Prospect VEKLURY 100mg 5mg / ml concentrat soluție perfuzabilă

Veklury 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține remdesivir 100 mg. După reconstituire, fiecare flacon conține remdesivir 5 mg/ml soluție.

Fiecare flacon conține betadex sulfobutil eter de sodiu 3 g.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere de culoare albă spre aproape albă până la galbenă.

Veklury este indicat în tratamentul infecției cu coronavirus 2019 (COVID-19) la:

* adulți și pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni și cu greutatea de cel puțin 3 kg) cu pneumonie care necesită oxigenoterapie (cu flux de oxigen scăzut sau crescut sau alte forme de suport ventilator neinvaziv, la începutul tratamentului)

* adulți și pacienți copii și adolescenți (cu greutatea de cel puțin 40 kg) care nu necesită oxigenoterapie și care sunt supuși unui risc crescut de progresie spre o formă severă de

COVID-19 (vezi pct. 5.1)

Pacienții trebuie să fie monitorizați atunci când li se administrează remdesivir (vezi pct. 4.4).

Pacienții cărora li se administrează remdesivir în ambulator trebuie monitorizați conform protocolului terapeutic local. A se utiliza în condițiile pentru care tratamentul reacțiilor severe de hipersensibilitate, inclusiv șocul anafilactic, este posibil.

Tabelul 1: Doza recomandată la adulți și pacienți copii și adolescenți Administrată sub formă de perfuzie intravenoasă

Adulți Pacienți copii și Pacienți copii și adolescenți adolescenți (cu cu vârsta de cel puțin greutatea de cel puțin 4 săptămâni (cu greutatea de 40 kg) cel puțin 3 kg, dar mai puțin de 40 kg)

Ziua 1 200 mg 200 mg 5 mg/kg (doză unică de încărcare)

Ziua 2 și ulterior 100 mg 100 mg 2,5 mg/kg (o dată pe zi)

Tabelul 2: Durata tratamentului Adulți Pacienți copii și Pacienți copii și adolescenți adolescenți (cu cu vârsta de cel puțin greutatea de cel 4 săptămâni (cu greutatea de puțin 40 kg) cel puțin 3 kg, dar mai puțin de 40 kg)

Pacienți cu pneumonie Zilnic timp de cel Zilnic timp de cel Zilnic timp de până la 10 zile care necesită puțin 5 zile și nu puțin 5 zile și nu în total. oxigenoterapie mai mult de 10 zile. mai mult de 10 zile.

Pacienți care nu necesită Zilnic timp de 3 zile, Zilnic timp de 3 zile, Nu este cazul. oxigenoterapie și care începând cât mai începând cât mai sunt supuși unui risc curând posibil după curând posibil după crescut de progresie stabilirea stabilirea spre o formă severă de diagnosticului de diagnosticului de

COVID-19 COVID-19 și în COVID-19 și în decurs de 7 zile de decurs de 7 zile de la la debutul debutul simptomelor.

simptomelor.

Nu este necesară ajustarea dozei de remdesivir la pacienții cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de remdesivir la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv la cei aflați pe dializă. Cu toate acestea, datele de siguranță la pacienții cu insuficiență renală severă și boală renală în stadiu terminal (BRST) sunt limitate (vezi pct. 4.4) și se bazează pe durata unui tratament de 5 zile.

Momentul administrării de remdesivir nu trebuie planificat în raport cu dializa (vezi pct. 5.2).

Farmacocinetica remdesivirului nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu se cunoaște dacă ajustarea dozei este adecvată la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea remdesivirului la copii cu vârsta mai mică de 4 săptămâni și cu greutatea mai mică de 3 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Siguranța și eficacitatea remdesivir la pacienții imunocopromiși nu au fost încă stabilite. Sunt disponibile doar date limitate (vezi pct. 4.4).

Pentru administrare intravenoasă.

Remdesivirul este destinat administrării numai prin perfuzie intravenoasă, după reconstituire și diluarea ulterioară.

Nu trebuie administrat ca injecție intramusculară (i.m.).

Pentru instrucțiunile de reconstituire și diluare ale medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Tabelul 3: Viteza de perfuzare recomandată - pentru remdesivir pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă, reconstituit și diluat, la adulți și pacienți copii și adolescenți cu greutatea de cel puțin 40 kg

Volumul pungii de perfuzie Durata de perfuzare Viteza de perfuzare 30 minute 8,33 ml/minut 250 ml 60 minute 4,17 ml/minut 120 minute 2,08 ml/minut 30 minute 3,33 ml/minut 100 ml 60 minute 1,67 ml/minut 120 minute 0,83 ml/minut

Tabelul 4: Viteza de perfuzare recomandată - pentru remdesivir pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă, reconstituit și diluat, la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni și greutatea de cel puțin 3 kg, dar mai puțin de 40 kg

Volumul pungii de perfuzie Durata de perfuzare Viteza de perfuzarea 30 minute 3,33 ml/minut 100 ml 60 minute 1,67 ml/minut 120 minute 0,83 ml/minut 30 minute 1,67 ml/minut 50 ml 60 minute 0,83 ml/minut 120 minute 0,42 ml/minut 30 minute 0,83 ml/minut 25 ml 60 minute 0,42 ml/minut 120 minute 0,21 ml/minut a Viteza de perfuzare poate fi ajustată pe baza volumului total de perfuzat.

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Au fost observate reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții asociate perfuziei și reacții anafilactice, în timpul și după administrarea remdesivirului. Semnele și simptomele pot include hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, tahicardie, bradicardie, hipoxie, febră, dispnee, wheezing, angioedem, erupție cutanată tranzitorie, greață, vărsături, diaforeză și frisoane. Pot fi avute în vedere viteze scăzute de perfuzare, cu un timp maxim al perfuziei de până la 120 minute, pentru a preveni aceste semne și simptome. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor de hipersensibilitate în timpul și ulterior administrării de remdesivir, după cum este adecvat din punct de vedere clinic. Pacienții cărora li se administrează remdesivir în ambulator trebuie monitorizați ulterior administrării conform protocolului terapeutic local. Dacă apar semne și simptome ale unei reacții de hipersensibilitate semnificative clinic, se oprește imediat administrarea remdesivirului și se inițiază tratamentul corespunzător.

În studiile clinice cu remdesivir, au fost observate creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor, inclusiv la voluntarii sănătoși și la pacienții cu COVID-19. Funcția hepatică trebuie determinată pentru toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu remdesivir și trebuie monitorizată în timpul tratamentului, după cum este adecvat din punct de vedere clinic. Nu au fost efectuate studii clinice cu remdesivir la pacienții cu insuficiență hepatică. Remdesivirul trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică numai dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial.

* Administrarea de remdesivir nu trebuie inițiată la pacienții cu valori serice ale alanin aminotransferazei (ALT) ≥ 5 ori limita superioară a valorilor normale la momentul inițial.

* Tratamentul cu remdesivir trebuie oprit la pacienții care dezvoltă:

◦ Valori serice ale ALT ≥ 5 ori limita superioară a valorilor normale în timpul tratamentului cu remdesivir. Tratamentul poate fi reinițiat atunci când ALT este < 5 ori limita superioară a valorilor normale.

SAU ◦ Creștere a valorilor serice ale ALT însoțită de semne sau simptome de inflamație hepatică sau valori în creștere ale bilirubinei conjugate, fosfatazei alcaline sau raportului normalizat internațional (INR) (vezi pct. 4.8 și 5.2).

După cum este adecvat din punct de vedere clinic, pacienților trebuie să li se determine valoarea RFGe înainte de inițierea tratamentului cu remdesivir și în timpul administrării. Datele de siguranță de la pacienții cu insuficiență renală severă și BRST raportate în cadrul Studiului GS-US-540-5912 au fost comparabile cu profilul de siguranță cunoscut al remdesivirului. Cu toate acestea, există date limitate privind siguranța la această grupă de pacienți. Prin urmare, ținând cont de expunerea semnificativ mai mare la metabolitul GS-441524, pacienții cu insuficiență renală severă și BRST trebuie monitorizați îndeaproape pentru evenimente adverse în timpul tratamentului cu remdesivir (vezi pct. 5.2).

Risc de activitate antivirală redusă atunci când este administrat în asociere cu clorochină sau hidroxiclorochină

Nu se recomandă administrarea concomitentă de remdesivir și fosfat de clorochină sau sulfat de hidroxiclorochină, pe baza datelor in vitro, care evidențiază un efect antagonist al clorochinei asupra activării metabolice intracelulare și activității antivirale a remdesivirului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Nu este clar dacă durata tratamentului de trei zile este suficientă pentru eliminarea virusului la pacienții imunocompromiși, unde apare excreție virală prelungită. Există riscul potențial de dezvoltare a rezistenței. Sunt disponibile doar date limitate.

Acest medicament conține 212 mg sodiu (componenta principală a sării de gătit/de masă) în fiecare unitate de dozare de 100 mg. Aceasta este echivalentă cu 10,6% din doza maximă zilnică de sodiu recomandată pentru un adult.

Din cauza antagonismului observat in vitro, nu se recomandă administrarea concomitentă de remdesivir și fosfat de clorochină sau sulfat de hidroxiclorochină.

In vitro, remdesivirul este un substrat al esterazelor plasmatice și tisulare, al enzimei metabolizante de medicamente CYP3A4 și este un substrat al polipeptidelor transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și al glicoproteinei P (gp-P) cu rol de transportor. GS-704277 (un metabolit al remdesivirului) este un substrat pentru OATP1B1 și OATP1B3.

A fost efectuat un studiu de interacțiune medicamentoasă cu remdesivir. Tabelul 5 sintetizează efectele farmacocinetice ale medicamentelor studiate asupra remdesivirului și metaboliților GS-704277 și

GS-441524.

Tabelul 5: Efectul altor medicamente asupra remdesivir și metaboliților GS-704277 și

GS-441524

Medicament administrat Interacțiune Recomandare privind concomitent Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Doză (mg) remdesivir: Cmax ↑49%

Ciclosporină ASCinf ↑89% Nu este necesară ajustarea 400 doză unică GS-704277: Cmax ↑151% dozei de remdesivir la ASCinf ↑197% administrarea concomitentă

GS-441524: C ↑17% cu inhibitori ai OATP1B1 și max ASC ↔ OATP1B3. inf

Nu se preconizează interacțiuni când se administrează remdesivir concomitent cu inhibitori ai OATP1B1/1B3 și/sau gp-P.

remdesivir: Cmax ↓13%

Carbamazepină ASCinf ↓8% Nu este necesară ajustarea 300 de două ori pe zi GS-704277: Cmax ↔ dozei de remdesivir la ASCinf ↔ administrarea concomitentă

GS-441524: C ↔ cu inductori puternici ai max ASC CYP3A4 și/sau gp-P. inf ↓17% Nu se preconizează interacțiuni când se administrează remdesivir concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 sau inhibitori puternici ai CYP3A4.

NOTĂ: Studiu de interacțiune efectuat la voluntari sănătoși.

In vitro, remdesivirul este un inhibitor al CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 și

OATP1B3. Până când devin disponibile datele clinice respective, administrarea concomitentă cu substraturi sensibile ale acestor enzime și/sau transportori trebuie luată în considerare cu prudență.

Remdesivirul a indus CYP1A2 și, posibil, CYP3A în condiții in vitro. Administrarea concomitentă a remdesivirului cu substraturi ale CYP1A2 sau CYP3A4 cu indice terapeutic îngust poate duce la pierderea eficacității acestora.

Dexametazona este un substrat al CYP3A4 și, deși remdesivirul inhibă CYP3A4, din cauza eliminării rapide a remdesivirului după administrarea i.v., este puțin probabil ca remdesivirul să aibă un efect semnificativ asupra expunerii la dexametazonă.

Datele provenite din utilizarea remdesivirului la femeile gravide sunt limitate (mai puțin de 300 de rezultate din sarcini). Majoritatea expunerilor au avut loc în trimestrul doi, trei sau nu se cunoaște trimestrul, iar datele disponibile nu indică niciun risc.

Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra funcției de reproducere în cazul expunerilor la metabolitul principal al remdesivirului, la valori aproximativ similare cu cele ale expunerilor terapeutice la om (vezi pct. 5.3).

Din cauza experienței foarte limitate, remdesivir nu trebuie utilizat în primul trimestru de sarcină, numai dacă starea clinică a pacientei necesită tratamentul cu acesta. Utilizarea în trimestrul doi și trei de sarcină poate fi luată în considerare.

Femeile de vârstă fertilă trebuie să ia în considerare utilizarea măsurilor contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Remdesivir și principalul său metabolit sunt excretați în laptele matern în cantități foarte mici după administrare intravenoasă. Nu sunt așteptate efecte clinice la nou-născut datorită transferului redus în laptele matern și a biodisponibilității orale scăzute.

Deoarece experiența clinică este limitată, o decizie privind alăptarea în timpul tratamentului trebuie luată după evaluarea atentă a raportului risc-beneficiu pentru fiecare pacientă în parte.

Nu sunt disponibile date referitoare la efectul remdesivirului asupra fertilității. La masculii de șobolan, nu a existat niciun efect asupra împerecherii sau fertilității în timpul tratamentului cu remdesivir. La femelele de șobolan, în schimb, a fost observată afectarea fertilității (vezi pct. 5.3). Relevanța pentru om nu este cunoscută.

Se preconizează că remdesivirul nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra acestor capacități.

Cea mai frecventă reacție adversă la voluntarii sănătoși este creșterea valorilor serice ale transaminazelor (14%). Cea mai frecventă reacție adversă la pacienții cu COVID-19 este greața (4%).

Reacțiile adverse din Tabelul 6 sunt prezentate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 6: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Frecvență Reacție adversă

Rare hipersensibilitate

Cu frecvență necunoscută reacție anafilactică, șoc anafilactic

Frecvente cefalee

Cu frecvență necunoscută bradicardie sinusală*

Frecvente greață

Frecvență Reacție adversă

Foarte frecvente valori serice crescute ale transaminazelor

Frecvente erupție cutanată tranzitorie

Foarte frecvente timp de protrombină crescut

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Rare reacție asociată perfuziei

*Raportată după punerea pe piață, și care se normalizează, de regulă, în decurs de 4 zile după ultima administrare a remdesivirului, fără o intervenție suplimentară

În studiile efectuate la voluntari sănătoși, creșterea valorilor serice ale ALT, ale aspartat aminotransferazei (AST) sau ale ambelor la subiecții la care s-a administrat remdesivir a fost de grad 1 (10%) sau de grad 2 (4%). Într-un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo efectuat în indicația de COVID-19 (NIAID ACTT-1), modificări de orice grad (≥ 1,25 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)) ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 33% și, respectiv, 32% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir, comparativ cu 44% și, respectiv, 43% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Modificări de grad ≥ 3 (≥ 5,0 x LSVN) ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 6% și, respectiv, 3% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir, comparativ cu 8% și, respectiv, 6% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Într-un studiu clinic randomizat, în regim deschis, multicentric (studiul GS-US-540-5773), la pacienți spitalizați cu COVID-19 formă severă, la care s-a administrat remdesivir timp de 5 zile (n = 200) sau 10 zile (n = 197), au fost raportate modificări de orice grad ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, acestea fiind constatate la 40% și, respectiv, 42% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir. Modificările de grad ≥ 3 ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 7% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir. Într-un studiu clinic randomizat, în regim deschis, multicentric (studiul GS-US-540-5774), la pacienți spitalizați cu COVID-19 formă moderată, la care s-a administrat remdesivir timp de 5 zile (n = 191) sau 10 zile (n = 193), comparativ cu terapia standard (n = 200), au fost raportate modificări de orice grad ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, apărute la 32% și, respectiv, 33% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir și la 33% și, respectiv, 39% dintre pacienții la care s-a administrat terapia standard. Modificări de grad ≥ 3 ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 2% și, respectiv, 3% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir și la 6% și, respectiv, 78 dintre pacienții la care s-a administrat terapia standard.

În cadrul unui studiu clinic (NIAID ACTT-1) la pacienți cu COVID-19, incidența timpului de protrombină prelungit sau a INR-ului prelungit (predominant de grad 1-2) a fost mai mare la subiecții la care s-a administrat remdesivir comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, fără a se observa diferențe în ceea ce privește incidența evenimentelor hemoragice între cele două grupuri. Pe durata tratamentului cu remdesivir, timpul de protrombină trebuie să fie monitorizat, după cum este necesar din punct de vedere clinic. În studiul GS-US-540-9012, incidența timpului de protrombină crescut sau a INR-ului crescut a fost similară la pacienții tratați cu remdesivir comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

În studiul GS-US-540-5912, s-a administrat remdesivir timp de până la 5 zile unui număr de 163 de pacienți spitalizați cu COVID-19 confirmat și insuficiență renală acută, boală renală cronică sau BRST pe hemodializă (vezi pct. 4.4 și 5.2). Datele de siguranță provenite de la acești pacienți au fost comparabile cu profilul de siguranță cunoscut al remdesivirului. În același studiu, incidența timpului de protrombină crescut sau a INR-ului crescut a fost mai mare la pacienții tratați cu remdesivir comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo, nefiind observată nicio diferență în ceea ce privește incidența evenimentelor hemoragice între cele două grupe (vezi pct. 5.1).

Evaluarea siguranței remdesivirului la copiii cu COVID-19, cu vârsta de 4 săptămâni și peste și cu greutatea de cel puțin 3 kg, se bazează pe datele dintr-un studiu clinic deschis de fază II/III (studiul

GS-US-540-5823) care a înrolat 53 de pacienți, care au fost tratați cu remdesivir (vezi pct. 5.1).

Reacțiile adverse observate au fost în concordanță cu cele observate în studiile clinice cu remdesivir la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Tratamentul supradozajului cu remdesivir trebuie să cuprindă măsuri generale de susținere, incluzând monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. Nu există antidot specific pentru supradozajul cu remdesivir.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, alte antivirale, codul ATC: J05AB16

Remdesivirul este un promedicament adenozin-nucleotidic, metabolizat în interiorul celulelor gazdă pentru a forma metabolitul activ farmacologic nucleozid-trifosfat. Remdesivir trifosfat acționează ca analog al adenozin-trifosfatului (ATP) și concurează cu substratul ATP natural pentru încorporarea în lanțurile incipiente ale ARN prin intermediul ARN-polimerazei ARN-dependente a SARS-CoV-2, ceea ce are ca rezultat o finalizare întârziată a formării lanțului în timpul replicării ARN-ului viral. Ca mecanism suplimentar, remdesivir trifosfat poate, de asemenea, să inhibe sinteza ARN-ului ulterior încorporării acestuia în ARN-ul viral, ca rezultat al 'citirii” de către polimeraza virală ce poate avea loc în prezența unor concentrații mai mari ale nucleotidelor. Când nucleotida specifică remdesivirului este prezentă în matricea ARN-ul viral, eficacitatea încorporării nucleotidei naturale complementare este compromisă, astfel inhibându-se sinteza ARN-ului viral.

Remdesivirul a manifestat activitate in vitro împotriva izolatului clinic de SARS-CoV-2 din celulele epiteliale primare ale tractului respirator uman, cu o concentrație eficace de 50% (CE50) de 9,9 nM după 48 ore de tratament. Remdesivirul a inhibat replicarea SARS-CoV-2 în liniile celulare epiteliale continue de la nivel pulmonar Calu-3 și A549-hACE2 cu valori CE50 de 280 nM după 72 de ore de tratament și, respectiv, 115 nM după 48 de ore de tratament. Valorile CE50 ale remdesivirului împotriva SARS-CoV-2 în celulele din linia Vero au fost de 137 nM la 24 ore și de 750 nM la 48 ore după tratament.

Activitatea antivirală a remdesivirului a fost antagonizată de fosfatul de clorochină într-o manieră dependentă de doză, atunci când cele două medicamente au fost incubate concomitent la concentrații relevante clinic în celulele HEp-2 infectate cu virusul sincițial respirator (VSR). Au fost observate valori CE50 mai mari ale remdesivirului, odată cu creșterea concentrațiilor fosfatului de clorochină.

Concentrațiile în creștere ale fosfatului de clorochină au redus formarea trifosfatului de remdesivir în celulele A549-hACE2, HEp-2 și epiteliale bronșice normale umane.

Pe baza testării in vitro, remdesivir a menținut o activitate antivirală similară (modificare < 2,5 ori a valorii CE50) comparativ cu izolatele clinice ale variantelor de SARS-CoV-2 inclusiv variantele Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Epsilon (B.1.429), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37), Iota (B.1.526), Zeta (P.2) și Delta (B.1.617.2) comparativ cu izolatele SARS-CoV-2 din tulpina anterioară (tulpina A). În mod similar, în cazul izolatelor clinice ale variantei Omicron (inclusiv B.1.1.529/BA.1,

BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4. BA.4.6, BA.5, BF.5, BQ.1.1 și XBB), remdesivirul a menținut, de asemenea, activitatea antivirală (schimbare ≤ 1,1 ori a valorii CE50) în raport cu izolatul SARS-CoV-2 din tulpina A. Activitatea antivirală a remdesivirului împotriva variantelor SARS-CoV-2 este prezentată în Tabelul 7.

Tabelul 7: Activitatea antivirală a remdesivir comparativ cu izolatele clinice ale variantelor de

SARS-Cov-2

Tulpină SARS- Denumire Substituții Remdesivir Număr de schimbări Schimbare în

CoV-2 OMS cheie CE50 (nM) în susceptibilitate susceptibilitate

A - - 110 1,0

B.1.1.7 Alfa P323L 192 1,58 Nicio schimbarea

B.1.351 Beta P323L 14,19 Nicio schimbarea

P.1 Gamma P323L 97 0,82 Nicio schimbarea

B.1.617.2 Delta P323L, G671S 70 0,59 Nicio schimbarea

B.1.429 Epsilon P323L 210 1,94 Nicio schimbarea

P.2 Zeta P323L 15,17 Nicio schimbarea

B.1.526 Iota P323L 258 2,33 Nicio schimbarea

B.1.617.1 Kappa P323L 77 0,63 Nicio schimbarea

C.37 Lambda P323L 175 1,37 Nicio schimbarea

B.1.1.529/BA.1 Omicron P323L 44 0,45 Nicio schimbarea

BA.2 P323L 25 0,23 Nicio schimbarea

BA.2.12.1 P323L 33 0,20 Nicio schimbarea

BA.2.75 P323L, G671S 32 0,30 Nicio schimbarea

BA.4 P323L 25 0,15 Nicio schimbarea

BA.4.6 P323L 92 0,64 Nicio schimbarea

BA.5 P323L 106 0,66 Nicio schimbarea

BF.5 P323L 134 0,94 Nicio schimbarea

BQ.1.1 Y273H, P323L 90 1,12 Nicio schimbarea

XBB P323L, G671S 86 1,07 Nicio schimbarea a Numărul de schimbări: < 2,5- nu este semnificativ. Nicio variantă nu prezintă vreo reducere a susceptibilității.

Izolatele SARS-Cov-2 cu susceptibilitate redusă la remdesivir au fost selectate în culturi celulare. Într-o selecție cu GS-441524, nucleozida părinte a remdesivir, a apărut amestecul de virusuri indicând combinații de substituții ale aminoacizilor la V166A, N198S, S759A, V792I, C799F și C799R în

ARN-polimeraza ARN-dependentă, conferind CE50 schimbări de 2,7 până la 10,4. Când s-au introdus individual într-un virus recombinant de tip sălbatic prin mutageneză situs-direcționată, s-a observat o susceptibilitate redusă de 1,7 până la 3,5 ori la remdesivir. Într-o a doua selecție cu remdesivir folosind un izolat SARS-CoV-2 care conține substituția P323L în polimeraza virală a apărut o singură substituție a aminoacidului la V166L. Virusurile recombinante cu substituții doar pentru P323L sau

P323L+V166L în asociere au indicat modificări de 1,3 și, respectiv, 1,5 ori privind susceptibilitatea la remdesivir.

Profilul de rezistență la remdesivir în culturile celulare folosind virus hepatitic CoV murin al rozătoarelor a identificat două substituții (F476L și V553L) în ARN-polimeraza ARN-dependentă la reziduuri conservate în cazul virusurilor CoV, care au dus la o susceptibilitate de 5,6 ori mai redusă la remdesivir. Introducerea substituțiilor corespunzătoare (F480L și V557L) în SARS-CoV a dus la o susceptibilitate de 6 ori mai scăzută la remdesivir în culturile celulare și la o patogeneză atenuată a

SARS-CoV într-un model la șoarece. Când s-au introdus individual într-un virus recombinant de

SARS-CoV-2, substituțiile corespunzătoare pentru F480L și V557L au indicat, fiecare, o susceptibilitate de 2 ori mai mică la remdesivir.

În cadrul studiului NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776), printre 61 de pacienți cu date disponibile privind secvențierea la momentul inițial și după momentul inițial, rata de substituții emergente în

ARN-polimeraza dependentă de ARN viral a fost similară la pacienții tratați cu remdesivir comparativ cu placebo. La 2 pacienți tratați cu remdesivir, au fost observate substituții în ARN-polimeraza ARN-dependentă, identificate anterior în cadrul experimentelor de selecție a rezistenței (V792I sau C799F) și asociate cu o modificare redusă a susceptibilității la remdesivir (≤ 3,4 ori). La pacienții tratați cu remdesivir nicio altă substituție observată în ARN-polimeraza ARN-dependentă, nu a fost asociată cu rezistența la remdesivir.

În studiul GS-US-540-5773, dintre 19 pacienți tratați cu remdesivir care au avut date disponibile privind secvențierea la momentul inițial și după momentul inițial, la 4 pacienți au fost observate substituții în ARN-polimeraza virală dependentă de ARN (nsp12). Substituțiile T76I, A526V, A554V și C697F nu au fost asociate cu rezistența la remdesivir (≤ de 1,45 ori modificare în susceptibilitate).

Efectul substituției E665K asupra susceptibilității la remdesivir nu a putut fi determinat din cauza lipsei de replicare.

În studiul GS-US-540-9012, printre 244 de pacienți cu date disponibile privind secvențierea, la momentul inițial și după momentul inițial, frecvența apariției substituțiilor în ARN-polimeraza dependentă de ARN viral a fost similară la pacienții tratați cu remdesivir comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo. La un pacient tratat cu remdesivir, a apărut o substituție în ARN-polimeraza dependentă de ARN (A376V), aceasta fiind asociată cu o reducere a susceptibilității la remdesivir in vitro (de 12,6 ori). Nicio altă substituție, în ARN-polimeraza ARN-dependentă sau în alte proteine ale complexului de replicare-transcripție, observată la pacienții tratați cu remdesivir, nu a fost asociată cu rezistența la remdesivir.

În studiul GS-US-540-5912, printre 60 de pacienți cu date disponibile privind secvențierea, la momentul inițial și după momentul inițial, substituții în ARN-polimeraza dependentă de ARN viral au apărut la 8 pacienți tratați cu remdesivir. La 4 pacienți tratați cu remdesivir, au apărut substituții în

ARN-polimeraza dependentă de ARN (M794I, C799F sau E136V), acestea fiind asociate cu o reducere a susceptibilității la remdesivir in vitro (de ≤ 3,5 ori). Nicio altă substituție în

ARN-polimeraza dependentă de ARN, observată la pacienții tratați cu remdesivir, nu a fost asociată cu rezistența la remdesivir.

În studiul GS-US-540-5823, în rândul pacienților cu date disponibile privind secvențierea la momentul inițial și după momentul inițial, substituții în ARN-polimeraza dependentă de ARN viral (A656P și

G670V) au fost observate la unul dintre cei 23 de pacienți tratați cu remdesivir. Substituțiile observate nu au fost asociate cu rezistența la remdesivir.

Un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, a evaluat administrarea de remdesivir 200 mg o dată pe zi timp de 1 zi, urmată de administrarea de remdesivir 100 mg o dată pe zi timp de până la 9 zile (pentru un total de până la 10 zile de terapie administrată intravenos), la pacienții adulți cu COVID-19 spitalizați care prezentau dovezi de implicare a tractului respirator inferior. Studiul a înrolat 1.062 pacienți spitalizați: 159 (15%) pacienți cu boală ușoară/moderată (15% în fiecare grup de tratament) și 903 (85%) pacienți cu boală severă (85% în fiecare grup de tratament).

Boala ușoară/moderată a fost definită ca SpO2 > 94% și frecvență respiratorie < 24 respirații/minut, fără administrarea de oxigenoterapie; boala severă a fost definită ca SpO2 ≤ 94% în atmosfera camerei sau frecvență respiratorie ≥ 24 respirații/minut și necesitate de oxigenoterapie sau ventilație mecanică.

Unui total de 285 de pacienți (26,8%) (n=131 cărora li s-a administrat remdesivir) i s-a acordat ventilație mecanică/oxigenare extracorporală prin membrană (ECMO). Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1, stratificați în funcție de severitatea bolii la înrolare, pentru a li se administra remdesivir (n = 541) sau placebo (n = 521), plus terapia standard.

Vârsta medie la momentul inițial a fost de 59 ani, iar 36% dintre pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste. Șaizeci și patru la sută dintre participanți au fost bărbați, 53% au fost de rasă albă, 21% au fost de rasă neagră și 13% au fost asiatici. Cele mai frecvente comorbidități au fost hipertensiunea arterială (51%), obezitatea (45%) și diabetul zaharat de tip 2 (31%); distribuția comorbidităților a fost similară între cele două grupuri de tratament.

La aproximativ 38,4% (208/541) dintre pacienți s-a utilizat o schemă de tratament cu remdesivir cu durata de 10 zile.

Criteriul final principal de evaluare clinică a fost timpul până la recuperare în interval de 29 zile după randomizare, definit ca externare din spital (cu sau fără limitări ale activității și cu sau fără necesar de oxigenoterapie la domiciliu) sau ca spitalizare, dar fără a necesita oxigenoterapie și fără a mai necesita îngrijiri medicale continue. Timpul median până la recuperare a fost de 10 zile în grupul de tratament cu remdesivir, comparativ cu 15 zile în grupul cu administrare de placebo (raport de incidență a recuperării de 1,29; IÎ 95% 1,12 până la 1,49, p < 0,001).

Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește timpul până la recuperare în brațul de pacienți cu boală ușoară/moderată la înrolare (n=159). Timpul median până la recuperare a fost de 5 zile în grupul de tratament cu remdesivir și de 7 zile în grupul de tratament cu placebo (raport de incidență a recuperării de 1,10; IÎ 95% 0,8 până la 1,53); probabilitatea ameliorării pe scala ordinală în grupul căruia i s-a administrat remdesivir în Ziua 15, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo, a fost după cum urmează: raportul probabilităților de 1,2; IÎ 95% 0,7 până la 2,2, p = 0,562).

În cazul pacienților cu boală severă la înrolare (n=903), timpul median până la recuperare a fost de 12 zile în grupul de tratament cu remdesivir, comparativ cu 19 zile în grupul de tratament cu placebo; raport de incidență a recuperării de 1,34; IÎ 95% 1,14 până la 1,58; p < 0,001); probabilitatea ameliorării pe scala ordinală în grupul căruia i s-a administrat remdesivir în Ziua 15, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo, a fost după cum urmează: raportul probabilităților de 1,6;

IÎ 95% 1,23 până la 2,0).

În general, probabilitatea ameliorării pe scala ordinală a fost mai mare în grupul de tratament cu remdesivir în Ziua 15, comparativ cu grupul de tratament cu placebo (raportul probabilităților de 1,6;

IÎ 95% 1,3 până la 1,9; p < 0,001).

Mortalitatea la momentul de evaluare de la 29 de zile în cadrul populației generale a fost de 11,6% în grupul de tratament cu remdesivir, comparativ cu 15,4% în grupul cu administrare de placebo (risc relativ, 0,73; [IÎ 95%, 0,52 până la 1,03]; p=0,07). O analiză post-hoc a mortalității la momentul de evaluare de la 29 de zile pe scală ordinală este redată în Tabelul 8.

Tabelul 8: Rezultatele privind mortalitatea la momentul de evaluare de la 29 de zile pe scala ordinalăa la momentul inițial—Studiul clinic NIAID ACTT-1 Scor ordinal la momentul inițial 5 6

Necesită oxigenoterapie cu flux scăzut Necesită oxigenoterapie cu flux crescut sau suport ventilator mecanic neinvaziv

Remdesivir Placebo Remdesivir Placebo (N=232) (N=203) (N=95) (N=98)

Mortalitate la 29 de zile 4,2,8 21,8 20,6

Risc relativb (IÎ 95%) 0,30 (0,14; 0,64) 1,02 (0,54; 1,91) a Fără analiză specificată în prealabil.

b Valorile riscului relativ pentru sub-grupurile în cadrul cărora s-a măsurat scorul pe scala ordinală la momentul inițial provin din modelele Cox nestratificate pentru regresia riscului proporțional.

Un studiu clinic randomizat, multicentric, în regim deschis (studiul 5773) la pacienți cu vârsta de minim 12 ani, cu infecție SARS-CoV-2 confirmată, saturație a oxigenului ≤ 94% în atmosfera camerei și probe radiologice care susțin prezența pneumoniei, a comparat 200 de pacienți cărora li s-a administrat remdesivir timp de 5 zile cu 197 de pacienți cărora li s-a administrat remdesivir timp de 10 zile. Tuturor pacienților li s-a administrat remdesivir 200 mg în Ziua 1 și remdesivir 100 mg o dată pe zi în zilele care au urmat, plus terapia standard. Criteriul principal final de evaluare a fost statusul clinic în Ziua 14, evaluat pe baza unei scale ordinale în 7 puncte, de la externarea din spital până la creșterea necesarului de oxigen și suport ventilator până la deces.

Probabilitatea ameliorării la Ziua 14 pentru pacienții cărora li s-a administrat remdesivir timp de 10 zile comparativ cu cei cărora li s-a administrat remdesivir timp de 5 zile a fost de 0,67 (raportul probabilităților); [IÎ 95% 0,46 până la 0,98]. Au fost observate dezechilibre semnificative statistic privind statusul clinic la momentul inițial în cadrul acestui studiu. După ajustarea diferențelor dintre grupuri la momentul inițial, probabilitatea ameliorării la Ziua 14 a fost de 0,75 (raportul probabilităților); [IÎ 95% 0,51 până la 1,12]. În plus, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește incidențele recuperării sau ale mortalității între grupul care a urmat tratament timp de 5 zile și cel care a urmat tratament timp de 10 zile, odată ce diferențele dintre grupuri au fost ajustate la momentul inițial. Mortalitatea indiferent de cauză la Ziua 28 a fost de 12%, comparativ cu 14%, în grupul cu tratament timp de 5 zile și, respectiv, în grupul cu tratament timp de 10 zile.

Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, pentru evaluarea tratamentului cu remdesivir în ambulator la 562 de pacienți, inclusiv 8 adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea de cel puțin 40 kg), cu boală COVID-19 confirmată și cel puțin un factor de risc pentru progresia bolii până la spitalizare. Factorii de risc pentru progresia bolii au inclus: vârsta ≥ 60 ani, boală pulmonară cronică, hipertensiune arterială, boală cardiovasculară sau cerebrovasculară, diabet zaharat, obezitate, status imunocompromis, boală renală cronică ușoară sau moderată, boală hepatică cronică, neoplazie prezentă sau anemie falciformă. Pacienții vaccinați au fost excluși din studiu.

Pacienții tratați cu remdesivir li s-au administrat 200 mg în Ziua 1 și 100 mg o dată pe zi în zilele următoare pe parcursul unui număr total de 3 zile de terapie administrată intravenos. Pacienții au fost randomizați într-un raport 1:1, stratificați în funcție de domiciliu, într-o unitate de asistență specializată (da/nu), vârstă (< 60 vs ≥ 60 ani) și regiune (SUA vs în afara SUA) pentru a li se administra remdesivir (n=279) sau placebo (n=283), plus îngrijire standard.

La momentul inițial, vârsta medie a fost de 50 de ani (cu 30% dintre pacienți cu vârsta de 60 de ani sau peste); 52% au fost bărbați, 80% au fost de rasă albă, 8% au fost de rasă neagră, 2% au fost asiatici și 44% au fost hispanici sau latino-americani; indicele de masă corporală mediu a fost de 30,7 kg/m2.

Cele mai frecvente comorbidități au fost diabetul zaharat (62%), obezitatea (56%) și hipertensiunea arterială (48%). Durata mediană (Q1, Q3) a simptomelor înainte de tratament a fost de 5 (3,6) zile; încărcătura virală mediană a fost de 6,3 log10 copii/ml la momentul inițial. Datele demografice de la momentul inițial și caracteristicile bolii au fost echilibrate între grupele de tratament cu remdesivir și placebo. Analiza exploratorie post-hoc a probelor pentru testarea opțională a markerilor biologici a evidențiat că 14,8% dintre pacienți au prezentat un status serologic pozitiv la momentul inițial, iar 37,7% au prezentat un status serologic negativ (47,5% nu și-au dat consimțământul pentru prelevarea opțională de markeri biologici).

Criteriul final principal de evaluare a fost procentul de pacienți cu spitalizare asociată bolii COVID-19 (definită cu cel puțin 24 de ore de îngrijire acută) sau mortalitatea pe 28 de zile indiferent de cauză.

Evenimentele (spitalizare asociată bolii COVID-19 sau mortalitatea pe 28 de zile indiferent de cauză) au apărut la 2 (0,7%) dintre pacienții tratați cu remdesivir comparativ cu 15 (5,3%) pacienți randomizați aleatoriu pentru placebo, demonstrând o reducere cu 87% a spitalizării asociate bolii

COVID-19 sau a mortalității indiferent de cauză comparativ cu placebo (raport de risc, 0,134 [IÎ 95%, 0,031 până la 0,586]; p=0,0076). Reducerea riscului absolut a fost de 4,6% (IÎ 95%, 1,8% până la 7,5%). În Ziua 28 nu s-a observat niciun deces. Șase dintre cele 17 evenimente de spitalizare au apărut la participanți al căror status serologic la momentul inițial era cunoscut (status serologic pozitiv: n=0 în grupul de tratament cu remdesivir și n=2 în grupul cu administrare placebo; status serologic negativ: n=2 în grupul de tratament cu remdesivir și n=2 în grupul cu administrare placebo). Unsprezece dintre cele 17 evenimente de spitalizare au apărut la participanți al căror status serologic la momentul inițial nu era cunoscut în grupul cu administrare placebo, în timp ce în grupul de tratament cu remdesivir nu a fost raportat niciun eveniment. Nu poate fi trasă nicio concluzie privind eficacitatea în subgrupurile stratificate în funcție de statusul serologic, din cauza numărului scăzut de pacienți cu status serologic cunoscut și a ratei generale scăzute a evenimentelor.

Studiul GS-US-540-5912 la pacienții cu COVID-19 și insuficiență renală

Un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (Studiul GS-US-540-5912) a evaluat remdesivir 200 mg o dată pe zi timp de 1 zi, urmat de remdesivir 100 mg o dată pe zi timp de 4 zile (pentru un total de până la 5 zile de terapie administrată intravenos) la 243 de pacienți adulți internați cu COVID-19 confirmat și insuficiență renală confirmată. Studiul a inclus 90 de pacienți (37%) cu IRA (definită ca o creștere de 50% a creatininei serice într-o perioadă de 48 de ore, care a fost susținută timp de ≥ 6 ore în ciuda îngrijirii de susținere), 64 de pacienți (26%) cu BRC (valoare

RFGe < 30 ml/minut) și 89 de pacienți (37%) cu ESRD (valoare RFGe < 15 ml/minut) care necesitau hemodializă. Pacienții au fost randomizați într-un raport 2:1, stratificați după ESRD, necesarul de oxigen cu debit mare și regiune (SUA față de în afara SUA) pentru a li se administra remdesivir (n=163) sau placebo (n=80), plus standardul de îngrijire.

La momentul inițial, vârsta medie a fost de 69 de ani (62% dintre pacienți având vârsta de 65 de ani sau peste); 57% dintre pacienți erau bărbați, 67% erau albi, 26% erau negri și 3% erau asiatici. Cei mai frecvenți factori de risc la momentul inițial au fost hipertensiunea arterială (89%), diabetul zaharat (79%) și bolile cardiovasculare sau cerebrovasculare (51%); distribuția factorilor de risc a fost similară între cele două grupuri de tratament. În total, 45 de pacienți (19%) erau pe oxigen cu debit mare, 144 (59%) pe oxigen cu debit scăzut și 54 (22%) erau pe aer ambiant la momentul inițial; niciun pacient nu a fost pus sub ventilație mecanică invazivă (VMI). În total, 182 de pacienți (75%) nu urmau terapie de substituție renală, iar 31 de pacienți (13%) primiseră un vaccin pentru COVID-19. Studiul a fost închis prematur din cauza problemelor de fezabilitate și nu a avut puterea de a evalua criteriile finale de evaluare primare (deces din toate cauzele sau VMI până în ziua 29) și secundare de eficacitate din cauza numărului de înrolări mai mic decât cel preconizat.

Datele clinice și non-clinice actuale nu sugerează risc de prelungire a intervalului QT, însă prelungirea intervalului QT nu a fost evaluată în totalitate la om.

Studiul GS-US-540-5823 este un studiu clinic deschis cu un singur braț în care au fost evaluate farmacocinetica și siguranța remdesivirului la pacienți copii și adolescenți cu COVID-19, cu vârsta de cel puțin 28 de zile și cu greutatea de cel puțin 3 kg (n=53). Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost secundare și au fost analizate descriptiv și, prin urmare, ar trebui interpretate cu atenție. Studiul este în desfășurare.

Pacienților cu greutatea ≥ 40 kg li s-a administrat remdesivir 200 mg în Ziua 1, urmat de administrarea de remdesivir 100 mg o dată pe zi în zilele următoare (mai exact, doza pentru adult); pacienților cu greutatea ≥ 3 kg și < 40 kg li s-a administrat remdesivir 5 mg/kg în Ziua 1, urmat de administrarea de remdesivir 2,5 mg/kg o dată pe zi în zilele următoare. Expunerea (intervalul) mediană la remdesivir a fost de 5 (1, 10) zile.

La momentul inițial, vârsta mediană a fost de 7 ani (interval: 0,1 ani - 17 ani); 57% au fost de sex feminin; greutatea mediană a fost de 24,6 kg (interval: 4 kg până la 192 kg). În total, 19 pacienți (37%) erau obezi (IMC-pentru-vârstă ≥ percentila 95); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) și 4 (80%) pacienți din Cohortele 1, 2, 3, 4 și, respectiv, 8. În total, la momentul inițial, la 12 pacienți (23%) s-a instituit suport ventilator mecanic invaziv (scor de 2 pe o scală ordinală de 7 puncte), la 18 (34%) s-au utilizat suport ventilator neinvaziv sau flux de oxigen crescut (scor de 3); la 10 (19%) s-a utilizat oxigen cu flux scăzut (scor de 4); iar 13 (25%) erau tratați în condițiile de aer ambiant (scor de 5).

Durata mediană globală (Q1, Q3) a simptomelor și a spitalizării înainte de prima doză de remdesivir a fost de 5 (3, 7) zile și, respectiv, de 1 (1, 3) zi.

În populația generală a studiului, modificarea mediană generală (Q1, Q3) față de valoarea inițială a stării clinice (evaluată pe o scală ordinală de 7 puncte, variind de la deces [scor de 1] până la externarea din spital [scor de 7]), a fost de +2,0 (1,0; 4,0) puncte în Ziua 10. În rândul celor cu scor ordinal ≤ 5 la momentul inițial, proporția celor care au avut o îmbunătățire ≥ 2 puncte în starea clinică în Ziua 10 a fost de 75,0% (39/52); timpul median (Q1, Q3) până la recuperare a fost de 7 (5, 16) zile. În general, 60% dintre pacienți au fost externați până în Ziua 10. La majoritatea pacienților, 92% (49/53) s-a administrat concomitent cel puțin 1 medicament, în afară de remdesivir, pentru tratamentul COVID-19, inclusiv imunomodulatoare și medicamente antiinflamatoare. Trei pacienți au decedat în timpul studiului.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu remdesivir la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 5.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Proprietățile farmacocinetice ale remdesivirului au fost investigate la voluntari sănătoși și la pacienți cu COVID-19.

Proprietățile farmacocinetice ale remdesivirului și ale metabolitului circulant predominant GS-441524 au fost evaluate la subiecții adulți sănătoși. După administrarea de remdesivir pe cale intravenoasă conform schemei terapeutice recomandate la adulți, concentrația plasmatică maximă a fost observată la finalul perfuziei, indiferent de valorile dozei, și a scăzut rapid ulterior, cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 1 oră. Concentrațiile plasmatice maxime de GS-441524 au fost observate la 1,5 până la, respectiv, 2,0 ore după inițierea unei perfuzii cu durata de 30 minute.

Remdesivirul se leagă în proporție de 93% de proteinele plasmatice umane (date ex-vivo), cu fracția liberă variind între 6,4% și 7,4%. Legarea este independentă de concentrația medicamentului în intervalul 1-10 µM, fără a exista dovezi ale saturației legării remdesivirului. După administrarea unei doze unice de [14C]-remdesivir 150 mg la subiecții sănătoși, raportul sânge-plasmă al radioactivității [14C] a fost de aproximativ 0,68 la 15 minute de la inițierea perfuziei, crescând în timp, atingând un raport de 1,0 la 5 ore, ceea ce indică distribuția diferențiată a remdesivirului și a metaboliților săi la nivelul plasmei sau componentelor celulare ale sângelui.

Remdesivirul este metabolizat în mare măsură în analogul nucleozid-trifosfat GS-443902, activ farmacologic (format intracelular). Calea de activare metabolică implică hidroliza prin esteraze, care duce la formarea metabolitului intermediar GS-704277. Carboxilesteraza 1 și catepsina A sunt esterazele responsabile pentru 80% și, respectiv, 10% din metabolizarea remdesivir la nivelul ficatului.

Clivajul fosforamidat, urmat de fosforilare formează trifosfatul activ GS-443902. Defosforilarea tuturor metaboliților fosforilați poate avea ca rezultat formarea metabolitului nucleozid GS-441524, care nu este refosforilat în mod eficace. Decianarea remdesivirului și/sau a metaboliților acestuia, urmată de conversia ulterioară mediată de rodaneză generează anioni tiocianați. Concentrațiile plasmatice de tiocianați detectate în urma administrării dozelor de remdesivir de 100 mg și 200 mg au fost detectate ca fiind semnificativ sub valorile concentrațiilor endogene în plasma umană.

După administrarea i.v. a unei doze unice de [14C]-remdesivir 150 mg, , recuperarea medie completă a dozei a fost de 92%, constând în recuperare de aproximativ 74% în urină și aproximativ 18% în materiile fecale. Majoritatea dozei de remdesivir recuperată din urină a fost sub formă de GS-441524 (49%), în timp ce 10% a fost recuperată ca remdesivir. Aceste date indică faptul că eliminarea renală este calea de eliminare majoră pentru GS-441524. Valorile mediane ale timpilor terminali de înjumătățire plasmatică ai remdesivirului și GS-441524 au fost de aproximativ 1 oră și, respectiv, 27 ore.

Farmacocinetica remdesivir și a metaboliților la adulții cu COVID-19

Expunerile farmacocinetice la remdesivir și metaboliții acestuia la adulții cu COVID-19 sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Parametrii farmacocineticia ai remdesivirului și metaboliților (GS-441524 și

GS-704277) în cazul administrării intravenoase repetate a dozei de remdesivir 100 mg la adulți cu COVID-19

Media parametrilorb Remdesivir (IÎ 95%) GS-441524 GS-704277

Cmax (ng/ml) 2700 (2440; 2990) 143 (135; 152) 198 (180; 218)

ASCtau (ng x oră/ml) 1710 (1480; 1980) 2410 (2250; 2580) 392 (348; 442)

Ctau (ng/ml) ND 61,5 (56,5; 66,8) ND

IÎ=Interval de încredere; ND=Nedetectabil (la 24 de ore după doză)

a. Estimări farmacocinetice populaționale în cazul administrării perfuziei intravenoase cu remdesivir, pe o durată de 30 minute, timp de 3 zile (Studiul GS-US-540-9012, n=147).

b. Estimări ale mediei geometrice

În funcție de sex, rasă și vârstă, diferențele farmacocinetice privind expunerea la remdesivir au fost evaluate folosind analiza farmacocinetică populațională. Sexul și rasa nu au influențat farmacocinetica remdesivirului și a metaboliților săi (GS-704277 și GS-441524). Expunerile farmacocinetice la metabolitul GS-441524 au fost ușor crescute la pacienții spitalizați cu COVID-19, cu vârsta ≥ 60 ani; cu toate acestea, la acești pacienți nu este necesară ajustarea dozei.

În studiul CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032), expunerile medii (ASCtau, Cmax, și Ctau) la remdesivir și metaboliții acestuia (GS-441524 și GS-704277) au fost comparabile cu cele ale femeilor gravide și non-gravide de vârstă fertilă.

Modelele farmacocinetice populaționale pentru remdesivir și metaboliții săi circulanți (GS-704277 și

GS-441524), dezvoltate folosind date cumulate din studiile efectuate la subiecți sănătoși și la adulți și pacienți copii și adolescenți cu COVID-19, au fost utilizate pentru a prezice expunerile farmacocinetice la 50 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta ≥ 28 de zile și < 18 ani și cu greutatea ≥ 3 kg (studiul GS-US-540-5823) (Tabelul 10). Expunerile medii geometrice (ASCtau, Cmax și Ctau) pentru acești pacienți la dozele administrate au fost mai mari pentru remdesivir (44% până la 147%),

GS-441524 (-21% până la 25%) și GS-704277 (7% până la 91%), comparativ cu cele la pacienții adulți cu COVID-19 internați. Creșterile nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic.

Tabelul 10: Estimarea parametrilor farmacocineticia pentru remdesivir plasmatic la starea de echilibru, GS-441524 și GS-704277 la pacienți adulți și copii și adolescenți cu

COVID-19 internați

Mediana Pacienți copii și adolescenți Pacienți parametrilorb Cohorta 1 Cohorta 8 Cohorta 2 Cohorta 3 Cohorta 4 adulți 12 până la <12 ani și 28 zile până 28 zile până 28 zile până internați <18 ani și cu greutate la <18 ani și la <18 ani și la <18 ani și (N=277) cu greutate ≥40 kg cu greutate cu greutate cu greutate ≥40 kg (N=5) 20 până la 12 până la 3 până la (N=12) <40 kg <20 kg <12 kg (N=12) (N=11) (N=10)

Remdesivir

Cmax (ng/ml) 3910 3920 5680 5530 4900 2650

ASCtau 2470 2280 3500 3910 2930 1590 (ng x oră/ml)

GS-441524

Cmax (ng/ml) 197 162 1858 202 170

ASCtau 3460 2640 2870 2400 2770 3060 (ng x oră/ml)

Ctau (ng/ml) 98,3 76,2 73,8 69,4 78,4 78,4

GS-704277

Cmax (ng/ml) 307 278 423 444 390 233

ASCtau 815 537 754 734 691 501 (ng x oră/ml) a Parametrii farmacocinetici au fost simulați folosind modelul PopPK cu o durată de 0,5 ore pentru perfuziile cu remdesivir. b Estimările medianei geometrice.

Pacienții copii și adolescenți internați sunt din studiul GS-US-540-5823; pacienților li s-a administrat 200 mg în Ziua 1, urmat de administrarea de remdesivir 100 mg o dată pe zi în zilele următoare (Cohorta 1 și 8), sau 5 mg/kg în Ziua 1, urmat de administrarea de remdesivir 2,5 mg/kg o dată pe zi în zilele următoare (Cohorta 2-4) pe o durată totală a tratamentului de până la 10 zile.

Adulții internați sunt din studiul CO-US-540-5844 (un studiu randomizat de fază III pentru evaluarea eficacității și activității antivirale a remdesivir la pacienții cu formă gravă de COVID-19); pacienților li s-a administrat 200 mg în Ziua 1, urmat de administrarea de remdesivir 100 mg o dată pe zi în zilele următoare (durată totală a tratamentului 10 zile).

Farmacocinetica remdesivirului și a metaboliților săi (GS-441524 și GS-704277) și a excipientului betadex sulfobutil eter de sodiu a fost evaluată la subiecți sănătoși, cei cu afectare renală ușoară (RFGe 60-89 ml/minut), moderată (RFGe 30-59 ml/minut), severă (RFGe 15-29 ml/minut), sau cu BRST (RFGe < 15 ml/minut), care erau sau nu pe hemodializă, după o singură doză de până la 100 mg de remdesivir (Tabelul 11); și într-un studiu de fază 3 la pacienți cu COVID-19 cu funcție renală redusă sever (RFGe < 30 ml/minut) cărora li s-a administrat remdesivir 200 mg în ziua 1, urmat de 100 mg din ziua 2 până în ziua 5 (Tabelul 12).

Expunerea farmacocinetică la remdesivir nu a fost afectată de funcția renală sau de momentul administrării remdesivirului în raport cu dializa. Expunerile la GS-704277, GS-441524 și betadex sulfobutil eterul de sodiu au fost de până la 2,8 ori, 7,9 ori și, respectiv, 26 de ori mai mari la cei cu insuficiență renală decât la cei cu funcție renală normală, aspect care nu este considerat semnificativ din punct de vedere clinic pe baza datelor de siguranță limitate disponibile. Nu este necesară ajustarea dozei de remdesivir la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv la cei aflați pe dializă.

Tabelul 11: Comparația statistică a parametrilor farmacocinetici a unei doze unicea de remdesivir și a metaboliților acestuia (GS-441524 și GS-704277) între subiecții adulți cu funcție renală scăzutăb (afectare renală ușoară, moderată, severă și BRST) și subiecții adulți cu funcție renală normală < 15 ml pe minut

Raportul 60-89 ml 30-59 ml 15-29 ml

MGCMMPc pe minut pe minut pe minut Pre-hemodializă Post- Fără (IÎ 90%) N=10 N=10 N=10 N=6 hemodializă dializă

N=6 N=3

Remdesivir

Cmax 96,0 120 97,1 89,1 (67,1, 118) 113 93,9 (ng/ml) (70,5, 131) (101, 142) (83,3, 113) (79,4, 160) (65,4, 135)

ASCinf 99,5 122 94 79,6 (59,0, 108) 108 88,9 (h*ng/ml) (75,3, 132) (97,5, 152) (83,0, 107) (71,5, 163) (55,2, 143)

GS-441524

Cmax 107 144 168 227 (172, 299) 307 (221, 426) 300 (ng/ml) (90, 126) (113, 185) (128, 220) (263, 342)

ASC d inf 119 202 326 497 (365, 677) 622 (444, 871) 787 (h*ng/ml) (97, 147) (157, 262) (239, 446) (649, 953)

GS-704277

Cmax 225 183 127 143 (100, 205) 123 176 (ng/ml) (120, 420) (134, 249) (96,1, 168) (83,6, 180) (119, 261)

ASCinf 139 201 178 218 (161, 295) 206 (142, 297) 281 (h*ng/ml) (113, 171) (148, 273) (127, 249) (179, 443)

IÎ=Interval de încredere; MGCMMP = media geometrică a celor mai mici pătrate a Expunerile au fost estimate utilizând analiza necompartimentală dintr-un studiu de fază 1 dedicat insuficienței renale,

GS-US-540-9015; s-au administrat doze unice de până la 100 mg; fiecare subiect cu insuficiență renală a avut un subiect adult corespunzător cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2), același sex, un indice de masă corporală similar (IMC ± 20%) și aceeași vârstă (±10 ani)

Subiecții cu funcție renală redusă și subiecții adulți corespunzători cu funcție renală normală au primit aceeași doză de remdesivir.

b RFGe a fost calculat utilizând ecuația modificării dietei în bolile renale și a fost raportată în ml/minut/1,73 m^2 c Raportul calculat pentru compararea parametrilor FC ai subiecților de test (subiecți cu funcție renală redusă) cu cei ai subiecților de referință (subiecți cu funcție renală normală) d ASC0-72h pentru subiecții pe hemodializă.

Tabelul 12: Parametrii farmacocineticia ai remdesivirului și ai metaboliților (GS-441524 și

GS-704277) după administrarea i.v. de remdesivir (200 mg în ziua 1, urmat de 100 mg zilnic în zilele 2-5) la adulți cu COVID-19 și funcție renală sever redusă (RFGe) < 30 ml/min/1,73 m2)

Parametru

Medieb (percentilă, a 5-a, Remdesivir GS-441524 GS-704277 a 95-a)

Cmax 3850 703 378 (ng/ml) (1530, 8720) (343, 1250) (127, 959)

ASCtau 2950 15400 1540 (h*ng/ml) (1390, 8370) (7220, 27900) (767, 3880) a Estimările FC populaționale pentru perfuzia administrată intravenos cu durata de 30 de minute de remdesivir timp de 5 zile (Studiul GS-US-540-5912, n=90). b Estimările mediei geometrice.

Farmacocinetica remdesivirului și a GS-441524 în insuficiența hepatică nu au fost evaluate. Rolul ficatului în metabolizarea remdesivirului nu este cunoscut.

Spitalizare

Expunerile farmacocinetice la remdesivir la pacienții internați cu pneumonie severă cauzată de

COVID-19 au fost în general în intervalul de expunere observat pentru pacienții nespitalizați.

Nivelurile metaboliților GS-704277 și GS-441524 au fost ușor crescute.

Remdesivirul a inhibat CYP3A4 în condiții in vitro (vezi pct. 4.5). La concentrații relevante fiziologic (starea de echilibru), remdesivirul sau metaboliții săi GS-441524 și GS-704277 nu au inhibat

CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 și 2D6 în condiții in vitro. Remdesivir nu este un inhibitor dependent de timp al enzimelor CYP450, în condiții in vitro.

Remdesivirul a indus CYP1A2 și, posibil, CYP3A4, dar nu și CYP2B6 în condiții in vitro (vezi pct. 4.5).

Datele in vitro nu indică nicio inhibare relevantă clinic a UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 sau 2B7 de către remdesivir sau metaboliții săi GS-441524 și GS-704277. Remdesivirul, dar nu și metaboliții săi, a inhibat UGT1A1 în condiții in vitro.

Pentru GS-441524 și GS-704277, UGT1A3 a fost singura enzimă prin intermediul căreia s-a putut detecta metabolizarea.

Remdesivirul a inhibat OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 și OATP1B3 în condiții in vitro (vezi pct. 4.5).

La concentrații relevante fiziologic, remdesivirul și metaboliții săi nu au inhibat gp-P și BCRP în condiții in vitro.

După administrarea intravenoasă (bolus, lent) a remdesivirului la maimuțe rhesus și șobolani, toxicitatea renală severă a apărut după durate scurte de tratament. La masculii de maimuță rhesus, administrarea de doze cu valori de 5, 10 și 20 mg/kg și zi, timp de 7 zile a avut ca rezultat, la toate valorile de doze, creșterea valorilor medii ale azotului ureic și creșterea valorilor medii ale creatininei, atrofie tubulară renală și bazofilie și cilindri și o moarte neprogramată a unui animal, la valoarea dozei de 20 mg/kg și zi. La șobolan, administrarea de doze cu valori > 3 mg/kg și zi, timp de până la 4 săptămâni a avut ca rezultat descoperiri sugestive pentru leziuni renale și/sau disfuncție renală.

Expunerile sistemice (ASC) la metabolitul circulant predominant al remdesivirului (GS-441524) au avut valori de 0,1 ori (maimuțe la doza de 5 mg/kg și zi) și de 0,3 ori (șobolan la doza de 3 mg/kg și zi) față de valoarea expunerii la om după administrare pe cale venoasă, în doza recomandată la om (DRO).

Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale, pentru evaluarea potențialului carcinogen al remdesivirului.

Remdesivirul nu a prezentat efecte genotoxice în bateria de teste efectuate, care au inclus teste de mutagenitate bacteriană, teste privind apariția aberațiilor cromozomiale efectuate cu limfocite din sângele periferic uman și teste ale micronucleilor, efectuate in vivo la șobolan.

La femelele de șobolan, au fost observate reduceri ale corpului galben, ale numărului zonelor de implantare și ale numărului de embrioni viabili atunci când remdesivirul a fost administrat intravenos, zilnic, în doze toxice sistemice (10 mg/kg și zi) cu 14 zile înainte de copulare și în timpul conceperii; expunerile la metabolitul circulant predominant (GS-441524) au fost de 1,3 ori mai mari decât expunerea la om la DRO. Nu au existat efecte asupra performanțelor de reproducere feminine (copulare, fertilitate și concepție) la aceste valori de doze.

La șobolani și iepuri, remdesivirul nu a demonstrat nicio reacție adversă asupra dezvoltării embriofetale, atunci când a fost administrat animalelor gestante la expuneri sistemice (ASC) la metabolitul circulant predominant al remdesivirului (GS-441524) care au fost de până la 4 ori mai mari decât expunerea la om, în cazul administrării DRO.

La șobolani, nu au existat efecte adverse asupra dezvoltării pre- și postnatale la expuneri sistemice (ASC) la metabolitul circulant predominant al remdesivirului (GS-441524) care au fost similare cu expunerea la om, în cazul administrării dozei recomandate la om (DRO).

Betadex sulfobutil eter de sodiu

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) (E507)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) (E524)

Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat concomitent cu alte medicamente prin aceeași linie dedicată perfuzării, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacoane sigilate 4 ani

Soluție perfuzabilă diluată de remdesivir se va păstra timp de până la 24 ore la temperaturi sub 25°C sau timp de 48 ore la frigider (2°C - 8°C).

Nu există precauții speciale pentru păstrare.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu dop din elastomer și un suprasigiliu din aluminiu detașabil.

Mărimea ambalajului: 1 flacon

Soluția perfuzabilă se va prepara în condiții aseptice, în ziua administrării. Remdesivirul trebuie inspectat vizual înainte de administrare, pentru depistarea eventualelor particule de materie și modificări de culoare, ori de câte ori soluția și recipientul permit acest lucru. Dacă oricare dintre acestea sunt observate, soluția trebuie eliminată și trebuie pregătită o soluție proaspătă.

Remdesivirul trebuie reconstituit folosind apă sterilă pentru preparate injectabile 19 ml și diluat în soluție de clorură de sodiu pentru preparate injectabile 9 mg/ml (0,9%), înainte de a se administra prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 120 minute.

Se va scoate numărul de flacoane pentru o singură utilizare din zona de păstrare. Pentru fiecare flacon:

* Remdesivir pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă se va reconstitui în condiții aseptice, prin adăugarea a 19 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile, folosind o seringă și un ac de dimensiuni adecvate pentru fiecare flacon. ◦ Flaconul se va elimina dacă vidul nu trage apa sterilă pentru preparate injectabile în flacon.

* Se va utiliza numai apă sterilă pentru preparate injectabile pentru a reconstitui pulberea de remdesivir.

* Flaconul se va agita imediat, timp de 30 secunde.

* Conținutului i se va permite să se așeze timp de 2 până la 3 minute. Rezultatul trebuie să fie o soluție transparentă.

* În cazul în care conținutul flaconului nu este complet dizolvat, flaconul se va agita din nou timp de 30 secunde, iar conținutului i se va permite să se așeze timp de 2 până la 3 minute. Această procedură se va repeta după cum este necesar, până când conținutul flaconului este complet dizolvat.

* Flaconul se va inspecta pentru a se asigura că închiderea recipientului nu prezintă defecte și că soluția este lipsită de materii sub formă de particule.

* A se dilua imediat după reconstituire.

Trebuie exercitată prudență pentru a preveni contaminarea microbiană accidentală. Deoarece în acest medicament nu este prezent niciun conservant sau agent bacteriostatic, trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică în pregătirea soluției finale pentru administrare parenterală. Se recomandă administrarea imediat după pregătire, atunci când este posibil.

Adulți și pacienți copii și adolescenți (cu greutatea de cel puțin 40 kg)

* Se va folosi Tabelul 13 pentru a determina volumul de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă care va fi extras din punga de perfuzie.

Tabelul 13: Instrucțiuni recomandate pentru diluare - remdesivir pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă, reconstituit

Volumul care se va extrage și

Clorură de sodiu 9 mg/ml elimina din punga de perfuzie

Doza de (0,9%) volumul pungii de cu clorură de sodiu 9 mg/ml Volumul necesar de remdesivir perfuzie de utilizat (0,9%) remdesivir reconstituit 200 mg 250 ml 40 ml 2 × 20 ml (2 flacoane) 100 ml 40 ml 2 × 20 ml 100 mg 250 ml 20 ml 20 ml (1 flacon) 100 ml 20 ml 20 ml

NOTĂ: 100 ml trebuie rezervați pentru pacienții cu restricție severă de lichide, de exemplu, cu sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) sau insuficiență renală.

* Volumul necesar de clorură de sodiu 9 mg/ml se va extrage din pungă și se va elimina folosind o seringă și un ac cu dimensiuni corespunzătoare, conform Tabelului 13.

* Volumul necesar de remdesivir se va extrage folosind o seringă cu dimensiuni corespunzătoare, conform Tabelului 13. Se va arunca orice parte neutilizată rămasă în flaconul de remdesivir.

* Se va transfera volumul necesar de remdesivir în punga de perfuzie selectată.

* Punga va fi răsturnată lent de 20 ori, pentru ca soluția să se amestece în pungă. A nu se agita.

* Soluția pregătită este stabilă timp de 24 ore la temperatura camerei (20°C până la 25°C) sau timp de 48 ore la frigider (2°C până la 8°C).

Pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni și greutatea între 3 kg și mai puțin de 40 kg)

* Se diluează în continuare concentratul de remdesivir 100 mg/20 ml (5 mg/ml), utilizând clorură de sodiu 0,9%, până la o concentrație fixă de 1,25 mg/ml.

* Pentru soluția perfuzabilă de remdesivir 1,25 mg/ml volumul total necesar pentru perfuzare este calculat în funcție de greutate, pe baza schemelor terapeutice recomandate la copii și adolescenți, cu valori ale dozelor de 5 mg/kg pentru doza de încărcare și de 2,5 mg/kg pentru fiecare doză de întreținere.

* Pentru administrarea la copii și adolescenți trebuie să se utilizeze pungi de perfuzie mici cu clorură de sodiu 0,9% (de exemplu, 25, 50 sau 100 ml) sau o seringă de dimensiuni adecvate. Doza recomandată se administrează prin perfuzie i.v. într-un volum total dependent de doză, pentru a obține concentrația vizată de remdesivir de 1,25 mg/ml.

* Se poate utiliza o seringă pentru a administra volume < 50 ml.

După ce perfuzia este finalizată, se va spăla linia de perfuzare folosind cel puțin 30 ml de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

EU/1/20/1459/002

Data primei autorizări: 03 iulie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 aprilie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.