TYSABRI 300mg 20mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Tysabri 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ein Milliliter Konzentrat enthält 20 mg Natalizumab.

Nach der Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6) enthält die Infusionslösung etwa 2,6 mg pro Milliliter

Natalizumab.

Natalizumab ist ein rekombinanter humanisierter Anti-α4-Integrin-Antikörper, hergestellt in einermurinen Zelllinie mittels rekombinanter DNA-Technologie.

Jede Durchstechflasche enthält 2,3 mmol (oder 52 mg) Natrium (siehe Abschnitt 4.4. für weitere

Informationen).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Farblose, klare bis leicht trübe Lösung.

Tysabri wird angewendet für die krankheitsmodifizierende Monotherapie bei Erwachsenen mithochaktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) bei folgenden

Patientengruppen:

* Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen undangemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT)(Ausnahmen und Informationen zu Auswaschphasen siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

oder

* Patienten mit rasch fortschreitender RRMS, definiert durch 2 oder mehr Schübe mit

Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit 1 oder mehr Gadolinium-anreichernden

Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns oder mit einer signifikanten

Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.

Die Einleitung und kontinuierliche Überwachung der Therapie muss durch einen in der

Diagnosestellung und Behandlung von neurologischen Erkrankungen erfahrenen Spezialisten(Facharzt) in Zentren mit raschem Zugang zu einem MRT erfolgen.

Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, muss ein Patientenpass ausgehändigt werdenund sie müssen über die Risiken des Arzneimittels aufgeklärt werden (siehe auch

Gebrauchsinformation). Nach 2-jähriger Behandlung muss eine erneute Aufklärung der Patienten überdie Risiken, insbesondere über das erhöhte Risiko einer progressiven multifokalen

Leukenzephalopathie (PML), erfolgen und die Patienten sollten zusammen mit ihren Pflegepersonenüber erste Anzeichen einer PML und deren Symptome in Kenntnis gesetzt werden.

Es sollte der Zugang zu einem MRT sowie entsprechende Ressourcen für das Management von

Überempfindlichkeitsreaktionen zur Verfügung stehen.

Manche Patienten haben möglicherweise zuvor Immunsuppressiva (z.B. Mitoxantron,

Cyclophosphamid, Azathioprin) erhalten. Diese Arzneimittel können zu einer anhaltenden

Immunsuppression führen, auch wenn ihre Gabe bereits beendet wurde. Der Arzt muss sich daher vor

Einleitung der Therapie vergewissern, dass diese Patienten nicht mehr immungeschwächt sind (siehe

Abschnitt 4.4).

Tysabri 300 mg wird einmal alle 4 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht.

Bei Patienten, die nach 6-monatiger Behandlung noch keinerlei Hinweise auf einen Behandlungserfolgzeigen, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Natalizumab nach 2-jähriger Anwendung wurden auskontrollierten, doppelblinden Studien erhoben. Nach 2 Jahren sollte eine Fortsetzung der Therapieüber diesen Zeitraum hinaus nur dann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine erneute Nutzen-

Risiko-Abwägung vorgenommen wurde. Die Patienten müssen erneut über die Risikofaktoren für die

Entwicklung einer PML wie Dauer der Behandlung, Anwendung von Immunsuppressiva vor der

Anwendung des Arzneimittels und das Vorliegen von Anti-John Cunningham Virus (JCV)-

Antikörpern informiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wiederholte Verabreichung

Die Wirksamkeit einer Wiederaufnahme der Therapie wurde nicht ermittelt (zur Sicherheit siehe

Abschnitt 4.4).

Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten über 65 Jahre wird nicht empfohlen, da keine

Daten über diese Patientengruppe vorliegen.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zu Nieren- und Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Der Eliminationsmechanismus und die Erkenntnisse zur Populationspharmakokinetik lassen vermuten,dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht notwendig ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen im Alter von biszu 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1beschrieben.

Dieses Arzneimittel ist zur intravenösen Anwendung.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung (siehe Abschnitt 6.6).

Nach dem Verdünnen (siehe Abschnitt 6.6) ist die Infusion über etwa 1 Stunde zu verabreichen. Die

Patienten sind während der Infusion und 1 Stunde über das Ende der Infusion hinaus auf Anzeichenund Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion hin zu beobachten.

Nach den ersten 12 intravenösen Tysabri-Dosen sind die Patienten weiterhin während der Infusion zubeobachten. Wenn bei den Patienten keine Infusionsreaktionen aufgetreten sind, kann die Dauer der

Beobachtung nach der Verabreichung nach medizinischem Ermessen verkürzt oder weggelassenwerden.

Patienten, die die Behandlung mit Natalizumab nach einer Behandlungspause von ≥ 6 Monaten wiederbeginnen, sind bei den ersten 12 intravenösen Infusionen nach Wiederaufnahme der Therapie währendder Infusion und 1 Stunde über das Ende der Infusion hinaus auf Anzeichen und Symptome einer

Überempfindlichkeitsreaktion hin zu beobachten.

Tysabri 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht als Bolus-Injektionverabreicht werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).

Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie immungeschwächte

Patienten (einschließlich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhaltenoder durch frühere Therapien immungeschwächt sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)).

Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs).

Bekannte aktive Malignome mit Ausnahme von Patienten mit einem Basaliom.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Die Anwendung dieses Arzneimittels wurde mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer

PML, einer durch das JC-Virus hervorgerufenen opportunistischen Infektion, in Zusammenhanggebracht, die tödlich verlaufen oder zu einer schweren Behinderung führen kann. Aufgrund dieseserhöhten Risikos für die Entwicklung einer PML sind die Vorteile und Risiken einer Behandlung,nach Rücksprache des Spezialisten (Facharzt) mit dem jeweiligen Patienten, neu zu überdenken.

Während des gesamten Behandlungszeitraums sind in regelmäßigen Abständen

Kontrolluntersuchungen durchzuführen, ferner müssen Patienten gemeinsam mit ihren Pflegepersonenüber die ersten Anzeichen und Symptome einer PML in Kenntnis gesetzt werden. Darüber hinauskann das JC-Virus eine JCV Körnerzellen-Neuronopathie (engl. granule cell neuronopathy; GCN)verursachen. Fälle von JCV Körnerzellen-Neuronopathie wurden bei mit diesem Arzneimittelbehandelten Patienten beobachtet. Die Symptome einer JCV-GCN können denen einer PML ähneln(d. h. Kleinhirnsyndrom).

Die folgenden Risikofaktoren sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PMLassoziiert:

* Vorliegen von Anti-JCV-Antikörpern.

* Behandlungsdauer, insbesondere bei langfristiger Behandlung über 2 Jahre hinaus. Nach2 Jahren sind alle Patienten erneut über das Risiko der Entwicklung einer PML unter dem

Arzneimittel aufzuklären.

* Behandlung mit Immunsuppressiva vor der Anwendung des Arzneimittels.

Anti-JCV-Antikörper-positive Patienten tragen im Vergleich zu anti-JCV-Antikörper-negativen

Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer PML. Patienten, die mit allen drei

Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML behaftet sind (d. h. anti-JCV-Antikörper-positiv sindund eine Anwendung dieses Arzneimittels über 2 Jahre hinaus erhalten haben und zuvor mit

Immunsuppressiva behandelt wurden) tragen ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung einer

PML.

Bei mit Natalizumab behandelten Patienten, die positiv auf Anti-JCV-Antikörper getestet und nichtmit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden, korreliert die Höhe des Anti-JCV-Antikörper-Titers(Index) mit dem Risiko für die Entwicklung einer PML.

Es wird angenommen, dass ein im Vergleich zum zugelassenen Dosierungsintervall verlängertes

Tysabri-Dosierungsintervall (durchschnittlich etwa 6 Wochen) bei anti-JCV-Antikörper-positiven

Patienten mit einem geringeren Risiko für PML einhergeht. Bei Anwendung eines verlängerten

Dosierungsintervalls ist Vorsicht geboten, da die Wirksamkeit eines verlängerten Dosierungsintervallsnicht erwiesen und das damit verbundene Nutzen-Risiko-Verhältnis derzeit nicht bekannt ist (siehe

Abschnitt 5.1, Intravenöse Anwendung alle 6 Wochen). Weitere Informationen finden Sie in 'Arzt-

Information und Management-Leitlinien“.

Patienten, deren Risiko als erhöht eingestuft wird, sollten diese Behandlung nur dann weiterhinerhalten, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Zur PML-Risikoabschätzung in den verschiedenen

Patienten-Untergruppen, siehe 'Arzt-Information und Management-Leitlinien“.

Anti-JCV-Antikörper-Tests

Für die Ermittlung des Risikoniveaus der Behandlung mit diesem Arzneimittel ist ein Test auf Anti-

JCV-Antikörper aufschlussreich. Vor Beginn der Behandlung oder bei Patienten, die das Arzneimittelbei unbekanntem Antikörper-Status erhalten, wird ein Test auf Anti-JCV-Antikörper im Serumempfohlen. Auch bei negativem Anti-JCV-Antikörper-Test tragen Patienten nach wie vor ein PML-

Risiko. Gründe hierfür können beispielsweise eine neu erworbene JCV-Infektion, Schwankungen im

Antikörper-Status oder falsch-negative Testergebnisse sein. Es wird empfohlen, anti-JCV-Antikörper-negative Patienten alle 6 Monate erneut zu testen. Es wird empfohlen, Patienten, die nicht mit

Immunsuppressiva vorbehandelt wurden und einen niedrigen Antikörper-Index aufweisen, nach einer

Behandlungsdauer von 2 Jahren regelmäßig alle 6 Monate erneut hinsichtlich der Höhe des

Antikörper-Index zu testen.

Der Anti-JCV-Antikörper-Assay (ELISA) ist jedoch nicht für die Diagnose einer PML geeignet. Die

Anwendung einer Plasmapherese/eines Plasmaaustauschs (plasma exchange, PLEX) oder vonintravenösem Immunglobulin (IVIg) kann eine aussagekräftige Interpretation des Anti-JCV-

Antikörper-Tests im Serum beeinflussen. Während eines Zeitraums von zwei Wochen nach einem

PLEX sollte bei Patienten keine Testung auf Anti-JCV-Antikörper durchgeführt werden, da durchdieses Verfahren die Antikörper aus dem Serum entfernt werden; außerdem sollten Patienten auch füreinen Zeitraum von 6 Monaten nach dem Erhalt von IVIg (6 Monate entsprechen dem 5-fachen der

Halbwertszeit von Immunglobulinen) nicht auf Anti-JCV-Antikörper getestet werden.

Zusatzinformationen zu den Anti-JCV-Antikörper-Tests: siehe 'Arzt-Information und Management-

Leitlinien“.

MRT-Untersuchung auf PML

Vor Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte eine aktuelle MRT-Aufnahme vorliegen(gewöhnlich nicht älter als 3 Monate), die als Vergleichsaufnahme herangezogen werden kann. Diesesollte mindestens einmal jährlich wiederholt werden. Häufigere MRT-Untersuchungen (z. B. alle 3 bis6 Monate) mittels eines verkürzten Protokolls sollten für Patienten mit erhöhtem PML-Risiko in

Betracht gezogen werden. Hierzu zählen:

* Patienten, die alle drei Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML aufweisen (d. h. anti-

JCV-Antikörper positiv sind und länger als 2 Jahre eine Behandlung mit diesem Arzneimittelerhalten haben und zuvor mit Immunsuppressiva behandelt wurden),oder

* Patienten mit einem hohen Anti-JCV-Antikörper-Index, die länger als 2 Jahre eine Behandlungmit diesem Arzneimittel erhalten haben und zuvor nicht mit Immunsuppressiva behandeltwurden.

Patienten, die länger als 2 Jahre mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, deren Indexwert 0,9jedoch nicht übersteigt, haben nach derzeitiger Datenlage ein niedriges PML-Risiko, während das

Risiko für die Entwicklung einer PML bei Indexwerten über 1,5 erheblich ansteigt(Zusatzinformationen siehe 'Arzt-Information und Management-Leitlinien“).

Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Natalizumab beider Umstellung von Patienten von krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs) mitimmunsuppressiver Wirkung auf diese Behandlung untersucht wurden. Es ist nicht bekannt, ob bei

Patienten, die von diesen Therapien auf diese Behandlung umgestellt werden, ein erhöhtes PML-

Risiko besteht. Diese Patienten sollten deshalb engmaschiger überwacht werden (d. h. ähnlich häufigwie Patienten, die von Immunsuppressiva auf Natalizumab umgestellt werden).

Treten unter Therapie mit Tysabri neue neurologische Symptome und/oder Zeichen neuer

Hirnläsionen in der MRT auf, ist eine PML stets als Differentialdiagnose in Erwägung zu ziehen.

Basierend auf MRT-Befunden und positivem Nachweis von JCV-DNA im Liquor wurden Fälleasymptomatischer PML berichtet.

Ärzte sind angehalten, Zusatzinformationen zum Management des PML-Risikos bei mit Natalizumabbehandelten Patienten dem Schulungsmaterial 'Arzt-Information und Management-Leitlinien“ zuentnehmen.

Für den Fall, dass der Verdacht auf eine PML oder JCV-GCN besteht, muss die

Arzneimittelgabe so lange ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen werden kann.

Der Facharzt sollte den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eineneurologische Dysfunktion hindeuten, und falls ja, ob diese Symptome typisch für die MS sind odermöglicherweise auf eine PML oder JCV-GCN hinweisen. Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sindweitergehende Untersuchungen einschließlich einer MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit

Kontrastmittel (zum Abgleich mit dem MRT-Befund, der vor Behandlungsbeginn als

Vergleichsaufnahme erhoben wurde), Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholteneurologische Kontrolluntersuchungen in Erwägung zu ziehen, wie in 'Arzt-Information und

Management-Leitlinien“ beschrieben (siehe 'Fachliche Unterstützung“). Sobald der behandelnde Arzteine PML und/oder JCV-GCN ausgeschlossen hat (gegebenenfalls durch Wiederholung derklinischen, bildgebenden und/oder Laboruntersuchungen, wenn der klinische Verdacht bestehenbleibt), kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML oder JCV-GCN hindeuten, dieder Patient möglicherweise nicht bemerkt (z.B. kognitive, psychiatrische Symptome oder Zeicheneines Kleinhirnsyndroms). Außerdem sollte den Patienten empfohlen werden, ihren Partner oder

Pfleger über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patientnicht bemerkt.

Es liegen Berichte über das Auftreten einer PML nach dem Absetzen dieses Arzneimittels bei

Patienten vor, bei denen es zum Zeitpunkt des Absetzens keine Hinweise auf eine PML gab. Patientenund Ärzte sollten daher auch nach dem Absetzen von TYSABRI für ungefähr weitere 6 Monate das

Überwachungsprotokoll wie beschrieben fortführen und auf neue Anzeichen oder Symptome achten,die möglicherweise auf eine PML hindeuten.

Entwickelt ein Patient eine PML oder JCV-GCN, muss die Gabe von Natalizumab dauerhaft abgesetztwerden.

Nach Wiederherstellung der Immunabwehr bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde einbesserer Behandlungserfolg beobachtet.

Auf der Grundlage einer retrospektiven Analyse der mit Natalizumab behandelten Patienten seit der

Zulassung konnte im Hinblick auf das 2‑Jahres-Überleben nach der PML-Diagnose kein Unterschiedzwischen Patienten, bei denen ein PLEX durchgeführt bzw. nicht durchgeführt wurde, beobachtetwerden. Für weitere Anmerkungen zum Management einer PML siehe 'Arzt-Information und

Management-Leitlinien“.

PML und IRIS (inflammatorisches Immunrekonstitutionssyndrom)

Ein IRIS tritt bei fast allen mit diesem Arzneimittel behandelten PML-Patienten nach dem Absetzenoder der Elimination des Arzneimittels auf. Es wird angenommen, dass das IRIS infolge der

Wiederherstellung der Immunfunktion bei Patienten mit PML auftritt, was zu schwerwiegendenneurologischen Komplikationen führen und tödlich verlaufen kann. Die Überwachung einer

Entwicklung eines IRIS sollte erfolgen und eine geeignete Behandlung der damit einhergehendenentzündlichen Reaktion während der Genesung von der PML sollte eingeleitet werden (weitere

Informationen siehe 'Arzt-Information und Management-Leitlinien“).

Infektionen, einschließlich sonstiger opportunistischer Infektionen

Unter der Anwendung dieses Arzneimittels wurde über sonstige opportunistische Infektionenberichtet, vorwiegend bei Patienten mit Morbus Crohn, bei Patienten, die immungeschwächt warenoder bei denen eine relevante Komorbidität vorlag. Jedoch kann ein erhöhtes Risiko für sonstigeopportunistische Infektionen unter der Anwendung des Arzneimittels bei Patienten ohne diese

Komorbiditäten derzeit nicht ausgeschlossen werden. Opportunistische Infektionen wurden auch bei

MS-Patienten festgestellt, die mit diesem Arzneimittel als Monotherapie behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.8).

Diese Behandlung erhöht das Risiko eine durch die Herpes-simplex- und Varicella-Zoster-Virenhervorgerufene Enzephalitis und Meningitis zu entwickeln. Schwerwiegende, lebensgefährliche undbisweilen tödlich verlaufende Fälle wurden nach dem Inverkehrbringen bei Multiple Sklerose-

Patienten, die diese Behandlung erhalten haben, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Tritt eine Herpes-

Enzephalitis oder -Meningitis auf, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine entsprechende Behandlungvon Herpes-Enzephalitis oder -Meningitis muss vorgenommen werden.

Die akute Netzhautnekrose (engl. acute retinal necrosis, ARN) ist eine seltene, fulminant verlaufende

Virusinfektion der Retina, die durch Viren aus der Herpes-Familie verursacht wird (z. B. Varizella-

Zoster-Virus). ARN wurde bei mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten beobachtet. Die

Erkrankung kann potenziell zur Erblindung führen. Patienten, die mit Symptomen an den Augenvorstellig werden, wie reduzierter Sehschärfe, Augenrötung oder Augenschmerzen, sollten zu einer

Netzhaut-Untersuchung im Bezug auf ARN überwiesen werden. Sollte eine ARN diagnostiziertwerden, ist das Absetzen dieses Arzneimittels bei diesen Patienten in Erwägung zu ziehen.

Der verordnende Arzt sollte sich über die Möglichkeit von sonstigen opportunistischen Infektionenwährend der Therapie bewusst sein und diese in die Differentialdiagnose von Infektionen, die beieinem mit Natalizumab behandelten Patienten auftreten, mit einbeziehen. Wenn eine opportunistische

Infektion vermutet wird, muss die Gabe so lange ausgesetzt werden, bis diese durch weitere

Untersuchungen ausgeschlossen werden kann.

Wenn ein mit diesem Arzneimittel behandelter Patient eine opportunistische Infektion entwickelt,muss die Gabe des Arzneimittels dauerhaft abgesetzt werden.

Fachliche Unterstützung

Alle Ärzte, die dieses Arzneimittel verordnen, müssen mit dem Schulungsmaterial 'Arzt-Informationund Management-Leitlinien“ vertraut sein.

Der Arzt muss Nutzen und Risiken der Natalizumab-Therapie mit dem Patienten besprechen und ihmeinen Patientenpass aushändigen. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt darüber zuinformieren, dass sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden, sollte es bei ihnen zu einer Infektionkommen.

Der Arzt muss den Patienten auf die Wichtigkeit der fortlaufenden Anwendung aufmerksam machen,vor allem in den ersten Behandlungsmonaten (siehe 'Überempfindlichkeit“).

Mit diesem Arzneimittel wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich schwerersystemischer Reaktionen assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen traten in der Regelwährend der Infusion oder bis zu einer Stunde nach Abschluss der Infusion auf. Das Risiko einer

Überempfindlichkeit war bei den ersten Infusionen sowie bei Patienten, die die Behandlung nach eineranfänglich kurzen Behandlung (ein oder zwei Infusionen) und einem längeren behandlungsfreien

Zeitraum (drei Monate oder mehr) erneut erhielten, am größten. Dennoch sollte bei jederverabreichten Infusion das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion in Betracht gezogen werden.

Die Patienten sind während der Infusion und nach Abschluss der Infusion noch eine Stunde darüberhinaus zu beobachten (siehe Abschnitt 4.8). Für das Management von Überempfindlichkeitsreaktionensollten entsprechende Ressourcen zur Verfügung stehen.

Bei den ersten Symptomen oder Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss dieses Produktabgesetzt und müssen entsprechende Gegenmaßnahmen ergriffen werden.

Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion müssen dauerhaft von einer Behandlung mit

Natalizumab ausgeschlossen werden.

Gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels in Kombination mit anderen Immunsuppressivaund antineoplastischen Therapien sind nicht ausreichend belegt. Die begleitende Gabe dieser

Wirkstoffe neben diesem Arzneimittel kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische

Infektionen, erhöhen und stellt daher eine Gegenanzeige dar (siehe Abschnitt 4.3).

In klinischen MS-Studien der Phase III mit Natalizumab als intravenöse Infusion war die gleichzeitige

Behandlung von Schüben mit einer kurzzeitigen Kortikosteroidgabe nicht mit einer erhöhten

Infektionsrate assoziiert. Kurzzeitige Kortikosteroidgaben können zusammen mit diesem Arzneimittelangewendet werden.

Vorbehandlung mit immunsupprimierenden oder immunmodulatorischen Therapien

Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden, besteht ein erhöhtes PML-Risiko.

Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Arzneimittelsbei der Umstellung von Patienten von krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs) mitimmunsuppressiver Wirkung auf dieses Arzneimittel untersucht wurden. Es ist nicht bekannt, ob bei

Patienten, die von diesen Therapien auf dieses Arzneimittel umgestellt werden, ein erhöhtes PML-

Risiko besteht. Diese Patienten sollten deshalb engmaschiger überwacht werden (d. h. ähnlich häufigwie Patienten, die von Immunsuppressiva auf dieses Arzneimittel umgestellt werden; siehe MRT-

Untersuchung auf PML).

Bei diesen Patienten muss dafür gesorgt werden, dass dem Immunsystem ausreichend Zeit gegebenwird, um sich wieder zu erholen. Der behandelnde Arzt muss jeweils im Einzelfall beurteilen, ob

Hinweise auf einen immungeschwächten Status vorliegen, bevor er mit der Behandlung beginnt (siehe

Abschnitt 4.3).

Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) aufdieses Arzneimittel müssen die Halbwertszeit und das Wirkprinzip der bisherigen Therapieberücksichtigt werden, um einerseits eine additive Immunwirkung zu vermeiden und andererseits das

Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Vor Behandlungsbeginn wird ein großes Blutbild(Complete Blood Count, CBC, einschließlich Lymphozyten) empfohlen, um sicherzustellen, dass sich

Immunwirkungen der Vortherapie (d. h. Zytopenie) zurückgebildet haben.

Patienten können direkt von Interferon beta oder Glatirameracetat auf Natalizumab umgestellt werden,sofern keine Anzeichen für relevante behandlungsbedingte Auffälligkeiten, wie z. B. eine Neutropenieoder Lymphopenie, vorliegen.

Bei der Umstellung von Dimethylfumarat sollte die Auswaschphase so gestaltet sein, dass sich die

Lymphozytenwerte vor Behandlungsbeginn erholen können.

Nach Absetzen von Fingolimod normalisieren sich die Lymphozytenwerte innerhalb von 1 bis2 Monaten nach Beendigung der Therapie allmählich wieder. Die Auswaschphase sollte so gestaltetsein, dass sich die Lymphozytenwerte vor Behandlungsbeginn erholen können.

Teriflunomid wird langsam aus dem Plasma eliminiert. Ohne ein Verfahren zur beschleunigten

Elimination kann die Plasmaclearance von Teriflunomid mehrere Monate bis zu 2 Jahre dauern. Einbeschleunigtes Eliminationsverfahren, wie in der Fachinformation von Teriflunomid beschrieben, wirdempfohlen, andernfalls sollte die Auswaschphase mindestens 3,5 Monate betragen. Bei der

Umstellung von Patienten von Teriflunomid auf dieses Arzneimittel ist im Hinblick auf möglichegleichzeitige Immunwirkungen Vorsicht geboten.

Alemtuzumab besitzt ausgeprägte und lang anhaltende immunsupprimierende Wirkungen. Da dietatsächliche Dauer dieser Wirkungen nicht bekannt ist, wird die Einleitung einer Behandlung mitdiesem Arzneimittel nach Vorbehandlung mit Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzenüberwiegt im Einzelfall eindeutig die Risiken.

Eine Verschlechterung der Erkrankung oder infusionsbedingte Ereignisse können auf die Bildung von

Antikörpern gegen Natalizumab hindeuten. Bei derartigen Fällen sollte das Vorhandensein von

Antikörpern untersucht werden, und die Behandlung sollte abgesetzt werden, falls diese in einem

Bestätigungstest nach mindestens 6 Wochen positiv bleiben, da persistierende Antikörper mit einererheblich verminderten Wirksamkeit von diesem Arzneimittel und einer erhöhten Häufigkeit von

Überempfindlichkeitsreaktionen einhergehen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die eine anfänglich kurze Behandlung mit diesem Arzneimittel erhalten undanschließend einen längeren behandlungsfreien Zeitraum eingelegt haben, besteht bei neuerlicher

Aufnahme der Behandlung ein höheres Risiko für die Bildung von Antikörpern gegen Natalizumabund/oder Überempfindlichkeitsreaktionen. Daher sollte das Vorhandensein von Antikörpernuntersucht und, falls diese in einem Bestätigungstest nach mindestens 6 Wochen positiv bleiben, der

Patient nicht weiter mit Natalizumab behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Leberbezogene Ereignisse

Nach der Markteinführung wurden spontane schwere Nebenwirkungen in Form von

Leberschädigungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Leberschädigungen können jederzeitwährend der Behandlung auftreten, auch bereits nach der ersten Dosis. In einigen Fällen trat die

Reaktion bei der Wiederaufnahme der Therapie wieder auf. Bei einigen Patienten mit einer

Vorgeschichte von abnormalen Leberwerten trat eine Verschlechterung dieser Werte während der

Behandlung auf. Die Patienten sind in angemessener Weise auf Einschränkungen der Leberfunktionzu beobachten. Außerdem sind die Patienten anzuweisen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn

Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung auftreten, beispielsweise Gelbsucht oder Erbrechen.

Bei signifikanter Leberschädigung ist dieses Arzneimittel abzusetzen.

Thrombozytopenie, einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura (ITP), wurde im

Zusammenhang mit der Behandlung mit Natalizumab berichtet. Verzögerungen bei der Diagnose und

Behandlung von Thrombozytopenie können zu schweren und lebensbedrohlichen Folgeerkrankungenführen. Patienten sind anzuweisen, unverzüglich ihren Arzt zu informieren, wenn sie irgendwelche

Anzeichen von ungewöhnlichen oder anhaltenden Blutungen, Petechien oder spontanen blauen

Flecken beobachten. Wird eine Thrombozytopenie festgestellt, sollte das Absetzen von Natalizumabin Betracht gezogen werden.

Beendigung der Therapie

Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Natalizumab zu beenden, muss sich der behandelnde

Arzt darüber im Klaren sein, dass Natalizumab noch im Blut vorhanden ist und bis zu etwa12 Wochen nach der letztmaligen Gabe noch pharmakodynamische Wirkungen (z.B. eine erhöhte

Lymphozytenzahl) zeigt. Die Einleitung anderer Therapien in dieser Zeit wird zwangsläufig mit einerbegleitenden Exposition gegenüber Natalizumab verbunden sein. Bei Arzneimitteln wie Interferon und

Glatirameracetat war eine begleitende Exposition über diesen Zeitraum in klinischen Studien nicht mit

Sicherheitsrisiken assoziiert. Es liegen keine Informationen für MS-Patienten im Hinblick auf diebegleitende Exposition gegenüber Immunsuppressiva vor. Der Einsatz dieser Arzneimittel kurz nachdem Absetzen von Natalizumab kann einen additiven immunsupprimierenden Effekt zur Folge haben.

Dies sollte in jedem Einzelfall individuell abgewogen werden, gegebenenfalls könnte eine Washout-

Phase von Natalizumab angebracht sein. Kurzzeitige Steroidgaben zur Behandlung von Schübenwaren in den klinischen Prüfungen nicht mit häufigeren Infektionen assoziiert.

Vor der Verdünnung enthält dieses Arzneimittel 52 mg Natrium pro Durchstechflasche Arzneimittel,entsprechend 2,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Natalizumab ist in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs)kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

In einer randomisierten, offenen Studie mit 60 Patienten mit schubförmiger MS gab es keinensignifikanten Unterschied in der humoralen Immunantwort auf ein Recall-Antigen (Tetanus-Toxoid)und es wurde lediglich eine etwas langsamere und reduzierte humorale Immunantwort auf ein

Neoantigen (Keyhole Limpet Hemocyanin = KLH) bei Patienten beobachtet, die im Vergleich zu einerunbehandelten Kontrollgruppe über 6 Monate mit diesem Arzneimittel behandelt wurden.

Lebendimpfstoffe wurden nicht untersucht.

Wenn eine Frau unter der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte das Absetzen des

Arzneimittels in Erwägung gezogen werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich der

Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft sollte den klinischen Zustand der

Patientin und das mögliche Wiederkehren der Krankheitsaktivität nach Absetzen des Arzneimittelsmiteinbeziehen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Daten aus klinischen Studien, ein prospektives Schwangerschaftsregister, Fälle aus der

Anwendungspraxis und die vorhandene Literatur weisen nicht auf einen Effekt einer Natalizumab-

Exposition auf den Ausgang einer Schwangerschaft hin.

Das abgeschlossene prospektive Tysabri-Schwangerschaftsregister umfasste 355 Schwangerschaftenmit verwertbarem Ausgang. Es gab 316 Lebendgeburten, von denen bei 29 Geburtsfehler gemeldetwurden. Sechzehn von diesen 29 wurden als schwere Fehlbildungen eingestuft. Die Fehlbildungsrateentspricht den Raten anderer Schwangerschaftsregister mit Beteiligung von MS-Patienten. Es gibtkeine Anzeichen für ein spezifisches Muster von Geburtsfehlern unter diesem Arzneimittel.

Es gibt keine adäquaten und kontrollierten Studien zur Anwendung von Natalizumab bei schwangeren

Nach der Markteinführung wurde bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaftgegenüber Natalizumab exponiert waren, über Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei

Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Natalizumab exponiert waren,wird eine Überwachung der Thrombozytenzahlen, des Hämoglobins und des Hämatokrits empfohlen.

Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutigerforderlich ist. Wenn eine Frau während der Behandlung mit Natalizumab schwanger wird, sollte das

Absetzen von Natalizumab in Erwägung gezogen werden.

Natalizumab wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Natalizumab

Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Das Stillen soll während der Behandlung mit

Natalizumab unterbrochen werden.

In einer Studie wurde eine Abnahme der Fertilität bei weiblichen Meerschweinchen in Dosierungenbeobachtet, die über der beim Menschen zum Einsatz kommenden Dosis lagen. Auf die männliche

Fertilität hatte Natalizumab keinen Einfluss. Auswirkungen auf die menschliche Fertilität durch

Natalizumab werden als unwahrscheinlich erachtet, solange die maximal empfohlene Dosiseingehalten wird.

Tysabri hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Schwindel kann nach Anwendung dieses Arzneimittels auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Sicherheitsprofil im Überblick

In placebokontrollierten Studien mit 1.617 MS-Patienten, die bis zu 2 Jahre mit Natalizumabbehandelt wurden (Placebo: 1.135), traten zu einem Abbruch der Therapie führende unerwünschte

Ereignisse bei 5,8 % der mit Natalizumab behandelten Patienten auf (Placebo: 4,8 %). Im Verlauf des2-jährigen Studienzeitraums berichteten 43,5 % der mit Natalizumab behandelten Patienten über

Nebenwirkungen (Placebo: 39,6 %).

In klinischen Prüfungen mit 6786 Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden (intravenöse

Infusion und subkutane Injektion), waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen

Kopfschmerzen (32 %), Nasopharyngitis (27%), Ermüdung/Fatigue (23 %), Harnwegsinfektion(16 %), Übelkeit (15 %), Arthralgie (14 %) und Schwindel (11 %) im Zusammenhang mit der

Anwendung von Natalizumab.

Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen, nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfungen nachder Zulassung und spontanen Meldungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Innerhalb der Systemorganklassen sind sie unter den folgenden Überschriften aufgelistet: Sehr häufig(≥1/10); Häufig (≥1/100, <1/10); Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); Selten (≥1/10 000, <1/1 000); Sehrselten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

MedDRA- Häufigkeit der Nebenwirkungen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten nicht bekanntklasse

Infektionen und Nasopharyngitis Herpes- Progressive Herpes des Auges Herpes-parasitäre Harnwegs- Infektion Multifokale Meningoenzephaliti

Erkrankungen infektion Leukenzephalo- spathie (PML) JCV Körnerzellen-

Neuronopathie

Nekrotisierende

Herpesretinopathie

Erkrankungen Anämie Thrombozytopenie Hämolytischedes Blutes und Immunthrombo- Anämiedes zytopenische Kernhaltige

Lymphsystems Purpura (ITP) Erythrozyten

Eosinophilie

Erkrankungen Überempfind- Anaphylaktischedes lichkeit Reaktion

Immunsystems Immunrekonstitu-tionssyndrom

Erkrankungen Schwindel-des gefühl

Nervensystems Kopfschmerzen

Gefäßerkran- Flushkungen

MedDRA- Häufigkeit der Nebenwirkungen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten nicht bekanntklasse

Erkrankungen Dyspnoeder Atemwege,des Brustraumsund

Mediastinums

Erkrankungen Übelkeit Erbrechendes Gastrointes-tinaltrakts

Leber- und Hyperbilirubinämie Leberverletzung

Gallenerkran-kungen

Erkrankungen Pruritus Angioödemder Haut und Ausschlagdes Unterhaut- Urtikariagewebes

Skelettmusku- Arthralgielatur-,

Bindegewebs-und

Knochenerkran-kungen

Allgemeine Fatigue Fieber Gesichtsödem

Erkrankungen Schüttelfrostund Reaktion an

Beschwerden deram Verab- Infusionsstellereichungsort Reaktion ander Injektions-stelle

Untersuchungen Leberenzymerhöht

Arzneimittel-spezifischer

Antikörpernachweisbar

Verletzung, Infusions-

Vergiftung und bedingtedurch Eingriffe Reaktionenbedingte

Komplikationen

Infusionsbedingte Reaktionen (IBR)

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten war eine infusionsbedingte Reaktiondefiniert als ein unerwünschtes Ereignis, das während der Infusion oder innerhalb 1 Stunde nach

Abschluss der Infusion auftritt. Ein solches Ereignis trat bei 23,1 % der mit Natalizumab behandelten

MS-Patienten auf (Placebo: 18,7 %). Ereignisse, die häufiger unter Natalizumab als unter Placeboberichtet wurden, waren Schwindel, Übelkeit, Urtikaria und Rigor.

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten traten

Überempfindlichkeitsreaktionen bei bis zu 4 % der Patienten auf. Anaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktionen traten bei weniger als 1 % der Patienten auf, die dieses Arzneimittel erhielten.

Überempfindlichkeitsreaktionen traten gewöhnlich während der Infusion oder in der ersten Stundenach Infusionsende auf (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurde über

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die in Vergesellschaftung mit einem oder mehreren derfolgenden Symptome auftraten: Hypotonie, Hypertonie, Schmerzen in der Brust, Engegefühl in der

Brust, Dyspnoe und Angioödem neben gewöhnlicheren Symptomen wie Hautausschlag und Urtikaria.

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten bildeten sich bei 10 % der Patienten

Antikörper gegen Natalizumab. Persistierende Natalizumab-Antikörper (ein positives Testergebnis,das mindestens 6 Wochen später in einem erneuten Test reproduzierbar sein musste) bildeten sich beica. 6 % der Patienten. Einmalig auftretende Antikörper wurden bei weiteren 4 % der Patientengefunden. Persistierende Antikörper waren mit einem substanziellen Rückgang der Wirksamkeit von

Natalizumab und einer erhöhten Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert. Weitereinfusionsbedingte Reaktionen im Zusammenhang mit persistierenden Antikörpern waren Rigor,

Übelkeit, Erbrechen und Hitzewallung ('Flushing“) (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn nach etwa 6-monatiger Therapie persistierende Antikörper vermutet werden, entweder aufgrundeiner verminderten Wirksamkeit oder weil infusionsbedingte Ereignisse auftraten, lassen sich die

Antikörper möglicherweise in einem Wiederholungstest 6 Wochen nach der ersten positiven Testungnachweislich belegen. Angesichts einer möglicherweise herabgesetzten Wirksamkeit oder erhöhten

Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen oder infusionsbedingte Nebenwirkungen sollte die

Behandlung bei Patienten, die persistierende Antikörper entwickeln, beendet werden.

Infektionen einschließlich PML und opportunistische Infektionen

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten lag die Infektionsrate, sowohl in der

Gruppe der mit Natalizumab als auch in der Gruppe der mit Placebo behandelten Patienten, beiungefähr 1,5 pro Patientenjahr. Die Art der Infektionen war im Allgemeinen in der Natalizumab- undin der Placebo-Gruppe ähnlich. In klinischen Studien mit MS-Patienten wurde über einen Fall einerdurch Cryptosporidium ausgelösten Durchfallerkrankung berichtet. In anderen klinischen Studienwurde über Fälle weiterer opportunistischer Infektionen berichtet, von denen einige tödlich verliefen.

Die Mehrzahl der Patienten setzte die Therapie mit Natalizumab während der Infektionen nicht ausund bei entsprechender Behandlung kam es zur Genesung.

In klinischen Studien traten Herpesinfektionen (Varizella-Zoster-Virus, Herpes-simplex-Virus) bei

Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden, im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patientengeringfügig häufiger auf. Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte schwerwiegender,lebensgefährlicher und bisweilen tödlich verlaufender Fälle von Enzephalitis und Meningitis bei mit

Natalizumab behandelten Multiple Sklerose-Patienten, hervorgerufen durch Herpes-simplex- und

Varizella-Zoster-Viren. Die Dauer der Behandlung mit Natalizumab vor der Infektion betrug zwischenwenigen Monaten bis hin zu mehreren Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von akuter Netzhautnekrose (engl. acute retinal necrosis,

ARN) bei Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, beobachtet. Einige Fälle traten bei

Patienten mit Herpesinfektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) auf (z. B. Herpes-Meningitis und

- Enzephalitis). Schwerwiegende Fälle von ARN, bei denen entweder ein oder beide Augen betroffenwaren, führten bei einigen Patienten zur Erblindung. Die in diesen Fällen berichtete Behandlungumfasste eine antivirale Therapie und in einigen Fällen einen operativen Eingriff (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle einer PML wurden in klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführungund im Rahmen des Monitorings nach der Zulassung berichtet. PML führt gewöhnlich zu schwerer

Behinderung oder zum Tod (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurden auch Fälle einer

JCV-GCN während der Anwendung von Tysabri berichtet. Die Symptome einer JCV-GCN könnendenen einer PML ähneln.

Leberbezogene Ereignisse

Nach der Markteinführung wurden schwere Leberschädigungen, erhöhte Leberenzymwerte sowie

Hyperbilirubinämie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Anämie und hämolytische Anämie

Aus Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit diesem

Arzneimittel behandelt wurden, seltene Fälle von schwerer Anämie und hämolytischer Anämieberichtet worden.

Während der 2-jährigen Behandlung wurden keine Unterschiede bei den Inzidenzraten oder der Artder Malignome zwischen mit Natalizumab oder mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Es istjedoch eine Beobachtung über längere Behandlungszeiträume erforderlich, um eine Wirkung von

Natalizumab auf die Entstehung von Malignomen ausschließen zu können (siehe Abschnitt 4.3).

Wirkungen auf Labortests

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten war die Behandlung mit Natalizumabmit einer Erhöhung der Anzahl zirkulierender Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen, Basophilenund kernhaltigen roten Blutzellen assoziiert. Eine Erhöhung der Neutrophilenzahl wurde nichtbeobachtet. Die Zunahme der Zellzahl für Lymphozyten, Monozyten, Eosinophile und Basophile nach

Studienbeginn bewegte sich im Bereich von 35 % bis 140 % für die einzelnen Zelltypen, die mittlere

Zellzahl blieb jedoch bei intravenöser (i. v.) Gabe innerhalb der Normgrenzen. Während der

Behandlung mit der i. v. Anwendungsart dieses Arzneimittels wurde ein geringer Abfall der Werte für

Hämoglobin (mittlerer Rückgang 0,6 g/dl), Hämatokrit (mittlerer Rückgang 2 %) und rote Blutzellen(mittlerer Rückgang der Zellzahl 0,1 x 106/l) beobachtet. Sämtliche Veränderungen bei den Blutwertenerreichten gewöhnlich innerhalb von 16 Wochen nach der letztmaligen Gabe des Arzneimittels wiederdas Ausgangsniveau der Werte vor Behandlungsbeginn und die Veränderungen waren nicht mitklinischen Symptomen assoziiert. Nach Marktzulassung wurde ebenfalls über Fälle von Eosinophilie(Eosinophilenzahl > 1.500/mm3) ohne klinische Symptome berichtet. In diesen Fällen normalisiertesich die erhöhte Eosinophilenzahl wieder, sobald die Behandlung beendet wurde.

Nach der Markteinführung wurden gelegentlich Thrombozytopenie und immunthrombozytopenische

Purpura (ITP) berichtet.

Im Rahmen einer Meta-Analyse wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei621 pädiatrischen MS-Patienten ausgewertet (siehe auch Abschnitt 5.1). Basierend auf diesembegrenzten Datensatz ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken für diese Patientenpopulation. Im

Rahmen der Meta-Analyse wurde ein Fall von Herpes-Meningitis dokumentiert, es wurden keine

PML-Fälle festgestellt. Jedoch wurden nach Markteinführung Fälle von PML-Erkrankungen auch beimit Natalizumab behandelten pädiatrischen Patienten gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Sicherheit von Dosen von mehr als 300 mg wurde nicht ausreichend untersucht. Die maximale

Menge von Natalizumab, die sicher angewendet werden kann, wurde nicht bestimmt.

Es gibt kein bekanntes Gegenmittel im Falle einer Überdosierung mit Natalizumab. Die Behandlungbesteht im Absetzen des Arzneimittels und, falls erforderlich, einer unterstützenden Therapie.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L04AG03

Natalizumab ist ein selektiver Adhäsionsmolekül-Inhibitor und bindet an die α4-Untereinheit vonhumanen Integrinen, die in hohem Maße auf der Oberfläche aller Leukozyten mit Ausnahme der

Neutrophilen exprimiert werden. Natalizumab bindet spezifisch an das α4β1-Integrin, wobei es die

Wechselwirkung mit seinem verwandten Rezeptor, dem vaskulären Zelladhäsionsmolekül-1(VCAM-1) und dem Liganden Osteopontin sowie einer alternativ gespleißten Domäne von

Fibronektin, dem Connecting Segment-1 (CS-1), blockiert. Natalizumab blockiert die

Wechselwirkung des α4β7-Integrins mit dem Zelladhäsionsmolekül MadCAM-1 (mucosal addressincell adhesion molecule-1). Durch die Unterbindung dieser molekularen Interaktionen wird dietransendotheliale Migration von mononukleären Leukozyten in entzündliches Parenchymgewebeverhindert. Ein weiterer Wirkungsmechanismus von Natalizumab liegt möglicherweise in der

Unterdrückung von bestehenden entzündlichen Reaktionen in erkrankten Geweben durch Hemmungder Wechselwirkung von α4-exprimierenden Leukozyten mit ihren Liganden in der extrazellulären

Matrix und auf den Parenchymzellen. So unterdrückt Natalizumab möglicherweise auch einebestehende Entzündungsaktivität in den erkrankten Bereichen und hemmt eine weitere Rekrutierungvon Immunzellen in entzündetes Gewebe.

Es wird angenommen, dass es bei der MS zu Läsionen kommt, wenn aktivierte T-Lymphozyten die

Blut-Hirn-Schranke (BHS) passieren. Die Leukozytenwanderung durch die BHS beinhaltet eine

Interaktion zwischen Adhäsionsmolekülen auf Entzündungszellen und Rezeptoren auf den

Endothelzellen der Gefäßwand. Die Interaktion zwischen α4β1 und seinen Zielzellen ist eine wichtige

Komponente der pathologischen Entzündung im Gehirn und die Unterbindung dieser

Wechselwirkungen führt zu einer Abnahme des entzündlichen Geschehens. Unter normalen

Bedingungen wird VCAM-1 im Hirnparenchym nicht exprimiert. In Anwesenheit vonpro-inflammatorischen Zytokinen wird VCAM-1 jedoch auf Endothelzellen und möglicherweise auchauf Gliazellen in der Nähe des Entzündungsgeschehens hochreguliert. Wenn bei der MS das zentrale

Nervensystem (ZNS) von dem Entzündungsgeschehen betroffen ist, vermittelt die Interaktion vonα4β1 mit VCAM-1, CS-1 und Osteopontin die feste Adhäsion und transendotheliale Migration von

Leukozyten in das Gehirngewebe und kann möglicherweise die Entzündungskaskade imzentralnervösen Gewebe fortsetzen. Die Blockade der molekularen Interaktionen von α4β1 mit seinen

Zielzellen reduziert die bei MS im Gehirn vorhandene Entzündungsaktivität und hemmt die weitere

Rekrutierung von Immunzellen in entzündliches Gewebe, wodurch die Bildung oder Vergrößerungvon MS-Läsionen eingeschränkt wird.

Klinische AFFIRM-Studie

Die Wirksamkeit als Monotherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studie über 2 Jahre (AFFIRM-Studie) an Patienten mit RRMS untersucht, diemindestens 1 klinischen Schub während des Jahres vor Aufnahme in die Studie hatten und einen Scoreauf der 'Expanded Disability Status Scale“ (EDSS) nach Kurtzke zwischen 0 und 5 aufwiesen. Dasmediane Alter lag bei 37 Jahren, wobei die mediane Krankheitsdauer 5 Jahre betrug. Die Patientenwurden im Verhältnis 2:1 randomisiert den Behandlungsarmen mit Tysabri 300 mg (n = 627) bzw.

Placebo (n = 315) alle 4 Wochen mit bis zu 30 Infusionen zugeteilt. Neurologische Untersuchungenwurden alle 12 Wochen und bei Verdacht auf einen Schub durchgeführt. Magnetresonanztomographie(MRT)-Untersuchungen für T1-gewichtete Gadolinium (Gd)-anreichernde Läsionen und

T2-hyperintense Läsionen wurden jährlich durchgeführt.

Die Studienmerkmale und -ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. AFFIRM-Studie: Hauptmerkmale und Ergebnisse

Design Monotherapie; randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte

Parallelgruppenstudie über 120 Wochen

Patienten RRMS (McDonald-Kriterien)

Behandlung Placebo/Natalizumab 300 mg i.v. alle 4 Wochen1-Jahres-Endpunkt Schubrate2-Jahres-Endpunkt Progression auf der EDSS

Sekundäre Endpunkte Schubratenabhängige Variablen/MRT-abhängige Variablen

Patienten Placebo Natalizumab

Randomisiert 315 6271 Jahr abgeschlossen 296 6092 Jahre abgeschlossen 285 589

Alter in Jahren, Median(Bereich) 37 (19-50) 36 (18-50)

MS-Dauer in Jahren, Median(Bereich) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34)

Zeit seit Diagnose, Jahre,

Median (Bereich) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24)

Schübe in den letzten 12

Monaten, Median (Bereich) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12)

EDSS-Ausgangsscore,

Median (Bereich) 2 (0-6,0) 2 (0-6,0)

ERGEBNISSE

Jährliche Schubrate

Nach einem Jahr (primärer

Endpunkt) 0,805 0,261

Nach zwei Jahren 0,733 0,235

Ein Jahr Rate Ratio 0,33 95-%-KI 0,26 ; 0,41

Zwei Jahre Rate Ratio 0,32 95-%-KI 0,26 ; 0,40

Schubfrei

Nach einem Jahr 53 % 76 %

Nach zwei Jahren 41 % 67 %

Behinderung

Anteil mit Progression1(bestätigt nach 12 Wochen; 29 % 17 %primärer Endpunkt)

Hazard-Ratio 0,58, 95-%-KI 0,43; 0,73, p<0,001

Anteil mit Progression1(bestätigt nach 24 Wochen) 23 % 11 %

Hazard-Ratio 0,46, 95-%-KI 0,33; 0,64, p<0,001

Tabelle 2. AFFIRM-Studie: Hauptmerkmale und Ergebnisse

MRT (0-2 Jahre)

Mediane prozentuale

Veränderung des T2- +8,8 % -9,4 %hyperintensen (p<0,001)

Läsionsvolumens

Mittlere Anzahl neuauftretender oder sich neu 1,9vergrößernder 11,0 (p<0,001)

T2-hyperintenser Läsionen

Mittlere Anzahl von T1-hypointensen Läsionen 4,6 1,1(p<0,001)

Mittlere Anzahl Gd- 0,1anreichernder Läsionen 1,2 (p<0,001)1 Progression der Behinderung war definiert als eine Erhöhung von mindestens 1,0 Punkten auf der

EDSS von einem Ausgangs-EDSS >=1,0, die mindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb, odereine Erhöhung von mindestens 1,5 Punkten auf der EDSS von einem Ausgangs-EDSS =0, diemindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb.

In der Subgruppe der Patienten mit Indikation zur Behandlung wegen rasch fortschreitender RRMS(Patienten mit 2 oder mehr Schüben und 1 oder mehr Gd+-Läsionen) betrug die jährliche Schubrate0,282 in der mit Natalizumab behandelten Gruppe (n=148) und 1,455 in der Placebogruppe (n=61)(p<0,001). Die Hazard-Ratio für die Behinderungsprogression betrug 0,36 (95-%-KI 0,17; 0,76)p=0,008. Diese Ergebnisse stammen aus einer post-hoc Analyse und sollten mit Vorsicht interpretiertwerden. Es sind keine Angaben zur Schwere der Schübe vor Aufnahme in die Studie verfügbar.

Tysabri Observational Program (TOP)

Eine Interimsanalyse von Ergebnissen (Stand: Mai 2015) aus dem noch laufenden Tysabri

Observational Program (TOP), einer multizentrischen, einarmigen Phase IV-Studie (n = 5.770),belegte, dass von Interferon beta (n = 3.255) oder Glatirameracetat (n = 1.384) auf Tysabri umgestellte

Patienten eine nachhaltige, signifikante Abnahme der jährlichen Schubrate aufwiesen (p< 0,0001). Diemittleren EDSS-Werte blieben über 5 Jahre stabil. In Übereinstimmung mit den

Wirksamkeitsergebnissen, die bei von Interferon beta oder Glatirameracetat auf Tysabri umgestellten

Patienten beobachtet wurden, wurde auch bei von Fingolimod (n = 147) auf dieses Arzneimittelumgestellten Patienten eine signifikante Abnahme der jährlichen Schubrate beobachtet, die über2 Jahre stabil blieb. Ferner blieben die mittleren EDSS-Werte vom Ausgangswert bis Jahr 2 aufvergleichbarem Niveau. Bei der Interpretation dieser Daten sollten die begrenzte Kohortengröße unddie kürzere Dauer der Natalizumab-Exposition in dieser Patientenuntergruppe berücksichtigt werden.

Im Rahmen einer Meta-Analyse nach Markteinführung wurden die Daten von 621 pädiatrischen MS-

Patienten (medianes Alter 17 Jahre, Altersspanne 7 bis 18 Jahre, 91 % ≥ 14 Jahre alt), die mit

Natalizumab behandelt wurden, untersucht. In dieser Analyse wurde bei einer kleinen Subgruppe von

Patienten, bei denen Daten zur jährlichen Schubrate vor der Behandlung verfügbar waren (158 der621 Patienten), eine Reduktion der jährlichen Schubrate von 1,466 (95-%-KI 1,337; 1,604) vor der

Behandlung auf 0,110 (95-%-KI 0,094; 0,128) belegt.

Verlängertes Dosierungsintervall

Im Rahmen einer in den USA durchgeführten, vorab festgelegten retrospektiven Analyse von anti-

JCV-Antikörper-positiven Patienten, denen Tysabri intravenös verabreicht wurde, (TOUCH-

Verschreibungsprogramm) wurde das PML-Risiko von Patienten, die mit dem zugelassenen

Dosierungsintervall behandelt wurden, und Patienten, die in den letzten 18 Monaten mit einemverlängerten Dosierungsintervall (EID, Extended Interval Dosing, durchschnittliche

Dosierungsintervalle von ca. 6 Wochen) behandelt wurden, verglichen. Die Mehrheit (85 %) der mit

EID behandelten Patienten hatten vor dem Wechsel zu EID die zugelassene Dosierung für ≥ 1 Jahrerhalten. Die Analyse zeigte ein geringeres PML-Risiko bei Patienten, die mit EID behandelt wurden(Hazard-Ratio = 0,06, 95-%-KI von Hazard-Ratio = 0,01 - 0,22).

Die Wirksamkeit wurde für Patienten modelliert, die nach der Behandlung mit dem zugelassenen

Dosierungsintervall der intravenösen Darreichungsform dieses Arzneimittels für ≥1 Jahr zu einer

Behandlung mit einem verlängerten Dosierungsintervall wechselten und die im Jahr vor dem Wechselkeinen Schub hatten. Aktuelle statistische Modelle und Simulationen für die

Pharmakokinetik/Pharmakodynamik deuten darauf hin, dass das Risiko für eine MS-

Krankheitsaktivität bei Patienten, die zu einer Behandlung mit einem verlängerten Dosierungsintervallwechselten, möglicherweise bei Patienten mit Dosierungsintervallen von ≥7 Wochen höher sein kann.

Es wurden keine prospektiven klinischen Studien zur Bestätigung dieser Ergebnisse durchgeführt.

Die Wirksamkeit von Natalizumab bei der Verabreichung mit EID ist nicht erwiesen und daher ist das

Risiko-Nutzen-Verhältnis von EID nicht bekannt (siehe 'Intravenöse Anwendung alle 6 Wochen“).

Intravenöse Anwendung alle 6 Wochen

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in einer prospektiven, randomisierten, interventionellen,kontrollierten, offenen, für die Bewerter verblindeten, internationalen Phase-III-Studie (NOVA;101MS329) untersucht, an der Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender MS gemäß den

McDonald-Kriterien 2017 teilnahmen, die alle sechs Wochen eine intravenöse Behandlung mit

Natalizumab erhielten. Die Studie war darauf ausgelegt, einen Wirksamkeitsunterschied zwischen den

Dosierungsschemata mit Behandlung alle 6 Wochen und Behandlung alle 4 Wochen zu beurteilen.

Für die Studie wurden beim Screening 499 Teilnehmer im Alter von 18-60 Jahren mit einem EDSS-

Score ≤ 5,5 randomisiert, die mindestens 1 Jahr lang eine intravenöse Behandlung mit Natalizumaballe 4 Wochen erhielten und klinisch stabil (kein Schub in den vorausgegangenen 12 Monaten, keine

Gadolinium(Gd)-anreichernden T1-Läsionen beim Screening) waren. In der Studie wurden

Teilnehmer, die nach mindestens einem Jahr intravenöser Behandlung mit Natalizumab alle 4 Wochenauf eine Behandlung alle 6 Wochen umgestellt wurden, im Vergleich zu Patienten bewertet, welchedie intravenöse Behandlung alle 4 Wochen fortsetzten.

Die demographischen Untergruppen waren nach Alter, Geschlecht, Dauer der Natalizumab-

Exposition, Land, Körpergewicht, Anti-JCV-Status und Anzahl der Schübe im Jahr vor der ersten

Dosis, Anzahl der Schübe während der Natalizumab-Behandlung, Anzahl frühererkrankheitsmodifizierender Therapien und Art der früheren krankheitsmodifizierenden Therapien zu

Studienbeginn in den Behandlungsarmen mit Behandlung alle 6 Wochen und Behandlung alle4 Wochen vergleichbar.

Tabelle 3. NOVA-Studie: Hauptmerkmale und Ergebnisse

Monotherapie; prospektive, randomisierte,

Design interventionelle, kontrollierte, offene, für die

Bewerter verblindete, internationale Phase-IIIb-

Studie

Patienten RRMS (McDonald-Kriterien)

Anwendung der Behandlung (Teil 1) Natalizumab alle Natalizumab alle4 Wochen 6 Wochen300 mg i.v. 300 mg i.v.

Randomisiert 248 251

Tabelle 3. NOVA-Studie: Hauptmerkmale und Ergebnisse

ERGEBNISSEmITTa-Population für Teil 1 in

Woche 72 242 247

Neu auftretende/sich neu vergrößernde

T2-Läsionen vom Studienbeginn bis

Woche 72

Patienten mit folgenden Läsionszahlen =0 189 (78,1 %) 202 (81,8 %)= 1 7 (3,6 %) 5 (2,0 %)= 2 1 (0,5 %) 2 (0,8 %)= 3 0 0= 4 0 0≥ 5 0 2* (0,8 %)fehlend 45 (18,6 %) 36 (14,6 %)

Adjustierter Mittelwert neuauftretender/sich neu vergrößernder

T2-hyperintenser Läsionen (primärer

Endpunkt)* 0,05 0,2095-%-KIb,c (0,01; 0,22) (0,07; 0,63)p = 0,0755

Anteil Patienten, die neuauftretende/sich neu vergrößernde 4,1 % 4,3 %

T2-Läsionen entwickelten

Anteil Patienten, die T1-hypointense

Läsionen entwickelten 0,8 % 1,2 %

Anteil Patienten, die Gd-anreichernde

Läsionen entwickelten 0,4 % 0,4 %

Adjustierte jährliche Schubrate 0,00010 0,00013

Anteil Patienten ohne Schübe** 97,6 % 96,9 %

Anteil ohne bestätigte EDSS-

Verschlechterung nach 24 Wochen 92 % 90 %a Die mITT-Population schloss alle randomisierten Teilnehmer ein, die mindestens 1 Dosis der

Studienbehandlung (Natalizumab SID oder Natalizumab EID) erhielten und für die mindestens 1 Ergebnis derfolgenden klinischen Wirksamkeitsbeurteilungen nach Studienbeginn vorlag: MRT-Wirksamkeitsbeurteilungen,

Schübe, EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI-Skala.

b Schätzung mittels negativer binomialer Regression mit Behandlung als Klassifikation und Ausgangs-

Körpergewicht (≤ 80 vs. > 80 kg), Dauer der Natalizumab-Exposition zu Studienbeginn (≤ 3 vs. > 3 Jahre) und

Region (Nordamerika, Vereinigtes Königreich, Europa und Israel und Australien) als Kovariablen.

c Beobachtete Läsionen sind, unabhängig von interkurrenten Ereignissen, in die Analyse eingeschlossen, undfehlende Werte aufgrund von Wirksamkeit oder Sicherheit (6 Patienten wechselten zur Behandlung alle4 Wochen und jeweils 1 Patient mit Behandlung alle 6 Wochen und Behandlung alle 4 Wochen brach die

Behandlung ab) werden anhand des schlimmsten Falls von Patienten unter Behandlung beim gleichen Besuch inder gleichen Behandlungsgruppe oder andernfalls über multiple Imputation berechnet.

* Der bei den neu aufgetretenen/sich neu vergrößernden Läsionen zwischen den zwei Behandlungsgruppenbeobachtete zahlenmäßige Unterschied wurde durch eine hohe Zahl von Läsionen bei zwei Patienten in der

Gruppe mit Behandlung alle 6 Wochen verursacht - ein Patient entwickelte drei Monate nach dem Absetzen der

Behandlung Läsionen und bei einem zweiten Patienten wurde in Woche 72 eine asymptomatische PMLdiagnostiziert.

** Schübe - klinische Schübe wurden nach neuen oder rezidivierenden neurologischen Symptomen bewertet, dienicht mit Fieber oder einer Infektion verbunden waren und mindestens 24 Stunden andauerten.

Nach wiederholter intravenöser Gabe einer 300 mg-Dosis Natalizumab betrug die mittlere maximale

Serumkonzentration bei MS-Patienten 110 ± 52 μg/ml. Die mittleren Talspiegel von Natalizumab im

Steady-State während des Verabreichungszeitraums lagen im Bereich von 23 μg/ml bis 29 μg/ml bei

Behandlung alle 4 Wochen. Die mittleren Talspiegel waren bei der Behandlung alle 6 Wochen zujedem Zeitpunkt um etwa 60 bis 70 % niedriger als bei der Behandlung alle 4 Wochen. Dievorhergesagte Zeit bis zum Erreichen des Steady-State betrug etwa 24 Wochen. Die Analyse zur

Populationspharmakokinetik umfasst 12 Studien und 1.781 Teilnehmer, die Dosen von 1 bis 6 mg/kgund fixe Dosen von 150/300 mg erhielten.

Das mediane Verteilungsvolumen im Steady-State betrug 5,96 l (5,59-6,38 l,95%-Konfidenzintervall).

Für diese Population betrug der geschätzte Medianwert für die lineare Clearance 6,08 ml/h(5,75-6,33 ml/h, 95-%-Konfidenzintervall) und die geschätzte mediane Halbwertszeit 28,2 Tage. Das95. Perzentil-Intervall der terminalen Halbwertszeit lag zwischen 11,6 und 46,2 Tagen.

Die Populationsanalyse bei 1.781 Patienten untersuchte die Wirkungen ausgewählter Kovariaten wie

Körpergewicht, Alter, Geschlecht, Vorliegen von Anti-Natalizumab-Antikörpern und Formulierungauf die pharmakokinetischen Eigenschaften. Es wurde festgestellt, dass nur das Körpergewicht, das

Vorliegen von Anti-Natalizumab-Antikörpern und die in Phase-2-Studien verwendete Formulierungdie Disposition von Natalizumab beeinflussen. Die Natalizumab-Clearance erhöhte sichunterproportional mit dem Körpergewicht, so dass eine +/- 43%ige Veränderung des Körpergewichtszu einer lediglich -33 bis 30%igen Veränderung der Clearance führte. Das Vorliegen vonpersistierenden Anti-Natalizumab-Antikörpern erhöhte die Natalizumab-Clearance um etwa das2,45-Fache, was mit den reduzierten Natalizumabkonzentrationen im Serum übereinstimmt, die beipersistierend Antikörper-positiven Patienten beobachtet werden.

Es liegen bislang keine ausreichenden Daten zur Pharmakokinetik von Natalizumab bei pädiatrischen

MS-Patienten vor.

Die Pharmakokinetik von Natalizumab bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Natalizumab bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Übereinstimmend mit der pharmakologischen Aktivität von Natalizumab trat in den meisten in vivo

Studien ein verändertes Lymphozyten-Trafficking in Form einer Zunahme der Zahl von weißen

Blutzellen sowie eines erhöhten Milzgewichts in Erscheinung. Diese Veränderungen waren reversibelund schienen keine nachteiligen toxikologischen Konsequenzen zu haben.

In an Mäusen durchgeführten Studien wurden das Wachstum und die Metastasierung von

Melanomzellen und lymphoblastischen leukämischen Tumorzellen durch die Gabe von Natalizumabnicht erhöht.

Im Ames-Test oder humanen Chromosomenaberrationstest wurden keine klastogenen oder mutagenen

Wirkungen von Natalizumab beobachtet. Natalizumab zeigte keine Wirkungen auf in vitro

Testverfahren zur α4-Integrin-positiven Tumorzelllinienproliferation oder -zytotoxizität.

In einer Studie wurde eine Abnahme der Fertilität bei weiblichen Meerschweinchen in Dosierungenbeobachtet, die über der beim Menschen zum Einsatz kommenden Dosis lagen. Auf die männliche

Fertilität hatte Natalizumab keinen Einfluss.

Die Wirkung von Natalizumab auf die Reproduktion wurde in 5 Studien beurteilt, wobei 3 an

Meerschweinchen und 2 an Cynomolgus-Affen durchgeführt wurden. Diese Studien zeigten keinerlei

Hinweise auf teratogene Effekte bzw. Wirkungen auf das Wachstum der Nachkommen. In einer

Studie mit Meerschweinchen wurde ein geringer Rückgang der Überlebensrate der Jungtierefestgestellt. In einer Studie mit Affen verdoppelte sich die Zahl der Aborte in den mit 30 mg/kg

Natalizumab behandelten Gruppen im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen. Dies war das

Ergebnis einer hohen Inzidenz von Aborten bei den behandelten Gruppen in der ersten Kohorte, die inder zweiten Kohorte nicht beobachtet wurde. In keiner der anderen Studien wurden Auswirkungen aufdie Abortraten festgestellt. Eine Studie mit trächtigen Cynomolgus-Affen zeigte Natalizumab-bedingte

Veränderungen des Fetus, die eine leichte Anämie, reduzierte Thrombozytenzahl, ein erhöhtes

Milzgewicht sowie ein reduziertes Leber- und Thymusdrüsengewicht beinhalteten. Diese

Veränderungen waren assoziiert mit einer gesteigerten extramedullären Hämatopoese in der Milz,einer Thymusatrophie und einer verminderten Hämatopoese in der Leber. Bei Nachkommen von

Muttertieren, die bis zur Geburt mit Natalizumab behandelt worden waren, wurde ebenfalls einereduzierte Thrombozytenzahl festgestellt, jedoch fanden sich bei diesen Jungtieren keine Hinweise aufeine Anämie. Sämtliche Veränderungen wurden bei Dosen beobachtet, die über denjenigen lagen, diebeim Menschen zum Einsatz kommen, und waren nach der Clearance von Natalizumab reversibel.

Bei Cynomolgus-Affen, die bis zur Geburt Natalizumab erhielten, wurde Natalizumab in geringer

Konzentration in der Milch einiger Muttertiere nachgewiesen.

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Natriumchlorid

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Tysabri 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf, außer mit den unter Abschnitt6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung ist für 72 Stunden bei 2 - 8 °C undbei bis zu 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht wird nach dem Verdünnen mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %)zur Injektion eine sofortige Verwendung der fertigen Infusionslösung empfohlen. Wenn sie nichtsofort verwendet wird, muss die fertig verdünnte Infusionslösung bei 2 °C bis 8 °C gelagert undinnerhalb von 24 Stunden verwendet werden. Die Einhaltung der Lagerungszeiten und -bedingungenvor der Verwendung liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

15 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit einem Gummistopfen(Chlorobutylgummi) und einem Verschluss (Aluminium) mit Abziehkappe.1 Durchstechflasche pro Umkarton.

Hinweise für den Gebrauch:

* Die Durchstechflasche ist vor dem Verdünnen und der Anwendung optisch auf Partikel zuprüfen. Wenn Partikel zu erkennen sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche nichtfarblos und klar bis leicht trübe (opaleszent) ist, darf die Flasche nicht verwendet werden.

* Bei der Herstellung der Lösung zur intravenösen (i.v.) Infusion ist auf eine aseptische

Arbeitsweise zu achten. Die Kappe ist von der Durchstechflasche abzuziehen. Eine auf eine

Spritze aufgesteckte Kanüle ist in der Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflascheeinzustechen und es sind 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aufzuziehen.

* Die 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sind zu 100 ml einer 0,9%igen

Kochsalzlösung für Injektionszwecke (9 mg/ml Natriumchlorid) zu geben. Die Lösung istvorsichtig auf den Kopf und zurück zu drehen, um eine komplette Durchmischung zu erreichen.

Nicht schütteln.

* Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln gemischtwerden.

* Das verdünnte Arzneimittel ist vor der Verabreichung optisch auf Partikel oder Verfärbungen zuprüfen. Wenn Verfärbungen oder Fremdstoffe zu sehen sind, darf die Infusionslösung nichtverwendet werden.

* Das verdünnte Arzneimittel muss schnellstmöglich verbraucht werden, in jedem Falle innerhalbvon 24 Stunden nach erfolgter Verdünnung. Wenn das verdünnte Arzneimittel bei 2 °C bis 8 °Cgelagert wird (nicht einfrieren!), sollte die Lösung erst wieder Raumtemperatur angenommenhaben, bevor sie infundiert werden darf.

* Die fertige Infusionslösung muss intravenös über 1 Stunde mit einer Infusionsgeschwindigkeitvon etwa 2 ml/Minute verabreicht werden.

* Nach Abschluss der Infusion ist die Infusionsleitung mit 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml

Natriumchlorid) zu spülen.

* Jede Durchstechflasche darf nur einmal verwendet werden.

* Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 131171 LP Badhoevedorp

Niederlande

EU/1/06/346/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Juni 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. April 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.