15 % in beiden Behandlungsgruppen) und 903(85 %) Patienten mit schwerer Erkrankung (85 % in beiden Behandlungsgruppen).

Leichte/mittelgradige Erkrankung war definiert als eine SpO2 > 94 % und eine Atemfrequenz< 24 Atemzüge/min ohne zusätzliche Sauerstoffgabe; schwere Erkrankung war definiert als eine SpO2≤ 94 % bei Raumluft, eine Atemfrequenz ≥ 24 Atemzüge/min und erforderliche Sauerstoffgabe oderkünstliche Beatmung. Insgesamt benötigten 285 Patienten (26,8 %) (n = 131 erhielten Remdesivir)künstliche Beatmung/extrakorporale Oxygenierung (ECMO). Die Patienten wurden 1:1 randomisiertund wurden beim Einschluss in die Studie anhand des Schweregrades der Erkrankung stratifiziert, um

Remdesivir (n = 541) oder Placebo (n = 521) plus die Standardtherapie zu erhalten.

Das durchschnittliche Alter zu Studienbeginn war 59 Jahre und 36 % der Patienten waren 65 Jahre altoder älter. Vierundsechzig Prozent waren Männer, 53 % waren Weiße, 21 % waren Farbige, 13 %waren Asiaten. Die häufigsten Komorbiditäten waren Hypertonie (51 %), Adipositas (45 %) und

Typ-2-Diabetes mellitus (31 %); in beiden Behandlungsgruppen war die Verteilung der

Komorbiditäten ähnlich.

Circa 38,4 % (208/541) der Patienten erhielten eine 10-tägige Behandlung mit Remdesivir.

Der primäre klinische Endpunkt war die Zeit bis zur Besserung innerhalb von 29 Tagen nach der

Randomisierung, definiert als entweder aus dem Krankenhaus entlassen (mit oder ohne Einschränkungder Aktivität und mit oder ohne Sauerstoffgabe zu Hause) oder hospitalisiert, jedoch ohne einezusätzliche Sauerstoffgabe und eine weitere medizinische Versorgung zu benötigen. Die mediane Zeitbis zur Besserung betrug 10 Tage in der Remdesivir-Gruppe versus 15 Tage in der Placebo-Gruppe(Verhältnis der Besserungsrate 1,29; [95 % KI von 1,12 bis 1,49], p < 0,001).

In der Gruppe der Patienten mit leichter/mittelgradiger Erkrankung bei der Aufnahme (n = 159) wurdekein Unterschied in der Zeit bis zur Besserung beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Besserung betrug5 Tage für die Remdesivir- und 7 Tage für die Placebogruppe (Verhältnis der Besserungsrate 1,10;[95 % KI 0,8 bis 1,53]); nach Ordinalskala waren die Besserungsraten in der Remdesivir-Gruppe an

Tag 15 im Vergleich zur Placebogruppe wie folgt: Odds Ratio, 1,2; [95 % KI 0,7 bis 2,2, p = 0,562].

Unter den Patienten mit schwerer Erkrankung bei der Aufnahme (n = 903), betrug die mediane Zeitbis zur Besserung 12 Tage in der Remdesivir-Gruppe im Vergleich zu 19 Tagen in der Placebogruppe(Verhältnis der Besserungsrate, 1,34; [95 % KI 1,14 bis 1,58]; p < 0,001); nach Ordinalskala waren die

Besserungsraten in der Remdesivir-Gruppe an Tag 15 im Vergleich zur Placebogruppe wie folgt: Odds

Ratio, 1,6; [95 % KI 1,3 bis 2,0].

Insgesamt waren die Besserungsraten nach Ordinalskala in der Remdesivir-Gruppe an Tag 15 im

Vergleich zur Placebogruppe höher (Odds Ratio, 1,6; [95 % KI 1,3 bis 1,9], p < 0,001).

Die 29-Tage-Mortalität in der Gesamtpopulation betrug 11,6 % in der Remdesivir-Gruppe versus15,4 % in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,73 [95 % KI 0,52 bis 1,03]; p = 0,07). Eine Post-hoc-

Analyse der 29-Tage-Mortalität nach Ordinalskala ist in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Ergebnisse der 29-Tage-Mortalität nach Ordinalskalaa zu Therapiebeginn -

NIAID ACTT-1-Studie

Ordinal Score zu Therapiebeginn5 6

Low-Flow Sauerstoffbedarf High-Flow Sauerstoffbedarf odernicht-invasive mechanische Beatmung

Remdesivir Placebo Remdesivir Placebo(N = 232) (N = 203) (N = 95) (N = 98)29-Tage-Mortalität 4,1 12,8 21,8 20,6

Hazard Ratiob 0,30 (0,14; 0,64) 1,02 (0,54; 1,91)(95 % KI)a Keine vorab-spezifizierte Analyse.b Die Hazard Ratios für die Baseline Ordinal Score Untergruppen stammen aus nicht-stratifizierten Cox-Proportional-

Hazard-Modellen.

Eine randomisierte, offene, multizentrische, klinische Studie (Studie 5773) bei Patienten, diemindestens 12 Jahre alt waren, mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion, Sauerstoffsättigung ≤ 94 % bei

Raumluft und radiologischem Nachweis einer Pneumonie verglich 200 Patienten, die für 5 Tage

Remdesivir erhielten mit 197 Patienten, die für 10 Tage Remdesivir erhielten. Alle Patienten erhieltenan Tag 1 200 mg Remdesivir und an den folgenden Tagen 100 mg täglich, plus Standardbehandlung.

Der primäre Endpunkt war die Beurteilung des klinischen Status an Tag 14 nach einer 7-Punkte-

Ordinalskala, die von Entlassung aus dem Krankenhaus über zunehmenden Sauerstoffbedarf undkünstliche Beatmung bis zum Tod reichte.

Die Besserungsraten an Tag 14 betrugen für Patienten, die randomisiert eine 10-tägige Behandlung mit

Remdesivir erhielten, im Vergleich zu Patienten, die randomisiert eine 5-tägige Behandlung erhielten,0,67 (Odds Ratio) [95 % KI 0,46 bis 0,98]. In dieser Studie wurden statistisch signifikante

Unterschiede zu Studienbeginn beobachtet. Nach Ausgleichen der Unterschiede zwischen den

Gruppen zu Studienbeginn betrug die Genesungsrate an Tag 14 0,75 (Odds Ratio); [95 % KI 0,51 bis1,12]. Nach dem Ausgleich der Unterschiede zwischen den Gruppen zu Studienbeginn gab es keinestatistisch signifikanten Unterschiede in den Genesungs- oder Sterberaten zwischen den 5-Tage- und10-Tage-Gruppen. Die 28-Tage-Gesamtmortalität betrug 12 % versus 14 % in der 5- bzw. 10-Tage

Behandlungsgruppe.

Studie GS-US-540-9012 bei Patienten mit bestätigter COVID-19-Erkrankung mit erhöhtem Risiko füreine Krankheitsprogression

Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische klinische

Studie zur Bewertung der ambulanten Behandlung mit Remdesivir bei 562 Patienten, darunter8 Jugendliche (ab einem Altern von 12 Jahren, mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg), mitbestätigter COVID-19-Erkrankung und mindestens einem Risikofaktor für eine

Krankheitsprogression, die einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht. Zu den Risikofaktorenfür eine Krankheitsprogression gehörten: Alter ≥ 60 Jahre, chronische Lungenerkrankung, Hypertonie,kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas,immungeschwächter Zustand, chronische leichte oder mittelschwere Nierenerkrankung, chronische

Lebererkrankung, aktuelle Krebserkrankung oder Sichelzellkrankheit. Geimpfte Patienten waren vonder Studie ausgeschlossen.

Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, erhielten an Tag 1 200 mg und an den nachfolgenden

Tagen einmal täglich 100 mg für insgesamt 3 Tage intravenös verabreicht. Die Patienten wurden im

Verhältnis 1:1 randomisiert und stratifiziert nach Unterbringung in einer Pflegeeinrichtung (ja/nein),

Alter (< 60 vs. ≥ 60 Jahre) und Region (USA vs. außerhalb der USA), um Remdesivir (n = 279) oder

Placebo (n = 283) zusätzlich zur Standardbehandlung zu erhalten.

Zu Studienbeginn betrug das durchschnittliche Alter 50 Jahre (30 % der Patienten waren 60 Jahre altoder älter); 52 % waren Männer, 80 % waren Weiße, 8 % waren Farbige, 2 % waren Asiaten, 44 %waren Hispano- oder Lateinamerikaner; der mittlere Body-Mass-Index betrug 30,7 kg/m². Diehäufigsten Begleiterkrankungen waren Diabetes mellitus (62 %), Adipositas (56 %) und Hypertonie(48 %). Die mediane (Q1, Q3) Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 (3,6) Tage; diemediane Viruslast betrug zu Studienbeginn 6,3 log10 Kopien/ml. Die demografischen Merkmale unddie Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen der Remdesivir- und der Placebo-

Behandlungsgruppe ausgeglichen. Die nachträgliche exploratorische Analyse optionaler Biomarker-

Proben zeigte, dass 14,8 % der Patienten zu Studienbeginn serologisch positiv und 37,7 % serologischnegativ waren (47,5 % hatten nicht in die Entnahme optionaler Biomarkerproben eingewilligt).

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit COVID-19-bedingter Krankenhauseinweisung(definiert als mindestens 24 Stunden Akutbehandlung) oder 28-Tage-Gesamtmortalität. Ereignisse(COVID-19-bedingte Krankenhausaufenthalte oder 28-Tage-Gesamtmortalität) traten bei 2 (0,7 %)der mit Remdesivir behandelten Patienten auf, verglichen mit 15 (5,3 %) der Patienten, die imgleichen Zeitraum per Randomisierung einer Behandlung mit Placebo zugeteilt waren; dies zeigt eine87%ige Reduzierung der COVID-19-bedingten Krankenhauseinweisungen bzw. der Gesamtmortalitätim Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio 0,134 [95 % KI 0,031 bis 0,586]; p = 0,0076). Die absolute

Risikoreduktion betrug 4,6 % (95 % KI 1,8 % bis 7,5 %). Bis Tag 28 wurden keine Todesfällebeobachtet. Sechs der 17 Krankenhauseinweisungen betrafen Patienten mit bekanntem Serostatus zu

Studienbeginn (serologisch positiv: n = 0 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe;serologisch negativ: n = 2 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe). Elf der17 Krankenhauseinweisungen betrafen Patienten mit nicht bekanntem Serostatus zu Studienbeginn inder Placebo-Gruppe und keine in der Remdesivir-Gruppe. Aufgrund der geringen Anzahl Patientenmit bekanntem Serostatus und der insgesamt niedrigen Ereignisrate kann keine Schlussfolgerungbezüglich der Wirksamkeit in den nach Serostatus stratifizierten Untergruppen gezogen werden.

Studie GS-US-540-5912 bei Patienten mit COVID-19-Erkrankung und Nierenfunktionsstörung

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (Studie GS-US-540-5912) wurde Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag gefolgt von Remdesivir 100 mg einmaltäglich für 4 Tage (für eine intravenös verabreichte Gesamttherapie von bis zu 5 Tagen) bei 243hospitalisierten erwachsenen Patienten mit bestätigter COVID-19-Erkrankung und

Nierenfunktionsstörung untersucht. Die Studie umfasste 90 Patienten (37 %) mit akuter

Nierenschädigung (definiert als 50%ige Erhöhung des Serumkreatinins innerhalb eines 48-stündigen

Zeitraums, die trotz unterstützender Therapiemaßnahmen ≥ 6 Stunden lang anhielt), 64 Patienten(26 %) mit chronischer Nierenerkrankung (eGFR < 30 ml/Minute) und 89 Patienten (37 %) mitterminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/Minute), die dialysepflichtig waren. Die Patientenwurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, stratifiziert nach terminaler Niereninsuffizienz, Erforderniseiner High-Flow-Sauerstofftherapie und Region (USA vs. außerhalb der USA), um Remdesivir(n = 163) oder Placebo (n = 80) zusätzlich zur Standardversorgung zu erhalten.

Bei Studienbeginn lag das mittlere Alter bei 69 Jahren (wobei 62 % der Patienten mindestens 65 Jahrealt waren); 57 % der Patienten waren männlich, 67 % waren Weiße, 26 % waren Farbige und 3 %waren Asiaten. Die häufigsten Risikofaktoren bei Studienbeginn waren Hypertonie (89 %), Diabetesmellitus (79 %) und kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen (51 %); die Verteilung der

Risikofaktoren war zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Bei Studienbeginn erhielteninsgesamt 45 Patienten (19 %) eine High-Flow-Sauerstofftherapie, 144 (59 %) erhielten eine Low-

Flow-Sauerstofftherapie und 54 (22 %) erhielten keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr; keiner der

Patienten erhielt eine invasive mechanische Beatmung (invasive mechanical ventilation, IMV).

Insgesamt 182 Patienten (75 %) erhielten keine Nierenersatztherapie, und 31 Patienten (13 %) hatteneinen COVID-19-Impfstoff erhalten. Die Studie wurde aufgrund von Problemen in Bezug auf die

Durchführbarkeit vorzeitig beendet und hatte keine ausreichende Teststärke, um primäre(Gesamtmortalität oder IMV bis Tag 29) und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zu beurteilen, daweniger Patienten als erwartet in die Studie aufgenommen wurden.

Derzeitige nichtklinische und klinische Daten deuten nicht auf ein Risiko einer QT-Verlängerung hin;allerdings wurde die QT-Verlängerung beim Menschen noch nicht vollständig untersucht.

Studie GS-US-540-5823 ist eine einarmige, offene Studie, in der die Pharmakokinetik und Sicherheitvon Remdesivir bei pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 28 Tagen und mit einem

Körpergewicht von mindestens 3 kg mit COVID-19 (n = 53) untersucht wurden. Die

Wirksamkeitsendpunkte waren sekundär und wurden deskriptiv analysiert und sind daher mit Vorsichtzu interpretieren. Die Studie läuft derzeit noch.

Patienten mit einem Gewicht von ≥ 40 kg erhielten Remdesivir 200 mg an Tag 1, gefolgt von

Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (d. h. die Erwachsenen-Dosierung);

Patienten mit einem Gewicht von ≥ 3 kg bis < 40 kg erhielten Remdesivir 5 mg/kg an Tag 1, gefolgtvon Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen. Die mediane (Bereich)

Exposition gegenüber Remdesivir dauerte 5 (1, 10) Tage.

Bei Studienbeginn lag das mediane Alter bei 7 Jahren (Bereich: 0,1 bis 17 Jahre); 57 % warenweiblich; das mediane Gewicht betrug 24,6 kg (Bereich: 4 kg bis 192 kg). Insgesamt 19 Patienten(37 %) waren adipös (altersadaptierter BMI ≥ 95. Perzentil); 7 (58 %), 2 (17 %), 3 (27 %), 3 (27 %)und 4 (80 %) Patienten in den Kohorten 1, 2, 3, 4 bzw. 8. Insgesamt 12 Patienten (23 %) erhielten bei

Therapiebeginn eine invasive mechanische Beatmung (Punktzahl 2 auf einer 7-Punkte-Ordinalskala),18 (34 %) erhielten eine nicht-invasive mechanische Beatmung oder High-Flow-Sauerstofftherapie(Punktzahl 3), 10 (19 %) erhielten Low-Flow-Sauerstofftherapie (Punktzahl 4) und 13 (25 %) erhieltenkeine zusätzliche Sauerstoffzufuhr (Punktzahl 5). Die mediane Gesamtdauer (Q1, Q3) der Symptomeund des Krankenhausaufenthalts vor der ersten Remdesivir-Dosis betrug 5 (3, 7) Tage bzw. 1 (1, 3)

Tag.

In der Gesamtpopulation der Studie betrug die mediane (Q1, Q3) Veränderung des klinischen

Zustands (bewertet auf einer 7-Punkte-Ordinalskala, die vom Tod [Punktzahl 1] bis zur Entlassung ausdem Krankenhaus [Punktzahl 7] reichte) +2,0 (1,0; 4,0) Punkte an Tag 10 gegenüber dem

Ausgangswert. Unter Patienten mit einer Punktzahl von ≤ 5 auf der Ordinalskala bei Studienbeginnbetrug der Anteil jener, die an Tag 10 eine Verbesserung des klinischen Zustands um ≥ 2 Punkteerreichten, 75,0 % (39/52); die mediane (Q1, Q3) Zeit bis zur Besserung betrug 7 (5, 16) Tage.

Insgesamt wurden bis Tag 10 60 % der Patienten entlassen. Die meisten Patienten, d. h. 92 % (49/53),erhielten zur Behandlung von COVID-19 neben Remdesivir mindestens 1 Begleitmedikament,darunter Immunmodulatoren und Entzündungshemmer. Drei Patienten verstarben während der Studie.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Remdesivir eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir wurden bei gesunden Probanden und

Patienten mit COVID-19 untersucht.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir und des vorwiegend zirkulierenden

Metaboliten GS-441524 wurden bei gesunden erwachsenen Patienten evaluiert. Nach intravenöser

Anwendung eines Dosierungsregimes von Remdesivir für Erwachsene wurde zum Ende der Infusion,ungeachtet der Dosis, eine Spitzen-Plasmakonzentration beobachtet, die danach schnell abnahm miteiner Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-441524 wurdenjeweils 1,5 bis 2,0 Stunden nach dem Beginn einer 30-minütigen Infusion beobachtet.

Remdesivir wird zu ungefähr 93 % an humane Plasmaproteine gebunden (ex-vivo-Daten), wobei derfreie Anteil zwischen 6,4 % und 7,4 % liegt. Die Bindung erfolgt unabhängig von der Konzentrationdes Arzneimittels im Bereich von 1 bis 10 μM, ohne dass eine Sättigung der Bindung von Remdesivirnachgewiesen werden kann. Nach Gabe einer einzigen 150-mg-Dosis von [14C]-Remdesivir angesunde Probanden war das Blut-zu-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität 15 Minuten nach

Beginn der Infusion ungefähr 0,68, nahm mit der Zeit zu und erreichte nach 5 Stunden ein Verhältnisvon 1,0, was auf eine unterschiedliche Verteilung von Remdesivir und seinen Metaboliten im Plasmaoder den Zellkomponenten des Blutes hinwies.

Remdesivir wird umfassend zu dem pharmakologisch aktiven Nukleosid-Analogon-Triphosphat

GS-443902 metabolisiert (bildet sich intrazellulär). Der metabolische Aktivierungsweg beinhaltet eine

Hydrolyse durch Esterasen, was zur Bildung des Zwischenmetaboliten, GS-704277, führt. In der

Leber sind die Esterasen Carboxylesterase 1 und Cathepsin A für 80 % bzw. 10 % des Stoffwechselsvon Remdesivir verantwortlich. Eine Phosphoramidat-Spaltung, gefolgt von einer Phosphorylierung,bilden das aktive Triphosphat GS-443902. Eine Dephosphorylierung von allen phosphorylierten

Metaboliten kann zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-441524 führen, der selbst nicht effizientrephosphoryliert wird. Eine Decyanierung von Remdesivir und/oder seinen Metaboliten, gefolgt voneiner durch Rhodanase vermittelten Umwandlung, führt zur Bildung von Thiocyanat-Anion. Es wurdebeobachtet, dass die nachgewiesenen Thiocyanat-Konzentrationen nach Anwendung von 100 mg und200 mg Remdesivir signifikant niedriger waren als die endogenen Konzentrationen im menschlichen

Plasma.

Nach i.v. Gabe einer 150-mg-Einzeldosis von [14C]-Remdesivir betrug die mittlere gesamte

Wiederfindung der Dosis 92 %; ungefähr 74 % wurden im Urin und ungefähr 18 % im Stuhlwiedergefunden. Der Großteil der im Urin wiedergefundenen Remdesivir-Dosis war GS-441524(49 %), während 10 % als Remdesivir wiedergefunden wurde. Diese Daten deuten darauf hin, dass dierenale Clearance ein Haupteliminationsweg für GS-441524 ist. Die medianen terminalen

Halbwertszeiten von Remdesivir und GS-441524 betrugen ungefähr eine bzw. 27 Stunden.

Pharmakokinetik von Remdesivir und Metaboliten bei Erwachsenen mit COVID-19

Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir und seinen Metaboliten bei Erwachsenenmit COVID-19 ist in Tabelle 9 angegeben.

Tabelle 9: PK-Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und

GS-704277) bei mehrfacher Dosisgabe nach i.v. Anwendung von Remdesivir 100 mgbei Erwachsenen mit COVID-19

Parameter

Mittelwertb (95 %-KI) Remdesivir GS-441524 GS-704277

Cmax(ng/ml) 2700 (2440; 2990) 143 (135; 152) 198 (180; 218)

AUCtau(ng*h/ml) 1710 (1480; 1980) 2410 (2250; 2580) 392 (348; 442)

Ctau(ng/ml) NN 61,5 (56,5; 66,8) NN

KI = Konfidenzintervall; NN = nicht nachweisbar (24 Stunden nach Dosisgabe)

a. Populationspharmakokinetische Schätzungen für eine 30-minütige i.v. Infusion für einen Zeitraum von 3 Tagen(Studie GS-US-540-9012, n = 147).

b. Schätzungen des geometrischen Mittelwerts

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter

Auf Grundlage von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Alter wurden die pharmakokinetischen

Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Remdesivir mithilfe einerpopulationspharmakokinetischen Analyse bewertet. Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hattenkeine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Remdesivir und seine Metaboliten (GS-704277 und

GS-441524). Die pharmakokinetische Exposition gegenüber dem Metaboliten GS-441524 war beihospitalisierten COVID-19-Patienten im Alter von ≥ 60 Jahren mäßig erhöht; aber es ist bei diesen

Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

In der Studie CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) waren die mittleren Expositionen (AUCtau, Cmaxund Ctau) von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) bei schwangeren undnicht schwangeren Frauen im gebärfähigen Alter vergleichbar.

Es wurden populationspharmakokinetische Modelle für Remdesivir und seine zirkulierenden

Metaboliten (GS-704277 und GS-441524) verwendet, die mithilfe gepoolter Daten aus Studien angesunden Probanden und an erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit COVID-19 entwickeltwurden, um die pharmakokinetischen Expositionen bei 50 Kindern und Jugendlichen im Alter von≥ 28 Tagen bis < 18 Jahren und einem Körpergewicht von ≥ 3 kg vorherzusagen (Studie GS-US-540-5823) (Tabelle 10). Die geometrischen mittleren Expositionen (AUCtau, Cmax und Ctau) waren beidiesen Patienten mit den verabreichten Dosen für Remdesivir (44 % bis 147 %), GS-441524 (-21 %bis 25 %) und GS-704277 (7 % bis 91 %) höher als bei erwachsenen hospitalisierten Patienten mit

COVID-19. Die Erhöhungen wurden nicht als klinisch signifikant erachtet.

Tabelle 10: Pharmakokinetische Parametera: Schätzung der Steady-State-

Plasmakonzentrationen von Remdesivir, GS-441524 und GS-704277 beipädiatrischen und erwachsenen hospitalisierten COVID-19-Patienten

Parameter- Pädiatrische Patienten Erwachsene

Mittelwertb Kohorte 1 Kohorte 8 Kohorte 2 Kohorte 3 Kohorte 4 hospitalisierte12 bis < 12 Jahre, mit 28 Tage bis 28 Tage bis 28 Tage bis Patienten< 18 Jahre, mit einem < 18 Jahre, mit < 18 Jahre, mit < 18 Jahre, mit (N = 277)einem Körpergewicht einem einem einem

Körpergewicht von ≥ 40 kg Körpergewicht Körpergewicht Körpergewichtvon ≥ 40 kg (N = 5) von von von(N = 12) 20 bis < 40 kg 12 bis < 20 kg 3 bis < 12 kg(N = 12) (N = 11) (N = 10)

Remdesivir

Cmax 3910 3920 5680 5530 4900 2650(ng/mL)

AUCtau 2470 2280 3500 3910 2930 1590(h*ng/ml)

GS-441524

Cmax 197 162 181 158 202 170(ng/ml)

AUCtau 3460 2640 2870 2400 2770 3060(h*ng/ml)

Ctau (ng/ml) 98,3 76,2 73,8 69,4 78,4 78,4

GS-704277

Cmax 307 278 423 444 390 233(ng/ml)

AUCtau 815 537 754 734 691 501(h*ng/ml)a Die PK-Parameter wurden mittels populationspharmakokinetischer Modellierung mit einer Zeitdauer von 0,5 Stunden fürdie Remdesivir-Infusionen simuliert.b Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.

Pädiatrische hospitalisierte Patienten stammen aus Studie GS-US-540-5823; die Patienten erhielten 200 mg an Tag 1, gefolgtvon Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Kohorte 1 und 8), oder 5 mg/kg an Tag 1, gefolgt von

Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Kohorte 2-4), über eine Gesamt-Behandlungsdauer vonbis zu 10 Tagen.

Erwachsene hospitalisierte Patienten stammen aus Studie CO-US-540-5844 (einer randomisierten Phase-3-Studie zur

Bewertung der Sicherheit und antiviralen Aktivität von Remdesivir bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung); die

Patienten erhielten 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Gesamt-

Behandlungsdauer von 10 Tagen).

Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) und dessonstigen Bestandteils SBECD wurde bei gesunden Probanden, Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/Minute), mittelgradiger (eGFR 30-59 ml/Minute) oder schwerer (eGFR 15-29 ml/Minute)

Nierenfunktionsstörung oder mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/Minute), diehämodialysepflichtig oder nicht hämodialysepflichtig waren, nach einer Einzeldosis von bis zu 100 mg

Remdesivir untersucht (Tabelle 11); außerdem wurde die Pharmakokinetik in einer Phase-3-Studie bei

COVID-19-Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/Minute) untersucht,die Remdesivir 200 mg an Tag 1 gefolgt von 100 mg von Tag 2 bis Tag 5 erhielten (Tabelle 12).

Die pharmakokinetischen Expositionen gegenüber Remdesivir wurden durch die Nierenfunktion oderden Zeitpunkt der Anwendung von Remdesivir in Bezug auf eine Dialyse nicht beeinflusst. Die

Expositionen gegenüber GS-704277, GS-441524 und SBECD waren bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion bis zu 2,8-fach, 7,9-fach bzw. 26-fach erhöht, was aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Sicherheitsdaten nicht als klinischsignifikant angesehen wird. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlichdialysepflichtiger Patienten, ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich.

Tabelle 11: Statistischer Vergleich der pharmakokinetischen Parametera von Remdesivir undseinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) nach Gabe einer Einzeldosiszwischen erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionb (leichte,mittelgradige, schwere Nierenfunktionsstörung und terminale Niereninsuffizienz)und erwachsenen Patientena mit normaler Nierenfunktion60-89 ml < 15 ml pro Minute

GLSM- 30-59 ml 15-29 mlc pro

Verhältnis pro pro Vor der Nach der Keine

Minute(90 % KI) Minute Minute Hämodialyse Hämodialyse Dialyse

N = 10 N = 10 N = 10 N = 6 N = 6 N = 3

Remdesivir

Cmax 96,0 120 97,1 89,1 (67,1; 118) 113 93,9(ng/ml) (70,5; 131) (101; 142) (83,3; 113) (79,4; 160) (65,4; 135)

AUCinf 99,5 122 94 79,6 (59,0; 108) 108 88,9(h*ng/ml) (75,3; 132) (97,5; 152) (83,0; 107) (71,5; 163) (55,2; 143)

GS-441524

Cmax 107 144 168 227 (172; 299) 307 (221; 426) 300(ng/ml) (90; 126) (113; 185) (128; 220) (263; 342)

AUC dinf 119 202 326 497 (365; 677) 622 (444; 871) 787(h*ng/ml) (97; 147) (157; 262) (239; 446) (649; 953)

GS-704277

Cmax 225 183 127 143 (100; 205) 123 176(ng/ml) (120; 420) (134; 249) (96,1; 168) (83,6; 180) (119; 261)

AUCinf 139 201 178 218 (161; 295) 206 (142; 297) 281(h*ng/ml) (113; 171) (148; 273) (127; 249) (179; 443)

KI = Konfidenzintervall; GLSM= geometrischer Mittelwert der kleinsten Quadrate (geometric least-squares mean)a Die Expositionen wurden anhand einer nicht kompartimentellen Analyse aus der dedizierten Phase-1-Studie GS-US-540-9015 zu Nierenfunktionsstörung geschätzt; es wurden Einzeldosen von bis zu 100 mg angewendet; für jeden Patientenmit Nierenfunktionsstörung wurde ein entsprechender erwachsener Patient mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90ml/min/1.73m2), demselben Geschlecht und einem ähnlichen Body-Mass-Index (BMI (± 20 %)) sowie einem ähnlichen

Alter (± 10 Jahre) aufgenommen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und entsprechende erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktionerhielten die gleiche Remdesivir-Dosis.

b Die eGFR wurde anhand der Gleichung für 'Modification of Diet in Renal Disease“ (Änderung der Ernährung bei

Nierenerkrankungen) berechnet und in ml/min/1,73 m² angegeben.

c Verhältnis berechnet für den Vergleich der PK-Parameter von Prüfpatienten (Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion) mit Referenzpatienten (Patienten mit normaler Nierenfunktion)d AUC0-72h für dialysepflichtige Patienten

Tabelle 12: Pharmakokinetische Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) nach i.v. Gabe von Remdesivir (200 mg an Tag 1, gefolgtvon 100 mg täglich an den Tagen 2-5) an Erwachsene mit COVID-19-Erkrankungund stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²)

Parameter

Mittelwertb (5. und 95. Remdesivir GS-441524 GS-704277

Perzentil)

Cmax 3850 703 378(ng/ml) (1530; 8720) (343; 1250) (127; 959)

AUCtau 2950 15400 1540(h*ng/ml) (1390; 8370) (7220; 27900) (767; 3880)a Populationspharmakokinetische Schätzungen für 30-minütige i.v. Infusion für 5 Tage (Studie GS-US-540-5912, n = 90)b Schätzungen des geometrischen Mittelwerts

Die Pharmakokinetik von Remdesivir und GS-441524 bei einer Leberfunktionsstörung wurde nichtuntersucht. Die Funktion der Leber beim Stoffwechsel von Remdesivir ist nicht bekannt.

Hospitalisierung

Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir bei hospitalisierten Patienten mit schwerer

COVID-19-Pneumonie lag im Allgemeinen innerhalb des Bereichs der Exposition bei nichthospitalisierten Patienten. Die Konzentrationen der Metaboliten GS-704277 und GS-441524 warenmäßig erhöht.

Remdesivir hemmte CYP3A4 in vitro (siehe Abschnitt 4.5). In physiologisch relevanten

Konzentrationen (Steady-State) hemmten weder Remdesivir noch seine Metaboliten GS-441524 und

GS-704277 in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Remdesivir ist in vitro kein Inhibitorder CYP450-Enzyme.

Remdesivir induzierte in vitro CYP1A2 und potenziell CYP3A4, aber nicht CYP2B6 (siehe

Abschnitt 4.5).

In-vitro-Daten indizieren keine klinisch relevante Hemmung von UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7durch Remdesivir oder seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277. Remdesivir hemmte UGT1A1in vitro, seine Metaboliten bewirkten hingegen keine derartige Hemmung.

Für GS-441524 und GS-704277 war das einzige Enzym, für das ein Stoffwechsel nachgewiesenwerden konnte, UGT1A3.

Remdesivir hemmte OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 und OATP1B3 in vitro (siehe Abschnitt 4.5).

In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten Remdesivir und seine Metaboliten in vitronicht P-gp und BCRP.

Nach i.v. Gabe (langsamer Bolus) von Remdesivir an Rhesusaffen und Ratten trat schon nach einerkurzen Behandlungszeit schwere renale Toxizität auf. Bei männlichen Rhesusaffen führte die

Behandlung mit 5, 10 oder 20 mg/kg/Tag Remdesivir über 7 Tage in allen Dosisstufen zu erhöhtemmittleren Harnstoff-Stickstoff und erhöhtem mittleren Kreatinin, renaler Tubulusatrophie, Basophilieund Harnzylindern sowie zu einem ungeplanten Todesfall eines Tieres bei einer Dosierung von20 mg/kg/Tag. Die intravenöse Gabe (langsamer Bolus) von Remdesivir bei Ratten in Dosierungenvon > 3 mg/kg/Tag für eine Dauer von bis zu vier Wochen führte zu Befunden, die auf eine

Nierenschädigung und/oder -funktionsstörung hinweisen. Systemische Expositionen (AUC) desvorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524) waren das 0,1-Fache (Affenmit 5 mg/kg/Tag) und das 0,3-Fache (Ratten mit 3 mg/kg/Tag) der therapeutischen Exposition bei derfür den Menschen empfohlenen Dosis (RHD, recommended human dose) nach intravenöser

Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Remdesivirdurchgeführt.

Remdesivir war in einer Reihe von Assays nicht genotoxisch, einschließlich Assays zur bakteriellen

Mutagenität, zu Chromosomenaberrationen unter Verwendung humaner Lymphozyten des peripheren

Blutes und in In-vivo-Ratten-Mikronukleus-Assays.

Bei weiblichen Ratten wurden Abnahmen der Gelbkörper, der Anzahl der Implantationen und derlebensfähigen Embryos beobachtet, wenn Remdesivir 14 Tage vor der Paarung und während der

Konzeption täglich in einer systemisch toxischen Dosis (10 mg/kg/Tag) intravenös verabreicht wurde;

Expositionen des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten (GS-441524) waren das 1,3-Fache der

Exposition beim Menschen in der für Menschen empfohlenen Dosis (recommended human dose,

RHD). Bei dieser Dosisstufe gab es keine Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfähigkeit(Paarung, Fertilität und Empfängnis).

Bei Ratten und Kaninchen zeigte Remdesivir keine schädlichen Auswirkungen auf die embryo-fetale

Entwicklung, wenn es an trächtige Tiere mit systemischen Expositionen (AUC) des vorwiegendenzirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524) verabreicht wurde, bei denen es sich um das4-Fache der Exposition bei Menschen in der RHD handelte.

Bei Ratten zeigte Remdesivir keine schädlichen Auswirkungen auf die prä- und postnatale

Entwicklung bei systemischen Expositionen (AUC) des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von

Remdesivir (GS-441524), die mit der RHD beim Menschen vergleichbar waren.

Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes) (E 507)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes) (E 524)

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder angewendet werden, außer mitden unter Abschnitt 6.6 aufgeführten.

Ungeöffnete Durchstechflaschen4 Jahre

Rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung

Verdünnte Remdesivir Infusionslösung für bis zu 24 Stunden bei unter 25 °C oder 48 Stunden im

Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) lagern.

Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Durchsichtige Glasdurchstechflasche vom Typ I, Verschluss aus Elastomer und

Aluminiumversiegelung mit Flip-off-Verschluss.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Die Infusionslösung sollte am Tag der Anwendung und unter aseptischen Bedingungen zubereitetwerden. Remdesivir muss vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungunterzogen werden, sofern die Lösung und das Behältnis dies zulassen. Sollten Partikel oder eine

Verfärbung beobachtet werden, so ist die Lösung zu verwerfen und eine frische Lösung zuzubereiten.

Remdesivir muss mit 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und in isotonischer

Natriumchloridlösung verdünnt werden, bevor es mittels intravenöser Infusion über30 bis 120 Minuten verabreicht wird.

Zubereitung von Remdesivir Infusionslösung

Die erforderliche Anzahl von Einmaldurchstechflaschen aus dem Aufbewahrungsort entnehmen. Fürjede Durchstechflasche:

* Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aseptischrekonstituieren durch Zugabe von 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke unter

Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Größe pro Durchstechflasche.◦ Die Durchstechflasche verwerfen, wenn das sterile Wasser für Injektionszwecke nichtdurch ein Vakuum in die Durchstechflasche gezogen wird.

* Für die Rekonstitution von Remdesivir Pulver nur steriles Wasser für Injektionszweckeverwenden.

* Die Durchstechflasche unverzüglich für 30 Sekunden schütteln.

* Den Inhalt der Durchstechflasche für 2 bis 3 Minuten setzen lassen. Dies sollte eine klare

Lösung ergeben.

* Wenn sich der Inhalt der Durchstechflasche nicht vollständig gelöst hat, die Durchstechflascheerneut für 30 Sekunden schütteln und den Inhalt für 2 bis 3 Minuten setzen lassen. Diesen

Vorgang bei Bedarf wiederholen, bis sich der Inhalt der Durchstechflasche vollständig gelösthat.

* Die Durchstechflasche prüfen, um sicherzustellen, dass der Verschluss des Behältnisses keine

Beschädigungen aufweist und die Lösung frei von Partikeln ist.

* Nach der Rekonstitution unmittelbar verdünnen.

Es ist darauf zu achten, eine unbeabsichtigte mikrobielle Verunreinigung zu vermeiden. Da dieses

Arzneimittel kein Konservierungsmittel oder Bakteriostatikum enthält, muss bei der Zubereitung derfinalen parenteralen Lösung aseptisch gearbeitet werden. Es wird empfohlen, die Lösung unverzüglichnach der Zubereitung anzuwenden, sofern möglich.

Erwachsene und pädiatrische Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg)

* Mit Hilfe von Tabelle 13 kann bestimmt werden, wieviel isotonische Natriumchloridlösung ausdem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.

Tabelle 13: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung - Rekonstituiertes Remdesivir Pulver fürein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Volumen, das aus dem

Infusionsbeutel der

Zu verwendendes isotonischen Erforderliches

Infusionsbeutelvolumen Natriumchloridlösung zu Volumen ander isotonischen entnehmen und zu rekonstituiertem

Remdesivir Dosis Natriumchloridlösung verwerfen ist Remdesivir200 mg 250 ml 40 ml 2 × 20 ml(2 Durchstechflaschen) 100 ml 40 ml 2 × 20 ml100 mg 250 ml 20 ml 20 ml(1 Durchstechflasche) 100 ml 20 ml 20 ml

HINWEIS: 100 ml sollten für Patienten mit schwerer Flüssigkeitsbeschränkung aufbewahrt werden, z. B. ARDS oder

* Das erforderliche Volumen an isotonischer Natriumchloridlösung gemäß Tabelle 13 unter

Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Größe aus dem Beutel entnehmen undverwerfen.

* Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir gemäß Tabelle 13 unter

Verwendung einer Spritze mit geeigneter Größe entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-

Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.

* Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir in den gewählten Infusionsbeutelüberführen.

* Den Beutel behutsam 20-mal umdrehen, um die Lösung im Beutel zu mischen. Nicht schütteln.

* Die zubereitete Lösung ist für 24 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) oder48 Stunden im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) stabil.

Pädiatrische Patienten (im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von 3 kg bisunter 40 kg)

* Das 100 mg/20 ml (5 mg/ml) Remdesivir-Konzentrat mit isotonischer Natriumchloridlösung aufeine feste Konzentration von 1,25 mg/ml weiter verdünnen.

* Das erforderliche Gesamtinfusionsvolumen der 1,25 mg/ml Remdesivir-Infusionslösungerrechnet sich aus den pädiatrischen gewichtsbasierten Dosierungsschemata von 5 mg/kg für die

Startdosis und 2,5 mg/kg für jede Erhaltungsdosis.

* Für die Dosierung bei pädiatrischen Patienten sollten kleine Infusionsbeutel mit isotonischer

Natriumchloridlösung (z. B. 25, 50 oder 100 ml) oder eine Spritze in der entsprechenden Größeverwendet werden. Die empfohlene Dosis wird als intravenöse Infusion mit einem von der

Dosis abhängigen Gesamtvolumen verabreicht, um die Remdesivir-Zielkonzentration von1,25 mg/ml zu erreichen.

* Für die Verabreichung von Mengen < 50 ml kann eine Spritze verwendet werden.

Nach Abschluss der Infusion mit mindestens 30 ml isotonischer Natriumchloridlösung durchspülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/20/1459/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. Juli 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.