TRUQAP 160mg comprimate filmate prospect medicament

TRUQAP 160 mg comprimate filmate

TRUQAP 200 mg comprimate filmate

TRUQAP 160 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține capivasertib 160 mg.

TRUQAP 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține capivasertib 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate (comprimat).

TRUQAP 160 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare bej, marcate cu 'CAV” deasupra '160” pe o față și netede pe cealaltă față. Diametru aproximativ: 10 mm.

TRUQAP 200 mg comprimate filmate

Comprimate filmate cu formă de capsulă, biconvexe, de culoare bej, marcate cu 'CAV 200” pe o față și netede pe cealaltă față. Dimensiune aproximativă: 14,5 mm (lungime), 7,25 mm (lățime).

TRUQAP este indicat în asociere cu fulvestrant pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar în stadiu avansat local sau metastatic, cu receptori estrogenici (RE) pozitivi și cu receptorul 2 al factorului uman de creștere epidermică (HER2) negativ, cu una sau mai multe alterări

PIK3CA/AKT1/PTEN după recidivă sau progresie apărută în timpul sau după un regim pe bază de tratament hormonal (vezi pct. 5.1).

La femeile în pre- sau perimenopauză, TRUQAP împreună cu fulvestrant trebuie asociate cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).

La bărbați, administrarea unui agonist al LHRH conform standardelor curente de practică clinică trebuie luată în considerare.

Tratamentul cu TRUQAP trebuie inițiat și monitorizat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Pacienții cu cancer mamar avansat RE pozitiv și HER2 negativ trebuie selectați pentru tratamentul cu

TRUQAP pe baza prezenței uneia sau mai multor alterări PIK3CA/AKT1/PTEN, care trebuie evaluată cu un dispozitiv de diagnosticare in vitro cu marcaj CE corespunzător scopului vizat. Dacă dispozitivul de diagnosticare in vitro cu marcaj CE nu este disponibil, trebuie folosit un test alternativ validat.

Doza recomandată de TRUQAP este de 400 mg (două comprimate de 200 mg) de două ori pe zi, la un interval de aproximativ 12 ore (doza totală zilnică este de 800 mg), timp de 4 zile, urmate de 3 zile fără tratament. Vezi Tabelul 1.

Tabelul 1 Schema de administrare TRUQAP pentru fiecare săptămână

Ziua 3 4 5* 6* 7*

Dimineața 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg

Seara 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg

* Nu se administrează în zilele 5, 6 și 7.

TRUQAP trebuie administrat în asociere cu fulvestrant. Doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg în zilele 1, 15 și 29 și apoi o dată pe lună. Vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor

Produsului (RCP) fulvestrant pentru informații suplimentare.

Omiterea dozei

Dacă se omite administrarea unei doze de TRUQAP, aceasta poate fi administrată în interval de 4 ore față de momentul în care ar fi trebuit administrată în mod obișnuit. După un interval mai mare de 4 ore, doza trebuie omisă. Următoarea doză de TRUQAP trebuie administrată la ora obișnuită. Intervalul dintre doze trebuie să fie de cel puțin 8 ore.

Dacă pacientul prezintă vărsături, nu trebuie administrată o doză suplimentară. Următoarea doză de

TRUQAP trebuie administrată la ora obișnuită.

Tratamentul cu capivasertib trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Tratamentul cu TRUQAP poate fi întrerupt pentru abordarea reacțiilor adverse și poate fi avută în vedere reducerea dozei. Reducerea dozei de TRUQAP trebuie realizată așa cum este descris în Tabelul 2. Doza de capivasertib poate fi redusă cel mult de două ori. Tabelele 3-5 prezintă recomandările privind modificarea dozei în cazul reacțiilor adverse specifice.

Tabelul 2 Recomandări privind reducerea dozei de TRUQAP în cazul reacțiilor adverse

TRUQAP Doze și mod de administrare Numărul comprimatelor și doza

Doza de inițiere 400 mg de două ori pe zi timp de Două comprimate de 200 mg de 4 zile, urmate de 3 zile fără două ori pe zi administrare

Prima reducere a dozei 320 mg de două ori pe zi timp de Două comprimate de 160 mg de 4 zile, urmate de 3 zile fără două ori pe zi administrare

A doua reducere a dozei 200 mg de două ori pe zi timp de Un comprimat de 200 mg de două 4 zile, urmate de 3 zile fără ori pe zi administrare

Tabelul 3 Ajustări recomandate ale dozelor de TRUQAP în cazul hiperglicemieia

Gradb CTCAE și valori ale glicemiei à jeunc Recomandărid înainte de administrarea dozei de TRUQAP

Gradul 1 Nu este necesară ajustarea dozei de TRUQAP.

˃ LSN-160 mg/dl sau ˃ LSN-8,9 mmol/l sau Trebuie luată în considerare inițierea sau

H bA1c ˃ 7% intensificarea tratamentululuie cu antidiabetice orale.

Gradul 2 Se întrerupe temporar tratamentul cu TRUQAP și ˃ 160-250 mg/dl sau ˃ 8,9-13,9 mmol/l se inițiază sau se intensifică tratamentul cu antidiabetice orale.

Dacă se obține reducerea la ≤ 160 mg/dl (sau ≤ 8,9 mmol/l) în 28 de zile, se reia administrarea

TRUQAP cu aceeași doză și se menține tratamentul inițiat sau intensificat cu antidiabetice orale.

Dacă se obține reducerea la ≤ 160 mg/dl (sau ≤ 8,9 mmol/l) după 28 de zile, se reia administrarea TRUQAP la doza de la nivelul inferior următor și se menține tratamentul inițiat sau intensificat cu antidiabetice orale.

Gradul 3 Se întrerupe temporar tratamentul cu TRUQAP și ˃ 250-500 mg/dl sau ˃ 13,9-27,8 mmol/l se consultă un medic diabetolog.

Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu antidiabetice orale. Se ia în considerare un medicament antidiabetic suplimentar, cum ar fi insulinaf, conform indicațiilor clinice.

Trebuie avută în vedere hidratarea intravenoasă și trebuie asigurată o abordare terapeutică adecvată conform ghidurilor locale.

Dacă glicemia à jeun scade la ≤ 160 mg/dl (sau ≤ 8,9 mmol/l) în decursul a 28 de zile, se reia administrarea TRUQAP la doza de la nivelul inferior următor și se menține tratamentul inițiat sau intensificat cu antidiabetice orale.

Dacă glicemia à jeun nu scade la ≤ 160 mg/dl (sau ≤ 8,9 mmol/l) în 28 de zile după un tratament adecvat, se oprește definitiv administrarea

TRUQAP.

Gradul 4 Se întrerupe temporar tratamentul cu TRUQAP și ˃ 500 mg/dl sau ˃ 27,8 mmol/l se consultă un medic diabetolog.

Se inițiază sau se intensifică tratamentul adecvat cu antidiabetice.

Se ia în considerare administrarea de insulinăf (doza și durata de administrare conform indicațiilor clinice), hidratare intravenoasă și

Gradb CTCAE și valori ale glicemiei à jeunc Recomandărid înainte de administrarea dozei de TRUQAP asigurarea unei abordări terapeutice adecvate conform ghidurilor locale.

Dacă glicemia à jeun scade la ≤ 500 mg/dl (sau ≤ 27,8 mmol/l) în decursul a 24 de ore, atunci vor fi urmate recomandările din tabel, pentru gradul relevant.

Dacă glicemia à jeun este confirmată la ˃ 500 mg/dl (sau ≥ 27,8 mmol/l) după 24 de ore, se oprește definitiv administrarea TRUQAP. a Pentru abordarea terapeutică a cetoacidozei diabetice suspectate sau confirmate (CAD), consultați pct. 4.4. b Stabilirea gradului conform NCI CTCAE versiunea 4.03. c De asemenea, trebuie luate în considerare creșterile HbA1c. d Vezi pct. 4.4 pentru recomandări suplimentare privind monitorizarea glicemiei și a altor parametri metabolici. e Trebuie avută în vedere consultarea unui medic diabetolog când se alege tratamentul antidiabetic, precum și posibilitatea apariției hipoglicemiei sub tratamentul antidiabetic în zilele în care nu se administrează TRUQAP.

Pacienții trebuie să ia în considerare consultarea unui nutriționist în vederea modificării stilului de viață care poate reduce hiperglicemia (vezi pct. 4.4).

Metformin este în prezent antidiabeticul oral preferat, recomandat pentru abordarea terapeutică a hiperglicemiei observată la pacienții care participă la studiile cu capivasertib. Administrarea și abordarea terapeutică în cazul pacienților care primesc metformin în asociere cu capivasertib necesită precauție. Din cauza unei posibile interacțiuni dintre metformin și capivasertib (determinată de inhibarea transportorilor renali [de exemplu, OCT2] implicați în excreția metformin), când se administrează concomitent capivasertib și metformin, se recomandă monitorizarea săptămânală a creatininei după inițierea tratamentului cu metformin, timp de până la 3 săptămâni și apoi în ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior.

Metformin trebuie administrat doar în zilele în care se administrează și capivasertib (timpul de înjumătățire al capivasertib este de aproximativ 8 ore) și trebuie întrerupt odată cu întreruperea tratamentului cu capivasertib, cu excepția cazului în care se indică altfel din punct de vedere clinic. f Experiența la pacienții tratați cu insulină în timpul administrării TRUQAP este limitată.

Profilaxia secundară trebuie luată în considerare la pacienții cu diaree recurentă (vezi pct. 4.4).

Tabelul 4 Ajustări recomandate ale dozelor de TRUQAP în cazul diareei

Grada CTCAE Recomandări

Gradul 1 Nu este necesară ajustarea dozei de TRUQAP.

Se inițiază tratament antidiareic adecvat, se optimizează măsurile de îngrijire și se monitorizează conform indicațiilor clinice.

Gradul 2 Se inițiază sau se intensifică tratamentul antidiareic adecvat, se monitorizează pacientul și dacă este indicat din punct de vedere clinic se întrerupe administrarea TRUQAP maxim 28 de zile, până la recuperarea la grad ≤ 1 și se reia administrarea

TRUQAP cu aceeași doză sau la doza de la nivelul inferior următor, conform indicațiilor clinice.

Dacă diareea de grad 2 este persistentă sau recurentă, se menține tratamentul adecvat și se reia administrarea TRUQAP cu doza de la nivelul inferior următor, conform indicațiilor clinice.

Gradul 3 Se întrerupe administrarea TRUQAP.

Grada CTCAE Recomandări

Se inițiază sau se intensifică tratamentul antidiareic adecvat și se monitorizează pacientul conform indicațiilor clinice.

Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1 în 28 de zile, atunci se reia administrarea

TRUQAP cu doza de la nivelul inferior următor.

Dacă simptomele nu se ameliorează până la grad ≤ 1 în 28 de zile, se oprește definitiv administrarea

TRUQAP.

Gradul 4 Se oprește definitiv administrarea TRUQAP. a Stabilirea gradului conform NCI CTCAE versiunea 5.0.

Erupție cutanată tranzitorie și alte reacții adverse cutanate

Trebuie avut în vedere consultul dermatologic pentru reacții adverse cutanate indiferent de gradul de severitate. La pacienții cu erupții cutanate persistente și/sau recurență a erupțiilor de grad 3, trebuie luată în considerare profilaxia secundară prin continuarea administrării de antihistaminice orale și/sau corticosteroizi topici (vezi pct. 4.4).

Tabelul 5 Ajustări recomandate ale dozelor de TRUQAP în cazul erupțiilor cutanate tranzitorii și altor reacții adverse cutanate

Grada CTCAE Recomandări

Gradul 1 Nu este necesară ajustarea dozei de TRUQAP.

Se inițiază tratament cu emolienți și se ia în considerare administrarea unui antihistaminic oral fără efect sedativ conform indicațiilor clinice pentru gestionarea simptomelor.

Gradul 2 Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu corticosteroid topic și se ia în considerare tratamentul antihistaminic oral fără efect sedativ.

Dacă nu se observă ameliorarea simptomelor, se întrerupe administrarea TRUQAP.

Se reia administrarea cu aceaași doză dacă erupția cutanată devine tolerabilă din punct de vedere clinic.

Gradul 3 Se întrerupe administrarea TRUQAP.

Se inițiază tratament dermatologic adecvat cu corticosteroid topic cu potență medie/mare, cu antihistaminice orale fără efect sedativ și/sau cu corticosteroizi sistemici.

Dacă simptomele se ameliorează la grad ≤ 1 în 28 de zile, se reia administrarea TRUQAP la doza de la nivelul inferior următor.

Dacă simptomele nu se ameliorează la grad ≤ 1 în 28 de zile, se întrerupe administrarea TRUQAP.

La pacienții cu erupții recurente de grad ≥ 3 care nu pot fi tolerate, se ia în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu TRUQAP.

Gradul 4 Se oprește definitiv administrarea TRUQAP. a Stabilirea gradului conform CTCAE versiunea 5.0.

Alte toxicități

Tabelul 6 Ajustări recomandate ale dozelor de TRUQAP și gestionarea altor toxicități (cu excepția hiperglicemiei, diareei, erupțiilor cutanate tranzitorii și altor reacții adverse cutanate)

Grada CTCAE Recomandări

Gradul 1 Nu este necesară ajustarea dozei de TRUQAP, se inițiază tratament medical adecvat și se monitorizează conform indicațiilor clinice.

Gradul 2 Se întrerupe administrarea TRUQAP până la ameliorarea simptomelor la grad ≤ 1.

Gradul 3 Se întrerupe administrarea TRUQAP până la ameliorarea simptomelor la grad ≤ 1. Dacă se ameliorează simptomele se reia administrarea

TRUQAP cu aceeași doză sau cu doza de la nivel inferior următor, conform indicațiilor clinice adecvate.

Gradul 4 Se oprește definitiv administrarea TRUQAP. a Stabilirea gradului conform CTCAE versiunea 5.0.

Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați și puternici ai CYP3A4

Trebuie evitată administrarea concomitentă a TRUQAP cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, doza de TRUQAP trebuie redusă la 320 mg de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 640 mg).

Doza trebuie redusă la 320 mg de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 640 mg) atunci când TRUQAP se administrează concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4.

După întreruperea administrării inhibitorului moderat sau puternic al CYP3A4, administrarea

TRUQAP (după o perioadă egală cu 3 până la 5 timpi de înjumătățire plasmatică ai inhibitorului) cu doza utilizată anterior inițierii terapiei cu inhibitorul puternic sau moderat al CYP3A4 trebuie reluată.

Vezi pct. 4.5 pentru informații suplimentare.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). Există date limitate la pacienții cu vârsta de ≥75 ani.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. TRUQAP nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și farmacocinetica nu au fost studiate la această categorie de pacienți (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Sunt disponibile date limitate pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată; TRUQAP trebuie administrat pacienților cu insuficiență hepatică moderată numai dacă beneficiul depășește riscul și acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru apariția semnelor de toxicitate. TRUQAP nu este recomandat pacienților cu insuficiență hepatică severă, deoarece siguranța și farmacocinetica nu au fost studiate la această categorie de pacienți (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea TRUQAP la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

TRUQAP se administrează pe cale orală. Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Acestea trebuie înghițite întregi împreună cu apă și nu trebuie mestecate, sfărâmate, dizolvate sau rupte. Comprimatele rupte, crăpate sau care nu sunt intacte nu trebuie înghițite, deoarece aceste situații nu au fost evaluate în studiile clinice.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Siguranța și eficacitatea TRUQAP la pacienții cu diabet zaharat preexistent de tip 1 sau de tip 2 insulino-necesitant și/sau la pacienții cu HbA1c ˃ 8,0% (63,9 mmol/mol) nu au fost studiate, deoarece acești pacienți au fost excluși din studiul clinic de fază III. Acest studiu a inclus 21 de pacienți (5,9%) în brațul cu TRUQAP în asociere cu fulvestrant cu HbA1c ≥ 6,5%. Hiperglicemia a fost reportată mai frecvent la pacienții cu HbA1c ≥ 6,5% inițială (28,6% dintre pacienți) decât la cei cu HbA1c< 6,5% inițială (15,4%). La pacienții tratați cu TRUQAP s-a observat hiperglicemie severă, asociată cu cetoacidoză diabetică (CAD) și cazuri letale (vezi pct. 4.8). CAD poate apărea în orice moment în timpul tratamentului cu TRUQAP. În unele cazuri raportate, CAD s-a manifestat în mai puțin de 10 zile. Pacienții cu antecedente de diabet zaharat pot necesita intensificarea tratamentului antidiabetic și trebuie atent monitorizați. În cazul pacienților cu diabet zaharat se recomandă consultarea unui diabetolog sau a unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratamentul hiperglicemiei.

Înainte de inițierea tratamentului cu TRUQAP, pacienții trebuie informați cu privire la potențialul

TRUQAP de a provoca hiperglicemie (vezi pct. 4.8) și trebuie să contacteze imediat profesionistul din domeniul sănătății dacă apar simptome ale hiperglicemiei (de exemplu, senzație intensă de sete, urinare mai frecventă decât de obicei sau eliminarea unei cantități mai mari de urină decât de obicei sau apetit alimentar crescut cu scădere în greutate). Într-un cadru de comorbidități și tratamente suplimentare (de exemplu deshidratare, malnutriție, administrare concomitentă de chimioterapie/corticosteroizi, sepsis), riscul ca hiperglicemia să progreseze la cetoacidoză diabetică poate fi mai mare. CAD ar trebui considerată ca unul dintre diagnosticele diferențiale în cazul unor simptome nespecifice suplimentare precum greață, vărsături, durere abdominală, dificultăți la respirație, respirație cu miros de fructe, confuzie, oboseală neobișnuită sau somnolență. La pacienții la care este suspectată CAD, tratamentul cu TRUQAP trebuie întrerupt imediat. Dacă se confirmă CAD, atunci tratamentul cu TRUQAP trebuie întrerupt definitiv.

Glicemia à jeun și HbA1c ale pacienților trebuie măsurate înainte de inițierea tratamentului cu

TRUQAP și în conformitate cu intervalele specificate în Tabelul 7. În funcție de severitatea hiperglicemiei, administrarea TRUQAP poate fi întreruptă, redusă sau oprită definitiv (vezi pct. 4.2,

Tabelul 3).

Se recomandă monitorizarea mai frecventă a glicemiei la pacienții care dezvoltă hiperglicemie în timpul tratamentului, la cei cu factori de risc preexistenți pentru CAD (inclusiv, dar nu exclusiv, diabet zaharat, prediabet, cei cărora li se administrează regulat corticosteroizi pe cale orală) și la cei care dezvoltă factori de risc pentru CAD în timpul tratamentului (de exemplu infecție, sepsis, valoare crescută a HbA1c) (vezi Tabelul 7). În plus față de glicemia à jeun , se recomandă monitorizarea corpilor cetonici (preferabil din sânge) și a altor parametri metabolici (după cum este indicat) atunci când un pacient prezintă hiperglicemie.

Pe lângă recomandările de abordare terapeutică a hiperglicemiei descrise la pct. 4.2 Tabelul 3, se recomandă consiliere privind modificările stilului de viață pentru pacienții cu factori de risc preexistenți și pentru cei care manifestă hiperglicemie în timpul tratamentului cu TRUQAP.

Tabelul 7 Schema de monitorizare a glicemiei à jeun și a valorilor HbA1c la pacienții tratați cu

TRUQAP Schema recomandată de Schema recomandată de monitorizare a valorilor glicemiei à monitorizare a valorilor glicemiei à jeun și a HbA1c în cazul tuturor jeun și a HbA1c în cazul pacienților pacienților tratați cu TRUQAP cu diabet și tratați cu TRUQAP1

Examinarea inițială, Verificarea valorilor glicemiei à jeun și a HbA1c și optimizarea nivelului de înaintea începerii glucoză din sânge al pacientului (vezi Tabelul 3). tratamentului cu

TRUQAP

După începerea Monitorizarea glicemiei à jeun în săptămânile 1, 2, 4, 6 și 8 după începerea tratamentului cu tratamentului și apoi lunar.

TRUQAP

Se recomandă verificarea glicemiei à jeun înainte de administrarea dozei în ziua 3 sau 4 a săptămânii de tratament.

HbA1c trebuie monitorizat la fiecare 3 luni.

Monitorizați/monitorizați individual Monitorizați/monitorizați individual glicemia à jeun periodic, mai frecvent glicemia à jeun zilnic pe parcursul în primele 4 săptămâni și în special în primelor 2 săptămâni de tratament.

descursul primelor 2 săptămâni de Continuați apoi să monitorizați tratament, conform indicațiilor unui glicemia à jeun cât de des este necesar profesionist din domeniul sănătății*. pentru a ține sub control hiperglicemia conform indicațiilor unui profesionist din domeniul sănătății *.

Se recomandă testarea suplimentară a

HbA1c în săptămâna 4 în cazul diabetului, prediabetului sau hiperglicemiei la momentul inițial.

Dacă hiperglicemia Monitorizați glicemia à jeun conform indicațiilor clinice (cel puțin de două apare după ori pe săptămână, de exemplu, în zilele cu si fără administrarea capivasertib) începerea până scade la valorile2 inițiale.

tratamentului cu

TRUQAP Trebuie avut în vedere consultul unui medic cu experiență în tratamentul hiperglicemiei.

În funcție de severitatea hiperglicemiei, administrarea TRUQAP poate fi întreruptă, redusă sau oprită definitiv (vezi pct. 4.2, Tabelul 3).

În timpul tratamentului cu medicamente antidiabetice, glicemia à jeun trebuie măsurată cel puțin o dată pe săptămână timp de 2 luni, ulterior o dată la 2 săptămâni sau după cum este indicat2 clinic.

* Toate monitorizările glicemiei trebuie făcute la discreția medicului, conform indicațiilor clinice. 1 Este necesară testarea mai frecventă a glicemiei à jeun la pacienții cu antecedente de diabet zaharat, la pacienții fără antecedente de diabet zaharat dar cu glicemie à jeun > LSN 160 mg/dl (> LSN 8,9 mmol/l) în timpul tratamentului, la pacienții care utilizează concomitent tratament cu corticosteroizi sau la cei cu infecții intercurente sau alte afecțiuni care pot necesita intensificarea controlului glicemiei pentru a preveni afectarea metabolismului glucidic și apariția complicațiilor, precum cetoacidoza diabetică. 2 Se recomandă testarea glicemiei à jeun înainte de administrarea dozei în ziua 3 sau 4 a săptămânii de tratament.

Diareea a fost raportată la majoritatea pacienților tratați cu TRUQAP (vezi pct. 4.8). Consecințele clinice ale diareei pot include deshidratare, hipokaliemie și afectare renală acută, care au fost raportate împreună cu aritmiile cardiace (cu hipokaliemia ca factor de risc) în timpul tratamentului cu

TRUQAP. În funcție de severitatea diareei, administrarea TRUQAP poate fi întreruptă, redusă sau oprită definitiv (vezi pct. 4.2, Tabelul 4). Pacienții trebuie sfătuiți să înceapă tratamentul antidiareic la primul semn de diaree și să crească aportul de lichide dacă apar simptome de diaree în timpul administrării TRUQAP. Este necesară menținerea normovolemiei și a echilibrului electrolitic la pacienții cu diaree pentru a evita complicațiile legate de hipovolemie și de valori reduse ale electroliților.

Erupție cutanată tranzitorie și alte reacții adverse cutanate

La pacienții tratați cu TRUQAP au fost raportate reacții adverse cutanate, inclusiv eritem polimorf și dermatită exfoliativă generalizată (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor de erupție cutanată tranzitorie sau dermatită și, în funcție de severitatea reacțiilor cutanate, tratamentul cu TRUQAP poate fi întrerupt, redus sau oprit definitiv (vezi pct. 4.2,

Tabelul 5). Pentru a crește gradul de acuratețe al diagnosticului și pentru o abordare terapeutică adecvată se recomandă consultarea precoce a medicului dermatolog.

Pacienți excluși din studiu

Eficacitatea și siguranța acestui medicament nu au fost studiate la pacienții cu boală viscerală simptomatică. Pacienții cu antecedente de boală cardiacă semnificativă din punct de vedere clinic, inclusiv QTcF > 470 msec, cu orice factori care cresc riscul de prelungire a intervalului QTc sau de tulburări de ritm, sau cu risc de afectare a funcției cardiace, sau cu diagnostic pre-existent de diabet zaharat de tip 1 sau diabet zaharat de tip 2 insulino-necesitant, precum și pacienții cu HbA1c ˃ 8,0% (63,9 mmol/mol) au fost excluși din studiul CAPItello-291. Acest lucru trebuie avut în vedere dacă

TRUQAP este prescris la acești pacienți.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 cu TRUQAP poate determina creșterea expunerii la capivasertib și în consecință, un risc mai mare de toxicitate. Vezi pct.

4.2 privind modificarea dozei de TRUQAP în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai

Dimpotrivă, administrarea concomitentă de inductori puternici și moderați ai CYP3A4 poate determina scăderea expunerii la capivasertib. Trebuie evitată administrarea concomitentă a inductorilor puternici și moderați ai CYP3A4 cu TRUQAP.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Capivasertib este metabolizat în principal de enzimele CYP3A4 și UGT2B7. In vivo, capivasertib este un inhibitor slab al CYP3A, cu efect dependent de timp.

Medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice ale capivasertib

Administrarea concomitentă de TRUQAP cu inhibitori puternici ai CYP3A4 crește concentrația de capivasertib, ceea ce poate crește riscul de toxicitate al TRUQAP. Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată (de exemplu, boceprevir, ceritinib, claritromicină, cobicistat, conivaptan, ensitrelvir, idelalisib, indinavir, itraconazol, josamicină, ketoconazol, lonafarnib, mibefradil, mifepriston, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, ribociclib, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicină, troleandomicină, tucatinib, voriconazol, grepfrut sau suc de grepfrut). Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, doza de TRUQAP trebuie redusă (vezi pct. 4.2). Administrarea concomitentă a mai multor doze de itraconazol 200 mg, un inhibitor puternic al CYP3A4, a crescut expunerea totală la capivasertib (ASCinf) și concentrația maximă (Cmax) cu 95% și, respectiv, 70%, comparativ cu capivasertib administrat în monoterapie.

Administrarea concomitentă de TRUQAP cu inhibitori moderați ai CYP3A4 determină creșterea concentrației de capivasertib, ceea ce poate crește riscul de toxicitate cu TRUQAP. Doza de TRUQAP trebuie redusă când este administrat concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, aprepitant, ciprofloxacină, ciclosporină, diltiazem, eritromicină, fluconazol, fluvoxamin, tofisopam, verapamil) (vezi pct. 4.2).

Medicamente care pot reduce concentrațiile plasmatice ale capivasertib

Trebuie evitată administrarea concomitentă de TRUQAP cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină, sunătoare). Administrarea concomitentă de capivasertib cu enzalutamidă, un inductor puternic al CYP3A4, a scăzut ASC pentru capivasertib cu aproximativ 40% până la 50%.

Inductori moderați ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de capivasertib cu un inductor moderat al CYP3A4 are potențialul de a reduce concentrația de capivasertib. Acest lucru poate reduce eficacitatea TRUQAP. Trebuie evitată administrarea concomitentă cu inductori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, bosentan, cenobamat, dabrafenib, elagolix, etravirină, lersivirină, lesinurad, lopinavir, lorlatinib, metamizol, mitapivat, modafinil, nafcilină, pexidartinib, fenobarbital, rifabutină, semagacestat, sotorasib, talviralină, telotristat etil, tioridazină).

Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de capivasertib

Substraturi CYP3A

Concentrația medicamentelor care sunt eliminate în principal prin metabolizarea CYP3A poate crește atunci când sunt administrate concomitent cu TRUQAP, ceea ce poate determina apoi creșterea toxicității, în funcție de fereastra lor terapeutică. Capivasertib a crescut ASC pentru midazolam cu 15% până la 77% și, prin urmare, este un inhibitor slab al CYP3A (vezi pct. 5.2). Poate fi necesară ajustarea dozei în cazul medicamentelor care sunt eliminate în principal prin metabolizare CYP3A și care au un interval terapeutic îngust (de exemplu, carbamazepină, ciclosporină, fentanil, pimozidă, simvastatină, tacrolimus). Pentru informații suplimentare privind administrarea concomitentă cu inhibitori slabi ai CYP3A4, se recomandă consultarea rezumatului caracteristicilor produsului (RCP) pentru celelalte medicamente.

Substraturi CYP2D6 cu un indice terapeutic îngust

Evaluările in vitro au arătat potențialul capivasertib de a inhiba activitățile enzimelor CYP2D6.

Capivasertib trebuie administrat cu precauție în asociere cu substraturile sensibile ale enzimelor

CYP2D6 care prezintă un indice terapeutic îngust deoarece capivasertib poate crește expunerea sistemică pentru aceste substraturi.

Substraturi CYP2B6 cu un indice terapeutic îngust

Evaluările in vitro au arătat potențialul capivasertib de a induce activitățile enzimelor CYP2B6.

Capivasertib trebuie administrat cu precauție în asociere cu substraturile sensibile ale enzimelor

CYP2B6 care prezintă un indice terapeutic îngust (de exemplu, bupropiona) deoarece capivasertib poate reduce expunerea sistemică pentru aceste substraturi.

Substraturi UGT1A1 cu un indice terapeutic îngust

Evaluările in vitro au arătat potențialul capivasertib de a inhiba activitățile enzimelor UGT1A1.

Capivasertib trebuie administrat cu precauție în asociere cu substraturile sensibile ale enzimelor

UGT1A1 care prezintă un indice terapeutic îngust (de exemplu, irinotecan) deoarece capivasertib poate crește expunerea sistemică pentru aceste substraturi.

Interacțiuni cu transportori hepatici (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)

Expunerea la medicamente care sunt sensibile la inhibarea BCRP, OATP1B1 și/sau OATP1B3 dacă acestea sunt metabolizate de CYP3A4, poate crește prin administrarea concomitentă de TRUQAP.

Acest lucru poate determina creșterea toxicității. În funcție de fereastra terapeutică, poate fi necesară ajustarea dozei pentru medicamentele care sunt sensibile la inhibarea BCRP, OATP1B1 și/sau

OATP1B3 dacă acestea sunt metabolizate de CYP3A4 (de exemplu, simvastatină). Se recomandă consultarea RCP pentru celelalte medicamente, pentru informații suplimentare privind administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4, BCRP, OATP1B1 și OATP1B3.

Interacțiuni cu transportori renali (MATE1, MATE2K, OCT2)

Expunerea la medicamente care sunt sensibile la inhibarea MATE1, MATE2K și/sau OCT2 poate crește prin administrarea concomitentă de TRUQAP. Acest lucru poate determina creșterea toxicității.

În funcție de fereastra terapeutică, poate fi necesară ajustarea dozei pentru medicamentele care sunt sensibile la inhibarea MATE1, MATE2K și OCT2 (de exemplu, dofetilidă, procainamidă). Se recomandă consultarea RCP pentru celelalte medicamente, pentru recomandări privind administrarea concomitentă cu inhibitori MATE1, MATE2K și/sau OCT2. În timpul tratamentului cu TRUQAP pot fi observate creșteri tranzitorii ale creatininei serice, din cauza inhibării OCT2, MATE1 și MATE2K de către capivasertib.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite o posibilă sarcină în timpul tratamentului cu

TRUQAP. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze un test de sarcină înainte de inițierea tratamentului, care trebuie să fie negativ. Trebuie luată în considerare repetarea testului de sarcină pe perioada tratamentului.

Pacienții trebuie sfătuiți să folosească metode de contracepție eficiente pe perioada administrării

TRUQAP și după finalizarea tratamentului: cel puțin 4 săptămâni femeile și 16 săptămâni bărbații.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea TRUQAP la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Astfel, TRUQAP nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu se cunoaște dacă capivasertib sau metaboliții săi sunt excretați în laptele matern. Expunerea la capivasertib a fost confirmată la puii de șobolan alăptați, ceea ce poate sugera excreția capivasertib în lapte. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar (vezi pct. 5.3). Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu TRUQAP.

Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea. În cadrul studiilor la animale, nu a fost observat niciun efect advers asupra organelor de reproducere feminine, dar efectul asupra fertilității la femelele de șobolan nu a fost studiat. Capivasertib poate determina toxicitate testiculară și poate afecta fertilitatea la bărbații cu potențial fertil (vezi pct. 5.3).

Vă rugăm să consultați pct. 4.6 pentru informații privind modul de administrare a fulvestrant.

TRUQAP poate avea o influență redusă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje deoarece au fost raportate fatigabilitate, amețeală și sincopă în timpul tratamentului cu capivasertib (vezi pct. 4.8).

Rezumatul profilului de siguranță al TRUQAP se bazează pe date care provin de la 355 de pacienți cărora li s-a administrat TRUQAP în asociere cu fulvestrant în cadrul studiului de fază III (CAPItello-291). Durata medie de expunere la capivasertib în studiul CAPItello-291 a fost de 5,42 luni, cu 27% din pacienți fiind expuși la tratament ≥ 12 luni.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost diaree (72,4%), erupție cutanată tranzitorie (40,3%), greață (34,6%), fatigabilitate (32,1%), vărsături (20,6%), stomatită (17,2%), hiperglicemie (16,9%), cefalee (16,9%) și scăderea apetitului alimentar (16,6%).

Cele mai frecvente reacții adverse de grad 3 sau 4 au fost erupție cutanată tranzitorie (12,4%), diaree (9,3%), hiperglicemie (2,3%), hipokaliemie (2,3%), anemie (2,0%) și stomatită (2,0%).

Reacții adverse grave au fost raportate la 6,8% din pacienții cărora li s-a administrat TRUQAP în asociere cu fulvestrant. Cele mai frecvente reacții adverse grave raportate la pacienții cărora li s-a administrat TRUQAP în asociere cu fulvestrant au inclus erupție cutanată tranzitorie (2,3%), diaree (1,7%) și vărsături (1,1%).

Reducerea dozelor din cauza apariției reacțiilor adverse a fost raportată la 17,7% din pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care au determinat reducerea dozelor de TRUQAP au fost diaree (7,9%) și erupție cutanată tranzitorie (4,5%).

Oprirea tratamentului din cauza apariției reacțiilor adverse a fost raportată la 9,6% din pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care au determinat oprirea tratamentului au fost erupție cutanată tranzitorie (4,5%), diaree (2%) și vărsături (2%).

Reacțiile adverse bazate pe datele cumulate din studiile clinice la pacienți tratați cu TRUQAP în asociere cu fulvestrant sunt prezentate în Tabelul 8.

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei categorii din clasificarea pe aparate, sisteme și organe, termenii preferați sunt enumerați în ordinea descrescătoare a frecvenței și apoi în ordinea descrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 până la <1/100); rare (≥1/10000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10000) și frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 8 Reacții adverse raportate la pacienții tratați cu TRUQAP

Clasificare MedDRA pe

Termen MedDRA Orice grad (%) aparate, sisteme și organe

Infecții și infestări Infecție a tractului urinar1 Foarte frecvente

Tulburări hematologice și Anemie Foarte frecvente limfatice

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate2 Frecvente imunitar

Tulburări de metabolism și Hiperglicemie2 Foarte frecvente nutriție

Scăderea apetitului alimentar Foarte frecvente

Hipokaliemie Frecvente

Cetoacidoză diabetică3 Mai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului Cefalee Foarte frecvente nervos

Disgeuzie Frecvente

Amețeli Frecvente

Sincopă Frecvente

Tulburări renale și ale căilor Afectare renală acută Frecvente urinare

Tulburări gastrointestinale Xerostomie Frecvente

Durere abdominală Frecvente

Diaree2 Foarte frecvente

Greață Foarte frecvente

Vărsături Foarte frecvente

Stomatită4 Foarte frecvente

Dispepsie Frecvente

Afecțiuni cutanate și ale Erupție cutanată tranzitorie5 Foarte frecvente țesutului subcutanat

Prurit Foarte frecvente

Xerodermie Frecvente

Eritem polimorf Frecvente

Erupție cutanată Mai puțin frecvente medicamentoasă

Dermatită Mai puțin frecvente

Clasificare MedDRA pe

Termen MedDRA Orice grad (%) aparate, sisteme și organe

Dermatită exfoliativă Mai puțin frecvente generalizată

Erupție cutanată toxică Mai puțin frecvente

Tulburări generale și la Fatigabilitate6 Foarte frecvente nivelul locului de administrare Inflamația mucoaselor Frecvente

Pirexie Frecvente

Investigații diagnostice Valori crescute ale creatininei Frecvente sanguine

Valori crescute ale Frecvente hemoglobinei glicozilate 1 Infecție a tractului urinar include infecție a tractului urinar și cistită. 2 Include alți termeni asociați. 3 Cetoacidoză diabetică include cetoacidoză. 4 Stomatită include stomatită, ulcerație aftoasă și ulcerație bucală. 5 Erupție cutanată tranzitorie include eritem, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie maculară, erupție cutanată tranzitorie maculopapulară, erupție cutanată tranzitorie papulară și erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă. 6 Fatigabilitate include fatigabilitate și astenie.

Hiperglicemia de orice grad a fost raportată la 60 (16,9%) de pacienți, iar hiperglicemia de grad 3 și 4 a apărut la 8 (2,3%) pacienți tratați cu TRUQAP. Timpul median până la prima apariție a hiperglicemiei a fost 15 zile (interval: 1-367). În cadrul studiului a fost necesară reducerea dozei la 2 (0,60%) pacienți, iar 1 (0,30%) pacient a oprit tratamentul din cauza hiperglicemiei. Din cei 60 de pacienți cu hiperglicemie, 28 (46,7%) au fost tratați cu medicamente antidiabetice (inclusiv insulină la 16,7% dintre aceștia). Vezi pct. 4.4.

Diareea a fost raportată la 257 (72,4%) de pacienți tratați cu TRUQAP. Diaree de grad 3 și/sau 4 a apărut la 33 (9,3%) de pacienți. Timpul median până la prima apariție a fost 8 zile (interval 1-519).

Reducerea dozei a fost necesară la 28 (7,9%) de pacienți și 7 (2,0%) pacienți au oprit tratamentul cu

TRUQAP din cauza diareei. Dintre cei 257 de pacienți cu diaree, pentru 59% (151/257) de pacienți a fost necesar tratament antidiareic pentru gestionarea simptomelor.

Erupția cutanată tranzitorie (inclusiv eritem, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie maculară, erupție cutanată tranzitorie maculopapulară, erupție cutanată tranzitorie papulară și erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă) a fost raportată la 143 (40,3%) de pacienți. Timpul median până la prima apariție a erupției cutanate tranzitorii a fost 12 zile (interval 1-226). Reacțiile de grad 3 și/sau 4 au apărut la 44 (12,4%) dintre pacienții cărora li s-a administrat capivasertib. Eritemul polimorf a apărut la 6 (1,7%) pacienți, iar cel mai înalt grad a fost 3, manifestat la 3 (0,8%) pacienți. Dermatita exfoliativă generalizată a apărut la 2 (0,6%) pacienți, cu severitate de grad 3. Reducerea dozei a fost necesară la 16 (4,5%) pacienți și la 16 (4,5%) pacienți a fost necesară oprirea tratamentului cu TRUQAP din cauza erupției cutanate tranzitorii.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În prezent, nu există un tratament specific în cazul unui eveniment de supradozaj cu TRUQAP. O doză mai mare decât cea recomandată de capivasertib poate crește riscul de apariție a reacțiilor adverse, inclusiv diaree. Medicii trebuie să urmeze măsurile generale de susținere și pacienții trebuie tratați simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, alți agenți antineoplazici, codul ATC: L01EX27.

Capivasertib este un inhibitor potent, selectiv al activității kinazice a celor 3 izoforme ale serin/treonin kinazei AKT (AKT1, AKT2 și AKT3). AKT reprezintă un nod critic în cascada semnalizării fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K), reglând multiple procese celulare, inclusiv supraviețuirea, proliferarea, diviziunea, metabolismul, transcripția genică și migrarea celulară. Activarea AKT la nivel tumoral este rezultatul activării altor căi de semnalizare din amonte, mutațiilor genei AKT1, pierderii funcției Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) și mutațiilor subunității catalitice PI3K (PIK3CA).

Capivasertib reduce creșterea liniilor celulare derivate din tumori solide și afecțiuni hematologice, inclusiv linii celulare de cancer mamar cu sau fără mutații PIK3CA sau AKT1 sau modificări PTEN.

Tratamentul cu capivasertib și fulvestrant a demonstrat răspuns antitumoral în mai multe modele xenogrefă reprezentative pentru diferite subtipuri de cancer mamar RE pozitiv. Acestea au inclus modele tumorale cu sau fără mutații detectabile sau alterări PIK3CA, PTEN sau AKT1.

Pe baza unei analize a datelor de tip expunere-răspuns de la 180 de pacienți cu tumori maligne solide în stadii avansate care au primit tratament cu capivasertib în doze de 80 până la 800 mg, valoarea preconizată pentru prelungirea intervalului QTcF a fost 3,87 msec la Cmax medie la starea de echilibru după administrarea capivasertib 400 mg de două ori pe zi.

CAPItello-291 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a înrolat 708 pacienți, care a urmărit eficacitatea și siguranța tratamentului cu TRUQAP în asociere cu fulvestrant la paciente adulte, în pre- sau post-menopauză și la pacienți adulți, cu cancer mamar local avansat (inoperabil) sau metastatic cu RE pozitivi și HER2 negativ (definit ca IHC 0 sau 1+ sau IHC 2+/ISH-). Dintre aceștia, 289 de pacienți au prezentat tumori cu una sau mai multe alterări eligibile ale PIK3CA/AKT1/PTEN după recidiva sau progresia apărută în timpul sau după tratamentul pe bază de inhibitor de aromatază.

Pacienții au fost excluși din studiu dacă fuseseră tratați cu mai mult de 2 linii de terapie hormonală pentru cancer în stadiu local avansat (inoperabil) sau metastatic, mai mult de 1 linie de chimioterapie pentru cancer în stadiu local avansat (inoperabil) sau metastatic, dacă au fost tratați anterior cu inhibitori AKT, PI3K, mTOR, fulvestrant și/sau alți modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici

SERD, dacă prezentau modificări semnificative clinic ale metabolismului glucidic (pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau diabet zaharat de tip 2 insulino-necesitant și/sau HbA1c ˃ 8,0% (63,9 mmol/mol)), dacă aveau antecedente de afecțiuni cardiace semnificative, precum și pacienți cu boală viscerală simptomatică sau orice altă situație în care pacienții nu aveau indicație pentru terapia hormonală din cauza bolii.

Pacienții au fost randomizați 1:1 să primească TRUQAP 400 mg (N=355) sau placebo (N=353) administrate de două ori pe zi timp de 4 zile, urmate de 3 zile fără administrare în fiecare săptămână, în cicluri de tratament de câte 28 de zile. Fulvestrant 500 mg a fost administrat în ciclul 1, în zilele 1 și 15 și apoi în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Pacientele în pre- sau peri-menopauză au fost tratate cu un agonist LHRH. Randomizarea a fost stratificată în funcție de prezența metastazelor hepatice, de tratamentul anterior cu inhibitori CDK4/6 și de regiunea geografică. Tratamentul a fost administrat până la progresia bolii, deces, retragerea consimțământului sau toxicitate inacceptabilă. O biopsie tumorală a fost colectată înainte de randomizare pentru a determina statusul alterărilor

PIK3CA/AKT1/PTEN prin evaluare retrospectivă la nivel central.

Caracteristicile inițiale și demografice au fost bine echilibrate între brațele de studiu. Pentru cei 708 pacienți, vârsta mediană a fost 58 ani (interval 26 până la 90, iar 30,7% aveau vârsta peste 65 ani); femei (99%); rasă caucaziană (57,5%), rasă asiatică (26,7%), rasă afro-americană (1,1%); statusul de performanță ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (65,7%), 1 (34,2%); 21,8% dintre paciente au fost în pre- sau perimenopauză. Toți pacienții au primit anterior tratament pe bază de terapie hormonală (100% cu tratament pe bază de inhibitor de aromatază și 44,1% cu tamoxifen).

Tratamentul anterior cu inhibitor CDK4/6 a fost raportat la 70,1% dintre pacienți. Chimioterapia pentru cancer în stadiu local avansat (inoperabil) sau metastatic a fost utilizată la 18,2% dintre pacienți. Datele demografice ale pacienților din subgrupul cu alterări PIK3CA/AKT1/PTEN au fost, în general, reprezentative pentru populația generală.

Obiectivele principale au fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată de investigatori în populația generală și SFP în subgrupul cu alterări PIK3CA/AKT1/PTEN, utilizând Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST v1.1).

La data limită de colectare a datelor, 15 august 2022, studiul a arătat îmbunătățirea semnificativă statistic a SFP la pacienții cărora li s-a administrat TRUQAP în asociere cu fulvestrant comparativ cu pacienții care au primit placebo în asociere cu fulvestrant, atât în populația generală, cât și în subgrupul cu alterări PIK3CA/AKT1/PTEN (vezi Tabelul 9). O analiză exploratorie a SFP la 313 (44%) pacienți ale căror tumori nu au prezentat alterări PIK3CA/AKT1/PTEN a arătat o rată de risc (RR) de 0,79 (IÎ 95%: 0,61, 1,02), indicând faptul că diferența la nivelul populației generale a fost atribuită în primul rând rezultatelor observate în populația de pacienți ale căror tumori prezentau alterări PIK3CA/AKT1/PTEN. Rezultatele SFP în urma evaluării de către investigatori au fost susținute de rezultate similare evaluării efectuate de o comisie centrală independentă în regim orb (RCIRO).

Rata de răspuns global (RRG) evaluată de investigatori la pacienții tratați cu TRUQAP în asociere cu fulvestrant și placebo în asociere cu fulvestrant a fost 22,9% și, respectiv, 12,2% în populația generală și 28,8% și, respectiv, 9,7% în subgrupul cu alterări.

O analiză intermediară prespecificată privind supraviețuirea globală (SG) (la data limită de colectare a datelor, 15 aprilie 2024, 59% dintre pacienți au decedat) a prezentat o RR de 0,88 (IÎ 95%: 0,65, 1,19) în subgrupul cu alterări PIK3CA/AKT1/PTEN.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 9 și în Figura 1.

Tabelul 9 Supraviețuirea fără progresia bolii evaluată de investigatori în subgrupul cu alterări

PIK3CA/AKT1/PTEN Subgrupul cu alterări PIK3CA/AKT1/PTEN

N = 289 TRUQAP în asociere cu Placebo în asociere cu fulvestrant fulvestrant

N = 155 N = 134

Numărul de evenimente SFP - n (%) 121 (78,1) 115 (85,8)

SFP mediană, luni (IÎ 95%) 7,3 (5,5, 9,0) 3,1 (2,0, 3,7)

Rata de risc (IÎ 95%)a 0,50 (0,38, 0,65)

Valoarea pb < 0,001 a Model Cox stratificat al riscurilor proporționale. O rată de risc < 1 este în favoarea capivasertib + fulvestrant.

Pentru populația generală, testul log-rank și modelul Cox stratificat în funcție de prezența metastazelor hepatice (da vs nu), tratamentul anterior cu inhibitori CDK4/6 (da vs nu) și regiunea geografică (Regiunea 1: Statele

Unite ale Americii, Canada, Europa de Vest, Australia și Israel, Regiunea 2: America Latină, Europa de Est și

Rusia vs Regiunea 3: Asia). Pentru populația cu modificări PIK3CA/AKT1/PTE, testul log-rank și modelul

Cox stratificat în funcție de prezența metastazelor hepatice (da vs nu) și tratamentul anterior cu inhibitori

CDK4/6 (da vs nu). b Test log-rank stratificat.

Figura 1 - Grafic Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia-bolii - studiul

CAPItello-291 (evaluarea investigatorilor, subgrup cu alterări PIK3CA/AKT1/PTEN)

SFP mediană în luni (IÎ 95%)

- ------------- TRUQAP plus fulvestrant: 7,3 (5,5, 9,0)

- ------------- Placebo plus fulvestrant: 3,1 (2,0, 3,7) RR (IÎ 95%): 0,50 (0,38, 0,65) Valoare P, testul log rank < 0,001

Timpul de la randomizare (luni)

Numărul pacienților cu risc

TRUQAP plus Fulvestrant

Placebo plus Fulvestrant

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu TRUQAP la toate subgrupele de copii și adolescenți în cancerul mamar (vezi pct.

4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica capivasertib a fost investigată la subiecți sănătoși și la pacienții cu tumori solide.

Expunerea sistemică (ASC și Cmax) a crescut proporțional în intervalul de doze de la 80 la 800 mg după o singură administrare la pacienți. După administrarea unor doze multiple de 80 până la 600 mg de două ori pe zi, ASC a crescut puțin mai mult decât proporțional cu doza. După administrarea intermitentă de capivasertib 400 mg de două ori pe zi, timp de 4 zile, urmată de 3 zile de pauză, se anticipează că se ating concentrațiile la starea de echilibru cu ASC de 8069 hng/ml (37%) și Cmax de 1371 ng/ml (30%) pentru capivasertib, în a 3-a și a 4-a zi de administrare a fiecărei săptămâni, începând cu săptămâna 2. În zilele în care nu se administrează tratament, nivelul concentrațiilor plasmatice este redus (aproximativ 0,5% până la 15% din Cmax la starea de echilibru).

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Capivasertib este absorbit rapid, concentrația maximă (Cmax) la pacienți fiind observată după aproximativ 1-2 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este 29%.

Atunci când capivasertib a fost administrat după o masă hiperlipidică și hipercalorică (aproximativ 1000 kcal), raportul cu/fără alimente pentru ASC și Cmax a fost 1,32 și, respectiv, 1,23 comparativ cu administrarea după un repaus alimentar pe timpul nopții. Când capivasertib a fost administrat după o masă hipolipidică și hipocalorică (aproximativ 400 kcal), expunerea a fost similară cu cea de după administrarea în condiții de repaus alimentar, cu raport cu/fără alimente pentru ASC și Cmax de 1,14 și respectiv, 1,21. Administrarea concomitentă cu alimente nu a determinat modificări relevante clinic ale expunerii.

Volumul mediu de distribuție a fost de 2,6 l/kg după administrarea intravenoasă la subiecți sănătoși.

Capivasertib nu se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (procent nelegat 22%), iar raportul plasmă-ser este 0,71.

Capivasertib este metabolizat în principal de enzimele CYP3A4 și UGT2B7. Principalul metabolit din plasma umană a fost un eter glucuronoconjugat, care a reprezentat 83% din toată cantitatea de produși de metabolizare. Un metabolit oxidativ minor a fost cuantificat la 2%, iar capivasertib a reprezentat 15% din toată cantitatea de produși de metabolizare din circulație. Nu au fost identificați metaboliți activi.

Timpul efectiv de înjumătățire plasmatică după administrarea de doze multiple la pacienți a fost 8,3 ore. Clearance-ul plasmatic total mediu a fost 38 l/oră după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecți sănătoși. Clearance-ul plasmatic oral total mediu a fost 60 l/oră după o singură administrare orală și a scăzut cu 8% după administrarea repetată a 400 mg de două ori pe zi.

După administrarea orală a unei doze unice de 400 mg, recuperarea totală medie a dozei radioactive a fost 45% din urină și 50% din materiile fecale. Clearance-ul renal a fost 21% din clearance-ul total.

Capivasertib este eliminat în principal prin metabolizare.

Efectul rasei, vârstei, sexului și masei corporale

Pe baza unei analize populaționale de farmacocinetică, ASC și Cmax au demonstrat că rasa (inclusiv pacienții caucazieni și japonezi), sexul sau vârsta nu au avut un impact semnificativ asupra expunerii la capivasertib. A fost observată o corelație semnificativă statistic între clearance-ul oral aparent al capivasertib și greutatea corporală. În comparație cu un pacient cu o greutate corporală de 66 kg, se preconizează că ASC va fi cu 12% mai mare la un pacient cu 47 kg. Nu există nicio bază pentru modificarea dozei în funcție de greutatea corporală, deoarece efectul anticipat asupra expunerii la capivasertib a fost mic.

Pe baza analizelor populaționale de farmacocinetică, ASC și Cmax au fost cu 1% mai mari la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 60 până la 89 ml/minut), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. ASC și Cmax au fost cu 16% mai mari la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei 30 până la 59 ml/minut), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală.

Nu sunt disponibile date privind insuficiența renală severă sau boala renală în stadiu terminal (clearance al creatininei < 30 ml/minut).

Pe baza analizelor populaționale de farmacocinetică, ASC și Cmax au fost cu 5% mai mari la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină ≤ LSN și aspartat aminotransferază (AST) > LSN sau bilirubină > 1 LSN până la ≤ 1,5 LSN), comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală (bilirubină ≤ LSN și AST ≤ LSN). ASC a fost cu 17%, iar Cmax a fost cu 13% mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubina > 1,5 LSN până la ≤ 3 LSN), comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală. Sunt disponibile date limitate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu sunt disponibile date privind insuficiența hepatică severă.

Administrarea concomitentă a unei doze unice de capivasertib 400 mg după administrarea repetată a unui medicament antiacid, rabeprazol 20 mg de două ori pe zi timp de 3 zile la subiecți sănătoși nu a determinat apariția unor modificări relevante clinic ale expunerii la capivasertib.

Studiile in vitro au demonstrat că metabolizarea capivasertib este realizată în principal de enzimele

CYP3A4 și UGT2B7. Rezultatele studiilor clinice privind potențialele interacțiuni medicamentoase bazate pe interacțiunile cu CYP3A4 (itraconazol și enzalutamidă) sunt incluse la pct. 4.5 de mai sus.

Nu au fost efectuate studii clinice privind potențialele interacțiuni medicamentoase bazate pe interacțiunile cu UGT2B7.

În studiile in vitro, capivasertib a inhibat enzimele metabolizatoare CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 și

UGT1A1 și a indus enzimele metabolizatoare CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4. De asemenea, in vitro, a inhibat sistemele transportoare de medicamente BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2,

MATE1 și MATE2K. Rezultatele studiului clinic privind potențialele interacțiuni medicamentoase bazate pe interacțiunile cu CYP3A4 (midazolam) sunt incluse la pct. 4.5 de mai sus. Nu au fost efectuate studii clinice privind potențialele interacțiuni medicamentoase cu CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 și MATE2K.

Toxicitate non-clinică/după administrarea de doze repetate

Principalele organe sau sisteme țintă pentru toxicitate au fost căile de semnalizare pentru insulină (niveluri crescute ale glucozei și insulinei la șobolan și câine), organele de reproducere masculine (degenerare tubulară la șobolan și câine) și sistemul renal la șobolan (poliurie, scăderea dimensiunii celulelor epiteliale tubulare, scăderea dimensiunii și greutății rinichilor). Rezultatele prezente după 1 lună de administrare au fost în mare parte reversibile în decurs de 1 lună de la întreruperea administrării. Rezultatele au apărut la concentrații plasmatice mai mici sau similare cu cele observate la om (de aproximativ 0,14 până la 2 ori) la doza recomandată de 400 mg administrată de două ori pe zi (pe baza ASC totale). Efectele cardiovasculare (prelungirea intervalului QTc, contractilitatea cardiacă crescută și scăderea tensiunii arteriale) au fost observate la câine la concentrații plasmatice de aproximativ 1,4 până la 2,7 ori mai mari decât expunerea clinică așteptată la om la doza recomandată de 400 mg de două ori pe zi (pe baza Cmax a medicamentului nelegat).

Mutagenitate și carcinogenicitate

Capivasertib nu a prezentat potențial mutagen sau genotoxic în studiile in vitro. Atunci când a fost administrat oral la șobolan, capivasertib a indus micronuclei în măduva osoasă printr-un mecanism de acțiune aneugenic.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenicitate cu capivasertib.

Toxicitate embriofetală/asupra dezvoltării

Într-un studiu privind dezvoltarea embriofetală la șobolan, capivasertib a determinat o creștere a pierderii post-implantare, o creștere a mortalității embrionare precoce, precum și reducerea greutății uterine și fetale și variații viscerale fetale minore. Aceste efecte au fost observate la o doză de 150 mg/kg/zi, care a determinat toxicitate maternală și la care concentrațiile plasmatice au fost de aproximativ 0,8 ori mai mari decât expunerea la om la doza recomandată de 400 mg de două ori pe zi (pe baza ASC totale). Atunci când capivasertib a fost administrat femelelor gestante de șobolan în doză de 150 mg/kg/zi în timpul gestației și la începutul alăptării, a existat o reducere a greutății puilor și a numărului acestora.

Expunerea la capivasertib a fost confirmată la puii alăptați, ceea ce poate indica potențialul eliminării capivasertib în laptele matern la om.

Capivasertib a determinat toxicitate testiculară și poate afecta fertilitatea pacienților de sex masculin cu potențial reproductiv. Efectele asupra fertilității feminine nu au fost studiate la animale. La femelele de șobolan, studiile de toxicitate după doze repetate au raportat unele modificări de greutate ale uterului care au fost atribuite modificărilor ciclului estral. Examenul histopatologic efectuat în studii la șobolan și câine nu a evidențiat niciun efect legat de tratament asupra organelor de reproducere feminine, care ar putea indica un efect advers asupra fertilității feminine.

Celuloză microcristalină (E460i)

Fosfat acid de calciu

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu (E470b)

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Polidextroză

Copovidonă

Trigliceride cu lanț mediu

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

4 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blister din Aluminiu/Aluminiu cu câte 16 comprimate filmate. Ambalaje conținând 64 comprimate filmate (4 blistere).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/24/1820/0060 mg comprimate filmate

EU/1/24/1820/002 200 mg comprimate filmate

Data primei autorizări: 17 iunie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.