Packungsbeilage TRUMENBA 60mcg / 60mcg Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe; ATC-Code: J07AH09

Trumenba ist ein Impfstoff, der aus zwei rekombinanten, lipidierten Varianten des Faktor-H-bindenden Proteins (fHbp) besteht. fHbp befindet sich an der Oberfläche von Meningokokken-

Bakterien und hilft den Bakterien, die Immunabwehr des Wirts zu umgehen. fHbp-Varianten lassensich in zwei immunologisch unterschiedliche Unterfamilien, A und B, unterteilen, und über 96 % der

Meningokokken-Isolate der Serogruppe B in Europa exprimieren fHbp-Varianten dieser beiden

Unterfamilien auf der Bakterienoberfläche.

Die Immunisierung mit Trumenba, das von beiden Unterfamilien A und B jeweils eine fHbp-Varianteenthält, soll die Produktion bakterizider Antikörper stimulieren, die das von Meningokokkenexprimierte fHbp erkennen. Der Meningococcal Antigen Surface Expression (Oberflächenexpressionvon Meningokokken-Antigenen; MEASURE)-Assay wurde entwickelt, um den Grad der fHbp-

Oberflächenexpression mit der Abtötung von Meningokokken-Stämmen der Gruppe B in Serum-

Bakterizidie-Tests mit humanem Komplement (human serum bactericidal assays, hSBAs) in

Beziehung zu setzen. Eine Untersuchung von mehr als 2 150 verschiedenen Isolaten invasiver

Meningokokken der Serogruppe B, die im Zeitraum 2000 bis 2014 in 7 europäischen Ländern, den

USA und Kanada gesammelt wurden, zeigte, dass über 91 % aller Isolate von Meningokokken der

Serogruppe B ausreichende Mengen fHbp exprimierten, um von der bakteriziden Abtötung durchimpfstoffinduzierte Antikörper erfasst werden zu können.

Die Wirksamkeit von Trumenba wurde nicht im Rahmen von klinischen Studien untersucht. Die

Wirksamkeit des Impfstoffs wurde durch den Nachweis der Induktion von bakteriziden Serum-

Antikörperantworten auf vier Meningokokken-Teststämme der Serogruppe B abgeleitet (siehe

Abschnitt 'Immunogenität“). Die vier Teststämme exprimieren fHbp-Varianten, welche die zwei

Unterfamilien (A und B) vertreten, und sind zusammengenommen repräsentativ für Meningokokken-

Stämme der Serogruppe B, die eine invasive Erkrankung verursachen.

Der Schutz gegen eine invasive Meningokokken-Erkrankung wird durch bakterizide Antikörper im

Serum vermittelt, die gegen Antigene auf der Bakterienoberfläche gerichtet sind. Bakterizide

Antikörper bewirken zusammen mit humanem Komplement die Abtötung von Meningokokken.

Dieser Prozess wird in vitro mit hSBA für Meningokokken der Serogruppe B gemessen. Es wirdangenommen, dass bei einem hSBA-Titer von ≥ 1:4 ein Schutz gegen eine Meningokokken-

Erkrankung besteht. Im Rahmen der Immunogenitätsanalyse für Trumenba wurde je nach hSBA-

Stamm ein eher konservativer hSBA-Titer-Grenzwert von ≥ 1:8 oder 1:16 angewendet.

Die Impfstoffabdeckung wurde unter Verwendung von vier primären repräsentativen Meningokokken-

Teststämmen der Serogruppe B untersucht: zwei fHbp-Varianten, welche die Unterfamilie Aexprimieren (Varianten A22 und A56), und zwei, welche die Unterfamilie B exprimieren (Varianten

B24 und B44). Um die Breite der Impfstoffabdeckung zu untermauern und nochmals zu erweitern,wurden 10 zusätzliche Meningokokken-Teststämme der Serogruppe B verwendet, darunter sechsfHbp-Varianten, welche die Unterfamilie A exprimieren (Varianten A06, A07, A12, A15, A19 und

A29), und vier, welche die Unterfamilie B exprimieren (Varianten B03, B09, B15 und B16).

Immunogenität bei Teilnehmern im Alter von 10 Jahren und älter

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Untersuchungen zur Immunogenität von Trumenba enthalten

Ergebnisse aus klinischen Studien der Phase 2 und Phase 3:

- nach dem 2-Dosen-Impfschema (Monate 0 und 6) bei Teilnehmern im Alter von 10 bis25 Jahren in den USA und Europa (Studie B1971057);

- nach dem 3-Dosen-Impfschema (Monate 0, 2 und 6) bei Teilnehmern im Alter von 10 bis25 Jahren weltweit (Studien B1971009 und B1971016); und

- nach dem 2-Dosen- (Monate 0 und 6) und dem 3-Dosen-Impfschema (Monate 0, 1-2 und 6)bei Teilnehmern im Alter von 11 bis 18 Jahren in Europa (Studie B1971012).

Studie B1971057 ist eine randomisierte, wirkstoffkontrollierte, beobachterblinde, multizentrische

Studie der Phase 3, in der die Studienteilnehmer im Alter von 10 bis 25 Jahren in den Monaten 0 und 6

Trumenba (gleichzeitig mit MenACWY-CRM mit der ersten Dosis) oder einen in der Prüfungbefindlichen pentavalenten Meningokokken-Impfstoff in den Monaten 0 und 6 erhielten. Insgesamterhielten 1 057 Teilnehmer Trumenba und 543 Teilnehmer das in der Prüfung befindliche

Kontrollpräparat. Die hSBA-Titer gegen die primären Teststämme sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 2 zeigt die hSBA-Titer gegenüber den 10 zusätzlichen Teststämmen, welche die durch die4 repräsentativen primären Stämme nachgewiesene Breite der Impfstoffabdeckung untermauern underweitern.

Tabelle 1: hSBA-Titer gegen primäre Stämme bei Teilnehmern im Alter von 10 bis25 Jahren nach Gabe von Trumenba, verabreicht nach einem 0- und 6-Monats-

Impfschema 1 Monat nach der zweiten Dosis (Studie B1971057)(4)≥ 4-facher Kombiniert(1) Titer ≥ 1:8(2) GMT(3)

Anstieg Vor Impfung 1 Nach Dosis 2% % GMT N % N %

N N

Stamm (95% KI) (95% KI) (95% KI) (95% KI) (95% KI)73,8 91,0 49,3

A22 827 852(70,6; 76,7) (88,8; 92,8) (46,2; 52,6)95,0 99,4 139,5

A56 823 854(93,3; 96,4) (98,6; 99,8) (130,6; 149,1) 1,8 74,3799 81467,4 79,3 21,2 (1,0; 2,9) (71,2; 77,3)

B24 835 842(64,1; 70,6) (76,4; 82,0) (19,6; 22,9)86,4 94,5 37,8

B44 850 853(83,9; 88,6) (92,7; 95,9) (35,1; 40,8)

Abkürzungen: GMT = geometrischer Mitteltiter; hSBA = human serum bactericidal assay (Serum-Bakterizidie-Testunter Verwendung von humanem Komplement).(1) Ein ≥ 4-facher Anstieg ist definiert als (i) ein hSBA-Titer von ≥ 1:16 bei Teilnehmern mit einem hSBA-Titer von< 1:4 zu Studienbeginn, (ii) das 4-Fache des Grenzwerts von 1:8 bzw. 16 oder das 4-Fache des hSBA-Titers zu

Studienbeginn (je nachdem welcher Wert höher ist) bei Teilnehmern mit einem hSBA-Titer von ≥ 1:4 zu Studienbeginn.(2) Der Grenzwert für alle Stämme war ein Titer von 1:8, mit Ausnahme von A22, bei dem ein Titer von 1:16 angewendetwurde.(3) N bei GMT ist gleich der in der vorherigen Spalte ≥ 1:8 bzw. 16 genannten Anzahl.(4) Anteil an Teilnehmern mit kombinierten hSBA-Titern ≥ 1:8 bzw. 16 gegen alle vier primären Stämme in

Kombination.

Tabelle 2: hSBA-Titer gegen zusätzliche Stämme bei Teilnehmern im Alter von 10 bis25 Jahren nach Gabe von Trumenba, verabreicht nach einem 0- und 6-Monats-

Impfschema 1 Monat nach der zweiten Dosis (Studie B1971057)

N % Titer ≥ 1:8(1) 95% KI

A06 159 89,3 83,4; 93,6

A07 157 96,8 92,7; 99,0

A12 157 83,4 76,7; 88,9

A15 165 89,1 83,3; 93,4

A19 167 90,4 84,9; 94,4

A29 166 95,2 90,7; 97,9

B03 164 74,4 67,0; 80,9

B09 166 71,1 63,6; 77,8

B15 167 85,0 78,7; 90,1

B16 164 77,4 70,3; 83,6

Abkürzungen: hSBA = human serum bactericidal assay (Serum-Bakterizidie-Test unter Verwendung von humanem

Komplement).(1) Der Grenzwert für alle Stämme war ein Titer von 1:8, mit Ausnahme von A06, A12 und A19, bei denen ein Titer von 1:16angewendet wurde.

Studie B1971009 war eine randomisierte, wirkstoffkontrollierte, beobachterblinde, multizentrische

Studie der Phase 3, in der die Studienteilnehmer im Alter von 10 bis 18 Jahren 1 von 3 Chargen von

Trumenba oder die Verumkontrolle, bestehend aus Hepatitis-A-Virus (HAV)-Impfstoff/

Kochsalzlösung (Kontrollpräparat), erhielten. Insgesamt 2 693 Studienteilnehmer erhielten mindestens1 Dosis Trumenba, und 897 erhielten mindestens 1 Dosis HAV-Impfstoff/ Kochsalzlösung. In der

Studie wurden die Sicherheit, Verträglichkeit, Immunogenität und Herstellbarkeit von 3 Chargen

Trumenba beurteilt, das gemäß einem Impfschema mit Impfungen in den Monaten 0, 2 und 6verabreicht wurde. Die nach der dritten Dosis von Charge 1 und dem Kontrollpräparat beobachtetenhSBA-Titer gegen die primären Teststämme sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Ergebnisse aus den

Chargen 2 und 3 sind nicht dargestellt, da nur zwei repräsentative Stämme untersucht wurden. Mit den

Chargen 2 und 3 wurden ähnliche Ergebnisse wie mit Charge 1 beobachtet.

Studie B1971016 war eine randomisierte, placebokontrollierte, beobachterblinde, multizentrische

Studie der Phase 3, in der die Studienteilnehmer im Alter von 18 bis 25 Jahren im Verhältnis 3:1 zwei

Gruppen zugeteilt wurden, um entweder Trumenba in den Monaten 0, 2 und 6 oder Kochsalzlösung inden Monaten 0, 2 und 6 zu erhalten. Insgesamt erhielten 2 471 Studienteilnehmer Trumenba und 822erhielten Kochsalzlösung. Die nach der dritten Dosis beobachteten hSBA-Titer gegen die primären

Teststämme sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: hSBA-Titer gegen primäre Stämme bei Teilnehmern im Alter von 10 bis 25 Jahren1 Monat nach der dritten Dosis von Trumenba oder dem Kontrollpräparat, verabreichtnach einem 0-, 2- und 6-Monats-Impfschema (Studie B1971009 und Studie B1971016)

Studie B1971009 (10-18 Jahre) Studie B1971016 (18-25 Jahre)

Trumenba HAV/ Kochsalz- Trumenba Kochsalzlösunglösung% oder% oder GMT % oder GMT % oder GMT

Stamm N GMT N N N(95% KI) (95% KI) (95% KI)(95% KI)≥ 4-facher 83,2 9,6 80,5 6,3(1) 1 225 730 1 695 568

Anstieg (81,0; 85,2) (7,6; 12,0) (78,6; 82,4) (4,5; 8,7)97,8 34,0 93,5 36,6

A22 hSBA ≥ 1:16 1 266 749 1 714 577(96,8; 98,5) (30,7; 37,6) (92,2; 94,6) (32,6; 40,6)86,8 12,6 74,3 13,2hSBA GMT 1 266 749 (12,0; 13,4) 1 714 577(82,3; 91,5) (70,2; 78,6) (12,4; 14,1)≥ 4-facher 90,2 11,3 90,0 10,3(1) 1 128 337 1 642 533

Anstieg (88,4; 91,9) (8,1; 15,1) (88,4; 91,4) (7,9; 13,2)99,5 27,5 99,4 34,2

A56 hSBA ≥ 1:8 1 229 363 1 708 552(98,9; 99,8) (23,0; 32,5) (98,9; 99,7) (30,3; 38,4)222,5 8,8 176,7 9,1hSBA GMT 1 229 363 1 708 552(210,1; 235,6) (7,6; 10,1) (167,8; 186,1) (8,2; 10,1)≥ 4-facher 79,8 2,7 79,3 5,5(1) 1 235 752 1 675 562

Anstieg (77,4; 82,0) (1,6; 4,1) (77,3; 81,2) (3,8; 7,7)87,1 7,0 95,1 30,2

B24 hSBA ≥ 1:8 1 250 762 1 702 573(85,1; 88,9) (5,3; 9,0) (93,9; 96,0) (26,5; 34,1)24,1 4,5 49,5 7,2hSBA GMT 1 250 762 1 702 573(22,7; 25,5) (4,4; 4,7) (46,8; 52,4) (6,6; 7,8)≥ 4-facher 85,9 1,0 79,6 1,61 203 391 1 696 573

Anstieg(1) (83,8; 87,8) (0,3; 2,6) (77,6; 81,5) (0,7; 3,0)89,3 5,3 87,4 11,4

B44 hSBA ≥ 1:8 1 210 393 1 703 577(87,4; 90,9) (3,3; 8,1) (85,8; 89,0) (9,0; 14,3)50,9 4,4 47,6 4,8hSBA GMT 1 210 393 1 703 577(47,0; 55,2) (4,2; 4,6) (44,2; 51,3) (4,6; 5,1)

Kombiniert(2)1,1 2,0 7,3 6,1

Vor Impfung 1 1 088 354 1 612 541(0,6; 1,9) (0,8; 4,0) (6,0; 8,6) (4,2; 8,5)83,5 2,8 84,9 7,5

Nach Dosis 3 1 170 353 1 664 535(81,3; 85,6) (1,4; 5,1) (83,1; 86,6) (5,4; 10,0)

Abkürzungen: GMT = geometrischer Mitteltiter; hSBA = human serum bactericidal assay (Serum-Bakterizidie-Test unter

Verwendung von humanem Komplement); HAV = Hepatitis-A-Virus-Impfstoff.(1) Ein ≥ 4-facher Anstieg ist definiert als (i) ein hSBA-Titer von ≥ 1:16 bei Teilnehmern mit einem hSBA-Titer von < 1:4 zu

Studienbeginn, (ii) das 4-Fache des Grenzwerts von 1:8 bzw. 16 oder das 4-Fache des hSBA-Titers zu Studienbeginn (je nachdemwelcher Wert höher ist) bei Teilnehmern mit einem hSBA-Titer von ≥ 1:4 zu Studienbeginn.(2) Anteil an Teilnehmern mit kombinierten hSBA-Titern ≥ 1:8 bzw. 16 gegen alle vier primären Stämme in Kombination.

In den Studien B1971009 und B1971016 wurde der Anteil der Teilnehmer bestimmt, die nach drei

Dosen Trumenba, verabreicht gemäß einem 0-, 2- und 6-Monats-Impfschema, einen hSBA-Titer von≥ 1:8 (Varianten A07, A15, A29, B03, B09, B15, B16) bzw. 1:16 (Varianten A06, A12, A19)gegenüber den 10 zusätzlichen Teststämmen erreichten. In diesen beiden Studien erreichte die

Mehrheit der Teilnehmer (71,3 % bis 99,3 % gegen die 6 fHbp-Varianten der Unterfamilie A und77,0 % bis 98,2 % gegen die 4 fHbp-Varianten der Unterfamilie B) einen hSBA-Titer von ≥ 1:8 bzw.16. Diese Ergebnisse stimmten mit den bei den 4 primären Teststämmen beobachteten Werten überein.

In der in Europa durchgeführten Phase-2-Studie B1971012 wurden die hSBA-Titer bei Teilnehmernim Alter von 11 bis 18 Jahren nach Abschluss von zwei 3-Dosen-Impfschemata (Monate 0, 1 und 6sowie Monate 0, 2 und 6) und einem 2-Dosen-Impfschema (0 und 6 Monate) gegen die 4 primären

Teststämme bestimmt. 1 Monat nach der dritten Dosis wurden bei beiden 3-Dosen-Impfschemataähnlich stabile und breite Immunantworten beobachtet, wobei 86,1 % bis 99,4 % der TeilnehmerhSBA-Titer von ≥ 1:8 bzw. 16 und 74,6 % bis 94,2 % einen 4-fachen Anstieg der hSBA-Titererreichten. 1 Monat nach Abschluss des 2-Dosen-Impfschemas (0 und 6 Monate) erreichten 77,5 % bis98,4 % hSBA-Titer ≥ 1:8 bzw. 16 und 65,5 % bis 90,4 % einen 4-fachen Anstieg der hSBA-Titer.

Studie B1971033 war eine offene Folgestudie mit Studienteilnehmern, die zuvor an einer Primärstudieteilgenommen hatten (einschließlich Studie B1971012). Die Studienteilnehmer nahmen über einen

Zeitraum von 4 Jahren Visiten zur Entnahme von Blutproben wahr und erhielten ca. 4 Jahre nach einer

Grundimmunisierung mit zwei oder drei Dosen Trumenba eine einzelne Trumenba-

Auffrischungsimpfung. Die hSBA-Titer 4 Jahre nach der Grundimmunisierung und 26 Monate nachder Auffrischungsimpfung bei Studienteilnehmern, die nach der Teilnahme in Gruppe 1 (0, 1 und6 Monate), Gruppe 2 (0, 2 und 6 Monate) und Gruppe 3 (0 und 6 Monate) der Primärstudie B1971012aufgenommen wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt. Eine Antwort auf die Auffrischungsimpfung,gemessen mittels hSBA, wurde 1 Monat nach Verabreichung einer Trumenba-Dosis, welche ca.4 Jahre nach einer Grundimmunisierung mit 2 Dosen (Gruppe 3) oder 3 Dosen (Gruppen 1 und 2)erfolgt war, beobachtet.

Tabelle 4: hSBA-Titer bei Teilnehmern im Alter von 11 bis 18 Jahren nach Gabe von Trumenba, verabreichtnach einem 0-, 1- und 6-Monats-Impfschema, einem 0-, 2- und 6-Monats-Impfschema und einem 0-und 6-Monats-Impfschema sowie einer Auffrischungsimpfung 4 Jahre nach der

Grundimmunisierung (Studie B1971033)

Impfgruppen der Primärstudie B1971012 (gemäß Randomisierung)0, 1 und 6 Monate 0, 2 und 6 Monate 0 und 6 Monate% ≥ 1:8(1) GMT % ≥ 1:8(1) GMT % ≥ 1:8(1) GMT

Stamm Zeitpunkt N (95% KI) (95% KI) N (95% KI) (95% KI) N (95% KI) (95% KI)89,8 98,453,0 91,2 59,5 55,8

Monat 1 59 (79,2; 96,2) 57 61 (91,2;(40,4; 69,6) (80,7; 97,1) (45,5; 77,8) (46,2; 67,4)100,0)41,4 14,9 45,0 15,8 11 36,3 15,6

Monat 12 99 111(31,6; 51,8) (12,6; 17,7) (35,6; 54,8) (13,4; 18,6) 3 (27,4; 45,9) (13,0; 18,8)49,2 16,6 56,1 20,7 55,7 16,6

Monat 48 59 57 61(35,9; 62,5) (13,0; 21,1) (42,4; 69,3) (15,6; 27,4) (42,4; 68,5) (13,4; 20,5)

A22100,0 176,7100,0 126,5 96,7 142,0

Monat 1 59 58 (93,8; (137,8; 60(93,9; 100,0) (102,7; 155,8) (88,5; 99,6) (102,9; 196,1)100,0) 226,7)74,1 33,6 77,8 44,1 80,0 31,6

Monat 12 58 54 60(61,0; 84,7) (24,5; 46,1) (64,4; 88,0) (31,2; 62,4) (67,7; 89,2) (23,5; 42,5)73,5 34,7 61,9 27,1

Monat 26 0 n. b.(2) n. b.(2) 34 42(55,6; 87,1) (23,0; 52,4) (45,6; 76,4) (18,6; 39,6)98,2 191,2 98,4100,0 158,7 143,1

Monat 1 58 57 (90,6; (145,8; 62 (91,3;(93,8; 100,0) (121,5; 207,3) (109,6; 187,0)100,0) 250,8) 100,0)73,5 25,7 76,1 27,3 10 60,4 18,5

Monat 12 98 109(63,6; 81,9) (19,4; 34,0) (67,0; 83,8) (21,0; 35,4) 6 (50,4; 69,7) (13,8; 24,7)43,4 10,7 56,4 15,0 43,5 10,8

Monat 48 53 55 62(29,8; 57,7) (7,4; 15,3) (42,3; 69,7) (10,2; 22,2) (31,0; 56,7) (7,6; 15,3)

A56100,0 414,8 98,4100,0 359,8 313,1

Monat 1 57 56 (93,6; (298,8; 62 (91,3;(93,7; 100,0) (278,7; 464,7) (221,3; 442,8)100,0) 575,9) 100,0)90,9 47,3 89,1 64,0 81,4 41,0

Monat 12 55 55 59(80,0; 97,0) (34,3; 65,3) (77,8; 95,9) (42,6; 96,2) (69,1; 90,3) (26,7; 62,7)(2) (2) 82,8 37,8 57,5 16,0

Monat 26 0 n. b. n. b. 29 40(64,2; 94,2) (21,3; 67,2) (40,9; 73,0) (9,9; 25,8)88,1 25,6 91,4 30,5 85,0 29,2

Monat 1 59 58 60(77,1; 95,1) (19,7; 33,3) (81,0; 97,1) (23,8; 39,1) (73,4; 92,9) (21,5; 39,6)40,8 9,7 49,1 11,5 10 36,9 8,4

Monat 12 98 108(31,0; 51,2) (7,5; 12,4) (39,3; 58,9) (9,0; 14,6) 3 (27,6; 47,0) (6,7; 10,6)40,7 10,7 49,1 11,4 40,3 8,9

Monat 48 59 57 62(28,1; 54,3) (7,6; 15,1) (35,6; 62,7) (8,2; 15,9) (28,1; 53,6) (6,8; 11,8)

B24 100,0100,0 94,9 101,6 96,8 79,1

Monat 1 58 57 (93,7; 62(93,8; 100,0) (74,6; 120,9) (83,1; 124,2) (88,8; 99,6) (60,6; 103,5)100,0)65,5 21,1 74,1 25,7 77,4 22,4

Monat 12 58 54 62(51,9; 77,5) (14,2; 31,3) (60,3; 85,0) (17,7; 37,5) (65,0; 87,1) (16,4; 30,5)78,8 24,4 59,5 14,5

Monat 26 0 n. b.(2) n. b.(2) 33 42(61,1; 91,0) (16,1; 36,8) (43,3; 74,4) (9,9; 21,3)86,2 46,3 89,5 50,2 60 81,7 35,5

Monat 1 58 57(74,6; 93,9) (31,7; 67,8) (78,5; 96,0) (35,3; 71,3) (69,6; 90,5) (24,5; 51,4)

B4424,0 6,4 22,5 6,0 11 16,5 5,6

Monat 12 100 111(16,0; 33,6) (5,2; 7,8) (15,1; 31,4) (5,1; 7,2) 5 (10,3; 24,6) (4,8; 6,5)

Nach Grund- Nach Grund- Nach Grund- Nach Grund-

Nach Auffrischung Nach Auffrischung Nach Auffrischungimmunisierung immunisierung immunisierung immunisierung

Tabelle 4: hSBA-Titer bei Teilnehmern im Alter von 11 bis 18 Jahren nach Gabe von Trumenba, verabreichtnach einem 0-, 1- und 6-Monats-Impfschema, einem 0-, 2- und 6-Monats-Impfschema und einem 0-und 6-Monats-Impfschema sowie einer Auffrischungsimpfung 4 Jahre nach der

Grundimmunisierung (Studie B1971033)

Impfgruppen der Primärstudie B1971012 (gemäß Randomisierung)0, 1 und 6 Monate 0, 2 und 6 Monate 0 und 6 Monate% ≥ 1:8(1) GMT % ≥ 1:8(1) GMT % ≥ 1:8(1) GMT

Stamm Zeitpunkt N (95% KI) (95% KI) N (95% KI) (95% KI) N (95% KI) (95% KI)36,8 8,3 35,1 7,6 12,9 4,6

Monat 48 57 57 62(24,4; 50,7) (6,3; 11,0) (22,9; 48,9) (5,8; 10,0) (5,7; 23,9) (4,1; 5,1)100,0 135,9100,0 137,3 93,4 74,2

Monat 1 59 58 (93,8; (108,0; 61(93,9; 100,0) (100,3; 188,0) (84,1; 98,2) (51,6; 106,8)100,0) 171,0)75,0 23,2 81,1 24,3 59,0 13,3

Monat 12 56 53 61(61,6; 85,6) (16,2; 33,2) (68,0; 90,6) (17,8; 33,3) (45,7; 71,4) (9,7; 18,3)66,7 16,0 62,8 13,6

Monat 26 0 n. b.(2) n. b.(2) 33 43(48,2; 82,0) (10,4; 24,7) (46,7; 77,0) (9,8; 18,9)

Kombiniert(3)80,7 87,3 77,2

Monat 1 57 n. b. 55 n. b. 57 n. b.

(68,1; 90,0) (75,5; 94,7) (64,2; 87,3)10,9 13,7 20,4

Monat 12 55 n. b. 51 n. b. 49 n. b.

(4,1; 22,2) (5,7; 26,3) (10,2; 34,3)19,6 30,2 9,8

Monat 48 51 n. b. 53 n. b. 61 n. b.

(9,8; 33,1) (18,3; 44,3) (3,7; 20,2)100,0100 91,5

Monat 1 56 n. b. 55 (93,5; n. b. 59 n. b.(93,6; 100,0) (81,3; 97,2)100,0)52,8 64,6 61,4

Monat 12 53 n. b. 48 n. b. 57 n. b.

(38,6; 66,7) (49,5; 77,8) (47,6; 74,0)48,1 44,4

Monat 26 0 n. b.(2) n. b. 27 n. b. 36 n. b.

(28,7; 68,1) (27,9; 61,9)

Abkürzungen: hSBA = human serum bactericidal assay (Serum-Bakterizidie-Test unter Verwendung von humanem Komplement); n. b.=nichtbewertet; GMT = geometrischer Mitteltiter.(1) Der Grenzwert für alle Stämme war ein Titer von 1:8, mit Ausnahme von A22, bei dem ein Titer von 1:16 angewendet wurde.(2) Kein Follow-up der Teilnehmer über 12 Monate nach der Auffrischungsimpfung hinaus.(3) Anteil an Teilnehmern mit kombinierten hSBA-Titern ≥ 1:8 bzw. 16 gegen alle vier primären Stämme in Kombination.

Die Serumproben wurden für alle Zeitpunkte gleichzeitig in derselben Serologie-Kampagne analysiert, außer für den Zeitpunkt 12 Monate nachder Grundimmunisierung, hier stammen die Ergebnisse aus der Zwischenanalyse.

Immunogenität bei besonderen Patientengruppen

Personen im Alter von 10 Jahren und älter mit Komplementdefizienz oder Funktionsstörungen der

Milz

In der Phase-4-Studie B1971060 mit 53 Teilnehmern im Alter von ≥ 10 Jahren mit anatomischer oderfunktioneller Asplenie (N = 51) oder Komplementdefizienz (N = 2), die Trumenba in den Monaten 0und 6 erhielten, wurden die Daten zur Sicherheit und Immunogenität mit historischen Daten von53 hinsichtlich Alter und Geschlecht angepassten gesunden Kontrollpersonen verglichen, die

Trumenba nach demselben Impfschema erhalten hatten. Der Anteil an Teilnehmern, die nach 2 Dosen

Trumenba 1 Monat nach der zweiten Impfung hSBA-Titer ≥ 1:8 bzw. 16 gegen die 4 primären

Teststämme erreichten, ist in Tabelle 5 dargestellt.

Nach Grund-

Nach Auffrischung Nach Auffrischungimmunisierung

Tabelle 5. hSBA-Titer bei immungeschwächten Teilnehmern im Alter von ≥ 10 Jahren nach Gabevon Trumenba, verabreicht nach einem 0- und 6-Monats-Impfschema für die primären

Stämme 1 Monat nach der zweiten Dosis (Studie B1971060), im Vergleich zu den

Kontrollgruppen (Studie B1971057)

Studie B1971060 Studie B1971057(immungeschwächte Teilnehmer im (historische Daten von hinsichtlich

Alter von ≥ 10 Jahren) Alter und Geschlecht angepasstengesunden Kontrollpersonen)(1)1 Monat nach 1 Monat nach

Vor Impfung 1 Dosis 2 Vor Impfung 1 Dosis 2% ≥ 1:8(2) % ≥ 1:8(2) % ≥ 1:8(2) % ≥ 1:8(2)

Stamm N N N N(95% KI) (95% KI) (95% KI) (95% KI)32,6 75,0 31,0 95,3

A22 43 44 42 43(19,1; 48,5) (59,7; 86,8) (17,6; 47,1) (84,2; 99,4)25,6 90,9 23,3 100,0

A56 43 44 43 44(13,5; 41,2) (78,3; 97,5) (11,8; 38,6) (92,0; 100,0)2,4 70,5 23,3 81,8

B24 42 44 43 44(0,1; 12,6) (54,8; 83,2) (11,8; 38,6) (67,3; 91,8)9,3 79,1 11,4 92,9

B44 43 43 44 42(2,6; 22,1) (64,0; 90,0) (3,8; 24,6) (80,5; 98,5)

Abkürzungen: hSBA = human serum bactericidal assay (Serum-Bakterizidie-Test unter Verwendung von humanem Komplement);

N = Anzahl an Teilnehmern mit gültigen und eindeutigen hSBA-Titern für den jeweiligen Stamm.(1) Gesunde Kontrollgruppen umfassten Teilnehmer im Alter von ≥ 10 bis 25 Jahren.(2) Der Grenzwert für alle Stämme war ein Titer von 1:8, mit Ausnahme von A22, bei dem ein Titer von 1:16 angewendet wurde.

Immunogenität bei Personen im Alter von 1 bis 9 Jahren

Die Immunogenität von Trumenba bei Kleinkindern und Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren (0-, 2-und 6-Monats-Impfschema) wurde in zwei Phase-2-Studien untersucht. Einen Monat nach Abschlussder Impfserie zeigten 81,4 % bis 100 % der Teilnehmer einen definierten hSBA-Titer-Grenzwertgegendie vier primären Meningokokken-Teststämme (definiert als hSBA ≥ 1:16 für A22; ≥ 1:8 für A56,

B24 und B44) im Vergleich zu 0,4 % bis 6,5 % bei Studienbeginn.

Daten zur Persistenz nach Abschluss der Grundimmunisierung bei Kleinkindern im Alter von 1 bis< 2 Jahren zeigen, dass 12,4 %, 59,1 %, 10,3 % und 40,4 % 6 Monate und 3,7 %, 22,8 %, 3,7 % und12,5 % 24 Monate nach Abschluss der Impfserie weiterhin hSBA-Titer von ≥ 1:8 bzw. 1:16 gegen dieprimären Teststämme A22, A56, B24 bzw. B44 aufwiesen. Eine anamnestische Antwort wurde beiden Kindern beobachtet, die etwa 24 Monate nach Abschluss der Grundimmunisierung im Alter von 3bis 5 Jahren eine Auffrischungsimpfung erhielten, wobei 92,6 % bis 100,0 % hSBA-Titer von ≥ 1:8bzw. 1:16 gegen die 4 primären Stämme erreichten.

Von den Teilnehmern im Alter von 2 bis 9 Jahren zeigten 32,5 %, 82,4 %, 15,5 % und 10,4 %6 Monate nach Abschluss der Impfserie weiterhin hSBA-Titer von ≥ 1:8 bzw. 1:16 gegen die primären

Teststämme A22, A56, B24 bzw. B44. Es liegen keine Daten zur Persistenz jenseits von 6 Monatenoder nach einer Auffrischungsimpfung in dieser Altersgruppe vor.

Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Trumenba eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Prävention von invasiven Meningokokken-Erkrankungen durch N. meningitidis der Serogruppe Bgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).