TYVERB 250mg filmtabletten merkblatt medikamente

Tyverb 250 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Lapatinibditosilat 1 H2O, entsprechend 250 mg Lapatinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Ovale bikonvexe gelbe Filmtabletten, die auf einer Seite mit der Prägung 'GS XJG“ versehen sind.

Tyverb ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Brustkrebs, deren Tumore HER2(ErbB2) überexprimieren;

* In Kombination mit Capecitabin bei Patienten mit fortgeschrittener oder metastasierter

Erkrankung, die nach vorangegangener Therapie, die Anthrazykline und Taxane sowie in dermetastasierten Situation Trastuzumab einschloss, progredient verläuft (siehe Abschnitt 5.1).

* In Kombination mit Trastuzumab bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativer metastasierter

Erkrankung, die nach vorangegangene(r/n) Trastuzumab-Therapie(n) in Kombination mit

Chemotherapie progredient verläuft (siehe Abschnitt 5.1).

* In Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor bei postmenopausalen Frauen mit

Hormonrezeptor-positiver metastasierter Erkrankung, die derzeit nicht für eine Chemotherapievorgesehen sind. Die Patientinnen in der Zulassungsstudie waren nicht mit Trastuzumab odereinem Aromatase-Inhibitor vorbehandelt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Es liegen keine Datenzur Wirksamkeit dieser Kombination im Vergleich zu Trastuzumab in Kombination mit einem

Aromatase-Inhibitor in dieser Patientenpopulation vor.

Eine Behandlung mit Tyverb sollte nur durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebserfahrenen Arzt eingeleitet werden.

HER2 (ErbB2)-überexprimierende Tumore sind definiert durch IHC3+, oder IHC2+ mit

Genamplifikation oder Genamplifikation allein. Die Bestimmung des HER2-Status sollte mittelspräziser und validierter Testmethoden durchgeführt werden.

Dosierungsanleitung für die Kombination Tyverb/Capecitabin

Die empfohlene Dosis für Tyverb beträgt 1250 mg (d. h. fünf Tabletten) einmal täglich, fortlaufendeingenommen.

Die empfohlene Dosis für Capecitabin beträgt 2000 mg/m²/Tag, aufgeteilt in 2 Einzelgaben im

Abstand von 12 Stunden an den Tagen 1-14 eines 21-tägigen Behandlungszyklus (siehe

Abschnitt 5.1). Capecitabin sollte zu den Mahlzeiten oder innerhalb von 30 Minuten nach einer

Mahlzeit eingenommen werden. Es wird auf die Fachinformation von Capecitabin verwiesen.

Dosierungsanleitung für die Kombination Tyverb/Trastuzumab

Die empfohlene Dosis für Tyverb beträgt 1000 mg (d. h. vier Tabletten) einmal täglich, fortlaufendeingenommen.

Die empfohlene Dosis für Trastuzumab beträgt 4 mg/kg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von2 mg/kg intravenös in wöchentlichen Abständen (siehe Abschnitt 5.1). Es wird auf die

Fachinformation von Trastuzumab verwiesen.

Dosierungsanleitung für die Kombination Tyverb/Aromatase-Inhibitor

Die empfohlene Dosis für Tyverb beträgt 1500 mg (d. h. sechs Tabletten) einmal täglich, fortlaufendeingenommen.

Lesen Sie bitte die Angaben zur Dosierung in der Fachinformation des gleichzeitig gegebenen

Aromatase-Inhibitors.

Dosisintervallverlängerung und Dosisreduktion

Kardiale Ereignisse

Tyverb sollte abgesetzt werden bei Patienten mit Symptomen, die mit einer verringertenlinksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) vom Grad 3 oder höher nach den Toxizitätskriterien desnationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for

Adverse Events, NCI CTCAE) verbunden sind oder deren LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts fürden Normbereich der jeweiligen Einrichtung abfällt (siehe Abschnitt 4.4). Nach einer Mindestzeit von2 Wochen kann die Behandlung mit Tyverb mit einer reduzierten Dosis (750 mg/Tag beigleichzeitiger Gabe mit Trastuzumab, 1000 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Capecitabin oder1250 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit einem Aromatase-Inhibitor) wieder aufgenommen werden,wenn die LVEF wieder im Normalbereich liegt und der Patient asymptomatisch ist.

Tyverb sollte bei Patienten mit pulmonalen Symptomen vom Grad 3 und höher nach NCI CTCAEabgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Tyverb sollte bei Patienten mit Durchfällen vom Grad 3 nach NCI CTCAE bzw.

vom Grad 1 oder 2 mit verkomplizierenden Merkmalen (mäßige bis schwere Bauchkrämpfe, Übelkeitoder Erbrechen vom Grad 2 oder höher nach NCI CTCAE, sich verschlechterndem Allgemeinzustand,

Fieber, Sepsis, Neutropenie, offene Blutungen oder Dehydration) unterbrochen werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Behandlung kann mit einer niedrigeren Tyverb-Dosis (von 1000 mg/Tagauf 750 mg/Tag, von 1250 mg/Tag auf 1000 mg/Tag oder von 1500 mg/Tag auf 1250 mg/Tagreduziert) wiederaufgenommen werden, wenn die Diarrhö sich auf Grad 1 und niedriger verbessert.

Tyverb sollte bei Patienten mit Durchfällen vom Grad 4 nach NCI CTCAE dauerhaft abgesetztwerden.

Andere Toxizitäten

Ein Absetzen oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Tyverb sollte in Betracht gezogen werden,wenn ein Patient eine Toxizität vom Grad 2 oder höher nach NCI CTCAE entwickelt. Wenn sich die

Toxizität auf Grad 1 oder niedriger verbessert, kann die Behandlung in einer Dosierung von1000 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Trastuzumab, 1250 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit

Capecitabin oder 1500 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit einem Aromatase-Inhibitor wiederaufgenommen werden. Wenn die Toxizität wieder auftritt, sollte die Behandlung mit Tyverb mit einerverringerten Dosis (750 mg/Tag bei Gabe mit Trastuzumab, 1000 mg/Tag bei Gabe mit Capecitabinoder 1250 mg/Tag bei Gabe mit einem Aromatase-Inhibitor) wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassungnotwendig. Vorsicht wird empfohlen bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen, da keine

Erfahrungen mit Tyverb bei dieser Patientengruppe vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).

Tyverb sollte bei schweren Leberfunktionsstörungen abgesetzt und die Patienten sollten nicht erneutbehandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Gabe von Tyverb bei Patienten mit mittleren bis schweren Leberfunktionsstörungen sollte wegender erhöhten Arzneimittel-Exposition mit Vorsicht erfolgen. Es liegen keine ausreichenden Daten bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung geben zukönnen (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tyverb/Capecitabin und Tyverb/Trastuzumabbei Patienten ab 65 Jahren vor.

In der klinischen Studie der Phase III mit Tyverb in Kombination mit Letrozol waren 44% der

Gesamtzahl der Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs (Intent-to-Treat-Population

N=462) ≥65 Jahre. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit der

Kombination von Tyverb und Letrozol bei diesen Patienten und Patienten mit einem Alter vonweniger als 65 Jahren gefunden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tyverb bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Tyverb ist zum Einnehmen.

Die Tagesdosis von Tyverb sollte nicht aufgeteilt werden. Tyverb sollte entweder mindestens eine

Stunde vor oder mindestens eine Stunde nach dem Essen eingenommen werden. Um die Variabilitätbeim einzelnen Patienten zu minimieren, sollte die Gabe von Tyverb in Bezug auf die

Nahrungsaufnahme standardisiert werden, zum Beispiel durch Einnahme immer eine Stunde vor einer

Mahlzeit (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2 zu Informationen zur Resorption).

Vergessene Dosen sollten nicht ersetzt, sondern die Einnahme mit der nächsten anstehenden

Tagesdosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.9).

Die Fachinformation des gleichzeitig gegebenen Arzneimittels muss für relevante Informationen zur

Dosierung einschließlich Dosisreduktionen, Gegenanzeigen und Sicherheitsinformationen zu Rategezogen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Daten haben gezeigt, dass Tyverb in Kombination mit Chemotherapie weniger wirksam ist als

Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie.

Lapatinib wurde mit Berichten über eine verringerte LVEF in Verbindung gebracht (siehe

Abschnitt 4.8). Lapatinib wurde bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz nicht untersucht.

Vorsicht ist geboten, wenn Tyverb Patienten mit Zuständen, die die Funktion des linken Ventrikelsbeeinträchtigen könnten (einschließlich einer gemeinsamen Gabe mit potenziell kardiotoxischen

Arzneimitteln), gegeben wird. Vor Beginn der Behandlung mit Tyverb sollte eine Überprüfung der

Herzfunktion einschließlich LVEF-Bestimmung bei allen Patienten durchgeführt werden, umsicherzustellen, dass der Ausgangswert der LVEF bei dem jeweiligen Patienten innerhalb des

Normbereichs der jeweiligen Einrichtung liegt. Die Beurteilung der LVEF sollte während der

Behandlung mit Tyverb fortgesetzt werden, um sicherzustellen, dass die LVEF nicht auf eineninakzeptablen Wert abfällt (siehe Abschnitt 4.2). In einigen Fällen kann die Verringerung der LVEFschwerwiegend sein und zu Herzversagen führen. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgangberichtet, wobei die Todesursache unbestimmt war. Aus Studien über das gesamte klinische

Entwicklungsprogramm für Lapatinib hinweg wurde bei ungefähr 1% der Patienten über kardiale

Ereignisse einschließlich Verringerung der LVEF berichtet. Eine symptomatische Verringerung der

LVEF wurde bei ungefähr 0,3% der Patienten, die Lapatinib erhalten hatten, beobachtet. Wenn

Lapatinib jedoch in Kombination mit Trastuzumab in der metastasierten Situation gegeben wurde, wardie Häufigkeit kardialer Ereignisse einschließlich Verringerung der LVEF höher (7%) als in einer

Zulassungsstudie im Arm mit Lapatinib allein (2%). Die beobachteten kardialen Ereignisse in dieser

Studie waren der Art und Schwere nach vergleichbar zu den bislang unter Lapatinib beobachteten.

In einer spezifischen plazebokontrollierten Cross-Over-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenensoliden Tumoren wurde eine konzentrationsabhängige Zunahme des QTc-Intervalls nachgewiesen.

Vorsicht ist geboten, wenn Tyverb Patienten gegeben wird, deren Begleitumstände zu einer

Verlängerung des QTc-Intervalls führen können (einschließlich Hypokaliämie, Hypomagnesiämie undkongenitales Long-QT-Syndrom), bei gleichzeitiger Gabe von anderen Arzneimitteln, die für eine QT-

Verlängerung bekannt sind, oder Begleitumständen, die die Exposition von Lapatinib erhöhen, wie diegleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämiesollte vor Beginn der Behandlung korrigiert werden. Elektrokardiogramme mit Messung des QT-

Intervalls sollten vor und eine oder zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit Tyverbdurchgeführt werden. Wenn klinisch indiziert, z. B. nach Einleitung einer Begleittherapie, die das QT-

Intervall beeinflussen könnte oder die Wechselwirkungen mit Lapatinib eingeht, sollten ebenfalls

EKG-Messungen in Betracht gezogen werden.

Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

Lapatinib wurde mit Berichten über eine pulmonale Toxizität einschließlich einer interstitiellen

Lungenerkrankung und Pneumonitis in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientensollten auf Symptome einer pulmonalen Toxizität (Dyspnoe, Husten, Fieber) hin überwacht sowie die

Behandlung bei Patienten, bei denen Symptome vom NCI-CTCAE-Grad 3 oder höher auftreten,abgebrochen werden. Eine pulmonale Toxizität kann schwerwiegend sein und zu Atemstillstandführen. Über Fälle mit tödlichem Ausgang wurde berichtet, wobei die Todesursache unbestimmt ist.

Unter der Anwendung von Tyverb trat Hepatotoxizität auf, die in seltenen Fällen tödlich verlaufenkann. Die Hepatotoxizität kann Tage bis mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Vor

Beginn der Behandlung sollten die Patienten über das hepatotoxische Potential aufgeklärt werden. Die

Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der

Behandlung und danach monatlich oder wie klinisch indiziert kontrolliert werden. Tyverb sollte beischweren Leberfunktionsstörungen abgesetzt und die Patienten sollten nicht erneut behandelt werden.

Patienten, die Träger der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 sind, haben ein erhöhtes Risikoeiner Tyverb-assoziierten Hepatotoxizität. In einer großangelegten randomisierten klinischen Studiemit Tyverb als Monotherapie (n = 1.194) betrug die kumulative Häufigkeit schwerer Leberschäden(ALT >5-Fache der Obergrenze des Normalbereichs, NCI-CTCAE-Grad 3) insgesamt 2,8% nach 1-jähriger Behandlung. Bei Trägern der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 betrug diekumulative Häufigkeit 10,3% und bei Nicht-Trägern 0,5%. Träger dieser HLA-Risiko-Allele sind inder weißen, asiatischen, afrikanischen und lateinamerikanischen Bevölkerung häufig (15 bis 25%),jedoch seltener in der japanischen Bevölkerung (1%).

Vorsicht ist geboten, wenn Tyverb Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörungund Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung verschrieben wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Über Durchfälle einschließlich schwerer Diarrhö wurde unter der Behandlung mit Tyverb berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Eine Diarrhö kann potenziell lebensbedrohlich sein, wenn sie von Dehydration,

Niereninsuffizienz, Neutropenie und/oder Elektrolytstörungen begleitet wird, auch sind Todesfälleberichtet worden. Im Allgemeinen tritt eine Diarrhö frühzeitig unter einer Behandlung mit Tyverb auf,wobei bei fast der Hälfte dieser Patienten die Durchfälle innerhalb von 6 Tagen auftreten. Die

Durchfälle dauern üblicherweise 4 bis 5 Tage an. Eine Tyverb-induzierte Diarrhö ist üblicherweisegeringgradig, wobei schwere Durchfälle vom Grad 3 bzw. 4 nach NCI CTAE bei 10% bzw. <1% der

Patienten auftreten. Zu Beginn der Therapie sollten bei den Patienten das Darmverhalten und andere

Symptome (z. B. Fieber, krampfartige Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Durst)bestimmt werden, um Veränderungen während der Behandlung und Patienten mit erhöhtem Risikoerkennen zu können. Die Patienten sollten angehalten werden, unverzüglich jede Änderung im

Stuhlverhalten zu melden. In potenziell schweren Diarrhö-Fällen sollte die Messung der

Neutrophilenzahl und der Körpertemperatur in Betracht gezogen werden. Ein proaktives Managementbei Diarrhö mit Antidiarrhoika ist von großer Bedeutung. Schwere Fälle von Diarrhö können die oraleoder intravenöse Gabe von Elektrolyten und Flüssigkeitszufuhr, die Gabe von Antibiotika wie

Fluoroquinolonen (insbesondere wenn die Diarrhö mehr als 24 Stunden anhält, Fieber oder

Neutropenie vom Grad 3 oder 4 auftreten) sowie eine Unterbrechung oder das Absetzen der

Behandlung mit Tyverb erfordern (siehe Abschnitt 4.2 - Dosisintervallverlängerung und

Dosisreduktion - Diarrhö).

Schwerwiegende Hautreaktionen

Über schwerwiegende Hautreaktionen wurde unter Tyverb berichtet. Bei Verdacht auf ein Erythemamultiforme oder auf lebensbedrohliche Reaktionen, wie ein Stevens-Johnson-Syndrom oder einetoxische epidermale Nekrolyse (z. B. fortschreitender Hautausschlag, häufig mit Blasen oder

Schleimhautläsionen), muss Tyverb abgesetzt werden.

Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren oder Inhibitoren

Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren sollte wegen des Risikos einer verringerten

Lapatinib-Exposition vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmstoffen sollte wegen des Risikos einererhöhten Lapatinib-Exposition vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Während der Behandlung mit Tyverb sollte Grapefruit-Saft vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gemeinsame Gabe von Tyverb mit oral einzunehmenden Arzneimitteln, die eine geringetherapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP3A4 und/oder CYP2C8 darstellen, solltevermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Behandlung mit Stoffen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, sollte vermiedenwerden, da die Löslichkeit von Lapatinib und damit die Resorption verringert sein kann (siehe

Abschnitt 4.5).

Tyverb enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Lapatinib

Lapatinib wird vorwiegend durch CYP3A verstoffwechselt (siehe Abschnitt 5.2).

Bei gesunden Freiwilligen, die 200 mg Ketoconazol, einen starken CYP3A4-Hemmstoff, zweimaltäglich über 7 Tage erhielten, war die systemische Lapatinib-Exposition (100 mg täglich) um ungefährdas 3,6-Fache und die Halbwertszeit um das 1,7-Fache erhöht. Die gemeinsame Gabe von Tyverb mitstarken CYP3A4-Hemmstoffen (z. B. Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol,

Voriconazol, Posaconazol, Nefazodon) sollte vermieden werden. Die gemeinsame Gabe von Tyverbmit mittelstarken CYP3A4-Hemmstoffen sollte mit Vorsicht fortgeführt und sorgfältig auf klinische

Nebenwirkungen geachtet werden.

Bei gesunden Freiwilligen, die 100 mg Carbamazepin, einen CYP3A4-Induktor, zweimal täglich über3 Tage und 200 mg zweimal täglich über 17 Tage erhielten, war die systemische Lapatinib-Expositionum etwa 72% erniedrigt. Die gemeinsame Gabe von Tyverb mit bekannten CYP3A4-Induktoren (z. B.

Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin oder Hypericum perforatum [Johanniskraut]) solltevermieden werden.

Lapatinib ist ein Substrat der Transportproteine Pgp und BCRP. Hemmstoffe (Ketoconazol,

Itraconazol, Chinidin, Verapamil, Cyclosporin und Erythromycin) und Induktoren (Rifampicin und

Johanniskraut) dieser Proteine können die Exposition und/oder Verteilung von Lapatinib verändern(siehe Abschnitt 5.2).

Die Löslichkeit von Lapatinib ist pH-abhängig. Eine gleichzeitige Behandlung mit Substanzen, dieden pH-Wert des Magens erhöhen, sollte vermieden werden, da die Löslichkeit von Lapatinib unddamit die Resorption verringert sein kann. Eine vorausgehende Behandlung mit einem

Protonenpumpeninhibitor (Esomeprazol) verringerte die Lapatinib-Exposition im Schnitt um 27%(Streubreite: 6% bis 49%). Dieser Effekt nimmt zwischen dem ca. 40. bis 60. Lebensjahr mitsteigendem Alter ab.

Wirkung von Lapatinib auf andere Arzneimittel

Lapatinib hemmt CYP3A4 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen. Die gemeinsame Gabe von

Tyverb mit oral eingenommenem Midazolam führte zu einer Erhöhung der AUC von Midazolam umungefähr 45%. Bei intravenöser Gabe von Midazolam war keine klinisch bedeutsame Erhöhung der

AUC von Midazolam zu beobachten. Die gemeinsame Gabe von Tyverb mit oral einzunehmenden

Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP3A4 (z. B.

Cisaprid, Pimozid und Chinidin) darstellen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Lapatinib hemmt CYP2C8 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen. Die gemeinsame Gabe von

Tyverb mit Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP2C8(z. B. Repaglinid) darstellen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit intravenös gegebenem Paclitaxel führte zu einer Erhöhungder Paclitaxel-Exposition um 23% infolge einer Hemmung von CYP2C8 und/oder Pgp durch

Lapatinib. In klinischen Studien wurde eine Erhöhung der Inzidenz und Schwere von Diarrhöen und

Neutropenien unter dieser Kombination beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib gemeinsammit Paclitaxel gegeben wird.

Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit intravenös gegebenem Docetaxel hatte keinen signifikanten

Einfluss auf die AUC oder Cmax beider Wirkstoffe. Es traten jedoch vermehrt Docetaxel-induzierte

Neutropenien auf.

Die gemeinsame Gabe von Tyverb mit Irinotecan (bei Gabe als Teil des FOLFIRI-Schemas) führte zueiner Erhöhung der AUC von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, um ungefähr 40%. Dergenaue Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt, als Ursache wird jedoch eine

Hemmung einer oder mehrerer Transportproteine durch Lapatinib vermutet. Es sollte eineengmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen erfolgen und eine Reduktion der Irinotecan-Dosis in

Betracht gezogen werden, wenn Tyverb zusammen mit Irinotecan gegeben wird.

Lapatinib hemmt das Transportprotein Pgp in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen. Diegemeinsame Gabe von Lapatinib mit oral gegebenem Digoxin führte zu einer Erhöhung der AUC von

Digoxin um ungefähr 80%. Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib gemeinsam mit Arzneimitteln, dieeine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für Pgp darstellen, gegeben wird; eine

Dosisreduktion des Pgp-Substrats sollte in Erwägung gezogen werden.

Lapatinib hemmt die Transportproteine BCRP und OATP1B1 in vitro. Die klinische Relevanz dieses

Effektes ist nicht untersucht worden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Lapatinib die

Pharmakokinetik von Substraten von BCRP (z. B. Topotecan) und OATP1B1 (z. B. Rosuvastatin)beeinflussen kann (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Gabe von Tyverb mit Capecitabin, Letrozol oder Trastuzumab führte nicht zu einerbedeutsamen Änderung der Pharmakokinetik dieser Arzneimittel (oder der Metaboliten von

Capecitabin) oder von Lapatinib.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Getränken

In Abhängigkeit z. B. vom Fettgehalt in der Mahlzeit wird die Bioverfügbarkeit von Lapatinib durch

Nahrung bis um das 4-Fache erhöht. Zudem ist die Bioverfügbarkeit in Abhängigkeit von der Art der

Nahrung um etwa das 2- bis 3-Fache höher, wenn Lapatinib 1 Stunde nach einer Mahlzeit im

Vergleich zu 1 Stunde vor der ersten Tagesmahlzeit eingenommen wird (siehe Abschnitte 4.2 und5.2).

Grapefruitsaft kann CYP3A4 in der Darmwand hemmen und damit die Bioverfügbarkeit von

Lapatinib erhöhen; Grapefruitsaft sollte daher während der Behandlung mit Tyverb gemieden werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, eine zuverlässige

Verhütungsmethode zu verwenden und während der Behandlung mit Tyverb und für mindestens5 Tage nach Einnahme der letzten Dosis eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tyverb bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Tyverb darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutigerforderlich.

Die sichere Anwendung von Tyverb während der Stillzeit ist nicht belegt. Es ist nicht bekannt, ob

Lapatinib in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurde eine Verzögerung des Wachstums von

Jungtieren, die Lapatinib über die Muttermilch ausgesetzt waren, beobachtet. Daher dürfen Frauen, dieeine Therapie mit Tyverb erhalten, bis mindestens 5 Tage nach Einnahme der letzten Dosis nichtstillen.

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Tyverb bei Frauen im gebärfähigen

Alter vor.

Tyverb hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Auf Basis der Pharmakologie von Lapatinib ist ein nachteiliger Effekt auf solche

Aktivitäten nicht zu erwarten. Der klinische Zustand des Patienten und das Sicherheitsprofil von

Lapatinib sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die

Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden.

Die Sicherheit von Lapatinib wurde als Monotherapie oder in Kombination mit anderen

Chemotherapien für verschiedene Krebsarten an mehr als 20.000 Patienten, einschließlich198 Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, 149 Patienten, die

Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten, und 654 Patienten, die Lapatinib in

Kombination mit Letrozol erhalten hatten, geprüft (siehe Abschnitt 5.1).

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 25%) unter der Therapie mit Lapatinib waren gastrointestinale

Ereignisse (wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen) und Hautausschlag. Palmar-plantare

Erythrodysästhesie (PPE) trat ebenso häufig (> 25%) auf, wenn Lapatinib in Kombination mit

Capecitabin gegeben wurde. Die Inzidenz von PPE war im Behandlungsarm mit Lapatinib plus

Capecitabin der im Behandlungsarm mit Capecitabin allein vergleichbar. Durchfall war die häufigste

Nebenwirkung, die zur Unterbrechung der Behandlung führte, wenn Lapatinib in Kombination mit

Capecitabin oder mit Letrozol gegeben wurde.

Es wurde über keine zusätzlichen Nebenwirkungen berichtet, die in Verbindung mit Lapatinib in

Kombination mit Trastuzumab stehen. Die Häufigkeit von Kardiotoxizitäten war erhöht, diese

Ereignisse waren aber in Art und Schwere vergleichbar mit denjenigen, die im klinischen Programmfür Lapatinib berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.4 - Kardiotoxizität). Diese Daten basieren auf der

Exposition dieser Kombination bei 149 Patienten in der Zulassungsstudie.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden als im ursächlichen Zusammenhang mit Lapatinib allein oder

Lapatinib in Kombination mit Capecitabin, Trastuzumab oder Letrozol stehend berichtet.

Zur Einteilung der Nebenwirkungen wurde folgende Konvention zugrunde gelegt: Sehr häufig(1/10), häufig (1/100, <1/10), gelegentlich (1/1.000, <1/100), selten (1/10.000, <1/1.000) undsehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Selten Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie (siehe

Abschnitt 4.3)

Sehr häufig Anorexie

Sehr häufig Schlaflosigkeit*

Sehr häufig Kopfschmerzen†

Häufig Kopfschmerzen*

Häufig Verringerte linksventrikuläre Auswurffraktion (siehe Abschnitt 4.2 -

Dosisreduktion - kardiale Ereignisse und Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt Ventrikuläre Arrhythmien/Torsades de Pointes, QT-Verlängerung im

Elektrokardiogramm**

Sehr häufig Hitzewallungen†

Sehr häufig Epistaxis†, Husten†, Dyspnoe†

Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Nicht bekannt Pulmonale arterielle Hypertonie**

Sehr häufig Durchfall, der zu Dehydratation führen kann (siehe Abschnitt 4.2 -

Dosisintervallverlängerung und Dosisreduktion - Andere Toxizitäten und

Abschnitt 4.4), Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie*,

Mundschleimhautentzündung*, Verstopfung*, Bauchschmerzen*

Häufig Verstopfung†

Häufig Hyperbilirubinämie, Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr häufig Hautausschlag (einschließlich akneformer Dermatitis) (siehe Abschnitt 4.2 -

Dosisintervallverlängerung und Dosisreduktion - Andere Toxizitäten),trockene Haut*†, palmar-plantare Erythrodysästhesie*, Alopezie†, Pruritus†

Häufig Nagelveränderungen einschließlich Paronychie, Hautfissuren

Nicht bekannt Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)und toxisch epidermale Nekrolyse (TEM)

Sehr häufig Schmerzen in den Extremitäten*†, Rückenschmerzen*†, Arthralgie†

Sehr häufig Fatigue, Schleimhautentzündung*, Asthenie†

* Diese Nebenwirkungen wurden bei Gabe von Lapatinib in Kombination mit Capecitabinbeobachtet.† Diese Nebenwirkungen wurden bei Gabe von Lapatinib in Kombination mit Letrozolbeobachtet.

** Nebenwirkungen aus Spontanberichten und der Literatur.

Verringerte linksventrikuläre Auswurffraktion und QT-Intervallverlängerung

Eine Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) wurde bei ungefähr 1% der

Patienten unter Lapatinib beobachtet und war in mehr als 70% der Fälle asymptomatisch. Die

Verminderung der LVEF klang wieder ab oder besserte sich in mehr als 70% der Fälle, davon inungefähr 60% nach Unterbrechung der Behandlung mit Lapatinib und in ungefähr 40% unter derweiteren Behandlung mit Lapatinib. Eine symptomatische Verminderung der LVEF wurde beiungefähr 0,3% der Patienten, die Lapatinib als Monotherapie oder in Kombination mit anderen

Arzneimitteln gegen Krebs erhalten hatten, beobachtet. Die beobachteten Nebenwirkungenbeinhalteten Dyspnoe, Herzinsuffizienz und Palpitationen. Insgesamt erholten sich 58% diesersymptomatischen Patienten wieder. Eine Verminderung der LVEF wurde bei 2,5% der Patienten, die

Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, im Vergleich zu 1,0% bei Capecitabinallein beobachtet. Über eine Verminderung der LVEF wurde bei 3,1% der Patienten, die Lapatinib in

Kombination mit Letrozol erhalten hatten, im Vergleich zu 1,3% der Patienten, die Letrozol plus

Plazebo erhalten hatten, berichtet. Über LVEF-Verringerungen wurde bei 6,7% der Patienten, die

Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten, im Vergleich zu 2,1% der Patienten, die

Lapatinib allein erhalten hatten, berichtet.

Ein konzentrationsabhängiger Anstieg von QTcF (maximale mittlere ΔΔQTcF = 8,75 ms; 90%-KI4,08; 13,42) wurde in einer spezifischen QT-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden

Tumoren beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Durchfall

Durchfall trat bei ungefähr 65% der Patienten auf, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabinerhalten hatten, bei 64% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, undbei 62% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten. In den meisten

Fällen waren die Durchfälle vom Grad 1 oder 2 und führten nicht zur Unterbrechung der Behandlungmit Lapatinib. Die Durchfälle sprechen gut auf ein proaktives Management an (siehe Abschnitt 4.4).

Jedoch wurde über wenige Fälle von akutem Nierenversagen sekundär zu schwerer Dehydratationinfolge einer Diarrhö berichtet.

Hautausschlag trat bei ungefähr 28% der Patienten auf, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabinerhalten hatten, bei 45% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, undbei 23% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten. In den meisten

Fällen waren die Hautausschläge geringgradig und führten nicht zur Unterbrechung der Behandlungmit Lapatinib. Verschreibenden Ärzten wird empfohlen, Hautuntersuchungen vor und regelmäßigwährend der Behandlung durchzuführen. Patienten, die Hautreaktionen an sich beobachten, solltenaufgefordert werden, Sonnenlicht zu vermeiden und Breitspektrum-Sonnenschutz mit einem

Lichtschutzfaktor (LSF) 30 anzuwenden. Wenn eine Hautreaktion auftritt, sollte eine

Ganzkörperuntersuchung bei jeder Visite bis einem Monat nach Verschwinden der Reaktion erfolgen.

Patienten mit großflächigen oder persistierenden Hautreaktionen sollten an einen Dermatologenüberwiesen werden.

Das Risiko einer Lapatinib-induzierten Hepatotoxizität ist mit dem Vorhandensein der HLA-Allele

DQA1*02:01 und DRB1*07:01 verknüpft (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel zur Inhibierung der EGFR (ErbB1)- und/oder HER2 (ErbB2)-

Tyrosin-Phosphorylierung. Die maximale orale Dosis von Lapatinib, die in klinischen Studiengegeben wurde, betrug 1800 mg einmal täglich.

Über asymptomatisch und symptomatisch verlaufende Fälle von Überdosierungen wurde bei mit

Tyverb behandelten Patienten berichtet. Bei Patienten, die bis zu 5000 mg Lapatinib eingenommenhatten, beinhalteten die beobachteten Symptome bekannte mit Lapatinib assoziierte Ereignisse (siehe

Abschnitt 4.8) und in einigen Fällen schmerzhafte Kopfhaut- und/oder Schleimhautentzündungen. Ineinem Einzelfall wurde bei einem Patienten, der 9000 mg Tyverb eingenommen hatte, eine

Sinustachykardie (bei ansonsten normalem EKG) beobachtet.

Lapatinib wird nicht signifikant über die Nieren ausgeschieden und ist stark an Plasma-Proteinegebunden, daher stellt eine Hämodialyse erwartungsgemäß keine wirksame Methode zur Steigerungder Elimination von Lapatinib dar.

Das weitere Vorgehen sollte sich nach der klinischen Notwendigkeit oder, soweit vorhanden, nach den

Empfehlungen von nationalen Giftinformationszentralen richten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Humaner epidermaler Wachstumsfaktor-

Rezeptor 2 (HER2)-Tyrosinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EH01

Lapatinib, ein 4-Anilinoquinazolin, ist ein Inhibitor der intrazellulären Tyrosinkinase-Domänensowohl des EGFR (ErbB1)- als auch des HER2 (ErbB2)-Rezeptors (Kiapp-Werte von 3 nM bzw.

13 nM, berechnet) mit einer langsamen Diffusionsrate von diesen Rezeptoren (Halbwertszeit vonmindestens 300 Minuten). Lapatinib hemmt das ErbB-abhängige Wachstum von Tumorzellen in vitround in verschiedenen Tiermodellen.

Die Kombination von Lapatinib und Trastuzumab bietet komplementäre Wirkmechanismen sowiemöglicherweise nicht-überlappende Resistenzmechanismen. Die wachstumshemmende Wirkung von

Lapatinib wurde an mit Trastuzumab vorbehandelten Zelllinien geprüft. Lapatinib behielt einesignifikante Aktivität gegen Brustkrebszelllinien mit HER2-Amplifikation, die in vitro in einem

Trastuzumab-enthaltenden Medium für Langzeitwachstum selektiert wurden, und wirkte in

Kombination mit Trastuzumab synergistisch bei diesen Zelllinien.

Kombinationsbehandlung mit Tyverb und Capecitabin

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Tyverb in Kombination mit Capecitabin wurde bei

Brustkrebspatienten mit gutem Allgemeinzustand in einer randomisierten Phase-III-Studie geprüft.

Für die Teilnahme geeignete Patienten hatten HER2-überexprimierenden, lokal fortgeschrittenen odermetastasierten Brustkrebs, der nach vorangegangenen Behandlungen, die Taxane, Anthrazykline und

Trastuzumab beinhalteten, progredient war. Die LVEF wurde bei allen Patienten (mittels

Echokardiogramm [EKG] oder Radionuklidventrikulographie [MUGA]) vor Beginn der Behandlungmit Tyverb beurteilt, um sicherzustellen, dass der Ausgangswert der LVEF innerhalb des

Normbereichs der jeweiligen Einrichtung lag. In dieser klinischen Studie wurde die LVEF in ungefährachtwöchigen Abständen während der Behandlung mit Tyverb kontrolliert, um sicherzustellen, dasssie nicht unterhalb der unteren Grenze des Normbereichs der jeweiligen Einrichtung fiel. Die

Mehrzahl der LVEF-Abnahmen (mehr als 60% der Ereignisse) wurde während der ersten neun

Wochen der Behandlung beobachtet, jedoch waren nur begrenzte Daten bei Langzeitexpositionverfügbar.

Die Patienten erhielten randomisiert entweder 1250 mg Tyverb einmal täglich (fortlaufend) mit

Capecitabin (2000 mg/m²/Tag an den Tagen 1-14 alle 21 Tage) oder Capecitabin allein(2500 mg/m²/Tag an den Tagen 1-14 alle 21 Tage). Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur

Progression (TTP). Die Beurteilung erfolgte durch die Prüfärzte und durch ein unabhängiges

Prüfungskomitee, das in Bezug auf die Behandlung verblindet war. Die Studie wurde auf Basis der

Ergebnisse einer im Voraus festgelegten Interimsanalyse, die eine Verbesserung in der TTP bei

Patienten, die Tyverb mit Capecitabin erhielten, zeigte, angehalten. In der Zeit zwischen der

Interimsanalyse und dem Ende der Rekrutierung wurden weitere 75 Patienten in die Studieeingeschlossen. Die Analyse anhand der Beurteilung durch die Prüfärzte, basierend auf den Daten zum

Ende der Rekrutierung, ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 Daten bzgl. Zeit bis zur Progression aus der Studie EGF100151 (Tyverb /

Capecitabin)

Beurteilung durch den Prüfarzt

Tyverb (1250 mg/Tag) + Capecitabin (2500 mg/m²/Tag,

Capecitabin (2000 mg/m²/Tag, Tage 1 bis 14 alle 21 Tage)

Tage 1 bis 14 alle 21 Tage)(N = 198) (N = 201)

Zahl der TTP- 121 126

Ereignisse

TTP im Median, 23,9 18,3

Wochen

Relatives Risiko 0,72(95%-KI) (0,56; 0,92)p-Wert 0,008

Ebenso zeigte die unabhängige Beurteilung der Daten, dass Tyverb, in Kombination mit Capecitabingegeben, die Zeit bis zur Progression (Relatives Risiko 0,57 [95% KI 0,43, 0,77]) im Vergleich zu

Capecitabin allein signifikant verlängerte (p=0,0001).

Die Ergebnisse einer aktualisierten Analyse der Gesamt-Überlebensdaten vom 28. September 2007sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Daten zum Gesamtüberleben aus der Studie EGF100151 (Tyverb/Capecitabin)

Tyverb (1250 mg/Tag) + Capecitabin (2500 mg/m²/Tag,

Capecitabin (2000 mg/m²/Tag, Tage 1 bis 14 alle 21 Tage)

Tage 1 bis 14 alle 21 Tage)(N = 207) (N = 201)

Zahl der gestorbenen 148 154

Patienten

Medianes Gesamt- 74,0 65,9

Überleben, Wochen

Relatives Risiko 0,9(95%-KI) (0,71; 1,12)p-Wert 0,3

Im Kombinationsarm kam es zu 4 (2%) Progressionen im zentralen Nervensystem im Vergleich zu13 (6%) Progressionen im Arm mit Capecitabin allein.

Es sind Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit von Tyverb in Kombination mit Capecitabin im

Vergleich zu Trastuzumab in Kombination mit Capecitabin verfügbar. In einer randomisierten Phase-

III-Studie (EGF111438) (N=540) wurde die Wirkung dieser zwei Kombinationsregime auf die

Inzidenz von ZNS-Metastasen als Lokalisation des ersten Rezidivs bei Frauen mit HER2-überexprimierendem metastasiertem Brustkrebs verglichen. Die Patientinnen erhielten randomisiertentweder 1250 mg Tyverb (kontinuierlich) einmal täglich plus Capecitabin (2000 mg/m²/Tag an den

Tagen 1 bis 14 alle 21 Tage) oder Trastuzumab (Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alswöchentliche Infusionen alle 3 Wochen) plus Capecitabin (2500 mg/m²/Tag an den Tagen 1 bis 14 alle21 Tage). Die Randomisierung wurde nach Trastuzumab-Vorbehandlung und Zahl der Vortherapien inder metastasierten Situation stratifiziert. Die Studie wurde abgebrochen, als die Zwischenanalyse(N=475) eine niedrige Inzidenz von ZNS-Ereignissen und eine überlegende Wirksamkeit des Armsmit Trastuzumab plus Capecitabin bezüglich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamt-

Überlebens zeigte (siehe Ergebnisse der finalen Analyse in Tabelle 3).

Im Arm mit Tyverb plus Capecitabin traten bei 8 Patienten (3,2%) Erstrezidive im ZNS auf im

Vergleich zu 12 Patienten (4,8%) im Arm mit Trastuzumab plus Capecitabin.

Wirkung von Lapatinib auf ZNS-Metastasen

Bezüglich des objektiven Ansprechens hat Lapatinib eine mäßige Aktivität in der Behandlungbestehender ZNS-Metastasen gezeigt. Die beobachtete Aktivität in der Prävention von ZNS-

Metastasen in der Population mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium warbegrenzt.

Tabelle 3 Analyse des progressionsfreien Überlebens nach Beurteilung durch die Prüfärzteund des Gesamt-Überlebens

Progressionsfreies Überleben Gesamt-Überleben (OS)(PFS) nach Beurteilung der

Prüfärzte

Tyverb Trastuzumab Tyverb Trastuzumab(1250 mg/Tag) + (Initialdosis (1250 mg/Tag) + (Initialdosis

Capecitabin 8 mg/kg gefolgt Capecitabin 8 mg/kg gefolgt(2000 mg/m2/Tag, von (2000 mg/m2/Tag, von

Tage 1 bis 14 alle wöchentlichen Tage 1 bis 14 alle wöchentlichen21 Tage) Infusionen von 21 Tage) Infusionen von6 mg/kg alle 6 mg/kg alle3 Wochen) + 3 Wochen) +

Capecitabin Capecitabin(2500 mg/m2/Tag, (2500 mg/m2/Tag,

Tage 1 bis 14 alle Tage 1 bis 14 alle21 Tage) 21 Tage)

ITT-Population

N 271 269 271 269

Zahl (%) mit 160 (59) 134 (50) 70 (26) 58 (22)

Ereignissen1

Kaplan-Meier-

Beurteilung,

Monate a

Median (95%-KI) 6,6 (5,7; 8,1) 8,0 (6,1; 8,9) 22,7 (19,5; -) 27,3 (23,7; -)

Hazard-Ratio,stratifiziert b

HR (95%-KI) 1,30 (1,04; 1,64) 1,34 (0,95; 1,90)p-Wert 0,021 0,095

Patientinnen, die eine Trastuzumab-Vortherapie erhalten hatten*

N 167 159 167 159

Zahl (%) mit 103 (62) 86 (54) 43 (26) 38 (24)

Ereignissen1

Median (95%-KI) 6,6 (5,7; 8,3) 6,1 (5,7; 8,0) 22,7 (20,1; -) 27,3 (22,5; 33,6)

HR (95% KI) 1,13 (0,85; 1,50) 1,18 (0,76; 1,83)

Patientinnen, die keine Trastuzumab-Vortherapie erhalten hatten*

N 104 110 104 110

Zahl (%) mit 57 (55) 48 (44) 27 (26) 20 (18)

Ereignissen1

Median (95%-KI) 6,3 (5,6; 8,1) 10,9 (8,3; 15,0) NE2 (14,6; -) NE2 (21,6; -)

HR (95%-KI) 1,70 (1,15; 2,50) 1,67 (0,94; 2,96)

KI = Konfidenzintervall

a. Das PFS ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis erstmaligen Zeitpunkt einer Progression oderbis zum Tod jeglicher Ursache bzw. bis zu Zensierung.

b. Pike-Schätzer der Hazard-Ratio der Behandlungen <1 weist auf ein niedrigeres Risiko für Tyverb plus

Capecitabin im Vergleich zu Trastuzumab plus Capecitabin hin.

1. Ein PFS-Ereignis beinhaltet entweder Progression oder Tod und ein OS-Ereignis beinhaltet Tod jeglicher

Ursache.

2. NE=Der Median wurde nicht erreicht.

* Post-hoc-Analyse

Kombinationsbehandlung mit Tyverb und Trastuzumab

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab wurde beimmetastasierten Brustkrebs in einer randomisierten Studie geprüft. Für die Teilnahme geeignete

Patienten hatten metastasierten Brustkrebs im Stadium IV mit ErbB2-Genamplifikation (oder Protein-

Überexpression), die vorher mit Anthrazyklinen und Taxanen behandelt worden waren. Zusätzlichmusste in Übereinstimmung mit dem Prüfplan von den Prüfärzten bestätigt werden, dass die

Erkrankung der Patienten unter ihrem letzten Trastuzumab-haltigen Schema in der metastasierten

Situation progredient verlaufen war. Die mediane Anzahl vorausgegangener Trastuzumab-haltiger

Schemata war drei. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Lapatinib 1000 mg einmal täglichoral plus Trastuzumab 4 mg/kg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 2 mg/kg intravenöswöchentlich (N = 148), oder Lapatinib 1500 mg einmal täglich oral (N = 148). Patienten, die nachmindestens 4 Wochen unter der Lapatinib-Monotherapie objektiv progredient waren, konnten zur

Kombinationstherapie wechseln. Von den 148 Patienten im Monotherapie-Arm entschieden sich zum

Zeitpunkt der Krankheitsprogression 77 (52%) für die Weiterbehandlung mit der

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war der primäre Endpunkt der Studie mit Ansprechrate und

Gesamt-Überleben (OS) als sekundäre Endpunkte. Das mediane Alter betrug 51 Jahre, wobei 13%älter als 65 Jahre waren, vierundneunzig Prozent (94%) waren kaukasischer Abstammung. Diemeisten Patienten in beiden Behandlungsarmen hatten eine viszerale Erkrankung (215 [73%] der

Patienten insgesamt). Ferner waren 150 [50%] der Patienten Hormonrezeptor-negativ. Eine

Zusammenfassung der Wirksamkeitsendpunkte und der Daten zum Gesamt-Überleben ist in Tabelle 4dargestellt. Auch sind die Ergebnisse einer Subgruppen-Analyse, basierend auf einem vorherfestgelegten Stratifikationsfaktor (Hormonrezeptor-Status), aus der Tabelle 5 ersichtlich.

Tabelle 4 Daten zum progressionsfreien Überleben und Gesamt-Überleben (Tyverb /

Trastuzumab)

Lapatinib plus Lapatinib allein

Trastuzumab (N = 148)(N = 148)

Medianes PFS1, Wochen 12,0 8,1(95% KI) (8,1; 16,0) (7,6; 9,0)

Hazard-Ratio (95%-KI) 0,73 (0,57; 0,93)

P-Wert 0,008

Ansprechrate, % 10,3 6,9(95%-KI) (5,9; 16,4) (3,4; 12,3)

Gestorben 105 113

Medianes Gesamt-Überleben1, 14,0 9,5

Monate (11,9; 17,2) (7,6; 12,0)(95%-KI)

Hazard-Ratio (95%-KI) 0,74 (0,57; 0,97)

P-Wert 0,026

PFS = progressionsfreies Überleben; KI = Konfidenzintervall.1 Abschätzung nach Kaplan-Meier

Tabelle 5 Zusammenfassung der PFS- und OS-Daten in Studien mit Hormonrezeptor-negativen Patienten

Medianes PFS Medianes OS

Lap+Tras 15,4 Wochen (8,4; 16,9) 17,2 Monate (13,9; 19,2)

Lap 8,2 Wochen (7,4; 9,3) 8,9 Monate (6,7; 11,8)

HR (95%-KI) 0,73 (0,52; 1,03) 0,62 (0,42; 0,90)

Kombinationsbehandlung mit Tyverb und Letrozol

Tyverb wurde in Kombination mit Letrozol zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit

Hormonrezeptor-positivem (Estrogenrezeptor [ER]-positiven und/oder Progesteronrezeptor [PgR]-positivem), fortgeschrittenen oder metastasiertem Brustkrebs untersucht.

Die Phase-III-Studie (EGF30008) war randomisiert, doppelblind und Plazebo-kontrolliert. Die Studieschloss Patienten ein, die keine vorangegangene Therapie für ihre metastasierende Erkrankungerhalten hatten.

In der Population mit HER2-Überexpression wurden lediglich 2 Patienten eingeschlossen, die vorher

Trastuzumab erhalten hatten. 2 Patienten erhielten eine vorangegangene Therapie mit einem

Aromatase-Inhibitor sowie ungefähr die Hälfte Tamoxifen.

Die Patienten erhielten randomisiert 2,5 mg Letrozol einmal täglich plus 1500 mg Tyverb einmaltäglich oder Letrozol zusammen mit Plazebo. Die Randomisierung wurde nach

Erkrankungslokalisation und der Zeit ab Absetzen vorangegangener adjuvanter Anti-Estrogen-

Therapie stratifiziert. Der HER2-Status wurde retrospektiv mittels zentraler Laboruntersuchungenbestimmt. Von allen auf eine Behandlung randomisierten Patienten hatten 219 Patienten HER2-überexprimierende Tumore, die die prospektiv definierte Primärpopulation für die

Wirksamkeitsanalyse waren. 952 Patienten hatten HER2-negative Tumore, und bei einer Gesamtzahlvon 115 Patienten war der Tumorstatus unbestätigt (keine Tumorprobe, kein Untersuchungsergebnisoder irgendwelche anderen Gründe).

Bei Patienten mit HER2-überexprimierendem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wardas progressionsfreie Überleben (PFS) unter Tyverb plus Letrozol signifikant länger als mit Letrozolplus Plazebo. In der HER2-negativen Population war kein Vorteil hinsichtlich PFS zu verzeichnen,wenn Letrozol plus Tyverb mit Letrozol plus Plazebo verglichen wurde (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6 Daten zum progressionsfreien Überleben aus der Studie EGF30008 (Tyverb /

Letrozol)

HER2-überexprimierende HER2-negative Population

Population

N = 111 N = 108 N = 478 N = 474

Tyverb Tyverb1500 mg/Tag Letrozol 1500 mg/Tag Letrozol+ Letrozol 2,5 mg/Tag + Letrozol 2,5 mg/Tag2,5 mg/Tag + Plazebo 2,5 mg/Tag + Plazebo

Medianes PFS, Wochen35,4 13,0 59,7 58,3(95%-KI)(24,1; 39,4) (12,0; 23,7) (48,6; 69,7) (47,9; 62,0)

Hazard-Ratio 0,71 (0,53; 0,96) 0,90 (0,77; 1,05)

P-Wert 0,019 0,188

Objektive Ansprechrate 27,9% 14,8% 32,6% 31,6%(ORR)

Odds-Ratio 0,4 (0,2; 0,9) 0,9 (0,7; 1,3)

P-Wert 0,021 0,26

Klinischer Nutzen 47,7% 28,7% 58,2% 31,6%(CBR)

Odds-Ratio 0,4 (0,2; 0,8) 1,0 (0,7; 1,2)

P-Wert 0,003 0,199

KI = Konfidenzintervall

HER2-Überexpression = IHC 3+ und/oder FISH-positiv; HER2-negativ = IHC 0, 1+ oder 2+und/oder FISH-negativ

Der klinische Nutzen war definiert als komplette Remissionen plus partielle Remissionen plus

Stabilisierung der Erkrankung für 6 Monate.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des progressionsfreien Überlebens (mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 2,64 Jahren) waren die Gesamt-Überlebensdaten noch unreif und es gabkeinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der HER2-positiven

Population. Dies hat sich auch durch die weitere Nachbeobachtung nicht geändert (mediane

Nachbeobachtungszeit von ˃7,5 Jahren; Tabelle 7).

Tabelle 7 Ergebnisse zum Gesamt-Überleben (OS) aus der Studie EGF30008 (nur die HER2-positive Population)

Tyverb 1500 mg/Tag + Letrozol 2,5 mg/Tag +

Letrozol 2,5 mg/Tag Plazebo

N = 111 N = 108

Prospektiv geplante OS-Analyse (zum Zeitpunkt der finalen Analyse des progressionsfreien

Überlebens, 3. Juni 2008)

Mediane Nachbeobachtung 2,64 2,64(Jahre)

Todesfälle (%) 50 (45) 54 (50)

Hazard-Ratioa (95%-KI), p-Wertb 0,77 (0,52; 1,14); 0,185

Finale OS-Analyse (Post-hoc-Analyse, 7. August 2013)

Mediane Nachbeobachtung 7,78 7,55(Jahre)

Todesfälle (%) 86 (77) 78 (72)

Hazard-Ratioa (95%-KI), p-Wert 0,97 (0,07; 1,33); 0,848

Mediane Werte aus der Kaplan-Meier-Analyse; HR- und p-Werte mittels Cox-Regressionsmodell,adjustiert bezüglich wichtiger prognostischer Faktoren.

a. Schätzwert der Hazard-Ratio für die Behandlung, wobei <1 ein niedrigeres Risiko für

Letrozol 2,5 mg + Lapatinib 1500 mg im Vergleich zu Letrozol 2,5 mg + Plazebo bedeutet.

b. p-Wert mittels Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach Krankheitslokalisierung undvorausgegangener adjuvanter Therapie zum Zeitpunkt des Screenings.

Der Einfluss von Lapatinib auf das QT-Intervall wurde in einer einfach verblindeten,plazebokontrollierten, einfachen Cross-Over-Studie (Plazebo und Wirkstoff) bei Patienten mitfortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht (EGF114271) (n=58). Während der 4 Tage dauernden

Behandlungsperiode wurden drei Dosen Plazebo im Abstand von jeweils 12 Stunden am Morgen und

Abend von Tag 1 und am Morgen von Tag 2 gegeben. Danach wurden drei Dosen mit jeweils2000 mg Lapatinib auf dieselbe Art gegeben. Messungen, einschließlich Elektrokardiogramme(EKGs) und die Entnahme von Proben für die pharmakokinetischen Untersuchungen wurden zur

Baseline und zu identischen Zeitpunkten an den Tagen 2 und 4 durchgeführt.

In der auswertbaren Population (n=37) wurde ein maximales mittleres ΔΔQTcF (90%-KI) von8,75 ms (4,08; 13,42) 10 Stunden nach Einnahme der dritten Dosis mit 2000 mg Lapatinib beobachtet.

ΔΔQTcF überschritt den Schwellenwert von 5 ms, wobei die obere Grenze des 90%-KI einen

Schwellenwert von 10 ms mehrfach überschritt. In der Population für die pharmakodynamischen

Untersuchungen (n=52) waren die Ergebnisse mit der auswertbaren Population vergleichbar(maximales ΔΔQTcF (90%-KI) von 7,91 ms (4,13; 11,68) beobachtet 10 Stunden nach Einnahme derdritten Dosis von 2000 mg Lapatinib).

Es gibt eine positive Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Lapatinib und ΔΔQTcF.

Lapatinib führte zu einer maximalen mittleren Plasmakonzentration von 3920 (3450 bis 4460) ng/ml(geometrisches Mittel/95%-KI), die das geometrische Mittel von Cmax.ss und dessen 95%-KIüberschritt, die nach den zugelassenen Dosierungsschemata beobachtet wurden. Eine weitere

Zunahme des Plasmaspitzenspiegels kann erwartet werden, wenn Lapatinib regelmäßig mit

Nahrungsmitteln (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2) oder zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoreneingenommen wird. Wenn Lapatinib zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren eingenommen wird,kann auf der Grundlage von Modell-basierten Vorhersagen (siehe Abschnitt 4.4) eine Verlängerungdes QTc-Intervalls um 16,1 ms (12,6 bis 20,3 ms) erwartet werden.

Einfluss der Nahrung auf die Lapatinib-Exposition

Die Bioverfügbarkeit und damit die Plasmakonzentrationen von Lapatinib sind nach einer Mahlzeit in

Relation zur Zusammensetzung der Nahrung und zum Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme erhöht. Der

Einnahmezeitpunkt von einer Stunde nach einer Mahlzeit resultiert in einer etwa 2- bis 3-fach höherensystemischen Exposition in Vergleich zum Einnahmezeitpunkt von einer Stunde vor einer Mahlzeit(siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tyverb eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung des

Brustkrebses gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Lapatinib ist nicht bekannt, ist aber unvollständigund variabel (Variationskoeffizient etwa 70% bezüglich der AUC). Serumspiegel waren mit einermedianen zeitlichen Verzögerung von 0,25 Stunden (Streubreite 0 bis 1,5 Stunden) nachweisbar.

Maximale Plasmaspiegel (Cmax) von Lapatinib werden ungefähr 4 Stunden nach der Gabe erreicht. Dietägliche Dosierung von 1250 mg führt zu mittleren geometrischen Cmax-Werten (Variationskoeffizient)von 2,43 (76%) µg/ml und AUC-Werten von 36,2 (79%) µg*h/ml im Steady State.

Die systemische Exposition von Lapatinib wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht. Die

AUC-Werte von Lapatinib waren etwa um das 3- bzw. 4-Fache (die Cmax-Werte etwa um das 2,5-bzw. 3-Fache) höher nach Gabe zu Mahlzeiten mit einem niedrigen (5% Fett [500 Kalorien]) oder miteinem hohen Fettanteil (50% Fett [1000 Kalorien]) im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand. Diesystemische Lapatinib-Exposition wird ebenso durch den Zeitpunkt der Gabe in Relation zur

Nahrungsaufnahme beeinflusst. Im Verhältnis zum Einnahmezeitpunkt von 1 Stunde vor einemfettarmen Frühstück lagen die mittleren AUC-Werte um etwa das 2- bzw. 3-Fache höher, wenn

Lapatinib 1 Stunde nach einer Mahlzeit mit einem niedrigen bzw. hohen Fettanteil gegeben wurde.

Lapatinib wird stark (mehr als 99%) an Albumin und alpha-1-Säure-Glykoprotein gebunden. In-vitro-

Studien lassen erkennen, dass Lapatinib ein Substrat für die Transportproteine BCRP (ABCG1) und p-

Glykoprotein (ABCB1) ist. Auch wurde für Lapatinib in vitro gezeigt, dass es diese Efflux-

Transportproteine ebenso wie das die Aufnahme in die Leber vermittelnde Transportprotein

OATP 1B1 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmt (die IC50-Werte betrugen etwa 2,3 µg/ml).

Die klinische Bedeutung dieser Effekte auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel oder diepharmakologische Aktivität anderer Arzneimittel gegen Krebs ist nicht bekannt.

Lapatinib wird umfassend, in erster Linie über CYP3A4 und CYP3A5, zu einem geringen Teil auchüber CYP2C19 und CYP2C8, zu einer Vielzahl oxidierter Metaboliten verstoffwechselt, von denenkeiner mehr als 14% der in den Faeces wieder gefundenen Dosis oder mehr als 10% der Lapatinib-

Konzentration im Plasma erreicht.

In vitro hemmt Lapatinib CYP3A4 (Ki 0,6 bis 2,3 µg/ml) und CYP2C8 (0,3 µg/ml) in klinischrelevanten Konzentrationen. Lapatinib hemmt die folgenden Enzyme in menschlichen Mikrosomennicht signifikant: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 oder UGT-Enzyme (die IC50-Wertebetrugen in vitro mindestens 6,9 µg/ml).

Die Halbwertszeit von Lapatinib nach Einmalgabe steigt mit steigender Dosis an. Jedoch wird ein

Steady State nach täglicher Gabe von Lapatinib innerhalb von 6 bis 7 Tagen erreicht, was auf eineeffektive Halbwertszeit von 24 Stunden hinweist. Lapatinib wird vorwiegend durch

Verstoffwechselung über CYP3A4/5 eliminiert. Die biliäre Exkretion scheint auch zur Eliminationbeizutragen. Die Faeces stellen den primären Ausscheidungsweg für Lapatinib und seine Metabolitendar. Die Wiederfindungsrate von unverändertem Lapatinib in den Faeces betrug im Median 27%(Streubreite 3 bis 67%) einer oralen Dosis. Weniger als 2% der angewendeten oralen Dosis wird im

Urin (in Form von Lapatinib und Metaboliten) ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik von Lapatinib wurde nicht spezifisch bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion oder bei Hämodialyse-Patienten untersucht. Verfügbare Daten deuten darauf hin, dassbei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung notwendigist.

Die Pharmakokinetik von Lapatinib wurde bei Patienten mit mittelschwerer (n = 8) oder schwerer(n = 4) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad 7-9 bzw. größer als 9) und zur Kontrolle bei8 gesunden Patienten geprüft. Die systemische Exposition (AUC) von Lapatinib nach einer oralen

Einzeldosis von 100 mg stieg um ungefähr 56% bzw. 85% bei Patienten mit mittelschweren bisschweren Leberfunktionsstörungen an. Daher sollte eine Gabe von Lapatinib an Patienten mit

Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Lapatinib wurde an trächtigen Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von 30, 60 und 120 mg/kg/Taguntersucht. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet; es traten jedoch geringgradige

Anomalien (linksseitige Nabelarterie, Halsrippen und frühzeitige Verknöcherung) bei Ratten ab60 mg/kg/Tag (dem 4-Fachen der erwarteten klinischen Exposition beim Menschen) auf. Bei

Kaninchen waren 60 und 120 mg Lapatinib/kg/Tag mit maternaler Toxizität (8% bzw. 23% dererwarteten klinischen Exposition beim Menschen) und 120 mg/kg/Tag mit Fehlgeburten verbunden.

Nach ≥60 mg/kg/Tag wurden ein verringertes fetales Körpergewicht und geringfügige

Skelettveränderungen beobachtet. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten tratein verringertes Überleben von Jungtieren zwischen der Geburt und Tag 21 nach der Geburt in

Dosierungen ab 60 mg/kg/Tag (dem 5-Fachen der erwarteten klinischen Exposition beim Menschen)auf. Die höchste Dosis in dieser Studie, bei der kein Effekt auftrat, betrug 20 mg/kg/Tag.

In Kanzerogenitätsstudien mit Lapatinib nach oraler Verabreichung zeigten sich schwere Hautläsionennach den höchsten getesteten Dosen, die auf Grundlage der AUC-basierten Exposition bei Mäusenund männlichen Ratten dem bis zu 2-Fachen und bei weiblichen Ratten dem bis zu 15-Fachen der

Exposition beim Menschen nach einmal täglicher Gabe von 1250 mg Lapatinib entsprachen. Es gabkeinen Hinweis auf ein karzinogenes Potential bei Mäusen. Bei Ratten war die Häufigkeit gutartiger

Hämangiome der mesenterialen Lymphknoten in einigen Gruppen höher als in den mitlaufenden

Kontrollgruppen. Ebenso wurde bei weiblichen Ratten nach einer Exposition, die dem 7- bis 10-

Fachen der Exposition nach einer Gabe von 1250 mg Lapatinib einmal täglich beim Menschenentspricht, eine Zunahme renaler Infarkte und papillärer Nekrosen beobachtet. Die Relevanz dieser

Befunde für den Menschen ist unbekannt.

Es traten keine Effekte auf die Funktion der männlichen oder weiblichen Keimdrüsen von Ratten, die

Paarung oder die Fertilität in Dosierungen bis zu 120 mg/kg/Tag (weibliche Tiere) bzw. bis zu180 mg/kg/Tag (männliche Tiere) auf (dem 8- bzw. 3-Fachen der erwarteten klinischen Expositionbeim Menschen). Die Wirkung auf die menschliche Fertilität ist unbekannt.

Lapatinib war weder klastogen noch mutagen in einer Testbatterie, die einen

Chromosomenaberrationstest an Zellen des chinesischen Hamsters, einen Ames-Test, einen

Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten und einen Chromosomenaberrationstest am

Knochenmark von Ratten in vivo einschloss.

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K30)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Magnesiumstearat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol (400)

Polysorbat 80

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

Blisterpackungen2 Jahre

Flaschen3 Jahre

Nicht über 30ºC lagern.

Tyverb ist sowohl in Blisterpackungen als auch in Flaschen erhältlich.

Blisterpackungen

Für die Dosierung in einer Tyverb/Capecitabin-Kombination

Jede Packung Tyverb enthält 70 Filmtabletten in Folien-Blisterpackungen (Polyamid/Aluminium /

Polyvinylchlorid/Aluminium) zu je 10 Tabletten. Jede Folie ist in der Mitte perforiert, um eine

Teilung der Blisterpackungen für eine Tagesdosis von 5 Tabletten zu ermöglichen.

Bündelpackungen enthalten 140 (2 Packungen à 70) Filmtabletten.

Für die Dosierung in einer Tyverb/Aromatase-Inhibitor-Kombination

Jede Packung Tyverb enthält 84 Filmtabletten in Folien-Blisterpackungen (Polyamid/Aluminium /

Polyvinylchlorid/Aluminium) zu je 12 Tabletten. Jede Folie ist in der Mitte perforiert, um eine

Teilung der Blisterpackungen für eine Tagesdosis von 6 Tabletten zu ermöglichen.

Tyverb ist auch in Flaschen aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit einem kindergesicherten

Verschluss aus Polypropylen erhältlich, die 70, 84, 105 oder 140 Filmtabletten enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/07/440/001-007

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. Juni 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.