VAXNEUVANCE injektionssuspension in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Vaxneuvance Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Pneumokokken-Polysaccharid-Konjugatimpfstoff (15-valent, adsorbiert)

1 Dosis (0,5 ml) enthält:

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 11,2 2,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 31,2 2,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 41,2 2,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 51,2 2,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 6A1,2 2,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 6B1,2 4,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 7F1,2 2,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 9V1,2 2,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 141,2 2,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 18C1,2 2,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 19A1,2 2,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 19F1,2 2,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 22F1,2 2,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 23F1,2 2,0 Mikrogramm

Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 33F1,2 2,0 Mikrogramm1Konjugiert an CRM197-Trägerprotein. CRM197 ist eine nicht-toxische Mutante des Diphtherie-Toxins(aus Corynebacterium diphtheriae C7) und wurde rekombinant exprimiert in Pseudomonasfluorescens.2Adsorbiert an Aluminiumphosphat-Adjuvans.

1 Dosis (0,5 ml) enthält 125 Mikrogramm Aluminium (Al3+) und etwa 30 Mikrogramm

CRM197-Trägerprotein.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionssuspension (Injektion).

Der Impfstoff ist eine opaleszierende Suspension.

Vaxneuvance wird bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Wochen bis< 18 Jahren für die aktive Immunisierung zur Prävention von invasiven Erkrankungen, Pneumonienund akuter Otitis media angewendet, die durch Streptococcus pneumoniae verursacht werden.

Vaxneuvance wird bei Personen ab 18 Jahren für die aktive Immunisierung zur Prävention voninvasiven Erkrankungen und Pneumonien angewendet, die durch Streptococcus pneumoniaeverursacht werden.

Für Informationen zum Schutz vor bestimmten Pneumokokken-Serotypen, siehe Abschnitte 4.4 und5.1.

Vaxneuvance sollte entsprechend den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Standardimpfschema bei Kleinkindern und Kindern im Alter von 6 Wochen bis < 2 Jahren

Grundimmunisierung mit Das empfohlene Immunisierungsschema besteht aus 3 Dosen2 Dosen, gefolgt von einer Vaxneuvance zu je 0,5 ml. Die erste Dosis wird bereits ab einem

Boosterdosis Alter von 6 Wochen verabreicht, gefolgt von einer zweiten Dosis8 Wochen später. Die dritte (Booster-)Dosis wird im Alterzwischen 11 und 15 Monaten empfohlen.

Grundimmunisierung mit Es kann ein Immunisierungsschema mit 4 Dosen Vaxneuvance3 Dosen, gefolgt von einer zu je 0,5 ml verabreicht werden. Diese Grundimmunisierung

Boosterdosis besteht aus 3 Dosen, wobei die erste Dosis bereits ab einem Altervon 6 Wochen gegeben wird. Der Abstand zwischen den Dosender Grundimmunisierung beträgt dabei 4 bis 8 Wochen. Dievierte (Booster-)Dosis wird im Alter zwischen 11 und15 Monaten und einem Mindestabstand von 2 Monaten nach derdritten Dosis empfohlen.

Frühgeborene Das empfohlene Immunisierungsschema besteht aus einer(< 37 Schwangerschaftswochen Grundimmunisierung mit 3 Dosen Vaxneuvance, gefolgt vonbei der Geburt) einer vierten (Booster-)Dosis, zu je 0,5 ml, entsprechend der

Dosierung für eine Grundimmunisierung mit 3 Dosen, gefolgtvon einer Boosterdosis (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Vorangegangene Impfung mit Kleinkinder und Kinder, bei welchen die Immunisierung miteinem anderen Pneumokokken- einem anderen Pneumokokken-Konjugatimpfstoff begonnen

Konjugatimpfstoff wurde, können zu jedem Zeitpunkt des Impfschemas zu

Vaxneuvance wechseln (siehe Abschnitt 5.1).

Nachhol-Impfschema für Kinder im Alter von 7 Monaten bis < 18 Jahren

Ungeimpfte Kleinkinder im 3 Dosen zu je 0,5 ml, wobei die ersten beiden Dosen im Abstand

Alter von 7 bis < 12 Monaten von mindestens 4 Wochen gegeben werden. Eine dritte (Booster-)

Dosis wird ab einem Alter von 12 Monaten und einem

Mindestabstand von 2 Monaten nach der zweiten Dosisempfohlen.

Ungeimpfte Kinder im Alter 2 Dosen zu je 0,5 ml, mit einem Mindestabstand von 2 Monatenvon 12 Monaten bis < 2 Jahren zwischen den Dosen.

Ungeimpfte oder nicht 1 Dosis (0,5 ml).vollständig geimpfte Kinderund Jugendliche im Alter von 2 Bei bereits erfolgter Anwendung eines anderen Pneumokokken-bis < 18 Jahren Konjugatimpfstoffs sollten mindestens 2 Monate verstreichen,bevor Vaxneuvance gegeben wird.

Impfschema bei Personen ab 18 Jahren

Personen ab 18 Jahren 1 Dosis (0,5 ml).

Die Notwendigkeit einer Auffrischimpfung mit einer weiteren

Dosis Vaxneuvance ist nicht erwiesen.

Eine oder mehrere Dosen Vaxneuvance kann Personen mit einer oder mehreren Vorerkrankungen, diesie für ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Pneumokokken-Erkrankungen prädisponieren (z. B.

Personen mit Sichelzellkrankheit oder einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV)oder Empfängern einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) oder immunkompetente

Personen im Alter von 18 bis 49 Jahren mit Risikofaktoren für Pneumokokken-Erkrankungen; siehe

Abschnitt 5.1), verabreicht werden.

Der Impfstoff sollte durch eine intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Die bevorzugte Stelle istbei Kleinkindern der anterolaterale Bereich des Oberschenkels oder bei Kindern und Erwachsenen der

Deltamuskel des Oberarms.

Es liegen keine Daten zur intradermalen Anwendung vor.

Hinweise zur Handhabung des Impfstoffs vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen andere Diphtherie-Toxoid-enthaltende Impfstoffe.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Vaxneuvance darf nicht intravaskulär verabreicht werden.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten für den Fall eines seltenen, anaphylaktischen

Ereignisses nach Anwendung des Impfstoffs immer eine angemessene, medizinische

Behandlungsmöglichkeit und Überwachung zur Verfügung stehen.

Die Impfung sollte bei Personen verschoben werden, die an einer akuten schweren febrilen

Erkrankung oder einer akuten Infektion leiden. Das Vorliegen einer leichten Infektion und/oderleichtem Fieber sollte die Impfung nicht verzögern.

Wie bei anderen intramuskulären Injektionen sollte der Impfstoff mit Vorsicht an Personen verabreichtwerden, die Antikoagulanzien erhalten oder an Personen mit Thrombozytopenie oder mit eineranderen Gerinnungsstörung, wie Hämophilie. Bei diesen Personen können nach intramuskulärer

Anwendung Blutungen oder Blutergüsse auftreten. Vaxneuvance kann subkutan verabreicht werden,wenn der mögliche Nutzen die Risiken deutlich überwiegt (siehe Abschnitt 5.1).

Apnoe bei Frühgeborenen

Das mögliche Risiko einer Apnoe und die Notwendigkeit einer Überwachung der Atmung für48-72 Stunden sollte bei einer Grundimmunisierung von sehr unreifen Frühgeborenen(≤ 28 Schwangerschaftswoche bei Geburt), und insbesondere bei jenen mit respiratorischer Unreife inder Vorgeschichte, in Betracht gezogen werden. Aufgrund des hohen Nutzens einer Impfung in dieser

Gruppe von Säuglingen sollte weder generell auf Impfungen verzichtet noch diese verzögert werden.

Personen, die aufgrund einer immunsuppressiven Therapie, eines genetischen Defektes, einer HIV-

Infektion oder aus anderen Gründen immungeschwächt sind, können nach aktiver Immunisierung eineverminderte Antikörper-Antwort aufweisen.

Daten zur Sicherheit und Immunogenität von Vaxneuvance liegen für Personen mit

Sichelzellkrankheit oder HIV-Infektion oder einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation vor(siehe Abschnitt 5.1). Für Personen aus anderen spezifischen immungeschwächten Gruppen liegenkeine Daten zur Sicherheit und Immunogenität von Vaxneuvance vor; daher ist in diesen Fällen aufindividueller Basis über eine Impfung zu entscheiden.

Wie bei jedem Impfstoff schützt eine Impfung mit Vaxneuvance möglicherweise nicht alle geimpften

Personen. Vaxneuvance schützt nur gegen die im Impfstoff enthaltenen Streptococcus-pneumoniae-

Serotypen (siehe Abschnitte 2 und 5.1).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Verschiedene injizierbare Impfstoffe sollten immer an verschiedenen Injektionsstellen verabreichtwerden.

Immunsuppressive Therapien können die Immunantwort auf Impfstoffe verringern.

Kleinkinder und Kinder im Alter von 6 Wochen bis < 2 Jahren

Vaxneuvance kann zeitgleich mit jedem der folgenden Impfstoffe (entweder als monovalenter oder

Kombinationsimpfstoff) verabreicht werden: Diphtherie-, Tetanus-, Pertussis-, Poliomyelitis-(Serotypen 1, 2 und 3), Hepatitis-A-, Hepatitis-B-, Haemophilus-influenzae-Typ-B-, Masern-,

Mumps-, Röteln-, Varizellen- und Rotavirus-Impfstoffe.

Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis < 18 Jahren

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Vaxneuvance mit anderen Impfstoffen vor.

Daten aus einer klinischen Studie nach Marktzulassung, in der die Auswirkung einer prophylaktischen

Anwendung von Antipyretika (Ibuprofen und Paracetamol) auf die Immunantwort auf andere

Pneumokokken-Impfstoffe untersucht wurde, legen nahe, dass die Anwendung von Antipyretikazeitgleich mit oder am Tag der Impfung die Immunantwort nach der Grundimmunisierung vermindert.

Die Antwort auf die Boosterdosis in Monat 12 war nicht betroffen. Die klinische Signifikanz dieser

Beobachtung ist nicht bekannt.

Vaxneuvance kann gleichzeitig mit saisonalem, quadrivalentem Influenza-Impfstoff (Spaltimpfstoff,inaktiviert) verabreicht werden.

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Vaxneuvance mit anderen Impfstoffen vor.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vaxneuvance bei Schwangerenvor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburtsvorgang oderpostnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft sollte die Anwendung von Vaxneuvance nur in Betracht gezogenwerden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter und den Fetus das mögliche Risiko übersteigt.

Es ist nicht bekannt, ob Vaxneuvance in die Muttermilch übergeht.

Es liegen keine Daten am Menschen zur Wirkung von Vaxneuvance auf die Fruchtbarkeit vor.

Tierversuche an weiblichen Ratten weisen nicht auf schädliche Wirkungen hin (siehe Abschnitt 5.3).

Vaxneuvance hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige der unter Abschnitt 4.8 'Nebenwirkungen“erwähnten unerwünschten Arzneimittelreaktionen könnten jedoch vorübergehend die

Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Kleinkinder und Kinder im Alter von 6 Wochen bis < 2 Jahren

Die Sicherheit von Vaxneuvance bei gesunden Kleinkindern einschließlich Frühgeborener (erste

Impfung ab einem Alter von 6 Wochen) und Kindern (Alter von 11 bis 15 Monaten) in

Dosierschemata zu 3 oder 4 Dosen wurde in 5 klinischen Studien mit insgesamt 7 229 Probandenuntersucht.

Alle 5 Studien untersuchten die Sicherheit von Vaxneuvance bei zeitgleicher Anwendung mit anderenpädiatrischen Standardimpfstoffen. Über alle Studien hinweg erhielten 4 286 Probanden einkomplettes Impfschema mit Vaxneuvance, 2 405 Probanden erhielten ein komplettes Impfschema des13-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoffs (PCV) und 538 Probanden erhielten Vaxneuvance zur

Komplettierung eines Impfschemas, das mit dem 13-valenten PCV begonnen wurde (gemischtes

Impfschema).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fieber ≥ 38 °C (≤ 75,2 %), Reizbarkeit (74,5 %), Somnolenz(55,0 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (44,4 %), Erythem an der Injektionsstelle (41,7 %),verminderter Appetit (38,2 %), Verhärtung an der Injektionsstelle (28,3 %) und Schwellung an der

Injektionsstelle (28,2 %). Dies basiert auf den Ergebnissen von 3 589 Probanden (Tabelle 1), wobei

Probanden, die ein gemischtes Impfschema erhielten, nicht berücksichtigt sind. Die Mehrzahl derstrukturiert erfassten Nebenwirkungen waren leichtgradig bis mäßig (hinsichtlich Intensität oder

Größe) und von kurzer Dauer (≤ 3 Tage). Im Rahmen der klinischen Entwicklung traten bei ≤ 3,5 %der Kleinkinder und Kinder schwerwiegende Nebenwirkungen nach jeder beliebigen Dosis auf(definiert als extrem leidend oder unfähig, normale Aktivitäten auszuführen oder Größe der Reaktionan der Einstichstelle > 7,6 cm), mit Ausnahme von Reizbarkeit, die bei 11,4 % der Probanden auftrat.

Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis < 18 Jahren

Die Sicherheit von Vaxneuvance bei gesunden Kindern und Jugendlichen wurde in einer Studieuntersucht, die 352 Probanden im Alter von 2 bis < 18 Jahren einschloss, von denen 177 Probandeneine Einzeldosis Vaxneuvance erhielten. In dieser Alterskohorte waren bereits 42,9 % der Probandenmit einem Pneumokokken-Konjugatimpfstoff niedrigerer Valenz geimpft.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Schmerzen an der Injektionsstelle (54,8 %), Myalgie (23,7 %),

Schwellung an der Injektionsstelle (20,9 %), Erythem an der Injektionsstelle (19,2 %), Ermüdung(15,8 %), Kopfschmerzen (11,9 %), Verhärtung an der Injektionsstelle (6,8 %) und Fieber ≥ 38 °C(5,6 %) (Tabelle 1). Die Mehrzahl der strukturiert erfassten Nebenwirkungen war leichtgradig bismäßig (hinsichtlich Intensität oder Größe) und von kurzer Dauer (≤ 3 Tage). Schwerwiegende

Reaktionen (definiert als extrem leidend oder unfähig, normale Aktivitäten auszuführen oder Größeder Reaktion an der Einstichstelle > 7,6 cm) traten bei ≤ 4,5 % der Kinder und Jugendlichen auf.

Erwachsene im Alter ab 18 Jahren

Die Sicherheit von Vaxneuvance bei gesunden und immunkompetenten Erwachsenen wurde in6 klinischen Studien an 7 136 Erwachsenen ≥ 18 Jahre untersucht. Eine zusätzliche klinische Studieuntersuchte 302 HIV-infizierte Erwachsene ≥ 18 Jahre. Vaxneuvance wurde 5 630 Erwachsenenverabreicht; 1 241 waren 18 bis 49 Jahre alt, 1 911 waren 50 bis 64 Jahre alt und 2 478 waren 65 Jahrealt und älter. Von denjenigen, die Vaxneuvance erhielten, waren 1 134 immunkompetente Erwachseneim Alter von 18 bis 49 Jahren, die keine (n = 285), 1 (n = 620) oder ≥ 2 (n = 229) Risikofaktoren für

Pneumokokken-Erkrankungen aufwiesen, und 152 waren HIV-infizierte Erwachsene ≥ 18 Jahre.

Darüber hinaus waren 5 253 Erwachsene bezüglich Pneumokokken-Impfstoff naiv und377 Erwachsene waren mindestens 1 Jahr vor der Studienteilnahme mit dem 23-valenten

Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (PPV23) geimpft worden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Impfung mit Vaxneuvance wurdenstrukturiert erfasst. In der gepoolten Analyse von 7 Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen

Schmerzen an der Injektionsstelle (64,6 %), Ermüdung (23,4 %), Myalgie (20,7 %), Kopfschmerzen(17,3 %), Schwellung an der Injektionsstelle (16,1 %), Erythem an der Injektionsstelle (11,3 %) und

Arthralgie (7,9 %) (Tabelle 1). Die Mehrzahl der strukturiert erfassten Nebenwirkungen warleichtgradig (basierend auf Intensität oder Größe) und von kurzer Dauer (≤ 3 Tage); im Rahmen derklinischen Entwicklung traten bei ≤ 1,5 % der Erwachsenen schwerwiegende Reaktionen auf (definiertals ein Ereignis, das eine normale tägliche Aktivität verhindert oder bei dem die Reaktion an der

Einstichstelle eine Größe > 10 cm hat).

Ältere Erwachsene berichteten über weniger Nebenwirkungen als jüngere Erwachsene.

In den klinischen Studien bei Erwachsenen wurden lokale und systemische Nebenwirkungen nach der

Impfung über 5 bzw. 14 Tage hinweg täglich strukturiert erfasst, und bei Kleinkindern, Kindern und

Jugendlichen über 14 Tage nach der Impfung. Für alle Populationen wurden nicht-strukturiert erfasste

Nebenwirkungen über 14 Tage nach der Impfung gemeldet.

In diesem Abschnitt werden die für alle Altersgruppen gemeldete Nebenwirkungen nach

Systemorganklasse mit absteigender Häufigkeit und Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sindwie folgt definiert:

- Sehr häufig (≥ 1/10)

- Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

- Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

- Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

- Sehr selten (< 1/10 000)

- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit

Kleinkinder/Kinder/Jugendliche Erwachsene6 Wochen bis 2 bis< 2 Jahre < 18 Jahre§

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit Sehr häufig Häufig -

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Reizbarkeit Sehr häufig Häufig -

Erkrankungen

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsreaktion - - Selten

Immunsystems einschließlich Zungenödem,

Flush und Engegefühl des

Halses

Erkrankungen des Somnolenz Sehr häufig Häufig -

Nervensystems Kopfschmerzen - Sehr häufig Sehr häufig

Schwindelgefühl - - Gelegentlich†

Erkrankungen der Urtikaria Häufig Häufig Selten

Haut und des Ausschlag Häufig Nicht Gelegentlich

Unterhautgewebes bekannt‡

Erkrankungen des Übelkeit - Häufig Gelegentlich†

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Häufig Gelegentlich Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Myalgie - Sehr häufig Sehr häufig

Bindegewebs- und Arthralgie - - Häufig*

Knochenerkrankungen

Allgemeine Fieber⸸ Sehr häufig Häufig Gelegentlich†

Erkrankungen und ≥ 39 °C Sehr häufig - -

Beschwerden am ≥ 40 °C Häufig - -

Verabreichungsort Schmerzen an der Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Injektionsstelle

Erythem an der Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Injektionsstelle

Schwellung an der Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Injektionsstelle

Verhärtung an der Sehr häufig Häufig -

Injektionsstelle

Urtikaria an der Gelegentlich - -

Injektionsstelle

Ermüdung - Sehr häufig Sehr häufig

Jucken an der Injektionsstelle - - Häufig

Wärme an der - - Gelegentlich

Injektionsstelle

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit

Kleinkinder/Kinder/Jugendliche Erwachsene6 Wochen bis 2 bis< 2 Jahre < 18 Jahre§

Blauer Fleck/Hämatom an Häufig Häufig Gelegentlichder Injektionsstelle

Schüttelfrost - - Gelegentlich†§ für Probanden im Alter von 2 bis < 3 Jahren und von ≥ 3 bis < 18 Jahren wurden unterschiedliche systemische Nebenwirkungen strukturierterfasst. Für Probanden im Alter < 3 Jahren (Vaxneuvance N = 32, 13-valenter PCV N = 28) wurden verminderter Appetit, Reizbarkeit,

Somnolenz und Urtikaria von Tag 1 bis Tag 14 nach Impfung strukturiert erfasst. Für Probanden im Alter ≥ 3 bis < 18 Jahren wurde

Ermüdung, Kopfschmerzen, Myalgie und Urtikaria von Tag 1 bis Tag 14 nach Impfung strukturiert erfasst.† häufig bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 49 Jahren‡ In klinischen Studien wurden nach Anwendung von Vaxneuvance bei gesunden Kindern und Jugendlichen keine Ereignisse beobachtet, beibesonderen Personengruppen (Sichelzellkrankheit und HIV-Infektion) wurden zwei Ereignisse beobachtet.

* sehr häufig bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 49 Jahren⸸ Definiert als Temperatur ≥ 38 °C

Zusätzliche Information zu anderen Dosierungs-/Impfschemata und besonderen Personengruppen

Gemischtes Impfschema mit verschiedenen Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen

Das Sicherheitsprofil gemischter Impfschemata mit 4 Dosen Vaxneuvance und des 13-valenten PCVwar bei gesunden Kleinkindern und Kindern im Allgemeinen vergleichbar zum Sicherheitsprofil desvollständigen Impfschemas mit 4 Dosen von entweder Vaxneuvance oder des 13-valenten PCV.

Nachhol-Impfschema

Die Sicherheit wurde ebenfalls für ein Nachhol-Impfschema bei 126 gesunden Kleinkindern und

Kindern im Alter von 7 Monaten bis < 2 Jahren untersucht, die, abhängig von ihrem Alter bei

Studieneinschluss, 2 oder 3 Dosen Vaxneuvance erhielten. Das Sicherheitsprofil des Nachhol-

Impfschemas war im Allgemeinen vergleichbar zum Sicherheitsprofil des Standardimpfschemas, dasab einem Alter von 6 Wochen begonnen wird (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche mit Sichelzellkrankheit oder HIV-Infektion

Die Sicherheit wurde ebenfalls bei 69 Kindern und Jugendlichen mit Sichelzellkrankheit im Alter von5 bis < 18 Jahren sowie bei 203 HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis< 18 Jahren untersucht, die alle eine Einzeldosis Vaxneuvance erhielten. Das Sicherheitsprofil von

Vaxneuvance bei Kindern mit diesen Erkrankungen war im Allgemeinen vergleichbar zum

Sicherheitsprofil bei gesunden Kindern (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Erwachsene, die Empfänger einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation sind

Die Sicherheit wurde ebenfalls bei 131 Erwachsenen und 8 Kindern ≥ 3 Jahren untersucht, die 3 bis6 Monate vor Studieneinschluss eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT)erhalten hatten. Alle Probanden erhielten zwischen 1 und 4 Dosen Vaxneuvance. Das Sicherheitsprofilvon Vaxneuvance bei Empfängern einer allogenen HSZT war im Allgemeinen vergleichbar zum

Sicherheitsprofil bei einer gesunden Population.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Daten zur Überdosierung vor.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, Pneumokokken-Impfstoffe, ATC-Code: J07AL02

Vaxneuvance enthält 15 gereinigte Pneumokokken-Kapselpolysaccharide von Streptococcuspneumoniae (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, mit den zusätzlichen Serotypen 22Fund 33F), die jeweils an ein Trägerprotein (CRM197) konjugiert sind. Vaxneuvance löst eine T-Zell-abhängige Immunantwort aus, um Antikörper zu induzieren, die die Opsonisierung, Phagozytose und

Abtötung von Pneumokokken zum Schutz vor Pneumokokken-Erkrankungen verbessern.

Immunantworten nach natürlicher Exposition gegenüber Streptococcus pneumoniae oder nach

Pneumokokken-Impfung können durch die Messung der opsonophagozytischen Aktivität (OPA) undder Immunglobulin-G(IgG)-Titer bestimmt werden. OPA repräsentiert funktionelle Antikörper undgilt als wichtiger immunologischer Surrogatparameter für den Schutz gegen Pneumokokken-

Erkrankungen bei Erwachsenen. Bei Kindern wurde eine serotypspezifische IgG-Antikörper-

Konzentration entsprechend ≥ 0,35 µg/ml unter Verwendung des WHO-ELISA (Enzyme Linked

Immunosorbent Assay) als Schwellenwert für die klinische Bewertung von Pneumokokken-

Konjugatimpfstoffen verwendet.

Klinische Immunogenität bei gesunden Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen

Die Immunogenität wurde durch die serotypspezifischen IgG-Ansprechraten (dem Anteil der

Probanden, die den serotypspezifischen IgG-Schwellenwert von ≥ 0,35 µg/ml erreichten) und diegeometrischen mittleren IgG-Konzentrationen (Geometric Mean Concentrations, GMCs) an Tag 30nach Grundimmunisierung und/oder nach der Boosterdosis ermittelt. In einer Untergruppe der

Probanden wurden ebenfalls die geometrischen mittleren OPA-Titer (Geometric Mean Titres, GMTs)30 Tage nach Grundimmunisierung und/oder nach der Boosterdosis gemessen.

Standardimpfschema bei Kleinkindern und Kindern

Impfschema mit 3 Dosen (Grundimmunisierung mit 2 Dosen + 1 Boosterdosis)

In der doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (Protokoll 025) wurden 1 184 Probandenrandomisiert, um entweder Vaxneuvance oder den 13-valenten PCV in einem Immunisierungsschemamit 3 Dosen zu erhalten. Die ersten beiden Dosen wurden bei Kleinkindern im Alter von 2 und4 Monaten verabreicht (Grundimmunisierung), und die dritte Dosis wurde den Kindern im Alter von11 bis 15 Monaten verabreicht (Boosterdosis). Die Probanden erhielten zeitgleich andere pädiatrische

Impfstoffe, einschließlich Rotavirus-Lebendimpfstoff mit der Grundimmunisierung für Kleinkinderund Impfstoff mit Diphtherie, Tetanus, Pertussis (azellulär), Hepatitis B (rDNS), Poliomyelitis(inaktiviert) und Haemophilus-influenzae-Typ-B-Konjugat (adsorbiert) mit allen 3 Dosen während desgesamten Impfschemas.

Vaxneuvance löst Immunantworten aus, wie für alle 15 im Impfstoff enthaltenen Serotypen durch die

IgG-Ansprechraten, IgG-GMCs und OPA-GMTs ermittelt wurde. 30 Tage nach den beiden Dosen der

Grundimmunisierung waren die serotypspezifischen IgG-Ansprechraten und GMCs für die13 gemeinsamen Serotypen im Allgemeinen vergleichbar und höher für die 2 zusätzlichen Serotypen(22F und 33F) bei Probanden, die Vaxneuvance erhalten hatten, im Vergleich zu den Probanden, dieden 13-valenten PCV erhalten hatten (Tabelle 2). 30 Tage nach der Boosterdosis ist Vaxneuvance dem13-valenten PCV für die 13 gemeinsamen Serotypen nicht unterlegen und für die 2 zusätzlichen

Serotypen überlegen, wie über die IgG-Ansprechrate IgG-GMCs ermittelt wurde (Tabelle 3).

Tabelle 2: Serotypspezifische IgG-Ansprechraten und IgG-GMCs 30 Tage nach

Grundimmunisierung mit 2 Dosen (Impfschema mit 3 Dosen, Protokoll 025)

IgG-Ansprechraten ≥ 0,35 µg/ml IgG-GMCs13-valenter

Differenz in 13-valenter GMC-

Vaxneuvance PCV Vaxneuvance

Prozentpunkten* PCV Verhältnis**

Pneumokokken- (n = 497) (n = 468- (n = 497)(Vaxneuvance - (n = 468-469) (Vaxneuvance/

Serotyp 469)13-valenter 13-valenter

Beobachtetes Beobachtetes

PCV) PCV)

Ansprechen Ansprechen GMC GMC(95%-KI)* (95%-KI)**

Prozentsatz Prozentsatz13 gemeinsame Serotypen†95,6 97,4 -1,9 (-4,3; 0,5) 1 , 3 0 1,60 0,81 (0,74;0,89)93,2 66,1 27,1 (22,3; 31,9) 0 , 8 7 0,45 1,91 (1,75;2,08)93,8 96,8 -3,0 (-5,9; -0,4) 1 , 4 0 1,25 1,12 (1,01;1,24)84,1 88,1 -4,0 (-8,3; 0,4) 0 , 8 8 1,03 0,86 (0,76;0,97)72,6 92,3 -19,7 (-24,3; - 0,64 1,39 0,46 (0,40;6A15,1) 0,53)57,7 50,2 7,5 (1,2; 13,8) 0 , 4 3 0,33 1,31 (1,11;6B1,56)97,8 98,9 -1,1 (-3,0; 0,5) 2 , 0 3 2,42 0,84 (0,76;7F0,92)88,3 95,3 -7,0 (-10,5; -3,6) 1 , 2 3 1,39 0,88 (0,78;9V0,99)96,8 97,2 -0,4 (-2,7; 1,8) 3 , 8 1 4,88 0,78 (0,68;0,90)92,2 92,5 -0,4 (-3,8; 3,0) 1 , 1 6 1,30 0,89 (0,80;18C0,99)96,2 97,2 -1,1 (-3,4; 1,3) 1 , 6 8 2,09 0,81 (0,72;19A0,90)98,8 99,4 -0,6 (-2,0; 0,8) 2 , 6 3 3,35 0,79 (0,71;19F0,87)77,9 70,1 7,8 (2,3; 13,3) 0 , 7 5 0,58 1,30 (1,14;23F1,50)2 zusätzliche Serotypen in Vaxneuvance‡95,6 5,3 90,2 (87,1; 92,6) 2 , 7 4 0,05 57,67 (50,95;22F65,28)48,1 3,0 45,1 (40,4; 49,7) 0 , 3 0 0,05 6,11 (5,32;33F7,02)

* Geschätzte Differenz und KI für die Differenz in Prozentpunkten basieren auf der Miettinen&Nurminen-Methode.

** GMC-Verhältnis und KI werden unter Verwendung der t-Distribution berechnet, mit der Schätzung der Varianz aus einemserotypspezifischen, linearen Modell, das die natürlichen log-transformierten Antikörperkonzentrationen als Antwort verwendet, undeinem einzelnen Term für die Impfgruppe.

† Die Schlussfolgerung für eine Nicht-Unterlegenheit für die 13 gemeinsamen Serotypen basiert darauf, dass die untere Grenze des 95%-KIfür den Unterschied der IgG-Ansprechraten (Vaxneuvance - 13-valenter PCV) > -10 Prozentpunkte beträgt oder > 0,5 für das IgG-GMC-

Verhältnis (Vaxneuvance/13-valenter PCV).

‡ Die Schlussfolgerung für eine Überlegenheit der 2 zusätzlichen Serotypen basiert darauf, dass die untere Grenze des 95%-KI für den

Unterschied der IgG-Ansprechraten (Vaxneuvance - 13-valenter PCV) > 10 Prozentpunkte beträgt oder > 2,0 für das IgG-GMC-

Verhältnis (Vaxneuvance/13-valenter PCV).

n = Anzahl der randomisierten und geimpften Probanden, die in die Auswertung eingeschlossen wurden

KI = Konfidenzintervall; GMC = geometrisch mittlere Konzentrationen (µg/ml); IgG = Immunoglobulin G.

Tabelle 3: Serotypspezifische IgG-Ansprechraten und IgG-GMCs 30 Tage nach Boosterdosis(Impfschema mit 3 Dosen, Protokoll 025)

IgG-Ansprechraten ≥ 0,35 µg/ml IgG-GMCs13-valenter

Differenz in 13-valenter GMC-

Vaxneuvance PCV Vaxneuvance

Prozentpunkten* PCV Verhältnis**

Pneumokokken- (n = 510-511) (n = 504- (n = 510-511)(Vaxneuvance - (n = 504-510) (Vaxneuvance/

Serotyp 510)13-valenter 13-valenter

Beobachtetes Beobachtetes

PCV) PCV)

Ansprechen Ansprechen GMC GMC(95%-KI)* (95%-KI)**

Prozentsatz Prozentsatz13 gemeinsame Serotypen†1,28 2,05 0,62 (0,57;1 96,5 99,4 -2,9 (-5,0; -1,3)0,68)0,84 0,66 1,29 (1,18;3 91,8 83,7 8,1 (4,1; 12,1)1,41)1,29 1,74 0,74 (0,67;4 95,7 97,8 -2,1 (-4,5; 0,0)0,82)1,98 3,01 0,66 (0,60;5 99,0 100,0 -1,0 (-2,3; -0,2)0,72)3,09 4,53 0,68 (0,61;6A 98,4 98,8 -0,4 (-2,0; 1,2)0,76)4,15 4,33 0,96 (0,85;6B 97,3 99,0 -1,8 (-3,7; -0,1)1,08)3,08 3,89 0,79 (0,73;7F 99,8 99,8 0,0 (-0,9; 0,9)0,86)2,14 2,97 0,72 (0,66;9V 98,8 100,0 -1,2 (-2,5; -0,4)0,78)5,22 6,90 0,76 (0,68;14 99,8 100,0 -0,2 (-1,1; 0,6)0,84)1,93 2,18 0,89 (0,81;18C 98,8 99,2 -0,4 (-1,8; 1,0)0,97)4,65 5,61 0,83 (0,75;19A 99,0 100,0 -1,0 (-2,3; -0,2)0,92)4,06 4,59 0,89 (0,81;19F 99,6 100,0 -0,4 (-1,4; 0,4)0,97)1,52 1,69 0,90 (0,81;23F 96,9 97,2 -0,4 (-2,6; 1,8)1,00)2 zusätzliche Serotypen in Vaxneuvance‡5,97 0,08 71,76 (64,88;22F 99,6 5,9 93,7 (91,2; 95,5)79,38)3,38 0,07 46,38 (41,85;33F 99,0 4,4 94,7 (92,3; 96,3)51,40)

* Geschätzte Differenz und KI für die Differenz in Prozentpunkten basieren auf der Miettinen&Nurminen-Methode.

** GMC-Verhältnis und KI werden unter Verwendung der t-Distribution berechnet, mit der Schätzung der Varianz aus einemserotypspezifischen, linearen Modell, das die natürlichen log-transformierten Antikörperkonzentrationen als Antwort verwendet, undeinem einzelnen Term für die Impfgruppe.

† Die Schlussfolgerung für eine Nicht-Unterlegenheit für die 13 gemeinsamen Serotypen basiert darauf, dass die untere Grenze des 95%-KIfür den Unterschied der IgG-Ansprechraten (Vaxneuvance - 13-valenter PCV) > -10 Prozentpunkte beträgt oder > 0,5 für das IgG-GMC-

Verhältnis (Vaxneuvance/13-valenter PCV).

‡ Die Schlussfolgerung für eine Überlegenheit der 2 zusätzlichen Serotypen basiert darauf, dass die untere Grenze des 95%-KI für den

Unterschied der IgG-Ansprechraten (Vaxneuvance - 13-valenter PCV) > 10 Prozentpunkte beträgt oder > 2,0 für das IgG-GMC-

Verhältnis (Vaxneuvance/13-valenter PCV).

n = Anzahl der randomisierten und geimpften Probanden, die in die Auswertung eingeschlossen wurden

KI = Konfidenzintervall; GMC = geometrisch mittlere Konzentrationen (µg/ml); IgG = Immunoglobulin G.

Darüber hinaus ruft Vaxneuvance die Bildung funktionaler Antikörper hervor, wie 30 Tage nach der

Boosterdosis durch serotypspezifische OPA-GMTs festgestellt wurde, die im Allgemeinen für die13 mit dem 13-valenten PCV gemeinsamen Serotypen vergleichbar, jedoch geringfügig niedriger sind.

Die klinische Relevanz dieser geringfügig niedrigeren Antwort ist nicht bekannt. Die OPA-GMTs für22F und 33F waren bei Probanden, die Vaxneuvance erhalten hatten, höher als bei Probanden, die den13-valenten PCV erhalten hatten.

In einer anderen doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (Protokoll 026) wurden 1 191 Probandenrandomisiert, um entweder Vaxneuvance oder den 13-valenten PCV in einem Immunisierungsschemamit 3 Dosen zu erhalten. Die Probanden erhielten zeitgleich andere pädiatrische Impfstoffe,einschließlich Vaxelis mit allen drei Dosen und M-M-RvaxPro und Varivax mit der Boosterdosis. Die

Grundimmunisierung wurde Kleinkindern im Alter von 3 und 5 Monaten verabreicht, gefolgt von der

Boosterdosis im Alter von 12 Monaten.

Vaxneuvance löst Immunantworten aus, wie für alle 15 im Impfstoff enthaltenen Serotypen durch die

IgG-Ansprechraten, IgG-GMCs und OPA-GMTs ermittelt wurde. 30 Tage nach der Boosterdosis ist

Vaxneuvance dem 13-valenten PCV für die 13 gemeinsamen Serotypen nicht unterlegen und für die2 zusätzlichen Serotypen (22F und 33F) überlegen, wie über die IgG-Ansprechrate ermittelt wurde.

Ebenso ist Vaxneuvance dem 13-valenten PCV für die 13 gemeinsamen Serotypen nicht unterlegenund für die 2 zusätzlichen Serotypen überlegen, wie über die IgG-GMCs ermittelt wurde. Nach der

Boosterdosis bildet Vaxneuvance für alle 15 Serotypen funktionelle Antikörper (OPA GMTs), die im

Allgemeinen mit dem 13-valenten PCV vergleichbar sind.

Impfschema mit 4 Dosen (Grundimmunisierung mit 3 Dosen + 1 Boosterdosis)

Ein Immunisierungsschema mit 4 Dosen wurde bei gesunden Kleinkindern in einer Phase-2- und drei

Phase-3-Studien untersucht. Die Grundimmunisierung wurde den Kleinkindern im Alter von 2, 4 und6 Monaten verabreicht, die Boosterdosis wurde den Kindern im Alter von 12 bis 15 Monaten gegeben.

In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (Protokoll 029) wurden 1 720 Probandenrandomisiert, um Vaxneuvance oder den 13-valenten PCV zu erhalten. Die Probanden erhieltenzeitgleich andere pädiatrische Impfstoffe, einschließlich HBVaxPro (Hepatitis-B-Impfstoff[rekombinant]), RotaTeq (Rotavirus-Lebendimpfstoff, oral, pentavalent) und Impfstoff mit Diphtherie,

Tetanus-Toxoiden, azellulärer Pertussis, adsorbiert, Poliomyelitis (inaktiviert) und Haemophilus-b-

Konjugat (Tetanus-Toxoid-Konjugat) während der Grundimmunisierung für Kleinkinder.

Haemophilus-B-Konjugat (Tetanus-Toxoid-Konjugat), M-M-RvaxPro (Masern-Mumps-Röteln-

Lebendimpfstoff), Varivax (Varizellen-Lebendimpfstoff) und Vaqta (Hepatitis-A-Impfstoff,inaktiviert) wurden gleichzeitig mit der Boosterdosis von Vaxneuvance verabreicht.

Vaxneuvance löst Immunantworten gegen alle 15 im Impfstoff enthaltenen Serotypen aus, was anhandder IgG-Ansprechraten, IgG-GMCs und OPA-GMTs ermittelt wurde. 30 Tage nach

Grundimmunisierung ist Vaxneuvance für die 13 gemeinsamen Serotypen gegenüber dem 13-valenten

PCV nicht unterlegen, was anhand der IgG-Ansprechraten ermittelt wurde (Tabelle 4). Vaxneuvanceist nicht unterlegen für die 2 zusätzlichen Serotypen, was anhand der IgG-Ansprechraten für die

Serotypen 22F und 33F bei Probanden, die Vaxneuvance erhalten hatten, im Vergleich zur

Ansprechrate für Serotyp 23F bei Probanden, denen der 13-valente PCV verabreicht wurde (derniedrigsten Ansprechrate der gemeinsamen Serotypen, unter Ausschluss von Serotyp 3) untersuchtwurde, mit einer Differenz in Prozentpunkten von 6,7 % (95%-KI: 4,6; 9,2) bzw. -4,5 %(95%-KI: -7,8; -1,3).

30 Tage nach der Grundimmunisierung sind serotypspezifische IgG-GMCs für 12 der13 gemeinsamen Serotypen nicht unterlegen im Vergleich zum 13-valenten PCV. Die IgG-Antwortauf Serotyp 6A verfehlte knapp das vorab festgelegte Kriterium für Nicht-Unterlegenheit (0,48gegenüber > 0,5) (Tabelle 4). Vaxneuvance ist für die 2 zusätzlichen Serotypen dem 13-valenten PCVnicht unterlegen, was anhand der serotypspezifischen IgG-GMCs für die Serotypen 22F und 33F bei

Probanden, die Vaxneuvance erhalten hatten, im Vergleich zu den IgG-GMCs für Serotyp 4 bei

Probanden, die den 13-valenten PCV erhalten hatten (des niedrigsten IgG-GMC der gemeinsamen

Serotypen, unter Ausschluss von Serotyp 3), ermittelt wurde, mit einem GMC-Verhältnis von 3,64bzw. 1,24.

Darüber hinaus löst Vaxneuvance Immunantworten gegen den gemeinsamen Serotyp 3 und die2 zusätzlichen Serotypen aus, die bedeutend höher waren als jene, die durch den 13-valenten PCVausgelöst wurden, was anhand der IgG-Ansprechraten und IgG-GMCs 30 Tage nach

Grundimmunisierung ermittelt wurde (Tabelle 4).

Tabelle 4: Serotypspezifische IgG-Ansprechraten und IgG-GMCs 30 Tage nach der

Grundimmunisierung mit 3 Dosen (Impfschema mit 4 Dosen, Protokoll 029)

IgG-Ansprechraten ≥ 0,35 µg/ml IgG-GMCs13-valenter 13-valenter

GMC-

Vaxneuvance PCV Differenz in Vaxneuvance PCV

Verhältnis**

Pneumokokken- (n = 698-702) (n = 660- Prozentpunkten* (n = 698-702) (n = 660-(Vaxneuvance/

Serotyp 665) (Vaxneuvance - 665)13-valenter

Beobachtetes Beobachtetes 13 valenter PCV)

PCV)

Ansprechen Ansprechen (95%-KI)* GMC GMC(95%-KI)**

Prozentsatz Prozentsatz13 gemeinsame Serotypen†95,7 99,1 -3,4 (-5,2; -1,8) 1 , 2 1 1,89 0 ,64 (0,59;0,69)94,7 79,2 15,6 (12,1; 19,2) 1 , 0 8 0,62 1 ,73 (1,61;1,87)96,4 98,6 -2,2 (-4,0; -0,6) 1 , 2 9 1,35 0 ,95 (0,88;1,03)95,3 97,4 -2,1 (-4,2; -0,2) 1 , 6 3 2,25 0 ,72 (0,66;0,80)93,7 98,6 -4,9 (-7,1; -3,0) 1 , 5 5 2,95 0 ,52 (0,48;6A0,58)88,6 92,0 -3,4 (-6,6; -0,3) 1 , 6 0 1,97 0 ,81 (0,71;6B0,93)99,0 99,8 -0,8 (-1,9; -0,1) 2 , 4 8 3,23 0 ,77 (0,71;7F0,83)97,1 98,2 -1,0 (-2,8; 0,6) 1 , 7 3 1,89 0 ,91 (0,84;9V1,00)97,9 97,9 -0,0 (-1,6; 1,6) 4 , 7 8 6,80 0 ,70 (0,63;0,78)97,4 98,3 -0,9 (-2,6; 0,7) 1 , 5 3 2,00 0 ,76 (0,70;18C0,83)97,9 99,7 -1,8 (-3,2; -0,8) 1 , 6 3 2,29 0 ,71 (0,65;19A0,77)99,0 100,0 -1,0 (-2,1; -0,4) 2 , 0 1 2,72 0 ,74 (0,69;19F0,79)91,5 91,8 -0,3 (-3,2; 2,7) 1 , 3 1 1,47 0 ,89 (0,80;23F0,99)2 zusätzliche Serotypen in Vaxneuvance98,6 3,5 95,1 (93,1; 96,5) 4 , 9 1 0,05 9 2 ,03 (83,47;22F101,47)87,3 2,1 85,2 (82,3; 87,7) 1 , 6 7 0,06 2 9 ,50 (26,16;33F33,26)

* Geschätzte Differenz und KI für die Differenz in Prozentpunkten basieren auf der Miettinen&Nurminen-Methode.

** GMC-Verhältnis und KI werden unter Verwendung der t-Distribution berechnet, mit der Schätzung der Varianz aus einemserotypspezifischen, linearen Modell, das die natürlichen log-transformierten Antikörperkonzentrationen als Antwort verwendet, undeinem einzelnen Term für die Impfgruppe.

† Die Schlussfolgerung für eine Nicht-Unterlegenheit für die 13 gemeinsamen Serotypen basiert darauf, dass die untere Grenze des 95%-KIfür den Unterschied der IgG-Ansprechraten (Vaxneuvance - 13-valenter PCV) > -10 Prozentpunkte beträgt oder > 0,5 für das IgG-GMC-

Verhältnis (Vaxneuvance/13-valenter PCV).

n = Anzahl der randomisierten und geimpften Probanden, die in die Auswertung eingeschlossen wurden

KI = Konfidenzintervall; GMC = geometrisch mittlere Konzentrationen (µg/ml); IgG = Immunoglobulin G.

Die serotypspezifischen IgG-GMCs für Vaxneuvance sind 30 Tage nach der Boosterdosis für alle13 gemeinsamen Serotypen und für die 2 zusätzlichen Serotypen gegenüber dem 13-valenten PCVnicht unterlegen, bewertet anhand der IgG-GMCs für die Serotypen 22F und 33F bei Probanden, die

Vaxneuvance erhalten hatten, im Vergleich zu den IgG-GMCs für Serotyp 4 bei Probanden, die den13-valenten PCV erhalten hatten (niedrigster IgG-GMC der gemeinsamen Serotypen, unter

Ausschluss von Serotyp 3), mit einem GMC-Verhältnis von 4,69 bzw. 2,59, (Tabelle 5).

Vaxneuvance löst Immunantworten gegen den gemeinsamen Serotyp 3 und die 2 zusätzlichen

Serotypen aus, die bedeutend höher waren als jene, die durch den 13-valenten PCV ausgelöst wurden,was anhand der IgG-Ansprechraten und IgG-GMCs 30 Tage nach der Boosterdosis ermittelt wurde(Tabelle 5).

Tabelle 5: Serotypspezifische IgG-Ansprechraten und IgG-GMCs 30 Tage nach Boosterdosis(Impfschema mit 4 Dosen, Protokoll 029)

IgG-Ansprechraten ≥ 0,35 µg/ml IgG-GMCs13-valenter

Differenz in 13-valenter GMC-

Vaxneuvance PCV Vaxneuvance

Prozentpunkten* PCV Verhältnis**

Pneumokokken- (n = 712-716) (n = 677- (n = 712-716)(Vaxneuvance - (n = 677-686) (Vaxneuvance/

Serotyp 686)13-valenter 13-valenter

Beobachtetes Beobachtetes

PCV) PCV)

Ansprechen Ansprechen GMC GMC(95%-KI)* (95%-KI)**

Prozentsatz Prozentsatz13 gemeinsame Serotypen†96,6 99,4 - 2,8 (-4,4; -1,4) 1 , 3 5 2,03 0,66 (0,62;0,72)94,0 86,9 7,1 (4,0; 10,2) 0 , 9 6 0,71 1,35 (1,25;1,46)95,1 97,5 - 2 ,4 (-4,5; -0,4) 1 , 2 3 1,60 0,77 (0,71;0,84)99,2 99,9 - 0,7 (-1,7; 0,1) 2 , 4 9 3,95 0,63 (0,58;0,69)98,7 99,3 - 0,5 (-1,7; 0,6) 3 , 7 0 6,21 0,60 (0,54;6A0,65)98,7 99,3 -0,5 (-1,7; 0,6) 4 , 7 6 6,43 0,74 (0,67;6B0,81)99,6 99,9 -0,3 (-1,1; 0,4) 3 , 4 2 4,85 0,70 (0,65;7F0,77)99,4 99,7 -0,3 (-1,2; 0,6) 2 , 4 0 3,29 0,73 (0,67;9V0,80)99,3 99,6 - 0 ,3 (-1,2; 0,7) 5 , 6 1 6,95 0,81 (0,73;0,89)99,7 99,6 0,2 (-0,6; 1,0) 2 , 6 2 3,08 0,85 (0,78;18C0,93)99,9 99,9 0 ,0 (-0,7; 0,7) 4 , 1 0 5,53 0,74 (0,68;19A0,80)99,7 99,7 0,0 (-0,8; 0,8) 3 , 5 5 4,47 0,79 (0,74;19F0,86)98,6 99,0 - 0 ,4 (-1,7; 0,9) 2 , 0 4 3,32 0,61 (0,56;23F0,68)2 zusätzliche Serotypen in Vaxneuvance99,6 7,2 9 2 , 4 (90,1; 94,2) 7 , 5 2 0,11 68,80 (63,10;22F75,02)98,9 6,2 9 2,7 (90,4; 94,4) 4 , 1 5 0,09 44,91 (41,04;33F49,14)

* Geschätzte Differenz und KI für die Differenz in Prozentpunkten basieren auf der Miettinen&Nurminen-Methode.

** GMC-Verhältnis und KI werden unter Verwendung der t-Distribution berechnet, mit der Schätzung der Varianz aus einemserotypspezifischen, linearen Modell, das die natürlichen log-transformierten Antikörperkonzentrationen als Antwort verwendet, undeinem einzelnen Term für die Impfgruppe.

† Die Schlussfolgerung für eine Nicht-Unterlegenheit für die 13 gemeinsamen Serotypen basiert darauf, dass die untere Grenze des 95%-KI> 0,5 für das IgG-GMC-Verhältnis (Vaxneuvance/13-valenter PCV) beträgt.

n = Anzahl der randomisierten und geimpften Probanden, die in die Auswertung eingeschlossen wurden

KI = Konfidenzintervall; GMC = geometrisch mittlere Konzentrationen (µg/ml); IgG = Immunoglobulin G.

Vaxneuvance führt zur Bildung funktioneller Antikörper, wie anhand serotypspezifischer OPA-GMTs30 Tage nach Grundimmunisierung sowie nach erfolgter Boosterdosis ermittelt wurde, die im

Allgemeinen für die 13 mit dem 13-valenten PCV gemeinsamen Serotypen vergleichbar, jedochgeringfügig niedriger sind. Die klinische Relevanz dieser geringfügig niedrigeren Antwort ist nichtbekannt. Die OPA-GMTs für 22F und 33F waren höher bei Probanden, die Vaxneuvance erhielten, im

Vergleich zu Probanden, die den 13-valenten PCV erhielten.

Kleinkinder und Kinder, die ein gemischtes Impfschema aus verschiedenen Pneumokokken-

Konjugatimpfstoffen erhielten

In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten, deskriptiven Studie (Protokoll 027) wurden900 Probanden in einem 1:1:1:1:1-Verhältnis randomisiert einer von fünf verschiedenen Impfgruppenzugewiesen, um ein einheitliches oder gemischtes Impfschema mit Pneumokokken-

Konjugatimpfstoffen zu erhalten. In zwei Impfgruppen erhielten die Probanden ein Impfschema mit4 Dosen von entweder Vaxneuvance oder dem 13-valenten PCV. In den anderen drei Impfgruppenwurde die Impfserie mit dem 13-valenten PCV begonnen und bei Dosis 2, Dosis 3 oder Dosis 4 auf

Vaxneuvance umgestellt. Die Probanden erhielten zudem gleichzeitig andere pädiatrische Impfstoffe,einschließlich HBVaxPro (Hepatitis B-Impfstoff [rekombinant]) und RotaTeq (Rotavirus-

Lebendimpfstoff, oral, pentavalent). Die serotypspezifischen IgG-GMCs waren 30 Tage nach der

Boosterdosis für die gemeinsamen 13 Serotypen im Allgemeinen vergleichbar (ermittelt auf Basis der

IgG-GMC-Verhältnisse) bei Probanden, die ein gemischtes Impfschema aus Vaxneuvance und dem13-valenten PCV und jenen, die ein vollständiges Impfschema aus dem 13-valenten PCV erhaltenhatten.

Höhere Titer der Antikörper gegen Serotypen 22F und 33F wurden nur beobachtet, wenn mindestenseine Dosis Vaxneuvance während der Grundimmunisierung von Kleinkindern bzw. als Boosterdosisgegeben wurde.

Immunogeniät bei Frühgeborenen

Die Immunantworten (serotypspezifische IgG und OPA) bei Frühgeborenen, die 4 Dosen eines

Pneumokokken-Konjugatimpfstoffs im Rahmen von 4 doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien(Protokoll 025, Protokoll 027, Protokoll 029 und Protokoll 031) erhielten, stimmten im Allgemeinenmit jenen der Gesamtpopulation gesunder Kleinkinder überein (umfasst frühgeborene undtermingerecht geborene Kleinkinder), die in diesen Studien beobachtet wurden.

Nachhol-Impfschema bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen

In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten, deskriptiven Studie (Protokoll 024) wurden 606 Kinder,die bisher noch nicht gegen Pneumokokken geimpft worden waren, nicht vollständig geimpft warenoder ein Impfschema mit einem niedrigervalenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoff abgeschlossenhatten, in 3 unterschiedliche Alterskohorten (7 bis 11 Monate, 12 bis 23 Monate und 24 Monate bis< 18 Jahre) randomisiert, um nach dem altersgemäßen Impfschema 1 bis 3 Dosen Vaxneuvance oderdes 13-valenten PCV zu erhalten. Die Nachhol-Impfung mit Vaxneuvance löste bei Kindern im Altervon 7 Monaten bis < 18 Jahren Immunantworten aus, die für die mit dem 13-valenten PCVgemeinsamen Serotypen vergleichbar und für die zusätzlichen Serotypen 22F und 33F höher waren.

Innerhalb jeder Alterskohorte waren die serotypspezifischen IgG-GMCs 30 Tage nach der letzten

Impfstoff-Dosis im Allgemeinen vergleichbar zwischen den Impfgruppen für die 13 gemeinsamen

Serotypen und höher in der Vaxneuvance-Gruppe für die 2 zusätzlichen Serotypen.

Immunantworten nach subkutaner Anwendung bei Kleinkindern und Kindern

In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten, deskriptiven Studie (Protokoll 033) wurden 694 gesundejapanische Kleinkinder im Alter von 2 bis 6 Monaten randomisiert, um entweder Vaxneuvance oderden 13-valenten PCV als subkutane Anwendung in einem Impfschema mit 4 Dosen zu erhalten. Die

Verabreichung der ersten Dosis erfolgte im Alter von 2 bis 6 Monaten, die Verabreichung der zweitenund dritten Dosis erfolgte in einem Abstand von ≥ 27 Tagen nach der jeweils vorhergehenden Dosis.

Die vierte Dosis wurde im Alter von 12 bis 15 Monaten verabreicht. Vaxneuvance löste bei gesunden

Kleinkindern sowie nach der Boosterdosis serotypspezifische Immunantworten (IgG und OPA) aus,die im Allgemeinen für die gemeinsamen Serotypen mit dem 13-valenten PCV vergleichbar und bei

Vaxneuvance für die 2 zusätzlichen Serotypen höher waren.

Fünf klinische Studien (Protokoll 007, Protokoll 016, Protokoll 017, Protokoll 019 und Protokoll 021),die in Nord- und Südamerika, Europa und im asiatisch-pazifischen Raum durchgeführt wurden,untersuchten die Immunogenität von Vaxneuvance bei gesunden und immunkompetenten

Erwachsenen verschiedener Altersgruppen, einschließlich Personen mit oder ohne vorheriger

Pneumokokken-Impfung. Jede klinische Studie schloss Erwachsene mit stabilen Grunderkrankungen(z. B. Diabetes mellitus, Nierenerkrankungen, chronische Herzerkrankungen, chronische

Lebererkrankungen, chronische Lungenerkrankungen einschließlich Asthma) und/oderverhaltensbedingten Risikofaktoren (z. B. aktueller Tabakkonsum, erhöhter Alkoholkonsum), vondenen bekannt ist, dass sie das Risiko einer Pneumokokken-Erkrankung erhöhen, ein.

In jeder Studie wurde die Immunogenität durch serotypspezifische OPA- und IgG-Immunantworten30 Tage nach der Impfung untersucht. Zu den Studienendpunkten gehörten geometrische mittlere

OPA-Titer (Geometric Mean Titres, GMTs) und geometrische mittlere IgG-Konzentrationen(Geometric Mean Concentrations, GMCs). Die Pivotalstudie (Protokoll 019) zielte darauf ab, die

Nicht-Unterlegenheit der OPA-GMTs für 12 von 13 Serotypen, die Vaxneuvance mit dem 13-valenten

Pneumokokken-Polysaccharid-Konjugatimpfstoff gemeinsam hat, zu zeigen, sowie die Nicht-

Unterlegenheit und Überlegenheit für den gemeinsamen Serotyp 3 als auch die Überlegenheit für diezusätzlichen in Vaxneuvance enthaltenen Serotypen 22F und 33F. Die Bewertung der Überlegenheitvon Vaxneuvance gegenüber dem 13-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Konjugatimpfstoffbasierte auf den Vergleichen der OPA-GMTs zwischen den verschiedenen Gruppen und dem Anteilder Probanden mit einem ≥ 4-fachen Anstieg der serotypspezifischen OPA-Titer von vor der Impfungbis 30 Tage nach der Impfung.

In der doppelblinden, aktiv kontrollierten Pivotalstudie (Protokoll 019) wurden1 205 immunkompetente, Pneumokokken-Impfstoff-naive Probanden ≥ 50 Jahre randomisiert, um

Vaxneuvance oder den 13-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Konjugatimpfstoff zu erhalten. Dasmediane Alter der Probanden betrug 66 Jahre (Spannbreite: 50 bis 92 Jahre), mit etwa 69 % über65 Jahren und etwa 12 % über 75 Jahren. 57,3 % waren weiblich und 87 % hatten mindestens eine

Vorerkrankung.

Die Studie zeigte, dass Vaxneuvance dem 13-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-

Konjugatimpfstoff für die 13 gemeinsamen Serotypen nicht unterlegen ist und für die 2 zusätzlichen

Serotypen sowie für den gemeinsamen Serotyp 3 überlegen ist. Tabelle 6 fasst die OPA-GMTs30 Tage nach der Impfung zusammen. Die IgG-GMCs stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissenüberein, die für die OPA-GMTs beobachtet wurden.

Tabelle 6: Serotypspezifische OPA-GMTs 30 Tage nach Impfung bei Pneumokokken-Impfstoff-naiven Erwachsenen ≥ 50 Jahre (Protokoll 019)

Pneumokokken- Vaxneuvance 13-valenter PCV GMT-Verhältnis*

Serotyp (N = 602) (N = 600) (Vaxneuvance/13-valenter PCV)n GMT* n GMT* (95 %-KI)*13 gemeinsame Serotypen†1 598 256,3 598 322,6 0,79 (0,66; 0,96)3‡ 598 216,2 598 135,1 1,60 (1,38; 1,85)4 598 1 125,6 598 1 661,6 0,68 (0,57; 0,80)5 598 447,3 598 563,5 0,79 (0,64; 0,98)6A 596 5 407,2 598 5 424,5 1,00 (0,84; 1,19)6B 598 4 011,7 598 3 258,2 1,23 (1,02; 1,48)7F 597 4 617,3 598 5 880,6 0,79 (0,68; 0,90)9V 598 1 817,3 597 2 232,9 0,81 (0,70; 0,94)14 598 1 999,3 598 2 656,7 0,75 (0,64; 0,89)18C 598 2 757,7 598 2 583,7 1,07 (0,91; 1,26)19A 598 3 194,3 598 3 979,8 0,80 (0,70; 0,93)19F 598 1 695,1 598 1 917,8 0,88 (0,76; 1,02)23F 598 2 045,4 598 1 740,4 1,18 (0,96; 1,44)2 zusätzliche Serotypen in Vaxneuvance§22F 594 2 375,2 586 74,6 31,83 (25,35; 39,97)33F 598 7 994,7 597 1 124,9 7,11 (6,07; 8,32)

*GMTs, GMT-Verhältnis und 95%-KI werden anhand eines cLDA-Modells geschätzt.†Die Schlussfolgerung für eine Nicht-Unterlegenheit für die 13 gemeinsamen Serotypen basiert darauf, dass die untere Grenze des 95%-KIfür das geschätzte GMT-Verhältnis (Vaxneuvance/13-valenter PCV) > 0,5 beträgt.‡ Die Schlussfolgerung für eine Überlegenheit für Serotyp 3 basiert darauf, dass die untere Grenze des 95%-KI für das geschätzte GMT-

Verhältnis (Vaxneuvance/13-valenter PCV) > 1,2 beträgt.§Die Schlussfolgerung für eine Überlegenheit für die 2 zusätzlichen Serotypen basiert darauf, dass die untere Grenze des 95%-KI für dasgeschätzte GMT-Verhältnis (Vaxneuvance/13-valenter PCV) > 2,0 beträgt.

N = Anzahl der randomisierten und geimpften Probanden; n = Anzahl der Probanden, die in die Auswertung eingeschlossen wurden.

KI = Konfidenzintervall; cLDA = constrained longitudinal data analysis; GMT = geometrischer mittlerer Titer (1/dil);

OPA = opsonophagozytische Aktivität; PCV = Pneumokokken-Konjugatimpfstoff.

In einer doppelblinden, deskriptiven Studie (Protokoll 017) wurden 1 515 immunkompetente

Probanden im Alter von 18 bis 49 Jahren mit oder ohne Risikofaktoren für Pneumokokken-

Erkrankungen im Verhältnis 3:1 randomisiert und erhielten Vaxneuvance oder den 13-valenten

Pneumokokken-Polysaccharid-Konjugatimpfstoff, gefolgt von PPV23 6 Monate später.

Risikofaktoren für Pneumokokken-Erkrankungen beinhalteten: Diabetes mellitus, chronische

Herzerkrankungen einschließlich Herzinsuffizienz, chronische Lebererkrankungen mit kompensierter

Zirrhose, chronische Lungenerkrankungen einschließlich persistierendem Asthma und chronischobstruktive Lungenerkrankung (COPD), aktueller Tabakkonsum und erhöhter Alkoholkonsum.

Insgesamt hatten von jenen, die Vaxneuvance erhielten, 285 (25,2 %) keinen Risikofaktor, 620(54,7 %) hatten 1 Risikofaktor, und 228 (20,1 %) hatten 2 oder mehr Risikofaktoren.

Vaxneuvance löste Immunantworten gegen alle 15 im Impfstoff enthaltenen Serotypen aus, wieanhand der OPA-GMTs (Tabelle 7) und IgG-GMCs ermittelt wurde. Die OPA-GMTs und IgG-GMCswaren zwischen den beiden Impfgruppen für die 13 gemeinsamen Serotypen im Allgemeinenvergleichbar, und in der Vaxneuvance-Gruppe für die 2 zusätzlichen Serotypen höher. Nach der

Impfung mit PPV23 waren die OPA-GMTs und IgG-GMCs für alle 15 Serotypen zwischen denbeiden Impfgruppen im Allgemeinen vergleichbar.

In einer Subgruppenanalyse auf Basis der Anzahl der angegebenen Risikofaktoren löste Vaxneuvance

Immunantworten gegen alle 15 Serotypen aus, die im Impfstoff enthalten sind, ermittelt über OPA-

GMTs und IgG-GMCs 30 Tage nach der Impfung bei Erwachsenen ohne, mit 1, 2 oder mehr

Risikofaktoren. Die Ergebnisse in jeder Subgruppe waren im Allgemeinen mit jenen konsistent, die inder gesamten Studienpopulation beobachtet wurden. Die sequentielle Verabreichung von

Vaxneuvance, gefolgt von PPV23 6 Monate später, war ebenfalls immunogen für alle 15 Serotypen,die in Vaxneuvance enthalten sind.

Tabelle 7: Serotypspezifische OPA-GMTs 30 Tage nach Impfung bei Pneumokokken-Impfstoff-naiven Erwachsenen im Alter von 18 bis 49 Jahren mit oder ohne Risikofaktoren für

Pneumokokken-Erkrankungen (Protokoll 017)

Pneumokokken- Vaxneuvance 13-valenter PCV

Serotyp (N = 1 133) (N = 379)n Beobachteter 95 %-KI* n Beobachteter 95 %-KI*

GMT GMT13 gemeinsame Serotypen1 1 019 268,6 (243,7; 296,0) 341 267,2 (220,4; 323,9)3 1 004 199,3 (184,6; 215,2) 340 150,6 (130,6; 173,8)4 1 016 1 416,0 (1 308,9; 1 531,8) 342 2 576,1 (2 278,0; 2 913,2)5 1 018 564,8 (512,7; 622,2) 343 731,1 (613,6; 871,0)6A 1 006 12 928,8 (11 923,4; 14 019,0) 335 11 282,4 (9 718,8; 13 097,5)6B 1 014 10 336,9 (9 649,4; 11 073,4) 342 6 995,7 (6 024,7; 8 123,2)7F 1 019 5 756,4 (5 410,4; 6 124,6), 342 7 588,9 (6 775,3; 8 500,2)9V 1 015 3 355,1 (3 135,4; 3 590,1) 343 3 983,7 (3 557,8; 4 460,7)14 1 016 5 228,9 (4 847,6; 5 640,2) 343 5 889,8 (5 218,2; 6 647,8)18C 1 014 5 709,0 (5 331,1; 6 113,6) 343 3 063,2 (2 699,8; 3 475,5)19A 1 015 5 369,9 (5 017,7; 5 746,8) 343 5 888,0 (5 228,2; 6 631,0)19F 1 018 3 266,3 (3 064,4; 3 481,4) 343 3 272,7 (2 948,2; 3 632,9)23F 1 016 4 853,5 (4 469,8; 5 270,2) 340 3 887,3 (3 335,8; 4 530,0)2 zusätzliche Serotypen in Vaxneuvance22F 1 005 3 926,5 (3 645,9; 4 228,7) 320 291,6 (221,8; 383,6)33F 1 014 11 627,8 (10 824,6; 12 490,7) 338 2 180,6 (1 828,7; 2 600,2)

*Die 95%-KIs innerhalb der Gruppe werden durch die Potenzierung der KIs des Mittelwerts der natürlichen Log-Werte auf Basis dert-Distribution errechnet.

N = Anzahl der randomisierten und geimpften Probanden; n = Anzahl der Probanden, die in die Auswertung eingeschlossen wurden.

KI = Konfidenzintervall; GMT = geometrischer mittlerer Titer (1/dil); OPA = opsonophagozytische Aktivität; PCV = Pneumokokken-

Konjugatimpfstoff.

Die sequentielle Verabreichung von Vaxneuvance gefolgt von PPV23 wurde in Protokoll 016,

Protokoll 017 (siehe Abschnitt 5.1, Pneumokokken-Impfstoff-naive Erwachsene) und Protokoll 018(siehe Abschnitt 5.1, HIV-infizierte Erwachsene) untersucht.

In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (Protokoll 016) wurden 652 Pneumokokken-

Impfstoff-naive Probanden ≥ 50 Jahre randomisiert, um Vaxneuvance oder den 13-valenten

Pneumokokken-Polysaccharid-Konjugatimpfstoff zu erhalten, gefolgt von PPV23 ein Jahr später.

Nach der Impfung mit PPV23 waren die OPA-GMTs und IgG-GMCs zwischen den beiden

Impfgruppen für alle 15 Serotypen in Vaxneuvance vergleichbar.

Die durch Vaxneuvance ausgelösten Immunantworten hielten bis zu 12 Monate nach der Impfung an,wie anhand der OPA-GMTs und IgG-GMCs ermittelt wurde. Die serotypspezifischen OPA-GMTsnahmen über die Zeit ab, da sie in Monat 12 niedriger waren als an Tag 30; sie blieben jedoch überdem Wert bei Studienbeginn für alle in Vaxneuvance oder im 13-valenten Pneumokokken-

Polysaccharid-Konjugatimpfstoff enthaltenen Serotypen. Die OPA-GMTs und IgG-GMCs waren im

Allgemeinen vergleichbar zwischen den Behandlungsgruppen in Monat 12 für die 13 gemeinsamen

Serotypen, und höher für die 2 zusätzlichen Serotypen bei Probanden, die Vaxneuvance erhaltenhatten.

In einer doppelblinden, deskriptiven Studie (Protokoll 007) wurden 253 Probanden ≥ 65 Jahre, diemindestens ein Jahr vor Einschluss in die Studie mit PPV23 geimpft worden waren, randomisiert, um

Vaxneuvance oder den 13-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Konjugatimpfstoff zu erhalten.

Die IgG-GMCs und OPA-GMTs waren zwischen den beiden Impfgruppen für die 13 gemeinsamen

Serotypen im Allgemeinen vergleichbar und für die 2 zusätzlichen Serotypen in der Vaxneuvance-

Gruppe höher.

In einer klinischen Studie, in der ein anderer PCV ≤ 1 Jahr nach PPV23 verabreicht wurde, wurden im

Vergleich zu den beobachteten Immunantworten, wenn PCV entweder alleine oder vor PPV23angewandt wurde, verminderte Immunantworten gegenüber den gemeinsamen Serotypen beobachtet.

Die klinische Signifikanz hiervon ist nicht bekannt.

HIV-infizierte Kinder

In einer doppelblinden, deskriptiven Studie (Protokoll 030) wurde Vaxneuvance bei 203 HIV-infizierten Kindern im Alter von 6 bis < 18 Jahren untersucht. Von diesen Kindern hatten 17 (8,4 %)eine CD4+ T-Zellzahl von < 500 Zellen/µl und einen HIV-Ribonukleinsäure(RNA)-Wert im Plasmavon < 50.000 Kopien/ml. In dieser Studie wurden 407 Probanden randomisiert und erhielten entwedereine Einzeldosis Vaxneuvance oder 13-valenten PCV, gefolgt von PPV23 2 Monate später.

Vaxneuvance war immunogen, was anhand von serotypspezifischen IgG-GMCs und OPA-GMTs30 Tage nach der Impfung für alle 15 in Vaxneuvance enthaltenen Serotypen ermittelt wurde. Dieserotypspezifischen IgG-GMCs und OPA-GMTs waren für die 13 gemeinsamen Serotypen im

Allgemeinen vergleichbar und für die 2 zusätzlichen Serotypen (22F und 33F) höher. Nach dersequentiellen Gabe von PPV23 waren die IgG-GMCs und OPA-GMTs 30 Tage nach der Impfung füralle 15 in Vaxneuvance enthaltenen Serotypen zwischen den beiden Impfgruppen im Allgemeinenvergleichbar.

In einer doppelblinden, deskriptiven Studie (Protokoll 018) wurden 302 Pneumokokken-Impfstoff-naive Probanden ≥ 18 Jahre mit HIV-Infektion und einer CD4+ T-Zellzahl ≥ 50 Zellen/µl und HIV-

Ribonukleinsäure (RNA) im Plasma < 50.000 Kopien/ml, randomisiert, um Vaxneuvance oder den13-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Konjugatimpfstoff zu erhalten, gefolgt von PPV232 Monate später. Die Mehrheit der Probanden hatte eine CD4+ T-Zellzahl ≥ 200 Zellen/µl; 4 (1,3 %)hatten eine CD4+ T-Zellzahl ≥ 50 bis < 200 Zellen/µl, 152 (50,3 %) hatten eine CD4+ T-Zellzahl≥ 200 bis < 500 Zellen/µl, und 146 (48,3 %) hatten eine CD4+ T-Zellzahl ≥ 500 Zellen/µl.

Vaxneuvance löste auf alle 15 im Impfstoff enthaltenen Serotypen Immunantworten aus, die auf Basisvon OPA-GMTs und IgG-GMCs 30 Tage nach der Impfung bestimmt wurden. Bei den HIV-infizierten Probanden waren die beobachteten Immunantworten im Vergleich zu den gesunden

Probanden durchgehend geringer, jedoch zwischen den beiden Impfstoff-Gruppen vergleichbar, mit

Ausnahme von Serotyp 4. OPA-GMT und IgG-GMC für Serotyp 4 waren bei Vaxneuvance niedriger.

Nach der sequentiellen Verabreichung mit PPV23 waren die OPA-GMTs und IgG-GMCs zwischenden beiden Impfgruppen für alle 15 Serotypen im Allgemeinen vergleichbar.

Kinder mit Sichelzellkrankheit

In einer doppelblinden, deskriptiven Studie (Protokoll 023) wurde Vaxneuvance bei Kindern mit

Sichelzellkrankheit im Alter von 5 bis < 18 Jahre untersucht. Probanden, die in diese Studieeingeschlossen wurden, hatten gegebenenfalls in den ersten zwei Lebensjahren eine Standardimpfunggegen Pneumokokken erhalten, sie hatten jedoch keinen Pneumokokkenimpfstoff in den drei Jahrenvor Studieneintritt erhalten. Insgesamt wurden 104 Probanden im Verhältnis 2:1 randomisiert, umentweder eine Einzeldosis Vaxneuvance oder 13-valenten PCV zu erhalten. Vaxneuvance warimmunogen, was anhand der serotypspezifischen IgG-GMCs und OPA-GMTs 30 Tage nach der

Impfung für alle 15 in Vaxneuvance enthaltenen Serotypen ermittelt wurde. Die serotypspezifischen

IgG-GMCs und OPA-GMTs waren zwischen beiden Impfgruppen für die 13 gemeinsamen Serotypenim Allgemeinen vergleichbar und bei Vaxneuvance für die 2 zusätzlichen Serotypen 22F und 33Fhöher.

Kinder und Erwachsene, die Empfänger einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation sind

In einer doppelblinden, deskriptiven Studie (Protokoll 022) wurde Vaxneuvance bei Erwachsenen und

Kindern ≥ 3 Jahren untersucht, die 3 bis 6 Monate vor Studieneinschluss eine allogenehämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSZT) erhalten hatten. In dieser Studie wurden277 Probanden randomisiert, um entweder 3 Dosen Vaxneuvance oder 13-valenten PCV in einemzeitlichen Abstand von jeweils einem Monat zu erhalten. Patienten ohne chronische Graft-versus-

Host-Erkrankung (cGvHD) erhielten 12 Monate nach der allogenen HSZT eine Einzeldosis PPV23und Probanden mit cGvHD eine vierte Dosis Vaxneuvance oder 13-valenten PCV. Vaxneuvance warbei Empfängern einer allogenen HSZT immunogen, wie 30 Tage nach der dritten Dosis von

Vaxneuvance für alle 15 im Impfstoff enthaltenen Serotypen durch die IgG-GMCs und OPA-GMTsermittelt wurde. Die serotypspezifischen IgG-GMCs und OPA-GMTs waren zwischen beiden

Impfgruppen für die 13 gemeinsamen Serotypen im Allgemeinen vergleichbar und bei Vaxneuvancefür die 2 zusätzlichen Serotypen (22F und 33F) höher. Ebenso waren bei Probanden, die 12 Monatenach der allogenen HSZT entweder Vaxneuvance oder den 13-valenten PCV erhalten hatten, die IgG-

GMCs und OPA-GMTs 30 Tage nach der Impfung zwischen den beiden Impfgruppen für die 13gemeinsamen Serotypen im Allgemeinen vergleichbar und bei Vaxneuvance für die 2 zusätzlichen

Serotypen (22F und 33F) höher. Bei Probanden, die 12 Monate nach der allogenen HSZT PPV23erhalten hatten, waren die IgG-GMCs und OPA-GMTs 30 Tage nach der Impfung zwischen denbeiden Impfgruppen für alle 15 in Vaxneuvance enthaltenen Serotypen im Allgemeinen vergleichbar.

Nicht zutreffend.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine Gefahren für den

Menschen erkennen.

Vaxneuvance zeigte bei Verabreichung an weibliche Ratten keinen Einfluss auf das

Paarungsverhalten, die Fertilität oder die embryonale/fetale Entwicklung oder die Entwicklung der

Nachkommen.

Vaxneuvance, das trächtigen weiblichen Ratten verabreicht wurde, führte bei den Nachkommen zunachweisbaren Antikörpern gegen alle 15 Serotypen, die auf einen diaplazentaren Erwerb vonmütterlichen Antikörpern während der Schwangerschaft und möglicherweise auf eine Übertragungwährend der Laktation zurückzuführen waren.

Natriumchlorid (NaCl)

L-Histidin

Wasser für Injektionszwecke

Zu Adjuvanzien, siehe Abschnitt 2.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieser Impfstoff nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vaxneuvance sollte nach Entnahme aus dem Kühlschrank so bald wie möglich verabreicht werden.

Im Fall temporärer Temperaturabweichungen zeigen Stabilitätsdaten, dass Vaxneuvance bei

Temperaturen bis 25 °C für 48 Stunden stabil ist.

0,5 ml Suspension in einer Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit einem Kolbenstopfen (latexfreier

Brombutyl-Gummi) und einer Verschlusskappe (Latexfreier Styrol-Butadien- oder latexfreier Isopren-

Brombutyl-Gummi).

Packungsgrößen von 1 oder 10 Fertigspritzen, entweder ohne Nadeln, mit jeweils 1 beigepackten

Nadel oder 2 beigepackten Nadeln.

Bündelpackungen zu 50 (5 Packungen zu je 10) Fertigspritzen ohne Nadeln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

* Der Impfstoff sollte wie geliefert verwendet werden.

* Die Fertigspritze ist unmittelbar vor dem Gebrauch horizontal zu halten und kräftig zuschütteln, um eine opaleszierende Suspension zu erhalten. Der Impfstoff darf nicht verwendetwerden, wenn er nicht resuspendiert werden kann.

* Die Suspension ist vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen.

Der Impfstoff muss entsorgt werden, wenn Partikel vorhanden sind und/oder wenn er verfärbterscheint.

* Eine Nadel mit Luer-Lock-System wird befestigt, indem sie im Uhrzeigersinn gedreht wird, bissie sicher auf der Spritze sitzt.

* Der Impfstoff ist sofort auf intramuskulärem Weg (i.m.) zu injizieren, bei Kleinkindernvorzugsweise in den anterolateralen Bereich des Oberschenkels oder bei Kindern und

Erwachsenen in den Deltamuskelbereich des Oberarms.

* Verletzungen durch einen versehentlichen Nadelstich sind durch vorsichtiges Vorgehen zuvermeiden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/21/1591/001

EU/1/21/1591/002

EU/1/21/1591/003

EU/1/21/1591/004

EU/1/21/1591/005

EU/1/21/1591/006

EU/1/21/1591/007

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Dezember 2021

{MM/JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.