TRUQAP 160mg tablets merkblatt medikamente

TRUQAP 160 mg Filmtabletten

TRUQAP 200 mg Filmtabletten

TRUQAP 160 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 160 mg Capivasertib.

TRUQAP 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Capivasertib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

TRUQAP 160 mg Filmtabletten

Runde, bikonvexe, beige Filmtabletten, auf der einen Seite mit der Prägung 'CAV“ oberhalb von'160“ versehen und auf der anderen Seite glatt. Ungefährer Durchmesser: 10 mm.

TRUQAP 200 mg Filmtabletten

Kapselförmige, bikonvexe, beige Filmtabletten, auf der einen Seite mit der Prägung 'CAV 200“versehen und auf der anderen Seite glatt. Ungefähre Größe: 14,5 mm (Länge), 7,25 mm (Breite).

TRUQAP in Kombination mit Fulvestrant ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit

Östrogenrezeptor(ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

Mammakarzinom mit einer oder mehreren PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen nach Rezidiv oder

Progression der Erkrankung während oder nach einer endokrinen Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte TRUQAP plus Fulvestrant mit einem

Luteinisierungshormon-Releasinghormon(LHRH)-Agonisten kombiniert werden.

Bei Männern sollte die Anwendung eines LHRH-Agonisten gemäß aktueller klinischer Standardpraxisin Betracht gezogen werden.

Die Behandlung mit TRUQAP sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mit der

Anwendung von onkologischen Arzneimitteln vertraut ist.

Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom sollten für die

Behandlung mit TRUQAP basierend auf dem Vorhandensein einer oder mehrerer

PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen ausgewählt werden, die mittels eines CE-gekennzeichneten IVDmit dem entsprechenden Verwendungszweck nachgewiesen werden sollten. Wenn kein IVD mit CE-

Kennzeichnung verfügbar ist, muss ein alternativer validierter Test verwendet werden.

Die empfohlene Dosis von TRUQAP beträgt 400 mg (zwei 200-mg-Tabletten), die 4 Tage langjeweils zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden (Tagesgesamtdosis von 800 mg)eingenommen werden. Danach folgt eine Einnahmepause von 3 Tagen. Siehe Tabelle 1.

Tabelle 1 Dosierungsschema von TRUQAP pro Woche

Tag 1 2 3 4 5* 6* 7*morgens 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mgabends 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg

* Keine Einnahme an den Tagen 5, 6 und 7.

TRUQAP sollte zusammen mit Fulvestrant angewendet werden. Die empfohlene Dosis von

Fulvestrant beträgt 500 mg an den Tagen 1, 15, und 29 und danach einmal monatlich. Für weitere

Informationen wird auf die Fachinformation von Fulvestrant verwiesen.

Die versäumte Einnahme einer Dosis von TRUQAP kann innerhalb von 4 Stunden nach dergewohnten Einnahmezeit nachgeholt werden. Nach mehr als 4 Stunden sollte die Dosis ausgelassenwerden. Die nächste Dosis von TRUQAP sollte dann wieder zur gewohnten Zeit eingenommenwerden. Zwischen den Dosen sollten mindestens 8 Stunden liegen.

Wenn ein Patient erbricht, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis von

TRUQAP sollte zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Die Behandlung mit Capivasertib sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreteneiner inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Um Nebenwirkungen zu behandeln, kann die Behandlung mit TRUQAP unterbrochen werden. Dabeikann eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Dosisreduktionen von TRUQAP solltenvorgenommen werden, wie in Tabelle 2 aufgeführt. Die Capivasertib-Dosis kann bis zu zweimalreduziert werden. Empfehlungen zur Dosisreduktion bei ausgewählten Nebenwirkungen sind in den

Tabellen 3-5 dargestellt.

Tabelle 2 Empfehlungen zur Dosisreduktion von TRUQAP bei Nebenwirkungen

TRUQAP Dosierung und Schema Anzahl und Stärke der

Tabletten

Anfangsdosis 400 mg zweimal täglich 4 Tage Zwei 200-mg-Tabletten zweimallang, gefolgt von einer täglich

Einnahmepause von 3 Tagen

Erste Dosisreduktion 320 mg zweimal täglich 4 Tage Zwei 160-mg-Tabletten zweimallang, gefolgt von einer täglich

Einnahmepause von 3 Tagen

Zweite Dosisreduktion 200 mg zweimal täglich 4 Tage Eine 200-mg-Tablette zweimallang, gefolgt von einer täglich

Einnahmepause von 3 Tagen

Tabelle 3 Empfohlene Dosierungsmodifikation für TRUQAP bei Hyperglykämiea

CTCAE-Gradb und Nüchternglukose(NG)- Empfehlungend

Wertec vor der Einnahme von TRUQAP

Grad 1 Keine Anpassung der TRUQAP-Dosis> ULN-160 mg/dl oder > ULN-8,9 mmol/l oder erforderlich.

H bA1c > 7 % Erwägung einer Einleitung oder Intensivierungeiner oralen antidiabetischen Behandlunge.

Grad 2 Aussetzen von TRUQAP und Einleitung oder> 160-250 mg/dl oder > 8,9-13,9 mmol/l Intensivierung einer oralen antidiabetischen

Wenn innerhalb von 28 Tagen eine Verbesserungauf ≤ 160 mg/dl (oder ≤ 8,9 mmol/l) erreicht wird,

Wiederaufnahme der TRUQAP-Therapie mit dergleichen Dosis und Beibehaltung der eingeleitetenoder intensivierten antidiabetischen Behandlung.

Wenn nach 28 Tagen eine Verbesserung auf≤ 160 mg/dl (oder ≤ 8,9 mmol/l) erreicht wird,

Wiederaufnahme der TRUQAP-Therapie mit dernächstniedrigeren Dosisstufe und Beibehaltung dereingeleiteten oder intensivierten antidiabetischen

Grad 3 Aussetzen von TRUQAP und Konsultation eines> 250-500 mg/dl oder > 13,9-27,8 mmol/l Diabetologen.

Einleitung oder Intensivierung einer oralenantidiabetischen Behandlung. Erwägungzusätzlicher Antidiabetika, wie z. B. Insulinf beientsprechender klinischer Indikation.

Erwägung einer intravenösen Flüssigkeitsgabe und

Bereitstellung einer geeigneten klinischen

Behandlung gemäß den lokal geltenden

Richtlinien.

Wenn der NG-Wert innerhalb von 28 Tagen auf≤ 160 mg/dl (oder ≤ 8,9 mmol/l) sinkt,

Wiederaufnahme der TRUQAP-Therapie mit dernächstniedrigeren Dosisstufe und Beibehaltung dereingeleiteten oder intensivierten antidiabetischen

Wenn der NG-Wert nach geeigneter Behandlungnicht innerhalb von 28 Tagen auf ≤ 160 mg/dl(oder ≤ 8,9 mmol/l) sinkt, dauerhaftes Absetzenvon TRUQAP.

Grad 4 Aussetzen von TRUQAP und Konsultation eines> 500 mg/dl oder > 27,8 mmol/l Diabetologen.

Einleitung oder Intensivierung einer geeignetenantidiabetischen Behandlung.

Erwägung von Insulinf (Dosierung und Dauer beientsprechender klinischer Indikation) sowie einer

CTCAE-Gradb und Nüchternglukose(NG)- Empfehlungend

Wertec vor der Einnahme von TRUQAPintravenösen Flüssigkeitsgabe und Bereitstellungeiner geeigneten klinischen Behandlung gemäßden lokal geltenden Richtlinien.

Wenn der NG-Wert innerhalb von 24 Stunden auf≤ 500 mg/dl (oder ≤ 27,8 mmol/l) sinkt, sind die

Empfehlungen in der Tabelle für denentsprechenden Schweregrad zu beachten.

Wenn nach 24 Stunden ein NG-Wert von> 500 mg/dl (oder > 27,8 mmol/l) bestätigt wird,ist die TRUQAP-Therapie dauerhaft abzusetzen.a Zur Behandlung einer vermuteten oder bestätigten diabetischen Ketoazidose (DKA) siehe Abschnitt 4.4.b Einstufung gemäß NCI CTCAE-Version 4.03.c Erhöhungen beim HbA1c sollten ebenfalls berücksichtigt werden.d Für weitere Empfehlungen zur Überwachung des Blutzuckerwertes und weiterer Stoffwechselparametern siehe

Abschnitt 4.4.e Für die Auswahl eines Antidiabetikums sollte eine Konsultation mit einem Diabetologen in Betracht gezogenwerden. Bei der Einnahme von Antidiabetika sollte berücksichtigt werden, dass es an Tagen ohne TRUQAP-

Einnahme zu einer Hypoglykämie kommen kann. Die Patienten sollten in Erwägung ziehen, einen

Ernährungsberater zu konsultieren, um Änderungen am Lebensstil vorzunehmen, die eine Hyperglykämieverringern können (siehe Abschnitt 4.4).

Metformin ist derzeit das bevorzugte orale Antidiabetikum, das für die Behandlung von Hyperglykämienempfohlen wird, die bei Patienten auftreten, die an Studien zu Capivasertib teilnehmen. Bei der Dosierung und

Behandlung von Patienten, die Metformin und Capivasertib in Kombination erhalten, ist Vorsicht geboten.

Aufgrund der potenziellen Wechselwirkung von Metformin und Capivasertib (verursacht durch die Hemmungrenaler Transporter [z. B. OCT2], die an der Ausscheidung von Metformin beteiligt sind), wird bei gleichzeitiger

Anwendung von Capivasertib und Metformin eine wöchentliche Überwachung des Kreatinins nach Beginn der

Metformin-Behandlung für bis zu 3 Wochen und danach am Tag 1 eines jeden Zyklus empfohlen.

Metformin sollte nur an den Tagen gegeben werden, an denen auch Capivasertib gegeben wird (die

Halbwertszeit von Capivasertib beträgt ungefähr 8 Stunden). Metformin sollte abgesetzt werden, wenn die

Behandlung mit Capivasertib abgesetzt wird, sofern keine andere klinische Indikation vorliegt.f Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten vor, die Insulin während der Behandlung mit TRUQAPerhalten.

Bei Patienten mit wiederholter Diarrhö sollte eine Sekundärprophylaxe in Betracht gezogen werden(siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 4 Empfohlene Dosierungsmodifikation für TRUQAP bei Diarrhö

CTCAE-Grada Empfehlungen

Grad 1 Keine Anpassung der TRUQAP-Dosiserforderlich.

Einleitung einer geeigneten antidiarrhöischen

Behandlung, Maximierung der unterstützenden

Behandlung und Überwachung bei entsprechenderklinischer Indikation.

Grad 2 Einleitung oder Intensivierung einer geeignetenantidiarrhöischen Behandlung, Überwachung des

Patienten und bei klinischer Indikation

Unterbrechung der Dosierung von TRUQAP fürbis zu 28 Tage bis zur Besserung auf ≤ Grad 1 und

Wiederaufnahme der TRUQAP-Therapie mit dergleichen Dosis oder auf der nächstniedrigeren

Dosisstufe bei entsprechender klinischer

Indikation.

Wenn Diarrhö des Grades 2 anhält oderwiederkehrend auftritt, Fortsetzung der geeigneten

CTCAE-Grada Empfehlungenmedizinischen Behandlung und Wiederaufnahmeder TRUQAP-Therapie mit der nächstniedrigeren

Dosisstufe bei entsprechender klinischer

Indikation.

Grad 3 Unterbrechung der Dosierung von TRUQAP.

Einleitung oder Intensivierung einer geeignetenantidiarrhöischen Behandlung, und Überwachungbei entsprechender klinischer Indikation.

Wenn sich die Symptome innerhalb von 28 Tagenauf ≤ Grad 1 verbessern, Wiederaufnahme der

TRUQAP-Therapie mit der nächstniedrigeren

Dosisstufe.

Wenn sich die Symptome nicht innerhalb von28 Tagen bis auf ≤ Grad 1 verbessern, dauerhaftes

Absetzen von TRUQAP.

Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von TRUQAP.a Einstufung gemäß NCI CTCAE-Version 5.0.

Hautausschlag und andere Arzneimittel-induzierte Hautreaktionen

Bei allen Arten von Arzneimittel-induzierten Hautreaktionen sollte, unabhängig vom Schweregrad, die

Konsultation eines Dermatologen in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit anhaltendem

Hautausschlag und/oder früherem Auftreten von Hautausschlag des Grades 3 sollte eine

Sekundärprophylaxe durch Fortführung der Gabe oraler Antihistaminika und/oder topischer Steroidein Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 5 Empfohlene Dosierungsmodifikation für TRUQAP bei Hautausschlag und anderen

Arzneimittel-induzierten Hautreaktionen

CTCAE-Grada Empfehlungen

Grad 1 Keine Anpassung der TRUQAP-Dosiserforderlich.

Einleitung einer Behandlung mit Emollentien und

Erwägung einer zusätzlichen Behandlung mitoralen nicht-sedierenden Antihistaminika zur

Linderung der Symptome bei entsprechenderklinischer Indikation.

Grad 2 Einleitung und Intensivierung einer Behandlungmit topischen Steroiden und Erwägung von nicht-sedierenden oralen Antihistaminika.

Wenn es während der Behandlung nicht zu einer

Verbesserung kommt, Unterbrechung der

Dosierung von TRUQAP.

Wiederaufnahme der Therapie mit der gleichen

Dosis, sobald der Ausschlag klinisch tolerierbarist.

Grad 3 Unterbrechung der Dosierung von TRUQAP.

Einleitung einer geeigneten dermatologischen

Therapie mit topischen Steroiden mittlerer/höherer

Potenz, nicht-sedierenden oralen Antihistaminikaund/oder systemischen Steroiden.

Wenn sich die Symptome innerhalb von 28 Tagenauf ≤ Grad 1 verbessern, Wiederaufnahme der

TRUQAP-Therapie mit der nächstniedrigeren

Dosisstufe.

CTCAE-Grada Empfehlungen

Wenn sich die Symptome nicht innerhalb von28 Tagen auf ≤ Grad 1 verbessern, Absetzen von

TRUQAP.

Bei Patienten mit wiederkehrendem intolerablem≥ Grad-3-Hautausschlag, Erwägung, TRUQAPdauerhaft abzusetzen.

Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von TRUQAP.a Einstufung gemäß CTCAE-Version 5.0.

Andere Toxizitäten

Tabelle 6 Empfohlene Dosierungsmodifikation und Behandlung anderer Toxizitäten (mit

Ausnahme von Hyperglykämie, Diarrhö, Hautausschlag und anderen Arzneimittel-induzierten

Hautreaktionen)

CTCAE-Grada Empfehlungen

Grad 1 Keine Anpassung der TRUQAP-Dosiserforderlich, Einleitung einer geeignetenmedizinischen Therapie und Überwachung beientsprechender klinischer Indikation.

Grad 2 Unterbrechung der Dosierung von TRUQAP,bis sich die Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern.

Grad 3 Unterbrechung der Dosierung von TRUQAP,bis sich die Symptome auf ≤ Grad 1verbessern. Wenn sich die Symptomeverbessern, Wiederaufnahme der TRUQAP-

Therapie mit der gleichen Dosis oder dernächstniedrigeren Dosisstufe beientsprechender klinischer Indikation.

Grad 4 Dauerhaftes Absetzen von TRUQAP.a Einstufung gemäß CTCAE-Version 5.0.

Gleichzeitige Anwendung mit starken und moderaten CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von TRUQAP und starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermiedenwerden. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von

TRUQAP auf 320 mg zweimal täglich (entspricht einer Tagesgesamtdosis von 640 mg) reduziertwerden.

Die Dosis von TRUQAP sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren auf320 mg zweimal täglich (entspricht einer Tagesgesamtdosis von 640 mg) reduziert werden.

Nach dem Absetzen eines starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitors sollte die TRUQAP-Therapie(nach 3 bis 5 Halbwertszeiten des Inhibitors) in der Dosierung wieder aufgenommen werden, die vor

Beginn der Behandlung mit dem starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitor eingenommen wurde.

Siehe Abschnitt 4.5 für weitere Informationen.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten im

Alter von ≥ 75 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird die Anwendung von TRUQAP nichtempfohlen, da Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patienten nicht untersucht wurden (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patientenmit mäßiger Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzt Daten vor. Bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung sollte TRUQAP nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risikoüberwiegt, und diese Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anwendung von TRUQAP nichtempfohlen, da Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patienten nicht untersucht wurden (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TRUQAP ist bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

TRUQAP ist zum Einnehmen. Die Einnahme der Tabletten kann mit oder ohne Nahrung erfolgen(siehe Abschnitt 5.2). Diese sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt und weder gekaut, zerbrochen,aufgelöst oder zerteilt werden. Eine Tablette, die zerbrochen ist, Risse oder sonstige Beschädigungenaufweist, darf nicht eingenommen werden, da dies nicht in klinischen Studien untersucht wurde.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TRUQAP wurde bei Patienten mit vorbestehendeminsulinpflichtigem Typ-1- oder Typ-2-Diabetes und/oder bei Patienten mit einem HbA1c-

Wert > 8,0 % (63,9 mmol/mol) nicht untersucht, da diese Patienten von der klinischen Phase-III-

Studie ausgeschlossen waren. Diese Studie umfasste 21 (5,9 %) Patienten im TRUQAP-plus-

Fulvestrant-Arm mit einem HbA1c-Wert ≥ 6,5 %. Hyperglykämie wurde häufiger bei Patienten miteinem HbA1c-Ausgangswert ≥ 6,5 % berichtet (28,6 % der Patienten) als bei Patienten mit einem

HbA1c-Ausgangswert < 6,5 % (15,4 % der Patienten). Bei mit TRUQAP behandelten Patienten tratenschwere Hyperglykämien in Verbindung mit diabetischer Ketoazidose (DKA) und mit tödlichem

Ausgang auf (siehe Abschnitt 4.8). Eine DKA kann jederzeit während der Behandlung mit TRUQAPauftreten. In einigen berichteten Fällen entwickelte sich eine DKA in weniger als 10 Tagen. Patientenmit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte benötigen möglicherweise eine intensivierte Diabetes-

Therapie und sollten engmaschig überwacht werden. Für Patienten mit Diabetes wird die Konsultationmit einem Diabetologen oder einem erfahrenen Arzt in der Behandlung von Hyperglykämienempfohlen.

Vor Beginn der Behandlung mit TRUQAP sollten Patienten darüber informiert werden, dass

TRUQAP möglicherweise eine Hyperglykämie auslösen kann (siehe Abschnitt 4.8), und sie solltenaufgefordert werden, sich umgehend an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome einer Hyperglykämie(z. B. übermäßiger Durst, häufigeres Wasserlassen oder eine größere Urinmenge als üblich odererhöhter Appetit mit Gewichtsverlust) auftreten. Im Zusammenhang mit zusätzlichen Komorbiditätenund Behandlungen (z. B. Dehydratation, Mangelernährung, gleichzeitige Chemotherapie/Steroide,

Sepsis) kann das Risiko einer Hyperglykämie, die sich zu einer diabetischen Ketoazidose entwickelt,höher sein. Beim Auftreten von zusätzlichen unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen,

Abdominalschmerzen, Atembeschwerden, fruchtigem Atemgeruch, Verwirrtheit, ungewöhnlicher

Müdigkeit oder Schläfrigkeit sollte eine DKA als eine der Differentialdiagnosen in Betracht gezogenwerden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine DKA sollte die Behandlung mit TRUQAP sofortunterbrochen werden. Wenn eine DKA bestätigt wird, sollte die Behandlung mit TRUQAP dauerhaftabgesetzt werden.

Vor Beginn der Behandlung mit TRUQAP und in Übereinstimmung mit den in Tabelle 7 angegebenen

Intervallen müssen die Nüchternglukose(NG)-Werte und der HbA1c-Wert der Patienten bestimmtwerden. Je nach Ausprägung der Hyperglykämie kann die Dosierung von TRUQAP unterbrochen,reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 3).

Eine häufigere Überwachung des Blutzuckerwerts wird bei Patienten empfohlen, bei denen währendder Behandlung eine Hyperglykämie auftritt, bei denen bereits Risikofaktoren für eine DKA vorliegen(einschließlich, aber nicht beschränkt auf Diabetes mellitus, Prädiabetes, Patienten, die regelmäßigorale Steroide einnehmen) und bei denen während der Behandlung Risikofaktoren für eine DKAauftreten (z. B. Infektion, Sepsis, erhöhter HbA1c-Wert) (siehe Tabelle 7). Wenn bei einem Patienteneine Hyperglykämie auftritt, wird zusätzlich zum NG-Wert eine Überwachung der Ketone(vorzugsweise im Blut) und anderer Stoffwechselparameter (je nach Indikation) empfohlen.

Zusätzlich zur empfohlenen Behandlung einer Hyperglykämie, die in Abschnitt 4.2, Tabelle 3beschrieben ist, wird für Patienten mit Risikofaktoren bei Behandlungsbeginn und für Patienten, diewährend der Behandlung mit TRUQAP eine Hyperglykämie entwickeln, eine Beratung zu

Änderungen ihres Lebensstils empfohlen.

Tabelle 7 Zeitplan für die Kontrolle der Nüchternglukose und HbA1c-Werte bei mit TRUQAPbehandelten Patienten

Empfohlener Zeitplan für die Empfohlener Zeitplan für die

Kontrolle der Nüchternglukose und Kontrolle der Nüchternglukose und

HbA1c-Werte bei allen mit HbA1c-Werte bei Patienten mit

TRUQAP behandelten Patienten Diabetes, die mit TRUQAP1behandelt werden

Beim Screening, vor Bestimmung der Nüchternglukose(NG)-Werte, der HbA1c-Werte sowie

Beginn der Optimierung des Blutzuckerwertes des Patienten (siehe Tabelle 3).

Behandlung mit

TRUQAP

Nach Beginn der Überwachung der Nüchternglukose in den Wochen 1, 2, 4, 6 und 8 nach

Behandlung mit Behandlungsbeginn und danach monatlich.

TRUQAP

Es wird empfohlen, den NG-Wert vor der Einnahme am 3. oder4. Einnahmetag einer Woche zu bestimmen.

Der HbA1c-Wert sollte alle 3 Monate überwacht werden.

Regelmäßige Tägliche Kontrolle/Selbstkontrolle der

Kontrolle/Selbstkontrolle der Nüchternglukose während der ersten

Nüchternglukose; in den ersten 2 Wochen der Behandlung. Danach4 Wochen und vor allem in den ersten entsprechend den Anweisungen eines2 Behandlungswochen häufiger Arztes Kontrolle der Nüchternglukosegemäß den Anweisungen des Arztes*. so häufig wie notwendig, um

Hyperglykämien zu behandeln*.

Im Falle von Diabetes, Prädiabetesoder Hyperglykämie bei

Behandlungsbeginn wird einezusätzliche Bestimmung des HbA1c-

Werts in Woche 4 empfohlen.

Bei Hyperglykämie Überwachung der Nüchternglukose bei entsprechender klinischer Indikationnach Beginn der (mindestens zweimal wöchentlich, d. h. an Tagen mit und ohne Capivasertib-

Behandlung mit Einnahme), bis der NG-Wert auf den Ausgangswert absinkt2.

TRUQAP

Es sollte in Betracht gezogen werden, einen erfahrenen Arzt in der

Behandlung von Hyperglykämie zu konsultieren.

Je nach Ausprägung der Hyperglykämie kann die Dosierung von TRUQAPunterbrochen, reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2,

Tabelle 3).

Während der Behandlung mit antidiabetischen Arzneimitteln sollte der NG-

Wert über 2 Monate mindestens einmal wöchentlich überwacht werden, danacheinmal alle 2 Wochen oder bei entsprechender klinischer Indikation2.

* Das gesamte Glukose-Monitoring sollte nach Ermessen des Arztes bei entsprechender klinischer Indikation durchgeführtwerden.1 Eine häufigere Bestimmung des NG-Wertes ist notwendig bei Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, bei

Patienten ohne Diabetes mellitus in der Vorgeschichte und mit einem NG-Wert von > ULN 160 mg/dl (> ULN 8,9 mmol/l)während der Behandlung, bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden oder bei Patienten mitinterkurrenten Infektionen oder anderen Erkrankungen, bei denen möglicherweise eine intensivierte Blutzuckerkontrolle zur

Vermeidung einer Verschlechterung des beeinträchtigten Glukosestoffwechsels und möglicher Komplikationen,insbesondere einer diabetischen Ketoazidose, erforderlich ist.2 Es wird empfohlen, den NG-Wert vor der Einnahme am 3. oder 4. Einnahmetag einer Woche zu bestimmen.

Bei der Mehrheit der mit TRUQAP behandelten Patienten wurde Diarrhö berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Klinische Folgeerscheinungen der Diarrhö können Dehydratation, Hypokaliämie undakute Nierenschädigung umfassen. Diese Folgeerscheinungen wurden zusammen mit

Herzrhythmusstörungen (mit Hypokaliämie als Risikofaktor) während der Behandlung mit TRUQAPberichtet. Je nach Schweregrad der Diarrhö kann die Dosierung von TRUQAP unterbrochen, reduziertoder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 4). Den Patienten ist anzuraten, bei denersten Anzeichen von Diarrhö eine antidiarrhöische Behandlung zu beginnen und die orale

Flüssigkeitsgabe zu erhöhen, wenn während der Einnahme von TRUQAP Symptome einer Diarrhöauftreten. Bei Patienten mit Diarrhö ist es erforderlich, die Normovolämie und das

Elektrolytgleichgewicht aufrechtzuerhalten, um Komplikationen im Zusammenhang mit Hypovolämieund niedrigen Elektrolytwerten zu vermeiden.

Hautausschlag und andere Arzneimittel-induzierte Hautreaktionen

Bei Patienten, die TRUQAP erhielten, wurden Arzneimittel-induzierte Hautreaktionen, einschließlich

Erythema multiforme und generalisierte exfoliative Dermatitis, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Hautausschlag oder Dermatitis überwacht werden,und je nach Schweregrad der Arzneimittel-induzierten Hautreaktionen kann die Dosierungunterbrochen, reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (Abschnitt 4.2, Tabelle 5). Eine frühzeitige

Konsultation eines Dermatologen wird empfohlen, um eine genauere Diagnose und eineentsprechende Behandlung zu gewährleisten.

Von der Studie ausgeschlossene Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Arzneimittels bei Patienten mit symptomatischer viszeraler

Erkrankung wurden nicht untersucht. Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung in der

Vorgeschichte, einschließlich QTcF > 470 ms, sowie mit Faktoren, die das Risiko für eine QTc-

Verlängerung, für Arrhythmien oder für eine Beeinträchtigung der Herzfunktion erhöhten, oder

Patienten mit vorbestehendem insulinpflichtigem Typ-1- oder Typ-2-Diabetes und Patienten miteinem HbA1c-Wert > 8,0 % (63,9 mmol/mol) wurden von der CAPItello-291-Studie ausgeschlossen.

Dies sollte beachtet werden, wenn TRUQAP diesen Patienten verschrieben wird.

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren und TRUQAP kannzu einer erhöhten Capivasertib-Exposition und somit zu einem höheren Risiko für eine Toxizitätführen. Siehe Abschnitt 4.2 bezüglich der Dosierungsmodifikation von TRUQAP bei Anwendungzusammen mit CYP3A4-Inhibitoren.

Umgekehrt kann eine gleichzeitige Anwendung von starken und moderaten CYP3A4-Induktoren zueiner verminderten Capivasertib-Exposition führen. Eine gleichzeitige Anwendung von starken undmoderaten CYP3A-Induktoren und TRUQAP sollte vermieden werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Capivasertib wird hauptsächlich über CYP3A4- und UGT2B7-Enzyme metabolisiert. In vivo ist

Capivasertib ein schwacher, zeitabhängiger CYP3A-Inhibitor.

Arzneimittel, die die Plasmakonzentrationen von Capivasertib erhöhen können

Die gleichzeitige Anwendung von TRUQAP und starken CYP3A4-Inhibitoren erhöht die

Capivasertib-Konzentration, was das Risiko für eine Toxizität von TRUQAP erhöhen kann. Die

Anwendung zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (z. B. Boceprevir,

Ceritinib, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Ensitrelvir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol,

Josamycin, Ketoconazol, Lonafarnib, Mibefradil, Mifepriston, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol,

Ribociclib, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Troleandomycin, Tucatinib,

Voriconazol, Grapefruit oder Grapefruitsaft). Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermiedenwerden kann, sollte die Dosierung von TRUQAP reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Beigleichzeitiger Gabe mehrerer 200-mg-Dosen des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol erhöhte sichdie Gesamtexposition (AUCinf) und die Spitzenkonzentration (Cmax) von Capivasertib um 95 % bzw.

70 % im Vergleich zu Capivasertib allein.

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von TRUQAP und moderaten CYP3A4-Inhibitoren erhöht die

Capivasertib-Konzentration, was das Risiko für eine Toxizität von TRUQAP erhöhen kann. Bei

Anwendung zusammen mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (z. B. Aprepitant, Ciprofloxacin,

Ciclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Tofisopam, Verapamil) sollte die

Dosierung von TRUQAP reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Arzneimittel, die die Plasmakonzentrationen von Capivasertib verringern können

Die gleichzeitige Anwendung von TRUQAP und starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin,

Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von

Capivasertib und dem starken CYP3A4-Induktor Enzalutamid verringerte die AUC von Capivasertibum ca. 40 % bis 50 %.

Moderate CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Capivasertib und einem moderaten CYP3A4-Induktor kann die

Konzentration von Capivasertib verringern. Dies kann die Wirksamkeit von TRUQAP vermindern.

Die Anwendung zusammen mit moderaten CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (z. B.

Bosentan, Cenobamat, Dabrafenib, Elagolix, Etravirin, Lersivirin, Lesinurad, Lopinavir, Lorlatinib,

Metamizol, Mitapivat, Modafinil, Nafcillin, Pexidartinib, Phenobarbital, Rifabutin, Semagacestat,

Sotorasib, Talviralin, Telotristatethyl, Thioridazin).

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Capivasertib verändert werden können

CYP3A-Substrate

Die Konzentration von Arzneimitteln, die primär über den CYP3A-Metabolismus ausgeschiedenwerden, kann durch gleichzeitige Anwendung von TRUQAP erhöht werden, was in Abhängigkeit vonihrem therapeutischen Fenster zu erhöhter Toxizität führen kann. Capivasertib erhöhte die AUC von

Midazolam um 15 % bis 77 % und ist daher ein schwacher CYP3A-Inhibitor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Arzneimitteln, die hauptsächlich über den CYP3A-Metabolismus ausgeschieden werden und einenges therapeutisches Fenster haben (z. B. Carbamazepin, Ciclosporin, Fentanyl, Pimozid,

Simvastatin, Tacrolimus), kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Die Fachinformationen deranderen Arzneimittel sollten hinsichtlich der Empfehlungen zur Anwendung zusammen mitschwachen CYP3A4-Inhibitoren berücksichtigt werden.

CYP2D6-Substrate mit engem therapeutischem Index

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Capivasertib das Potenzial hat, die Aktivitäten von CYP2D6-

Enzymen zu inhibieren. Capivasertib sollte mit Vorsicht in Kombination mit sensitiven Substraten von

CYP2D6-Enzymen angewendet werden, die einen engen therapeutischen Index aufweisen, da

Capivasertib die systemische Exposition dieser Substrate erhöhen kann.

CYP2B6-Substrate mit engem therapeutischem Index

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Capivasertib das Potenzial hat, die Aktivitäten von CYP2B6-

Enzymen zu induzieren. Capivasertib sollte mit Vorsicht in Kombination mit sensitiven Substratenvon CYP2B6-Enzymen angewendet werden, die einen engen therapeutischen Index aufweisen (z. B.

Bupropion), da Capivasertib die systemische Exposition dieser Substrate verringern kann.

UGT1A1-Substrate mit engem therapeutischem Index

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Capivasertib das Potenzial hat, die Aktivitäten von UGT1A1-

Enzymen zu inhibieren. Capivasertib sollte mit Vorsicht in Kombination mit sensitiven Substraten von

UGT1A1-Enzymen angewendet werden, die einen engen therapeutischen Index aufweisen (z. B.

Irinotecan), da Capivasertib die systemische Exposition dieser Substrate erhöhen kann.

Wechselwirkungen mit hepatischen Transportern (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)

Die Exposition kann sich bei Arzneimitteln, die gegenüber einer Hemmung von BCRP, OATP1B1und/oder OATP1B3 sensitiv sind, durch die Anwendung zusammen mit TRUQAP erhöhen, soferndiese über CYP3A4 metabolisiert werden. Dies kann zu einer erhöhten Toxizität führen. In

Abhängigkeit von ihrem therapeutischen Fenster kann eine Dosisanpassung für Arzneimittelerforderlich sein, die gegenüber einer Hemmung von BCRP, OATP1B1 und/oder OATP1B3 sensitivsind, sofern sie über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Simvastatin). Die Fachinformationen deranderen Arzneimittel sollten hinsichtlich der Empfehlungen zur Anwendung zusammen mit

CYP3A4-, BCRP-, OATP1B1- und OATP1B3-Inhibitoren berücksichtigt werden.

Wechselwirkungen mit renalen Transportern (MATE1, MATE2K, OCT2)

Die Exposition kann sich bei Arzneimitteln, die gegenüber einer Hemmung von MATE1, MATE2Kund/oder OCT2 sensitiv sind, durch die Anwendung zusammen mit TRUQAP erhöhen. Dies kann zueiner erhöhten Toxizität führen. In Abhängigkeit vom jeweiligen therapeutischen Fenster kann für

Arzneimittel, die gegenüber einer Hemmung von MATE1, MATE2K und OCT2 (z. B. Dofetilid,

Procainamid) sensitiv sind, eine Dosisanpassung erforderlich sein. Die Fachinformationen der anderen

Arzneimittel sollten hinsichtlich der Empfehlungen zur Anwendung zusammen mit MATE1-,

MATE2K- und/oder OCT2-Inhibitoren berücksichtigt werden. Während der Behandlung mit

TRUQAP können aufgrund der Hemmung von OCT2, MATE1 und MATE2K durch Capivasertibvorübergehende Erhöhungen des Serumkreatinins beobachtet werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit TRUQAP eine

Schwangerschaft zu vermeiden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlungein Schwangerschaftstest durchgeführt und als negativ bestätigt werden. Während der gesamten

Behandlung sollten erneute Tests in Erwägung gezogen werden.

Den Patienten sollte angeraten werden, während der Einnahme von TRUQAP und für die folgenden

Zeiträume nach Beendigung der Behandlung mit TRUQAP eine zuverlässige Verhütungsmethodeanzuwenden: mindestens 4 Wochen bei Frauen und 16 Wochen bei Männern.

Daten zur Anwendung von TRUQAP bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird die Anwendungvon TRUQAP während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Capivasertib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilchübergehen. Eine Exposition gegenüber Capivasertib wurde bei säugenden Rattenjungen bestätigt, wasdarauf hindeuten kann, dass Capivasertib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den gestillten

Säugling kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3). Während der Behandlung mit

TRUQAP sollte das Stillen unterbrochen werden.

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien wurde keineunerwünschte Auswirkung auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet, jedoch wurde die

Auswirkung auf die Fertilität bei weiblichen Ratten nicht untersucht. Capivasertib hat zu testikulärer

Toxizität geführt und kann bei reproduktionsfähigen Männern die Fertilität beeinträchtigen (siehe

Abschnitt 5.3).

Siehe Abschnitt 4.6 der Fachinformation für Fulvestrant.

TRUQAP kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben, da während der Behandlung mit Capivasertib über Fatigue, Schwindel und

Synkope berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Die Zusammenfassung des Sicherheitsprofils von TRUQAP beruht auf den Daten von 355 Patienten,die TRUQAP plus Fulvestrant in der Phase-III-Studie (CAPItello-291) erhielten. Die mediane

Expositionsdauer gegenüber Capivasertib in der CAPItello-291-Studie betrug 5,42 Monate, wobei27 % der Patienten ≥ 12 Monate exponiert waren.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhö (72,4 %), Hautausschlag (40,3 %), Übelkeit (34,6 %),

Fatigue (32,1 %), Erbrechen (20,6 %), Stomatitis (17,2 %), Hyperglykämie (16,9 %), Kopfschmerzen(16,9 %) und verminderter Appetit (16,6 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 waren Hautausschlag (12,4 %), Diarrhö (9,3 %),

Hyperglykämie (2,3 %), Hypokaliämie (2,3 %), Anämie (2,0 %) und Stomatitis (2,0 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 6,8 % der Patienten beobachtet, die TRUQAP plus

Fulvestrant erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtetwurden, die TRUQAP plus Fulvestrant erhielten, umfassten Hautausschlag (2,3 %), Diarrhö (1,7 %)und Erbrechen (1,1 %).

Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 17,7 % der Patienten berichtet. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion von TRUQAP führten, waren Diarrhö(7,9 %) und Hautausschlag (4,5 %).

Ein Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte bei 9,6 % der Patienten. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die zum Behandlungsabbruch führten, waren Hautausschlag (4,5 %),

Diarrhö (2 %) und Erbrechen (2 %).

In Tabelle 8 sind die Nebenwirkungen basierend auf gepoolten Daten von Patienten aufgelistet, diemit TRUQAP plus Fulvestrant in klinischen Studien in der empfohlenen Dosierung behandelt wurden.

Die Nebenwirkungen (adverse drug reactions, ADRs) sind entsprechend ihrer Häufigkeit und der

MedDRA-Systemorganklasse (System Organ Class, SOC) klassifiziert. Innerhalb jeder SOC werdendie bevorzugten Begriffe in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem

Schweregrad geordnet. Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Tabelle 8 Nebenwirkungen, die bei mit TRUQAP behandelten Patienten beobachtet wurden

MedDRA-SOC MedDRA-Begriff Häufigkeit aller Grade(%)

Infektionen und parasitäre Harnwegsinfektion1 Sehr häufig

Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes Anämie Sehr häufigund des Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlichkeit2 Häufig

Immunsystems

Stoffwechsel- und Hyperglykämie2 Sehr häufig

Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Sehr häufig

Hypokaliämie Häufig

Diabetische Ketoazidose3 Gelegentlich

Erkrankungen des Kopfschmerzen Sehr häufig

Nervensystems Dysgeusie Häufig

Schwindel Häufig

Synkope Häufig

Erkrankungen der Nieren Akute Nierenschädigung Häufigund Harnwege

MedDRA-SOC MedDRA-Begriff Häufigkeit aller Grade(%)

Erkrankungen des Mundtrockenheit Häufig

Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerzen Häufig

Diarrhö2 Sehr häufig

Übelkeit Sehr häufig

Erbrechen Sehr häufig

Stomatitis4 Sehr häufig

Dyspepsie Häufig

Erkrankungen der Haut Hautausschlag5 Sehr häufigund des Unterhautgewebes Pruritus Sehr häufig

Trockene Haut Häufig

Erythema multiforme Häufig

Arzneimittel-induzierter Gelegentlich

Dermatitis Gelegentlich

Generalisierte exfoliative Gelegentlich

Dermatitis

Toxischer Hautausschlag Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen Fatigue6 Sehr häufigund Beschwerden am Schleimhautentzündung Häufig

Verabreichungsort

Fieber Häufig

Untersuchungen Kreatinin im Blut erhöht Häufig

Glykosyliertes Hämoglobin Häufigerhöht1 Harnwegsinfektion umfasst Harnwegsinfektion und Zystitis.2 Umfasst auch andere verwandte Begriffe.3 Diabetische Ketoazidose umfasst Ketoazidose.4 Stomatitis umfasst Stomatitis, aphthöses Ulkus und Ulzeration im Mund.5 Hautausschlag umfasst Erythem, Hautausschlag, erythematösen Ausschlag, makulären Ausschlag,makulopapulären Ausschlag, papulären Ausschlag und pruritischen Ausschlag.6 Fatigue umfasst Fatigue und Asthenie.

Hyperglykämie jeden Grades trat bei 60 (16,9 %) Patienten und des Grades 3 oder 4 bei 8 (2,3 %)

Patienten auf, die TRUQAP erhielten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Hyperglykämiebetrug 15 Tage (Bereich: 1 bis 367 Tage). In der Studie war eine Dosisanpassung bei 2 (0,60 %)

Patienten erforderlich und 1 (0,30 %) Patient brach die Therapie aufgrund von Hyperglykämie ab. Vonden 60 Patienten mit Hyperglykämie wurden 28 (46,7 %) Patienten mit antihyperglykämischer

Medikation behandelt (einschließlich Insulin bei 16,7 % der Patienten). Siehe Abschnitt 4.4.

Diarrhö trat bei 257 (72,4 %) Patienten auf, die TRUQAP erhielten. Diarrhö des Grades 3 bzw. 4 tratbei 33 (9,3 %) Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis519 Tage). Eine Dosisreduktion war bei 28 (7,9 %) Patienten erforderlich und 7 (2,0 %) Patientenbrachen die Behandlung mit TRUQAP aufgrund von Diarrhö ab. Von den 257 Patienten mit Diarrhöwar bei 59 % (151/257) der Patienten eine antidiarrhöische Medikation zur Linderung der Symptomeerforderlich.

Hautausschlag (einschließlich Erythem, Hautausschlag, erythematöser Ausschlag, makulärer

Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, papulärer Ausschlag und pruritischer Ausschlag) wurde bei143 (40,3 %) Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des Hautausschlagsbetrug 12 Tage (Bereich: 1 bis 226 Tage). Hautausschlag des Grades 3 bzw. des Grades 4 trat bei 44(12,4 %) der Patienten auf, die Capivasertib erhielten. Erythema multiforme trat bei 6 (1,7 %)

Patienten auf und der höchste Schweregrad war Grad 3 bei 3 (0,8 %) Patienten. Generalisierteexfoliative Dermatitis trat bei 2 (0,6 %) Patienten auf. Diese Ereignisse waren vom Schweregrad 3.

Eine Dosisreduktion war bei 16 (4,5 %) Patienten erforderlich und 16 (4,5 %) Patienten brachen die

Therapie mit TRUQAP aufgrund von Hautausschlag ab.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Derzeit gibt es keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung von TRUQAP. Einehöhere als die angegebene Dosierung von Capivasertib kann das Risiko für Nebenwirkungen von

Capivasertib, einschließlich Diarrhö, erhöhen. Im Falle einer Überdosierung sollte der behandelnde

Arzt allgemein unterstützende Maßnahmen einleiten und Patienten symptomatisch behandeln.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-

Code: L01EX27.

Capivasertib ist ein potenter, selektiver Inhibitor der Kinaseaktivität aller 3 Isoformen der

Serin/Threonin-Kinase AKT (AKT1, AKT2 und AKT3). AKT ist ein zentraler Knotenpunkt in der

Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3K)-Signalkaskade, die zahlreiche zelluläre Prozesse wie

Zellüberleben, Proliferation, Zellzyklus, Metabolismus, Gentranskription und Zellmigration reguliert.

Die AKT-Aktivierung in Tumoren ist das Ergebnis einer vorgeschalteten Aktivierung durch andere

Signalwege, Mutationen von AKT1, Verlust der Funktion des Phosphatase- und Tensin-Homologs(PTEN) und Mutationen in der katalytischen Untereinheit von PI3K (PIK3CA).

Capivasertib reduziert das Wachstum von Zelllinien, die von soliden Tumoren und hämatologischen

Erkrankungen stammen. Diese umfassen auch Brustkrebszelllinien mit und ohne PIK3CA- oder AKT1-

Mutationen oder PTEN-Alterationen.

Die Therapie mit Capivasertib und Fulvestrant zeigte bei zahlreichen humanen ER+-

Mammakarzinom-PDX-Modellen mit verschiedenen Brustkrebs-Untergruppen ein Antitumor-

Ansprechen. Dazu gehörten Modelle mit und ohne detektierbare Mutationen oder Alterationen in

PIK3CA, PTEN oder AKT1.

Basierend auf den Daten einer Expositions-Wirkungs-Analyse von 180 Patienten mit fortgeschrittenensoliden malignen Tumoren, die Capivasertib in Dosen von 80 bis 800 mg erhielten, betrug dievorhergesagte QTcF-Verlängerung beim mittleren steady state Cmax 3,87 ms bei 400 mg zweimaltäglich.

Die CAPItello-291-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit708 Patienten zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von TRUQAP in Kombination mit

Fulvestrant bei prä- oder postmenopausalen erwachsenen Patientinnen sowie erwachsenen männlichen

Patienten mit lokal fortgeschrittenem (inoperablem) oder metastasiertem ER-positivem und HER2-negativem (definiert als IHC 0 oder 1+ oder IHC 2+/ISH-) Mammakarzinom, von denen 289 Patienten

Tumoren mit einer oder mehreren infrage kommenden PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen hatten, nach

Rezidiv oder Progression, während oder nach einer Aromataseinhibitor(AI)-basierten Therapie.

Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie mehr als 2 endokrine Therapielinien für eine lokalfortgeschrittene (inoperable) oder metastasierte Erkrankung erhalten hatten, mehr als 1 Linie

Chemotherapie für eine lokal fortgeschrittene (inoperable) oder metastasierte Erkrankung erhaltenhatten, eine vorhergehende Therapie mit AKT-, PI3K-, mTOR-Inhibitoren, Fulvestrant und/oderanderen SERDs erhalten hatten, sowie Patienten mit klinisch signifikanten Abnormalitäten im

Glukosestoffwechsel (definiert als insulinpflichtige Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2und/oder HbA1c ≥ 8,0 % [63,9 mmol/mol]), einer klinisch signifikanten kardialen Erkrankung sowieeiner symptomatischen viszeralen Erkrankung oder einer Krankheitslast, die dazu führt, dass der

Patient nicht für eine endokrine Therapie infrage kommt.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten während eines 28-tägigen-

Behandlungszyklus jede Woche 4 Tage lang zweimal täglich entweder 400 mg TRUQAP (N=355)oder Placebo (N=353), gefolgt von einer Einnahmepause von 3 Tagen. Fulvestrant 500 mg wurde anden Tagen 1 und 15 des 1. Behandlungszyklus gegeben und dann jeweils an Tag 1 eines 28-tägigen

Behandlungszyklus. Prä- oder perimenopausale Frauen wurden mit einem LHRH-Agonistenbehandelt. Die Randomisierung war stratifiziert nach Vorhandensein von Lebermetastasen,vorhergehender Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren und geographischer Region. Die Behandlung wurdebis zur Krankheitsprogression, bis zum Tod, dem Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum

Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Vor der Randomisierung wurde eine Tumorprobezwecks retrospektiver Bestimmung des PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterations-Status durch zentrale

Testung entnommen.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren zwischen den Armen gut ausgewogen. Bei den708 Patienten betrug das mittlere Alter 58 Jahre (Bereich: 26 bis 90 Jahre und 30,7 % waren über65 Jahre); weiblich (99 %); weiß (57,5 %), asiatisch (26,7 %), schwarz (1,1 %); Eastern Cooperative

Oncology Group(ECOG)-Performance-Status 0 (65,7 %), 1 (34,2 %), 21,8 % waren prä- oder peri-menopausal. Alle Patienten hatten eine vorhergehende endokrine Therapie erhalten (100 % eine AI-basierte Therapie und 44,1 % erhielten Tamoxifen). Bei 70,1 % der Patienten wurde einevorhergehende Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor berichtet. Bei 18,2 % der Patienten wurde eine

Chemotherapie bei lokal fortgeschrittener (inoperabler) oder metastasierter Erkrankung berichtet. Diedemographischen Charakteristika für die Patienten in der Subgruppe mit PIK3CA/AKT1/PTEN-

Alterationen waren im Allgemeinen repräsentativ für die Gesamtstudienpopulation.

Die dualen primären Endpunkte der Studie waren das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie

Überleben (progression free survival, PFS) in der Gesamtstudienpopulation und in der

PIK3CA/AKT1/PTEN-alterierten Subgruppe, bewertet gemäß den Ansprechkriterien für solide

Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1.

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (data cut-off, DCO) am 15. August 2022 zeigte die Studie einestatistisch signifikante Verbesserung des PFS sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der

PIK3CA/AKT1/PTEN-alterierten Subgruppe von Patienten, die TRUQAP plus Fulvestrant erhielten im

Vergleich zu Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (siehe Tabelle 9). Eine exploratorische

Analyse des PFS bei den 313 (44 %) Patienten mit Tumoren ohne PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationenzeigte eine HR von 0,79 (95%-KI: 0,61; 1,02), was darauf hindeutet, dass der Unterschied in der

Gesamtpopulation hauptsächlich auf die Ergebnisse in der Population der Patienten zurückzuführenist, deren Tumoren eine PIK3CA/AKT1/PTEN-Alteration aufweisen. Die durch den Prüfarztbeurteilten PFS-Ergebnisse wurden durch konsistente Ergebnisse aus einer verblindeten,unabhängigen, zentralen Auswertung (blinded independent central review, BICR) unterstützt. Diedurch den Prüfarzt beurteilte ORR betrug bei Patienten, die TRUQAP plus Fulvestrant bzw. Placeboplus Fulvestrant erhielten, in der Gesamtpopulation 22,9 % bzw. 12,2 %, und in der alterierten

Subgruppe 28,8 % bzw. 9,7 %.

Eine präspezifizierte OS-Interimsanalyse (DCO 15. April 2024, 59 % der Patienten waren verstorben)zeigte eine HR von 0,88 (95%-KI: 0,65; 1,19) in der PIK3CA/AKT1/PTEN-alterierten Subgruppe.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 sowie in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 9 Progressionsfreies Überleben, beurteilt durch den Prüfarzt, in der

PIK3CA/AKT1/PTEN-alterierten Subgruppe

PIK3CA/AKT1/PTEN-alterierte Subgruppe

N = 289

TRUQAP plus Fulvestrant Placebo plus Fulvestrant

N = 155 N = 134

Anzahl der PFS-Ereignisse - n 121 (78,1) 115 (85,8)(%)

Medianes PFS in Monaten 7,3 (5,5; 9,0) 3,1 (2,0; 3,7)(95%-KI)

Hazard Ratio (95%-KI)a 0,50 (0,38; 0,65)p-Wertb < 0,001a Stratifiziertes Cox-Regressions-Modell. Eine Hazard Ratio < 1 begünstigt Capivasertib + Fulvestrant. Für die

Gesamtpopulation, Log-Rank-Test und Cox-Modell stratifiziert nach Vorhandensein von Lebermetastasen (javs. nein), vorhergehende Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren (ja vs. nein) und geographischer Region(Region 1: USA, Kanada, Westeuropa, Australien und Israel, Region 2: Lateinamerika, Osteuropa und

Russland vs. Region 3: Asien). Für die alterierte Population, Log-Rank-Test und Cox-Modell stratifiziert nach

Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein) und vorhergehender Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren (javs. nein).b Stratifizierter Log-Rank-Test.

Abbildung 1 - Kaplan-Meier-Plot des progressionsfreien Überlebens - CAPItello-291-Studie(Beurteilung durch den Prüfarzt, PIK3CA/AKT1/PTEN-alterierte Subgruppe)

Medianes PFS in Monaten (95%-KI)

- ------------- TRUQAP plus Fulvestrant: 7,3 (5,5; 9,0)

- ------------- Placebo plus Fulvestrant: 3,1 (2,0; 3,7)

HR (95%-KI): 0,50 (0,38; 0,65)

Log-Rank p-Wert < 0,001

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko

TRUQAP plus Fulvestra nt

Placebo plus Fulvestrant

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TRUQAP eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung von

Brustkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Capivasertib wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit soliden

Tumoren ermittelt. Die systemische Exposition (AUC und Cmax) erhöhte sich bei Patienten nach Gabeeiner Einzeldosis proportional über einen Dosisbereich von 80 bis 800 mg. Nach Gabe einer

Mehrfachdosis von 80 bis 600 mg zweimal täglich erhöhte sich die AUC leicht überproportional zur

Dosis. Bei intermittierender Dosierung von Capivasertib 400 mg zweimal täglich über 4 Tage undeiner Einnahmepause von 3 Tagen werden die steady-state-Konzentrationen von Capivasertib miteiner AUC von 8069 hng/ml (37 %) und einer Cmax von 1371 ng/ml (30 %) voraussichtlich an jedem3. und 4. Dosierungstag pro Woche erreicht, beginnend mit Woche 2. An den Tagen ohne Dosierungsind die Plasmakonzentrationen niedrig (ca. 0,5 % bis 15 % des steady-state-Cmax).

Capivasertib wird schnell resorbiert, wobei die Spitzenkonzentration (Cmax) bei den Patienten nach ca.

1-2 Stunden beobachtet wird. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 29 %.

Bei Gabe von Capivasertib nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (ca. 1000 kcal) betrug nacheiner Nacht ohne Nahrungsaufnahme der Quotient aus Nichtnüchtern- und Nüchtern-Zustand 1,32bzw. 1,23 für AUC und Cmax. Bei Gabe von Capivasertib nach einer fett- und kalorienarmen Mahlzeit(ca. 400 kcal) war die Exposition mit der nach Nüchtern-Einnahme vergleichbar, wobei die Quotientenaus Nichtnüchtern- und Nüchtern-Zustand 1,14 bzw. 1,21 für AUC bzw. Cmax betrugen. Gleichzeitige

Nahrungsaufnahme führte nicht zu klinisch relevanten Änderungen der Exposition.

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

Das mittlere Verteilungsvolumen betrug nach intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden2,6 l/kg. Capivasertib wird nicht stark an Plasmaproteine gebunden (ungebundener Anteil 22 %) undder Blut-zu-Plasma-Quotient beträgt 0,71.

Capivasertib wird hauptsächlich über CYP3A4- und UGT2B7-Enzyme metabolisiert. Der

Hauptmetabolit im humanen Plasma war ein Ether-Glucuronid, das fast 83 % des gesamtenarzneimittelbezogenen Materials ausmachte. Ein geringfügiger oxidativer Metabolit wurde mit 2 %quantifiziert und Capivasertib machte 15 % des gesamten zirkulierenden arzneimittelbezogenen

Materials aus. Es wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.

Die effektive Halbwertszeit nach mehrfacher Anwendung bei Patienten betrug 8,3 h. Die mittlere

Gesamtplasmaclearance betrug 38 l/h nach einmaliger intravenöser Anwendung bei gesunden

Probanden. Die mittlere orale Gesamtplasmaclearance betrug 60 l/h nach einmaliger oraler Gabe undnahm nach wiederholter Gabe von 400 mg zweimal täglich um 8 % ab.

Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg betrug die mittlere Gesamtwiederfindung der radioaktivmarkierten Dosis im Urin 45 % und 50 % im Fäzes. Die renale Clearance betrug 21 % der

Gesamtclearance. Capivasertib wird hauptsächlich durch Metabolisierung ausgeschieden.

Einfluss von ethnischer Herkunft, Alter, Geschlecht und Gewicht

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen zeigten AUC und Cmax, dass ethnische

Herkunft (einschließlich weißer und japanischer Patienten), Geschlecht oder Alter keinenwesentlichen Einfluss auf die Capivasertib-Exposition hatten. Es zeigte sich eine statistischsignifikante Korrelation zwischen der apparenten oralen Clearance von Capivasertib und dem

Körpergewicht. Im Vergleich zu einem Patienten mit einem Körpergewicht von 66 kg wird bei einem

Patienten mit 47 kg eine um 12 % höhere AUC erwartet. Da der vorhergesagte Effekt des

Körpergewichts auf die Capivasertib-Exposition gering war, ergibt sich daraus keine Grundlage füreine Dosismodifikation.

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen waren AUC und Cmax bei Patienten mitleichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) verglichen mit Patienten mitnormaler Nierenfunktion um 1 % erhöht. AUC und Cmax waren bei Patienten mit mäßiger

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min) verglichen mit Patienten mit normaler

Nierenfunktion um 16 % erhöht.

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-

Clearance < 30 ml/min) liegen keine Daten vor.

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen waren AUC und Cmax bei Patienten mitleichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Bilirubin > 1 ULNbis ≤ 1,5 ULN) verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin ≤ ULN und

AST ≤ ULN) um 5 % erhöht. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5 ULNbis ≤ 3 ULN) war, verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion, die AUC um 17 % und die

Cmax um 13 % erhöht. Für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung liegen nur wenige Daten vorund für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg Capivasertib nach wiederholter Gabe dessäurereduzierenden Arzneimittels Rabeprazol 20 mg zweimal täglich über 3 Tage bei gesunden

Probanden führte nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Capivasertib-Exposition.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Capivasertib hauptsächlich über die Enzyme CYP3A4 und

UGT2B7 metabolisiert wird. Die Ergebnisse klinischer Arzneimittelwechselwirkungs(drug-druginteraction, DDI)-Studien, in denen potenzielle DDI basierend auf CYP3A4-Interaktionen(Itraconazol und Enzalutamid) untersucht wurden, sind in Abschnitt 4.5 enthalten. Klinische DDI-

Studien zur Untersuchung potenzieller DDIs basierend auf UGT2B7-Interaktionen wurden nichtdurchgeführt.

In in-vitro-Studien wurden durch Capivasertib die Stoffwechselenzyme CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4und UGT1A1 inhibiert sowie CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 induziert. Auch die

Arzneimitteltransporter BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2K wurdenin vitro inhibiert. Die Ergebnisse klinischer DDI-Studien, in denen potenzielle DDIs basierend auf

CYP3A4-Interaktionen (Midazolam) untersucht wurden, sind in Abschnitt 4.5 enthalten. Klinische

DDI-Studien zur Untersuchung potenzieller DDIs basierend auf CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9-,

CYP2D6-, UGT1A1-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3-, OAT3-, OCT2-, MATE1- sowie MATE2K-

Interaktionen wurden nicht durchgeführt.

Präklinik/Mehrfachdosen-Toxizität

Die wichtigsten Zielorgane oder Systeme in Bezug auf Toxizität waren der Insulinsignalweg (erhöhte

Glukose- und Insulinwerte bei Ratten und Hunden), die männlichen Reproduktionsorgane(Degeneration der Tubuli bei Ratten und Hunden) sowie das Nierensystem bei Ratten (Polyurie,

Abnahme der Zellgröße der tubulären Epithelzellen, verringerte Nierengröße und verringertes

Nierengewicht). Die nach einmonatiger Verabreichung festgestellten Befunde waren innerhalb eines

Monats nach Beendigung der Verabreichung weitgehend reversibel. Bei der empfohlenen Dosis von400 mg zweimal täglich (basierend auf der Gesamt-AUC) traten Befunde bei Plasmakonzentrationenauf, die niedriger oder ähnlich denen beim Menschen waren (ungefähr das 0,14- bis 2-Fache). Bei

Hunden wurden kardiovaskuläre Auswirkungen (QTc-Intervall-Verlängerung, erhöhte

Herzkontraktilität und verminderter Blutdruck) bei Plasmakonzentrationen beobachtet, die bei derempfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich ungefähr dem 1,4- bis 2,7-Fachen der erwartetenklinischen Exposition beim Menschen (basierend auf ungebundener Cmax) entsprachen.

Mutagenität und Karzinogenität

In vitro zeigte Capivasertib kein mutagenes oder genotoxisches Potenzial. Bei oraler Gabe an Ratteninduzierte Capivasertib Micronuclei im Knochenmark über einen aneugenen Wirkmechanismus.

Karzinogenitätsstudien wurden mit Capivasertib nicht durchgeführt.

Embryofetale-/Entwicklungstoxizität

In einer embryofetalen Studie an Ratten führte Capivasertib zu vermehrtem Verlust nach der

Implantation, einer Zunahme der früh-embryonalen Sterblichkeit, zusammen mit einem verringerten

Gewicht des schwangeren Uterus und des Fetus sowie geringfügigen viszeralen Veränderungen beim

Fetus. Diese Wirkungen wurden bei einer Dosis von 150 mg/kg/Tag beobachtet, die zu maternaler

Toxizität führte, und bei der die Plasmakonzentrationen etwa das 0,8-Fache der Exposition beim

Menschen bei der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich betrugen (basierend auf der

Gesamt-AUC). Wurde Capivasertib trächtigen Ratten während der gesamten Trächtigkeit und derfrühen Laktation in einer Dosis von 150 mg/kg/Tag verabreicht, kam es zu einer Verringerung des

Wurf- und Jungtiergewichts.

Eine Exposition gegenüber Capivasertib wurde bei säugenden Jungtieren bestätigt, was daraufhindeuten könnte, dass Capivasertib in die Muttermilch übergeht.

Capivasertib hat zu testikulärer Toxizität geführt und kann bei reproduktionsfähigen Männern die

Fertilität beeinträchtigen. Es wurden keine Tierstudien zu den Auswirkungen auf die Fertilitätweiblicher Ratten durchgeführt. Im Rahmen von Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe wurdeneinige Gewichtsveränderungen des Uterus bei weiblichen Ratten berichtet, die auf Veränderungen des

Östruszyklus zurückgeführt wurden. Die histopathologische Untersuchung im Rahmen von Studien an

Ratten und Hunden zeigte keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die weiblichen

Fortpflanzungsorgane, welche auf eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität hindeuten könnten.

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Calciumhydrogenphosphat

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Polydextrose

Copovidon

Mittelkettige Triglyceride

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit 16 Filmtabletten. Packung mit 64 Tabletten(4 Blisterpackungen).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/24/1820/001 160-mg-Tabletten

EU/1/24/1820/002 200-mg-Tabletten

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juni 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.