TYSABRI 300mg 20mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Tysabri 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare ml de concentrat conține natalizumab 20 mg.

Atunci când este diluată (vezi pct. 6.6), soluția perfuzabilă conține aproximativ 2,6 mg per ml natalizumab.

Natalizumab este un anticorp anti-α4-integrină umanizat recombinant produs într-o linie celulară murinică prin tehnologie ADN recombinant.

Fiecare flacon conține 2,3 mmol (sau 52 mg) sodiu (vezi pct. 4.4 pentru informații suplimentare).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Soluție incoloră, limpede până la ușor opalescentă.

Tysabri este indicat ca unic tratament de modificare a bolii la adulții cu scleroză multiplă recidivantă remitentă (SMRR), foarte activă, pentru următoarele grupuri de pacienți:

* Pacienții cu boală extrem de activă, în ciuda unei cure complete și adecvate de tratament cu cel puțin o terapie modificatoare a bolii (TMB) (pentru excepții și informații privind perioadele de eliminare, vezi pct. 4.4 și 5.1); sau

* Pacienții cu SMRR severă, cu evoluție rapidă definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an și cu 1 sau mai multe leziuni evidențiate cu gadoliniu la imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) craniană sau o creștere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recentă.

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat, în mod continuu, de medici specialiști cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor neurologice, în centre cu acces la IRM în timp util.

Pacienților cărora li se administrează acest medicament trebuie să li se dea cardul de avertizare al pacientului și să fie informați asupra riscurilor pe care le presupune administrarea medicamentului (vezi și prospectul). După 2 ani de tratament, pacienții trebuie să fie informați din nou asupra riscurilor, în special asupra creșterii riscului de apariție a leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP); pacienții și persoanele care au grijă de aceștia trebuie să fie instruiți cu privire la semnele și simptomele precoce de LMP.

Trebuie să fie disponibile resurse pentru abordarea terapeutică a reacțiilor de hipersensibilizare și acces la IRM.

Este posibil ca unii pacienți să fi fost expuși unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: mitoxantronă, ciclofosfamidă, azatioprină). Aceste medicamente pot determina imunosupresie prelungită, chiar și după întreruperea administrării. De aceea, medicul trebuie să confirme că astfel de pacienți nu sunt imunocompromiși înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Tysabri 300 mg trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă la intervale de 4 săptămâni.

Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată cu atenție în cazul pacienților care nu prezintă nicio dovadă a beneficiului de pe urma tratamentului de peste 6 luni.

Datele privind siguranța și eficacitatea natalizumab după 2 ani de utilizare au fost obținute prin desfășurarea de studii dublu-orb, controlate. După 2 ani, continuarea tratamentului trebuie avută în vedere numai după o reevaluare a potențialului de beneficiu și risc. Pacienții trebuie să fie informați din nou cu privire la factorii de risc pentru LMP, cum sunt durata tratamentului, utilizarea unui medicament imunosupresor înainte de a li se administra medicamentul și prezența de anticorpi anti-virusul John Cunningham (JCV) (vezi pct. 4.4).

Readministrarea

Nu a fost determinată eficacitatea readministrării (în ceea ce privește siguranța, vezi pct. 4.4).

Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu vârsta peste 65 de ani, datorită lipsei datelor în cazul acestei populații.

Nu s-au efectuat studii pentru a determina efectele insuficienței renale sau hepatice.

Mecanismul de eliminare și rezultatele obținute din farmacocinetica populațională sugerează faptul că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.

Siguranța și eficacitatea acestui medicament la copii și adolescenți cu vârsta până la 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1.

Acest medicament este destinat pentru administrare intravenoasă.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare (vezi pct. 6.6).

După diluare (vezi pct. 6.6), perfuzia trebuie administrată timp de aproximativ o oră și pacienții trebuie supravegheați în timpul perfuzării și timp de 1 oră după terminarea acesteia, pentru semne și simptome de reacții de hipersensibilizare.

După administrarea intravenoasă a primelor 12 doze de Tysabri, pacienții trebuie să fie ținuți în continuare sub observație în timpul perfuziei. Dacă pacienții nu au prezentat nicio reacție legată de perfuzie, timpul de observație după administrarea dozei poate fi redus sau eliminat în conformitate cu raționamentul clinic.

Pacienții care reîncep tratamentul cu natalizumab după o perioadă fără tratament ≥ 6 luni trebuie să fie ținuți sub observație în timpul perfuziei și timp de 1 oră după terminarea perfuziei, pentru semne și simptome ale reacțiilor de hipersensibilitate, pentru primele 12 perfuzii intravenoase după reînceperea tratamentului.

Tysabri 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat prin injectare în bolus.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

La pacienții cu risc crescut de infecții produse de germeni condiționat patogeni, inclusiv pacienții imunocompromiși (incluzându-i pe cei cărora li se administrează în mod curent tratamente imunosupresoare sau cei imunocompromiși prin tratamente anterioare (vezi pct. 4.4 și 4.8)).

Asocierea cu alte TMB.

Malignități active cunoscute, cu excepția pacienților cu carcinom bazocelular cutanat.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Utilizarea acestui medicament a fost asociată cu o creștere a riscului de apariție a LMP, o infecție produsă de germeni condiționat patogeni, cauzată de virusul JC, care poate fi letală sau poate conduce la invaliditate severă. Din cauza creșterii riscului de apariție a LMP, beneficiile și riscurile pe care le implică tratamentul trebuie reanalizate, în mod individual, de către medicul specialist și pacient; pacienții trebuie monitorizați la intervale regulate, pe întreaga perioadă, și trebuie să primească, împreună cu aparținătorii acestora, un instructaj asupra semnelor și simptomelor precoce de LMP.

Virusul JC cauzează și neuronopatia JCV a celulelor granulare (NCG), care a fost raportată la pacienții tratați cu acest medicament. Simptomele NCG dată de JCV sunt similare cu cele ale LMP (adică sindrom cerebelar).

Următorii factori de risc sunt asociați cu un risc crescut de LMP:

* Prezența anticorpilor anti-JCV.

* Durata tratamentului, mai ales după 2 ani. După 2 ani, toți pacienții trebuie informați din nou în legătură cu riscul de LMP pe care îl implică acest medicament.

* Utilizarea unui medicament imunosupresor înainte de a li se administra acest medicament.

Pacienții care sunt identificați pozitivi la testul pentru anticorpi anti-JCV prezintă un risc crescut de dezvoltare a LMP, în comparație cu pacienții care nu prezintă anticorpi anti-JCV. Pacienții care prezintă toți trei factorii de risc pentru LMP (adică sunt identificați pozitivi la testul pentru anticorpi anti-JCV și li s-a administrat tratament cu acest medicament mai mult de 2 ani și li s-a administrat tratament anterior cu un medicament imunosupresor) prezintă un risc semnificativ mai mare de LMP.

La pacienții tratați cu natalizumab care sunt pozitivi la anticorpii anti-JCV și care nu au utilizat anterior imunosupresoare, nivelul răspunsului de anticorpi anti-JCV (titru) este asociat cu nivelul riscului de LMP.

La pacienții care sunt pozitivi la anticorpii anti-JCV, administrarea la intervale prelungite a Tysabri (interval de administrare mediu de aproximativ 6 săptămâni) pare a fi asociată cu un risc mai scăzut de

LMP comparativ cu administrarea aprobată. În cazul administrării la intervale prelungite este necesară prudență, deoarece nu a fost stabilită eficacitatea administrării la intervale prelungite și nu se cunoaşte în prezent raportul beneficiu/risc asociat (vezi pct. 5.1, Administrarea intravenoasă o dată la 6 săptămâni). Pentru informații suplimentare, consultați Informațiile pentru medic și Ghidurile de abordare terapeutică.

La pacienții considerați ca având grad înalt de risc, tratamentul cu acest medicament trebuie continuat numai în cazul în care beneficiile depășesc riscurile. Pentru estimarea riscului de LMP la diferite subgrupe de pacienți, consultați Informațiile pentru medic și Ghidurile de abordare terapeutică.

Testarea anticorpilor anti-JCV

Testarea anticorpilor anti-JCV oferă informații ajutătoare pentru stratificarea riscului la tratamentul cu acest medicament. Se recomandă testarea pentru anticorpii anti-JCV serici înainte de începerea tratamentului sau la pacienții cărora li se administrează medicamentul cu o stare a anticorpilor necunoscută. Pacienții care nu prezintă anticorpi anti-JCV pot, în continuare, să prezinte risc de LMP din motive cum sunt o nouă infecție cu JCV, o stare fluctuantă a anticorpilor sau un rezultat fals negativ al testului. Se recomandă retestarea pacienților care nu prezintă anticorpi anti-JCV o dată la 6 luni. Se recomandă repetarea testării la pacienții cu titru scăzut, care nu au utilizat anterior imunosupresoare, la fiecare 6 luni după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului.

Analiza anticorpilor anti-JCV (ELISA) nu trebuie utilizată pentru diagnosticul LMP. Utilizarea plasmaferezei /schimbului plasmatic (PLEX) sau administrarea intravenoasă de imunoglobulină (IVIg) pot afecta interpretarea corectă a testării anticorpilor anti-JCV din ser. Testarea anticorpilor anti-JCV nu trebuie efectuată la pacienți timp de 2 săptămâni după efectuarea PLEX, datorită îndepărtării anticorpilor din ser, sau timp de 6 luni după administrarea IVIg (adică, 6 luni = 5x timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru imunoglobuline).

Pentru informații suplimentare privind testarea anticorpilor anti-JCV, consultați Informațiile pentru medic și Ghidurile de abordare terapeutică.

Selecția IRM pentru LMP

Înainte de începerea tratamentului cu acest medicament, trebuie să fie disponibilă, cu rol de referință, o examinare recentă (de regulă, în decurs de 3 luni) de IRM și să fie repetată cel puțin anual. În cazul pacienților cu risc înalt de LMP trebuie să se ia în considerare efectuarea unor examinări IRM mai frecvente (de exemplu o dată la 3 luni sau la 6 luni), folosind un protocol simplificat. Aceasta include:

* Pacienții care prezintă toți cei trei factori de risc la LMP (adică sunt identificați pozitivi la testul pentru anticorpi anti-JCV și li s-a administrat tratament cu acest medicament mai mult de 2 ani și li s-a administrat tratament anterior cu un medicament imunosupresor sau

* Pacienții cu un titru înalt al anticorpilor anti-JCV cărora li s-a administrat tratament cu acest medicament mai mult de 2 ani și nu au primit tratament anterior cu un medicament imunosupresor

Dovezile curente sugerează faptul că riscul de LMP este scăzut la un titru egal sau mai mic de 0,9 și crește substanțial în cazul valorilor peste 1,5 pentru pacienții care au urmat tratament cu acest medicament timp de mai mult de 2 ani (pentru informații suplimentare, consultați Informațiile pentru medic și Ghidurile de abordare terapeutică).

Nu s-au efectuat studii pentru a evalua eficacitatea și siguranța natalizumabului în cazul pacienților care efectuează conversia de la TMB cu efect imunosupresor. Nu se cunoaște dacă pacienții care efectuează conversia de la aceste terapii la acest tratament prezintă un risc crescut de LMP; prin urmare, acești pacienți trebuie monitorizați mai frecvent (adică în mod similar pacienților care efectuează conversia de la imunosupresoare la natalizumab).

LMP trebuie luată în considerare ca diagnostic diferențial la orice pacient cu SM aflat sub tratament cu

Tysabri care prezintă simptome neurologice și/sau leziuni cerebrale nou apărute conform IRM. Au fost raportate cazuri de LMP asimptomatică pe baza IRM și a rezultatelor pozitive pentru ADN al JCV în lichidul cefalorahidian.

Pentru informații suplimentare privind gestionarea riscului de LMP la pacienții tratați cu natalizumab, medicii trebuie să consulte Informațiile pentru medic și Ghidurile de abordare terapeutică.

Dacă se suspectează LMP sau NCG dată de JCV, administrarea ulterioară trebuie întreruptă până când este exclusă LMP.

Medicul de specialitate trebuie să evalueze pacientul pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncție neurologică și, în caz afirmativ, dacă aceste simptome sunt tipice pentru SM sau sugerează posibilitatea LMP sau NCG dată de JCV. Dacă există îndoieli, trebuie avute în vedere evaluarea suplimentară, incluzând scanarea IRM, de preferat cu substanță de contrast (comparată cu IRM inițială dinaintea tratamentului), analiza LCR (lichid cefalorahidian) pentru ADN-ul viral al JC și repetarea evaluărilor neurologice, după cum se descrie în Informațiile pentru medic și în Ghidurile de abordare terapeutică (vezi Ghidul educațional). Odată ce medicul clinician a exclus LMP și NCG dată de JCV (dacă este necesar prin repetarea investigațiilor clinice, de imagistică și/sau de laborator, dacă suspiciunea clinică persistă), administrarea poate fi reluată.

Medicul trebuie să acorde atenție în special simptomelor care sugerează LMP sau NCG dată de JCV, pe care se poate ca pacientul să nu le observe (de exemplu: simptome cognitive, psihice sau sindrom cerebelar). De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să-și informeze partenerul sau îngrijitorii despre tratamentul lor, având în vedere că aceștia pot observa simptome de care pacientul nu este conștient.

LMP a fost raportată după întreruperea administrării acestui medicament la pacienții care nu prezentau semne care să sugereze LMP în momentul întreruperii. Pacienții și medicii trebuie să urmeze același protocol de monitorizare și să fie atenți în continuare la orice semne sau simptome noi care ar putea sugera existența LMP timp de aproximativ 6 luni de la întreruperea administrării Tysabri.

Dacă pacientul prezintă LMP, administrarea natalizumabului trebuie oprită definitiv.

După reconstituirea sistemului imunitar la pacienții imunocompromiși cu LMP, s-au observat rezultate de îmbunătățire.

Pe baza unei analize retrospective a pacienţilor trataţi cu natalizumab de la aprobarea sa, nu a fost observată nicio diferenţă în ceea ce priveşte supravieţuirea la 2 ani după diagnosticul de LMP între pacienţii care au utilizat şi cei care nu au utilizat PLEX. Pentru alte considerente privind abordarea terapeutică a LMP, consultaţi Informațiile pentru medic și Ghidurile de abordare terapeutică.

LMP și SIRI (sindrom inflamator de reconstituire imună)

SIRI apare aproape la toți pacienții cu LMP tratați cu acest medicament după retragerea medicamentului din tratament sau eliminarea sa. Se consideră că SIRI apare în urma restaurării funcției imune la pacienții cu LMP, ceea ce poate conduce la complicații neurologice grave și poate fi letal. Trebuie efectuată monitorizarea evoluției SIRI și tratarea corespunzătoare a inflamației asociate, în decursul recuperării, în urma LMP (vezi Informațiile pentru medic și Ghidurile de abordare terapeutică pentru informații suplimentare).

Infecții, inclusiv alte infecții produse de germeni condiționat patogeni

În cazul utilizării acestui medicament, s-au raportat alte infecții produse de germeni condiționat patogeni, în special la pacienții cu Boala Crohn, care erau imunocompromiși sau la care exista o co-morbiditate semnificativă; cu toate acestea, în prezent, nu poate fi exclus riscul crescut de alte infecții produse de germeni condiționat patogeni în cazul utilizării medicamentului la pacienții care nu prezintă aceste co-morbidități. De asemenea, au fost depistate infecții produse de germeni condiționat patogeni la pacienții cu SM cărora li s-a administrat acest medicament în monoterapie (vezi pct. 4.8).

Acest tratament crește riscul dezvoltării encefalitei și meningitei cauzate de virușii Herpes simplex și varicelo-zosterian. S-au raportat cazuri grave, potențial letale și uneori letale în perioada după punerea pe piață la pacienții cu scleroză multiplă care primesc tratamentul (vezi pct. 4.8). Dacă apare encefalita sau meningita herpetică, medicamentul trebuie să fie întrerupt și să fie administrat tratamentul adecvat pentru encefalită sau meningită herpetică.

Necroza retiniană acută (NRA) este o infecție virală fulminantă, cu frecvență rară, a retinei, cauzată de familia virusurilor herpetice (de exemplu virusul varicelo-zosterian). NRA a fost observată la pacienții cărora li s-a administrat acest medicament și poate duce la orbire. Pacienților care prezintă simptome oculare cum sunt reducerea acuității vizuale, înroșire și durere oculară trebuie să li se facă trimitere pentru efectuarea unui screening retinian de depistare a NRA. În urma diagnosticării clinice a NRA, trebuie să se ia în considerare întreruperea administrării acestui medicament la acești pacienți.

Medicii care îl prescriu trebuie să fie conștienți de posibilitatea apariției altor infecții produse de germeni condiționat patogeni în timpul tratamentului și trebuie să le includă în diagnosticul diferențial al infecțiilor care apar la pacienții tratați cu natalizumab. Dacă se suspectează o infecție produsă de germeni condiționat patogeni, administrarea trebuie întreruptă temporar, până când astfel de infecții pot fi excluse prin evaluări suplimentare.

Dacă la pacienții cărora li se administrează acest medicament apare o infecție produsă de germeni condiționat patogeni, administrarea medicamentului trebuie oprită definitiv.

Îndrumări educaționale

Toți medicii care intenționează să prescrie medicamentul trebuie să se asigure că sunt familiarizați cu

Informațiile pentru medic și Ghidurile de abordare terapeutică.

Medicii trebuie să discute beneficiile și riscurile tratamentului cu natalizumab împreună cu pacienții și să le furnizeze cardul de avertizare al pacientului. Pacienții trebuie instruiți ca în cazul în care apare vreo infecție, să își informeze medicul că sunt în tratament cu acest medicament.

Medicii trebuie să-și sfătuiască pacienții privind importanța utilizării neîntrerupte, în special în primele luni de tratament (vezi hipersensibilitatea).

Utilizarea acestui medicament a fost asociată cu reacții de hipersensibilitate, incluzând reacții sistemice grave (vezi pct. 4.8). De regulă, acest reacții apar în timpul perfuzării sau până la o oră după terminarea acesteia. Cel mai mare risc de hipersensibilitate a fost prezent la perfuzările inițiale și la pacienții reexpuși la tratament după o scurtă expunere inițială (una sau două perfuzii) și o perioadă extinsă (cel puțin trei luni) fără tratament. Totuși, riscul de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate trebuie avut în vedere la fiecare perfuzie administrată.

Pacienții trebuie supravegheați în timpul perfuzării și timp de o oră după terminarea acesteia (vezi pct. 4.8). Trebuie să fie disponibile resurse pentru managementul reacțiilor de hipersensibilitate.

Administrarea acestui produs trebuie să fie întreruptă și tratamentul adecvat trebuie să fie început la primele simptome sau semne de hipersensibilitate.

La pacienții care au prezentat o reacție de hipersensibilitate, tratamentul cu natalizumab trebuie oprit definitiv.

Tratament simultan cu imunosupresoare

Siguranța și eficacitatea acestui medicament în asociere cu alte imunosupresoare și tratamente antineoplazice nu au fost pe deplin stabilite. Utilizarea simultană cu acest medicament a acestor medicamente poate crește riscul de infecții, inclusiv infecții produse de microbi condiționat patogeni și este contraindicată (vezi pct. 4.3).

În studiile clinice de fază 3 pentru SM efectuate cu natalizumab administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, tratamentul concomitent al recidivelor cu o cură scurtă de corticosteroizi nu a fost asociat cu un risc crescut de infecție. Cure scurte de corticosteroizi pot fi utilizate în asociere cu acest medicament.

Tratament anterior cu imunosupresoare sau terapii imunomodulatoare

Pacienții cu un istoric de tratament cu medicamente imunosupresoare prezintă un risc crescut de LMP.

Nu s-au efectuat studii pentru a evalua eficacitatea și siguranța medicamentului în cazul pacienților care efectuează conversia de la TMB cu efect imunosupresor. Nu se cunoaște dacă pacienții care efectuează conversia de la aceste terapii la acest medicament prezintă un risc crescut de LMP; prin urmare, acești pacienți trebuie monitorizați mai frecvent (adică în mod similar pacienților care efectuează conversia de la imunosupresoare la acest medicament; vezi Selecția IRM pentru LMP).

Este necesară prudență la pacienții cărora li s-au administrat imunosupresoare anterior, pentru a lăsa suficient timp în scopul apariției recuperării funcției imune. Medicii trebuie să evalueze individual fiecare caz, pentru a determina dacă există dovezi ale unui status imunocompromis înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Atunci când pacienții efectuează conversia de la o altă TMB la acest medicament, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare și modul de acțiune al celeilalte terapii trebuie avute în vedere pentru a evita un efect imun aditiv, minimizând totodată riscul de reactivare a bolii. Se recomandă o hemoleucogramă completă (inclusiv numărul de limfocite) înainte de începerea tratamentului, pentru a avea siguranța că efectele imune ale terapiei anterioare (adică citopenia) s-au rezolvat.

Pacienții pot să efectueze direct conversia de la beta interferon sau glatiramer acetat la natalizumab, cu condiția să nu existe semne de anomalii relevante legate de tratament, de exemplu, neutropenie și limfopenie.

Atunci când se efectuează conversia de la dimetil fumarat, perioada de eliminare trebuie să fie suficientă pentru ca numărul de limfocite să revină la normal înainte de începerea tratamentului.

După întreruperea administrării de fingolimod, numărul limfocitelor revine treptat în intervalul normal în termen de 1 până la 2 luni după încetarea terapiei. Perioada de eliminare trebuie să fie suficientă pentru ca numărul de limfocite să revină la normal înainte de începerea tratamentului.

Teriflunomida se elimină lent din plasmă. Fără o procedură de eliminare accelerată, clearance-ul plasmatic al teriflunomidei poate dura de la câteva luni până la 2 ani. Se recomandă o procedură de eliminare accelerată, așa cum este definită în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru teriflunomidă sau, ca alternativă, perioada de eliminare nu trebuie să fie mai scurtă de 3,5 luni. Se recomandă prudență în ceea ce privește potențialele efecte imune concomitente atunci când pacienții efectuează conversia de la teriflunomidă la acest medicament.

Alemtuzumab are efecte imunosupresoare prelungite profunde. Întrucât nu se cunoaște durata efectivă a acestor efecte, nu se recomandă începerea tratamentului cu acest medicament după alemtuzumab, cu excepția cazurilor în care beneficiile depășesc în mod clar riscurile pentru fiecare pacient în parte.

Exacerbările bolii sau evenimentele legate de perfuzare pot indica sintetizarea anticorpilor împotriva natalizumab. În aceste cazuri, trebuie evaluată prezența anticorpilor și dacă aceștia rămân pozitivi la un test de confirmare după cel puțin 6 săptămâni, tratamentul trebuie întrerupt, având în vedere că persistența anticorpilor este asociată cu o reducere substanțială a eficacității acestui medicament și un risc crescut de reacții de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8).

Deoarece pacienții care au avut o expunere inițială scurtă la acest medicament și apoi au trecut printr-o perioadă lungă fără tratament sunt expuși unui risc crescut de a sintetiza anticorpi împotriva natalizumab și/sau de hipersensibilitate după reluarea administrării, trebuie evaluată prezența anticorpilor și dacă aceștia rămân pozitivi la un test de confirmare după cel puțin 6 săptămâni, pacientul nu trebuie să mai primească tratament cu natalizumab (vezi pct. 5.1).

După punerea pe piață a medicamentului au fost raportate reacții adverse grave, spontane, de afectare hepatică (vezi pct. 4.8). Aceste afectări hepatice pot să apară oricând în timpul tratamentului, chiar după prima doză. În unele cazuri, reacția a reapărut când s-a reluat tratamentul. Unii pacienți cu valori anormale ale testelor hepatice în antecedente, au prezentat o accentuare a valorilor anormale ale testelor hepatice în cursul tratamentului. Acești pacienți trebuie monitorizați adecvat pentru a se evidenția afectarea funcției hepatice și trebuie instruiți să își contacteze medicul în cazul apariției de semne și simptome sugestive de afectare hepatică, cum sunt icterul și vărsăturile. Administrarea acestui medicament trebuie întreruptă în caz de afectare hepatică semnificativă.

Trombocitopenia, inclusiv purpura trombocitopenică imună (PTI), a fost raportată în cazul utilizării de natalizumab. Întârzierea diagnosticului și tratamentului trombocitopeniei poate duce la sechele grave și cu risc vital. Pacienții trebuie instruiți să raporteze imediat medicului lor dacă manifestă orice semne de sângerare neobișnuită sau prelungită, peteșii sau apariție spontană de echimoze. Dacă se identifică trombocitopenie, trebuie luată în considerare încetarea administrării de natalizumab.

Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu natalizumab, medicul trebuie să fie conștient că natalizumab rămâne în sânge și are efecte farmacodinamice (de exemplu, număr crescut al limfocitelor) timp de aproximativ 12 săptămâni după ultima doză. Începerea altor tratamente în acest interval determină expunerea concomitentă la natalizumab. Expunerea concomitentă în această perioadă, pentru medicamente cum sunt interferonul sau glatiramer acetatul, nu a fost asociată în studiile clinice cu riscuri privind siguranța. Nu există date disponibile la pacienții cu SM în ceea ce privește expunerea concomitentă cu medicație imunosupresoare. Utilizarea acestor medicamente curând după întreruperea administrării natalizumab poate determina un efect imunosupresor suplimentar. Acest lucru trebuie luat în considerare cu atenție, de la caz la caz, și poate fi adecvată o perioadă de eliminare a natalizumab. În cadrul studiilor clinice, curele scurte de steroizi utilizați pentru tratarea recidivelor nu au fost asociate cu infecții mai puternice.

Înainte de diluare, acest medicament conține 52 mg sodiu per flacon de medicament, o cantitate echivalentă cu 2,6% din doza zilnică maximă recomandată de OMS, de 2 g de sodiu pentru un adult.

Natalizumab este contraindicat în combinație cu alte TMB (vezi pct. 4.3.).

Într-un studiu randomizat, deschis, efectuat la 60 de pacienți cu SM recidivantă nu au existat diferențe semnificative în răspunsul imun umoral la rapelul cu antigen (anatoxină tetanică) și s-a observat numai un răspuns imun umoral puțin mai lent și mai redus la un neoantigen (hemocianină de Limulus) la pacienții care au fost tratați cu acest medicament timp de 6 luni, comparativ cu un grup de control netratat. Nu au fost studiate vaccinuri cu virusuri vii.

Dacă o femeie devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie avută în vedere întreruperea medicamentului. O evaluare a raportului beneficiu/risc în cazul utilizării acestui medicament în timpul sarcinii trebuie să ia în considerare starea clinică a pacientei și posibila revenire a activității bolii după oprirea medicamentului.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele provenite din studii clinice, un registru de sarcină prospectiv, cazurile apărute ulterior punerii pe piață și literatura de specialitate disponibilă nu sugerează existența unui efect al expunerii la natalizumab asupra rezultatului sarcinii.

În formă completă, registrul de sarcină prospectiv pentru Tysabri a inclus 355 de sarcini cu rezultat cunoscut. Au existat 316 nou-născuți vii, dintre care la 29 s-a raportat existența malformațiilor congenitale. Din acestea 29, 16 au fost clasificate ca malformații majore. Frecvența de apariție a malformațiilor corespunde valorilor similare raportate în alte registre de sarcină care au inclus paciente cu SM. Nu există dovezi privind existența unui model specific al malformațiilor congenitale cu acest medicament.

Nu există studii adecvate și bine controlate pentru tratamentul cu natalizumab la femeile gravide.

La sugarii ale căror mame au fost expuse la natalizumab în timpul sarcinii, după punerea pe piață, au fost raportate trombocitopenie și anemie. Se recomandă monitorizarea numărului de trombocite, a hemoglobinei și a hematocritului la nou-născuții ai căror mame au fost expuse la natalizumab în timpul sarcinii.

Acest medicament trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este necesar în mod clar. Dacă o femeie rămâne gravidă în timp ce i se administrează natalizumab, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu natalizumab.

Natalizumab se excretă în laptele uman. Nu se cunoaște efectul natalizumab asupra nou-născuților/sugarilor. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu natalizumab.

S-a observat scăderea fertilității femelelor de cobai într-un studiu cu doze mai mari decât doza umană; natalizumab nu a afectat fertilitatea masculilor. Se consideră improbabil ca natalizumab să afecteze performanța fertilității la oameni ca urmare a dozei maxime recomandate.

Tysabri are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Poate apărea amețeală în urma administrării acestui medicament (vezi pct. 4.8).

În studiile controlate cu placebo, la 1617 pacienți cu SM tratați cu natalizumab timp de până la 2 ani (placebo: 1135), au apărut evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului la 5,8% dintre pacienții tratați cu natalizumab (placebo: 4,8%). După perioada de 2 ani a acestor studii, 43,5% dintre pacienții tratați cu natalizumab au raportat reacții adverse la medicament (placebo: 39,6%).

În studiile clinice la 6786 pacienți cărora li s-a administrat natalizumab (administrat prin perfuzie intravenoasă și injecţie subcutanată), cele mai frecvente reacții adverse au fost : dureri de cap (32%), rinofaringită (27%), oboseală (23%), infecție a tractului urinar (16%), greață (15%), artralgie (14%) și amețeală (11%) asociate cu administrarea natalizumabului.

Reacțiile adverse survenite în timpul studiilor clinice, studiilor de siguranță post-autorizare și raportările spontane sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos. În clasele de organe, aparate și sisteme, reacțiile adverse sunt enumerate sub următoarele titluri: Foarte frecvente (≥ 1/10); Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); Mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); Rare (≥ 1/10 000 și <00); Foarte rare (<1/10 000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Reacții adverse

Clasificarea Frecvența reacțiilor adverse

MEDRA pe Foarte Frecvente Mai puțin Rare Cu frecvență necunoscută aparate, frecvente frecvente sisteme și organe

Infecții și Rinofaring Infecție cu Leucoencefa Herpes oftalmic Meningoencefalită herpetică infestări ită virusul lopatie Neuropatie a celulelor

Infecții ale herpetic multifocală granulare cauzată de virusul tractului progresivă JC urinar Retinopatie herpetică necrozantă

Tulburări Anemie Trombocitop Anemie hemolitică hematologice enie Eritrocite nucleate și limfatice Purpură trombocitopenică imună (PTI)

Clasificarea Frecvența reacțiilor adverse

MEDRA pe Foarte Frecvente Mai puțin Rare Cu frecvență necunoscută aparate, frecvente frecvente sisteme și organe

Tulburări ale Hipersensibil Reacţie sistemului itate anafilactică imunitar Sindromul inflamator de reconstituire imună

Tulburări ale Amețeală sistemului Cefalee nervos

Tulburări Hiperemie la vasculare nivelul feței și gâtului

Tulburări Dispnee respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări Greață Vărsături gastro-intestinale

Tulburări Hiperbilirubinemie Leziuni hepatice hepatobiliare

Afecțiuni Prurit Angioedem cutanate și ale Erupție țesutului cutanată subcutanat tranzitorie

Urticare

Tulburări Artralgie musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Tulburări Oboseală Pirexie Edem facial generale și la Frisoane nivelul locului Reacție la de locul de administrare perfuzare

Investigații Niveluri diagnostice crescute ale enzimelor hepatice

Anticorpi specifici anti-medicament prezenți

Leziuni, Reacţie intoxicaţii şi asociată complicaţii perfuziei legate de procedurile utilizate

Descriere a reacțiilor adverse selectate

Reacții asociate perfuzării (RAP)

În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 2 ani, la pacienții cu SM, un eveniment legat de perfuzare a fost definit ca un eveniment advers care apare în timpul perfuzării sau timp de 1 oră după terminarea perfuzării. Acestea au apărut la 23,1% dintre pacienții cu SM tratați cu natalizumab (placebo: 18,7%). Evenimentele raportate mai frecvent în cazul natalizumab decât în cazul placebo au inclus amețeală, greață, urticarie și frisoane.

În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 2 ani, la pacienții cu SM, au apărut reacții de hipersensibilitate în cazul a până la 4% dintre pacienți. Au apărut reacții anafilactice/anafilactoide în cazul a mai puțin de 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat acest medicament. De regulă, reacțiile de hipersensibilitate au apărut în timpul perfuzării sau timp de până la 1 oră după terminarea acesteia (vezi pct. 4.4). În cadrul experienței dobândite după punerea pe piață, au existat raportări de reacții de hipersensibilitate, care au apărut cu unul sau mai multe dintre următoarele simptome asociate: hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, durere la nivelul toracelui, disconfort la nivelul toracelui, dispnee, angioedem, în plus față de simptomele mai obișnuite, cum sunt erupția cutanată trecătoare și urticaria.

La 10% dintre pacienți au fost depistați anticorpi împotriva natalizumab, în cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 2 ani pentru pacienți cu SM. Aproximativ 6% dintre pacienți au sintetizat anticorpi persistenți anti-natalizumab (un test pozitiv reproductibil la retestarea efectuată la cel puțin 6 săptămâni mai târziu). S-au depistat anticorpi cu o singură ocazie la alte 4% dintre pacienți.

Anticorpii persistenți au fost asociați cu o reducere substanțială a eficacității natalizumabului și cu o incidență crescută a reacțiilor de hipersensibilitate. Alte reacții legate de perfuzare, asociate cu anticorpii persistenți, au inclus frisoane, greață, vărsături și hiperemie (vezi pct. 4.4).

Dacă după aproximativ 6 luni de tratament este suspectată persistența anticorpilor, fie datorită eficacității reduse, fie datorită apariției evenimentelor legate de perfuzare, aceștia pot fi depistați și confirmați printr-un test ulterior la 6 săptămâni după primul test pozitiv. Având în vedere că eficacitatea poate fi redusă sau incidența reacțiilor de hipersensibilitate legate de perfuzare poate crește la pacienții cu anticorpi persistenți, tratamentul trebuie întrerupt în cazul acestora.

Infecții, inclusiv LMP și infecții produse de germeni condiționat patogeni

În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 2 ani la pacienți cu SM, rata infecțiilor a fost de aproximativ 1,5 per pacient-an, atât în cazul pacienților tratați cu natalizumab, cât și al celor cărora li s-a administrat placebo. În general, natura infecțiilor a fost similară la pacienții tratați cu natalizumab și la cei cărora li s-a administrat placebo. S-a raportat un caz de diaree cauzată de cryptosporidium în cadrul studiilor clinice pentru SM. În cadrul altor studii clinice, s-au raportat cazuri de alte infecții produse de germeni condiționat patogeni, din care câteva au fost fatale. Majoritatea pacienților nu a întrerupt tratamentul cu natalizumab în timpul infecțiilor, iar vindecarea a avut loc după administrarea de tratament adecvat.

În studiile clinice, infecțiile cu virusul herpetic (virusul varicelo-zosterian, virusul Herpes simplex) au apărut puțin mai frecvent la pacienții tratați cu natalizumab decât la cei cărora li s-a administrat placebo. În experiența dobândită imediat după punerea pe piață a medicamentului, cazuri grave, potențial letale și uneori letale de encefalită și meningită cauzate de virusul Herpes simplex sau varicelo-zosterian au fost raportate la pacienții cu scleroză multiplă care au primit natalizumab. Durata tratamentului cu natalizumab înainte de debut a variat de la câteva luni la câțiva ani (vezi pct. 4.4).

În experiența după punerea pe piață, au fost observate cazuri rare de NRA la pacienții cărora li s-a administrat acest medicament. Unele cazuri au apărut la pacienți cu infecții herpetice la nivelul sistemului nervos central (SNC) (de exemplu meningită și encefalită herpetică). Cazurile grave de

NRA, care au afectat unul sau ambii ochi, au cauzat orbire la unii pacienți. Tratamentul raportat în aceste cazuri a inclus tratament antiviral și, în unele cazuri, intervenție chirurgicală (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de LMP din studii clinice, studii observaționale efectuate după punerea pe piață și supraveghere pasivă realizată după punerea pe piață. De regulă, LMP determină invaliditate severă sau deces (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de NCG dată de JCV și după punerea pe piață a Tysabri.

Simptomele NCG dată de JCV sunt similare cu cele ale LMP.

În perioada după punerea pe piață, au fost raportate cazuri spontane de afectare hepatică gravă, valori serice crescute ale enzimelor hepatice și hiperbilirubinemie (vezi pct. 4.4).

Anemie și anemie hemolitică

În studiile observaționale efectuate după punerea pe piață, au fost raportate cazuri rare, grave, de anemie și anemie hemolitică la pacienți tratați cu acest medicament.

Malignități

Nu s-a observat nicio diferență între ratele de incidență sau în natura malignităților la pacienții tratați cu natalizumab și cei tratați cu placebo de-a lungul a 2 ani de tratament. Cu toate acestea, este necesară observarea de-a lungul unor perioade mai lungi de tratament înainte de a putea fi exclus orice efect al natalizumab asupra malignităților (vezi pct. 4.3).

Efecte asupra analizelor de laborator

În cadrul unor studii clinice controlate, cu durata de 2 ani, efectuate la pacienți cu SM, tratamentul cu natalizumab a fost asociat cu creșteri ale limfocitelor, monocitelor, eozinofilelor, bazofilelor și eritrocitelor nucleate din circulație. Nu s-au observat creșteri ale neutrofilelor. Creșterea față de valorile inițiale a numărului limfocitelor, monocitelor, eozinofilelor și bazofilelor a variat între 35% și 140% pentru tipurile individuale de celule, dar numărul mediu al celulelor a rămas între limitele normale în cazul administrării intravenoase. În timpul tratamentului cu forma intravenoasă a acestui medicament, s-a observat o mică scădere a hemoglobinei (reducere medie de 0,6 g/dl), a hematocritului (reducere medie de 2%) și a numărului de eritrocite (reducere medie 0,1 x 106/l). Toate modificările variabilelor hematologice au revenit la valorile de dinainte de tratament, de regulă, în 16 săptămâni de la ultima doză de medicament și aceste modificări nu au fost asociate cu simptome clinice. În cadrul experienței dobândite după punerea pe piață, au existat de asemenea rapoarte de eozinofilie (numărul de eozinofile > 1500/mm3) fără simptome clinice. În situațiile în care tratamentul a fost întrerupt, valorile ridicate ale eozinofilelor au revenit la normal.

În experiența după punerea pe piață, au fost raportate trombocitopenie și purpură trombocitopenică imună (PTI) cu categoria de frecvență 'mai puțin frecvente”.

Evenimentele adverse grave au fost evaluate la 621 pacienți copii și adolescenți cu SM incluși în cadrul unei meta-analize (vezi și pct. 5.1). Sub rezerva limitărilor acestor date, nu s-au identificat semnale noi referitoare la siguranță la această grupă de pacienți. A fost raportat 1 caz de meningită herpetică în cadrul meta-analizei. Nu au fost identificate cazuri de LMP în cadrul meta-analizei; cu toate acestea, LMP a fost raportată la pacienții copii și adolescenți tratați cu natalizumab după punerea pe piață.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Siguranța dozelor mai mari de 300 mg nu a fost evaluată adecvat. Doza maximă de natalizumab care poate fi administrată în siguranță nu a fost stabilită.

Nu există un antidot în caz de supradozaj cu natalizumab. Tratamentul constă în întreruperea administrării medicamentului și tratament de susținere a funcțiilor vitale după cum este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente imunosupresive, anticorpi monoclonali, codul ATC:

L04AG03.

Natalizumab este un inhibitor selectiv al moleculelor de adeziune și se leagă de subunitatea α4 a integrinelor umane, care este puternic exprimată pe suprafața tuturor leucocitelor, cu excepția neutrofilelor. În mod specific, natalizumab se leagă de α4β1 integrină, blocând interacțiunea acesteia cu receptorul său înrudit, molecula 1 de adeziune exprimată pe celulele vasculare (VCAM-1) și ligandează osteopontinul, și un domeniu de conexiune alternativ al fibronectinei, segmentul de legare -1 (SL-1). Natalizumab blochează interacțiunea α4β7 integrinei cu molecula 1 de adeziune exprimată pe celulele de adresină de la nivelul mucoasei (MadCAM-1). Inhibarea acestor interacțiuni moleculare previne migrarea transendotelială a leucocitelor mononucleare în țesutul parenchimal inflamat. Un mecanism suplimentar de acțiune al natalizumab poate fi cel de a suprima reacțiile inflamatoare în curs din țesuturile afectate prin inhibarea interacțiunii dintre leucocitele pe care se află exprimată subunitatea α4 cu liganzii lor, în matricea extracelulară și pe celulele parenchimale. În acest fel, natalizumab poate acționa astfel încât să suprime activitatea inflamatorie prezentă la locul afecțiunii și să inhibe recrutarea suplimentară a celulelor imunitare în țesutul inflamat.

În SM, se crede că leziunile apar atunci când limfocitele T activate traversează bariera hematoencefalică (BHE). Migrarea leucocitelor dincolo de BHE implică interacțiunea dintre moleculele de adeziune exprimate pe celulele inflamatorii și celulele endoteliale ale peretelui vascular.

Interacțiunea dintre α4β1 și țintele sale este o componentă importantă a inflamației patologice în creier și inhibarea acestor interacțiuni determină reducerea inflamației. În condiții normale, VCAM-1 nu este exprimată în parenchimul cerebral. Totuși, în prezența citokinelor pro-inflamatorii, exprimarea

VCAM-1 este stimulată pe celulele endoteliale și, posibil, pe celulele gliale de lângă locurile inflamației. În configurația inflamației sistemului nervos central (SNC) în SM, interacțiunea α4β1 cu

VCAM-1, SL-1 și osteopontin, mediază adeziunea fermă și transmigrarea leucocitelor în parenchimul cerebral și poate perpetua cascada inflamatoare în țesutul SNC. Blocarea interacțiunilor moleculare ale α4β1 cu țintele sale reduce activitatea inflamatorie prezentă în creier în SM și inhibă recrutarea suplimentară a celulelor imunitare în țesutul inflamat, reducând astfel formarea sau lărgirea leziunilor

SM.

Studiul clinic AFFIRM

Eficacitatea ca unic tratament a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 2 ani (studiu AFFIRM) la pacienți cu SMRR care au prezentat cel puțin 1 recidivă clinică în anul anterior înrolării și au avut un scor al Scalei stării de invaliditate extinsă

Kurtzke (SSIE) situat între 0 și 5. Valoarea mediană a vârstei a fost de 37 de ani, cu o durată mediană a bolii de 5 ani. Pacienții au fost randomizați pe baza unui raport de 2:1 pentru a li se administra

Tysabri 300 mg (n = 627) sau placebo (n = 315) la intervale de 4 săptămâni, până la 30 de perfuzări.

S-au efectuat evaluări neurologice la intervale de 12 săptămâni și la momentele suspectării de recidive.

S-au efectuat anual evaluări IRM pentru leziuni evidențiate cu gadoliniu (Gd) în ponderație T1 și leziuni T2 hiperintense.

Caracteristicile și rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2. Studiul AFFIRM: Rezultate și caracteristici principale

Design Monoterapie; studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, cu durata de 120 de săptămâni

Subiecți SMRR (Criteriile McDonald)

Tratament Placebo/natalizumab 300mg i.v. la intervale de 4 săptămâni

Obiectiv final la un an Rata de recidivă

Obiectiv final la doi ani Progresie pe SSIE

Obiective finale secundare Variabile derivate ale ratei de recidivă/Variabile derivate

IRM

Subiecți Placebo Natalizumab

Randomizați 315 627

Finalizare 1 an 296 609

Finalizare 2 ani 285 589

Vârsta în ani, mediană (interval) 37 (19-50) 36 (18-50)

Istoric SM în ani, mediană (interval) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34)

Timp scurs de la diagnosticare, în ani, mediană (interval) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24)

Recidive în ultimele 12 luni, mediană (interval) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12)

SSIE-valori inițiale, mediană (interval) 2 (0-6,0) 2 (0-6,0)

REZULTATE

Rata anuală de recidivă

După un an (obiectiv final principal) 0,805 0,261

După doi ani 0,733 0,235

Un an Raportul frecvențelor 0,33 IÎ95% 0,26 ; 0,41

Doi ani Raportul frecvențelor 0,32 IÎ95% 0,26 ; 0,40

Fără recidive

După un an 53% 76%

După doi ani 41% 67%

Invaliditate

Proporția progresiei1 (confirmare la 12 săptămâni; rezultat principal) 29% 17% Rata riscului 0,58 IÎ95% 0,43; 0,73, p<0,001

Tabelul 2. Studiul AFFIRM: Rezultate și caracteristici principale

Proporția progresiei1 (confirmare la 24 săptămâni) 23% 11% Rata riscului 0,46 IÎ95% 0,33; 0,64, p<0,001

IRM (0-2 ani) % median de modificare a volumului leziunilor T2 +8,8% -9,4% hiperintense (p<0,001)

Număr mediu al leziunilor T2 1,9 hiperintense noi sau nou-lărgite 11,0 (p<0,001)

Număr mediu al leziunilor T,1 hipointense 4,6 (p<0,001)

Număr mediu al leziunilor 0,1 evidențiate cu Gd 1,2 (p<0,001) 1Progresia invalidității a fost definită ca o creștere de cel puțin 1,0 puncte pe SSIE de la o valoare inițială SSIE >=1,0 persistentă timp de 12 sau 24 de săptămâni sau o creștere de cel puțin 1,5 puncte pe SSIE de la o valoare inițială SSIE =0 persistentă timp de 12 sau 24 de săptămâni.

La subgrupul pacienților indicați pentru tratamentul SMRR cu evoluție rapidă (pacienți cu 2 sau mai multe recidive și 1 sau mai multe leziuni Gd+), rata de recidivă anualizată a fost de 0,282 la grupul tratat cu natalizumab (n = 148) și de 1,455 la grupul la care s-a administrat placebo (n = 61) (p <0,001). Rata riscului pentru progresia invalidității a fost de 0,36 (IÎ 95%: 0,17, 0,76) p = 0,008.

Aceste rezultate au fost obținute la analiza post hoc și trebuie interpretate cu precauție. Nu există informații disponibile privind severitatea recidivelor înainte de includerea pacienților în studiu.

Programul de observație cu Tysabri (TOP)

Analiza intermediară a rezultatelor (disponibile în luna mai 2015) provenite din Programul de observație cu Tysabri (TOP) aflat în desfășurare, un studiu de fază 4, multicentric, cu un singur grup (n = 5 770), a demonstrat că pacienții care efectuează conversia de la beta-interferon (n = 3 255) sau glatiramer acetat (n = 1 384) la Tysabri au manifestat o scădere semnificativă, susținută a ratei de recidivă anualizate (RRA) (p< 0,0001). Scorurile EDSS medii au rămas stabile pe o perioadă de 5 ani.

În acord cu rezultatele de eficacitate observate la pacienții care efectuează conversia de la beta-interferon sau glatiramer acetat la Tysabri, la pacienții care efectuează conversia de la fingolimod (n = 147) la acest medicament, s-a observat o scădere semnificativă a ratei de recidivă anualizate (RRA), care a rămas stabilă pe o perioadă de 2 ani, iar scorurile EDSS medii au rămas similare de la momentul inițial până în Anul 2. Dimensiunea limitată a eșantionului și durata scurtă a expunerii la natalizumab pentru acest subgrup de pacienți trebuie avute în vedere în interpretarea acestor date.

A fost desfășurată o meta-analiză după punerea pe piață, utilizând date de la 621 de pacienți copii și adolescenți cu SM (vârsta mediană 17 ani, intervalul de vârstă a fost între 7 și 18 ani, 91% cu vârsta ≥14 ani), tratați cu natalizumab. În cadrul acestei analize, un subgrup limitat de pacienți (158 dintre cei 621 de pacienți), pentru care au fost disponibile date înainte de tratament, s-a evidențiat o reducere a RRA de la 1,466 (IÎ 95%: 1,337; 1,604) înainte de tratament la 0,110 (IÎ 95%: 0,094; 0,128).

Interval extins de dozare

Într-o analiză retrospectivă, specificată în prealabil, din SUA, a pacienților anti-JCV pozitivi, aflaţi în tratament cu Tysabri administrat intravenos (programul de prescriere TOUCH), a fost comparat riscul de LMP între pacienți tratați cu dozele administrate în intervalele aprobate și pacienți tratați cu dozele administrate în intervalele prelungite așa cum s-a identificat în ultimele 18 luni de expunere (EID = intervale extinse de dozare, intervale de administrare medii de aproximativ 6 săptămâni). Majoritatea (85%) pacienților cu administrare EID fuseseră tratați cu dozele administrate la intervalele aprobate timp de ≥1 an înainte de trecerea la administrare EID. Analiza a demonstrat o reducere a riscului de

LMP la pacienții tratați cu EID (rata riscului = 0,06, IÎ 95% al ratei riscului = între 0,01 și 0,22).

A fost realizat un model al eficacității pentru pacienții care au trecut la intervale de administrare mai lungi după ≥1 an de administrare intravenoasă aprobată a acestui medicament și care nu au prezentat nicio recădere în anul anterior trecerii. Modelele statistice actuale de farmacocinetică/farmacodinamică și de simulare indică faptul că riscul de activitate a bolii SM pentru pacienții care trec la intervale de administrare mai lungi poate fi mai mare pentru pacienții care folosesc intervale de administrare ≥7 săptămâni. Nu au fost finalizate studii clinice prospective care să valideze aceste constatări.

Eficacitatea natalizumabului în cazul administrării cu EID nu a fost stabilită; prin urmare, raportul beneficiu/risc al EID nu este cunoscut (vezi Administrarea intravenoasă o dată la 6 săptămâni).

Administrarea intravenoasă o dată la 6 săptămâni

Eficacitatea și siguranța au fost evaluate în cadrul unui studiu prospectiv, randomizat, intervențional, controlat, în regim deschis, în regim orb pentru evaluator, internațional, de fază 3 (NOVA, 101MS329), care a inclus subiecți cu SM recidivantă remitentă conform criteriilor McDonald 2017, cărora li s-a administrat natalizumab intravenos la fiecare șase săptămâni. Studiul a fost conceput pentru a estima diferența de eficacitate dintre schemele de administrare o dată la 6 săptămâni și o dată la 4 săptămâni.

Studiul a randomizat 499 subiecți cu vârsta cuprinsă între 18-60 ani, cu un scor EDSS ≤5,5 la selecție, cărora li s-a administrat tratament cu natalizumab pe o perioadă de cel puțin 1 an, pe cale intravenoasă, o dată la 4 săptămâni și care erau stabili din punct de vedere clinic (nicio recidivă în ultimele 12 luni, nicio leziune T1 evidențiată cu gadoliniu (Gd) la selecție). În cadrul studiului, subiecții care au efectuat conversia la administrarea o dată la 6 săptămâni după cel puțin un an de tratament cu natalizumab i.v. o dată la 4 săptămâni au fost evaluați comparativ cu subiecții care au continuat tratamentul i.v. o dată la 4 săptămâni.

Subgrupurile de date demografice la momentul inițial, reprezentate de vârstă, sex, durata expunerii la natalizumab, țară, greutatea corporală, statusul anti-JCV și numărul de recidive din intervalul de un an anterior primei doze, numărul de recidive pe durata tratamentului cu natalizumab, numărul de TMB anterioare și orice tip de TMB anterior au fost similare între grupurile de tratament cu administrare o dată la 6 săptămâni și o dată la 4 săptămâni.

Tabelul 3. Studiul NOVA: Rezultate și caracteristici principale

Monoterapie; studiu de fază 3b, prospectiv,

Design randomizat, intervențional, controlat, în regim deschis, în regim orb pentru evaluator, internațional

Subiecți SMRR (Criteriile McDonald)

Administrarea tratamentului Natalizumab o dată la Natalizumab o dată la (partea 1) 4 săptămâni 6 săptămâni 300 mg i.v. 300 mg i.v.

Randomizați 248 251

Tabelul 3. Studiul NOVA: Rezultate și caracteristici principale

REZULTATE

Populația IDTma pentru partea 1 în săptămâna 72 242 247

Leziuni T2 noi/recent extinse (N/RE) de la momentul inițial până în săptămâna 72

Subiecți cu număr de leziuni = 0 189 (78,1%) 202 (81,8%) = 1 7 (3,6%) 5 (2,0%) = 2 1 (0,5%) 2 (0,8%) = 3 0 0 = 4 0 0 ≥ 5 0 2* (0,8%) lipsă 45 (18,6%) 36 (14,6%)

Media ajustată a leziunilor T2 hiperintense N/RE (criteriu de evaluare principal)* 0,05 0,20

IÎ 95%b,c (0,01; 0,22) (0,07; 0,63) p = 0,0755

Proporția de subiecți care au dezvoltat leziuni T2 N/RE 4,1% 4,3%

Proporția de subiecți care au dezvoltat leziuni T1 hiperintense 0,8% 1,2%

Proporția de subiecți care au dezvoltat leziuni evidențiate cu Gd 0,4% 0,4%

Rata anuală de recidivă ajustată 0,00010 0,00013

Proporția de subiecți fără recidivă** 97,6% 96,9%

Proporția fără înrăutățirea confirmată a scorului EDSS la 24 săptămâni 92% 90% a Populația cu intenție de tratament modificată (IDTm), care a inclus toți participanții randomizați cărora li s-a administrat cel puțin 1 doză de tratament de studiu (natalizumab SID sau natalizumab EID) și care au avut cel puțin 1 rezultat ulterior momentului inițial la următoarele evaluări ale eficacității clinice: Evaluările IRM ale eficacității, recidivele, scalele EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI.

b Estimat utilizând regresia binomială clasificată în funcție de tratament și având drept covariabile greutatea corporală la momentul inițial (≤80 față de >80 kg), durata expunerii la natalizumab la momentul inițial (≤3 față de >3 ani) și regiunea (America de Nord, Marea Britanie, Europa și Israel, și Australia).

c Leziunile observate sunt incluse pentru analiză indiferent de evenimentele intercurente, iar valorile care lipsesc din motive de eficacitate sau siguranță (6 subiecți au efectuat conversia la administrarea o dată la 4 săptămâni și câte 1 subiect repartizat la administrarea o dată la 6 săptămâni și la administrarea o dată la 4 săptămâni a încetat tratamentul) sunt imputate conform celui mai nefavorabil caz înregistrat la subiecții aflați sub tratament la aceeași vizită din același grup de tratament sau, altminteri, prin imputare multiplă.

* Diferența numerică observată cu privire la leziunile N/RE între cele două grupuri de tratament a fost pe seama numărului mare de leziuni apărute la doi subiecți din grupul cu administrare o dată la 6 săptămâni - un subiect care a dezvoltat leziuni la trei luni după oprirea tratamentului și un al doilea subiect care a fost diagnosticat cu

LMP asimptomatică în săptămâna 72.

** Recidive - recidivele clinice au fost evaluate conform definiției ca simptome neurologice nou apărute sau recurente neasociate cu febră sau infecție, având o durată minimă de 24 de ore.

După administrarea intravenoasă repetată a unei doze de 300 mg natalizumab la pacienții cu SM, valoarea medie a concentrației serice maxime observată a fost de 110 ± 52 μg/ml. La starea de echilibru, media valorilor minime ale concentrațiilor de natalizumab de-a lungul perioadei de administrare a variat de la 23 μg/ml la 29 μg/ml în cazul administrării o dată la 4 săptămâni. În orice moment, concentrațiile medii imediat înainte de administrarea dozei din schema de administrare o dată la 6 săptămâni au fost cu aproximativ 60 până la 70% mai mici decât cele pentru schema de administrare o dată la 4 săptămâni. Timpul preconizat până la atingerea stării de echilibru a fost de aproximativ 24 de săptămâni. Analiza de farmacocinetică populațională a inclus 12 studii și 1781 subiecți cărora li s-au administrat doze cuprinse între 1 și 6 mg/kg și doze fixe de 150/300 mg.

Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru a fost de 5,96 l (5,59-6,38 l, interval de încredere de 95%).

Estimarea mediană a populației pentru clearance-ul liniar a fost de 6,08 ml/oră (5,75-6,33 ml/oră, interval de încredere de 95%) și timpul de înjumătățire plasmatică median a fost de 28,2 zile.

Intervalul celei de-a 95-a percentile al timpului de înjumătățire terminal este de la 11,6 până la 46,2 zile.

Analiza populațională a 1781 pacienți a explorat efectele covariabilelor selectate, inclusiv greutatea corpului, vârsta, sexul, prezența anticorpilor anti-natalizumab și formula asupra farmacocineticii. S-a constatat că numai greutatea corporală, prezența anticorpilor anti-natalizumab și formula utilizată în studiile de fază 2 influențează eliminarea natalizumab. Clearance-ul natalizumabului a crescut cu greutatea corporală într-un mod mai puțin decât proporțional, astfel încât o modificare de +/-43% a greutății a determinat o modificare a clearance-ului de numai -33% până la 30%. Prezența anticorpilor anti-natalizumab persistenți a determinat creșterea clearance-ului natalizumabului de aproximativ 2,45 ori, în concordanță cu valorile reduse ale concentrațiilor serice de natalizumab observate la pacienții pozitivi la anticorpi persistenți.

Farmacocinetica natalizumab la pacienții copii și adolescenți cu SM nu a fost stabilită.

Nu s-au efectuat studii privind farmacocinetica natalizumab la pacienții cu insuficiență renală.

Nu s-au efectuat studii privind farmacocinetica natalizumab la pacienții cu insuficiență hepatică.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

În concordanță cu activitatea farmacologică a natalizumab, s-a observat circulația alterată a limfocitelor pe măsura creșterii leucocitelor, precum și creșterea greutății splinei, în majoritatea studiilor in vivo. Aceste modificări au fost reversibile și nu s-a demonstrat că ar avea consecințe toxicologice adverse.

În studiile efectuate la șoareci, creșterea și metastazarea melanomului și a celulelor tumorale ale leucemiei limfoblastice nu au fost crescute datorită administrării de natalizumab.

Nu s-au observat efecte clastogene sau mutagene ale natalizumab în testul Ames)sau în testele aberațiilor cromozomiale umane. Nu s-au observat efecte ale natalizumab în analizele in vitro ale proliferării sau citotoxicității liniei tumorale pozitivă la α4-integrină.

S-au observat reduceri ale fertilității femelelor de cobai într-un studiu cu doze mai mari decât doza umană; natalizumab nu a afectat fertilitatea masculilor.

Efectul natalizumab asupra reproducerii a fost evaluat în cadrul a 5 studii, 3 la cobai și 2 la maimuțe cynomolgus. Aceste studii nu au evidențiat nicio dovadă a efectelor teratogene sau a efectelor asupra dezvoltării puilor. În cadrul unui studiu la cobai s-a observat o mică reducere a supraviețuirii puilor. În cadrul unui studiu efectuat la maimuțe, numărul avorturilor s-a dublat în cazul grupurilor de tratamentul cu natalizumab 30 mg/kg comparativ cu grupurile de control similare. Acesta a fost rezultatul unei incidențe crescute a avorturilor în cazul grupurilor tratate din prima cohortă, care nu a fost observat la a doua cohortă. Nu s-au observat efecte asupra ratelor de avort în niciun alt studiu. Un studiu la maimuțele cynomolgus gestante a demonstrat modificări legate de natalizumab asupra fătului, care au inclus anemie ușoară, reducerea numărului trombocitelor, creșterea greutății splinei și reducerea greutății ficatului și a timusului. Aceste modificări au fost asociate cu hematopoieza extramedulară splenică, atrofia timusului și hematopoieză hepatică redusă. Numărul trombocitelor a fost, de asemenea, redus, la puii născuți din mame tratate cu natalizumab până la naștere; cu toate acestea, nu a fost evidențiată anemie la acești pui. Toate modificările au fost observate la doze mai mari decât doza umană și au fost reversibile după clearance-ul natalizumab.

La maimuțele cynomolgus tratate cu natalizumab până la naștere, la unele dintre ele au fost detectate concentrații reduse de natalizumab în laptele matern.

Fosfat de sodiu, monobazic, monohidrat

Fosfat de sodiu, dibazic, heptahidrat

Clorură de sodiu

Polisorbat 80 (E 433)

Apă pentru preparate injectabile

Tysabri 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 4 ani

Stabilitatea chimică și fizică a soluției diluate a fost demonstrată pentru un timp de 72 de ore la temperaturi de 2-8 °C și până la 30 °C.

Din punct de vedere microbiologic, după diluare cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), se recomandă utilizarea imediată. Dacă nu este utilizată imediat, soluția diluată trebuie păstrată între 2 °C și 8 °C și perfuzată în decurs de 24 de ore de la diluare. Perioadele de păstrare în timpul utilizării și condițiile de păstrare dinaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (între 2 °C și 8 °C).

A nu se congela.

A se ține flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

15 ml concentrat într-un flacon (sticlă tip I) cu dop (cauciuc clorbutilic) și o capsă (aluminiu) cu capac demontabil, fără filet.

Mărimea ambalajului: un flacon per cutie.

* Instrucțiuni de utilizare:

* Verificați ca flaconul să nu conțină particule înainte de diluare și administrare. Dacă se observă particule sau lichidul din flacon nu este incolor, limpede sau ușor opalescent, flaconul nu trebuie utilizat.

* Utilizați o tehnică aseptică la prepararea soluției pentru perfuzare intravenoasă (i.v.). Îndepărtați capacul demontabil, fără filet, de pe flacon. Introduceți un ac de seringă în flacon prin centrul dopului de cauciuc și scoateți 15 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.

* Adăugați cei 15 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă la 100 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Răsturnați ușor recipientul care conține soluția pentru ca medicamentul să fie amestecat complet. A nu se agita.

* Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau diluanți.

* Inspectați vizual medicamentul diluat pentru a vă asigura că nu conține particule sau nu este decolorat înainte de administrare. Nu utilizați medicamentul dacă se observă modificări de culoare sau particule străine.

* Medicamentul diluat trebuie folosit cât mai curând posibil și în maximum 24 de ore de la diluare. Dacă medicamentul diluat este păstrat între 2 °C și 8 °C (a nu se congela), permiteți soluției să ajungă la temperatura camerei înainte de perfuzare.

* Soluția diluată trebuie administrată prin perfuzare intravenoasă în decursul unei ore, la o viteză de aproximativ 2 ml pe minut.

* După ce perfuzarea este completă, spălați linia intravenoasă cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile.

* Fiecare flacon este de unică folosință.

* Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp

Olanda

EU/1/06/346/001

Data primei autorizări: 27 iunie 2006

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 aprilie 2016

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.