TRAJENTA 5mg tablette merkblatt medikamente

Trajenta 5 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Linagliptin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Runde, hellrote Filmtablette mit einem Durchmesser von 8 mm, in die auf der einen Seite 'D5“ undauf der anderen Seite das Boehringer Ingelheim Logo eingeprägt ist.

Trajenta wird angewendet bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und

Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als:

* wenn Metformin wegen Unverträglichkeit ungeeignet oder aufgrund einer

Nierenfunktionsstörung kontraindiziert ist.

* in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes, einschließlich Insulin,wenn diese zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 zuverfügbaren Daten zu verschiedenen Kombinationen).

Die Dosis von Linagliptin beträgt 5 mg einmal täglich. Bei gleichzeitiger Anwendung von Linagliptinund Metformin soll die Dosis von Metformin beibehalten werden.

Bei Anwendung von Linagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin kannunter Umständen eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins in Betracht gezogenwerden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist für Linagliptin keine Dosisanpassung erforderlich.

Pharmakokinetische Studien weisen darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer

Leberfunktionsstörung nicht erforderlich ist. Klinische Erfahrungen bei diesen Patienten liegen jedochnicht vor.

Es ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich.

Eine klinische Studie zeigte keine Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis17 Jahren (siehe Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2). Daher wird die Behandlung von Kindern und

Jugendlichen mit Linagliptin nicht empfohlen. Die Anwendung von Linagliptin bei pädiatrischen

Patienten unter 10 Jahren wurde nicht untersucht.

Die Tabletten können zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte diese eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt.

Es sollte keine Einnahme einer doppelten Dosis am gleichen Tag erfolgen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Linagliptin sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung einer diabetischen

Ketoazidose angewendet werden.

Linagliptin als Monotherapie zeigte eine mit Placebo vergleichbare Inzidenz von Hypoglykämien.

In klinischen Studien mit Linagliptin als Teil einer Kombinationstherapie mit Arzneimitteln, vondenen nicht bekannt ist, dass sie Hypoglykämien hervorrufen (Metformin), hat sich gezeigt, dass die

Hypoglykämieraten bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, mit denen vergleichbarwaren, die bei Placebo auftraten.

Wenn Linagliptin zur Behandlung mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (zusätzlich zu

Metformin), lag die Inzidenz von Hypoglykämien über der von Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist bekannt, dass Sulfonylharnstoffe und Insulin Hypoglykämien verursachen. Daher ist bei der

Anwendung von Linagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin Vorsichtgeboten. Eine Reduktion der Sulfonylharnstoffdosis oder der Insulindosis kann in Betracht gezogenwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten

Pankreatitis assoziiert. Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden Fälle von akuter Pankreatitisbeobachtet. In einer Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit (CARMELINA) mit einermedianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren wurde von 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und von0,1 % der Patienten unter Placebo eine adjudizierte akute Pankreatitis gemeldet. Die Patienten solltenüber die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht aufeine Pankreatitis sollte Trajenta abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte die

Behandlung mit Trajenta nicht erneut begonnen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der

Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden Fälle von bullösem Pemphigoid beobachtet. In der

Studie CARMELINA wurde von 0,2 % der Patienten unter Linagliptin und von keinem der Patientenunter Placebo ein bullöses Pemphigoid gemeldet. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte

Trajenta abgesetzt werden.

In-vitro-Beurteilung von Wechselwirkungen

Linagliptin ist ein schwacher kompetitiver sowie schwacher bis mäßiger mechanismusbasierter

Inhibitor des CYP-Isoenzyms CYP3A4, weist jedoch keine hemmende Wirkung auf andere

CYP-Isoenzyme auf. Linagliptin ist kein Induktor von CYP-Isoenzymen.

Linagliptin ist ein P-Glykoprotein-Substrat und ein schwacher Hemmer des

P-Glykoprotein-vermittelten Transports von Digoxin. Ausgehend von diesen Ergebnissen und

In-vivo-Wechselwirkungsstudien gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin Wechselwirkungen mitanderen P-Glykoprotein-Substraten hervorruft.

In-vivo-Beurteilung von Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Linagliptin

Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten lassen darauf schließen, dass das Risiko klinischrelevanter Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist.

Rifampicin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin,einem starken Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einer um 39,6 % und 43,8 %verringerten AUC bzw. Cmax von Linagliptin im Steady State sowie einer Verringerung der

DPP-4-Inhibition um etwa 30 % während des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle

Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein-Induktoren unter Umständennicht erreicht werden kann, insbesondere wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige

Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoprotein und CYP3A4 wie Carbamazepin,

Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.

Ritonavir: Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehrfacher Dosenvon 200 mg Ritonavir, einem starken Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, erhöhte die AUCund Cmax von Linagliptin um etwa das 2- bzw. 3-Fache. Der ungebundene Anteil, üblicherweiseweniger als 1 % der therapeutischen Dosis von Linagliptin, war nach der gleichzeitigen Anwendungvon Ritonavir um das 4- bis 5-Fache erhöht. Simulationen von Steady-State-Plasmakonzentrationenvon Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit einererhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese pharmakokinetischen Veränderungen bei Linagliptinwurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Demnach sind klinisch relevante Wechselwirkungen mitanderen P-Glykoprotein-/CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten.

Metformin: Die gleichzeitige Anwendung von mehrfachen Dosen von 850 mg Metformin dreimaltäglich zusammen mit einmal täglich 10 mg Linagliptin zeigte bei gesunden Probanden keine klinischbedeutsame Veränderung der Pharmakokinetik von Linagliptin.

Sulfonylharnstoffe: Die Steady-State-Pharmakokinetik von 5 mg Linagliptin wurde durch diegleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) nicht verändert.

Wirkungen von Linagliptin auf andere Arzneimittel

In den unten beschriebenen klinischen Studien zeigte Linagliptin keine klinisch relevante Wirkung aufdie Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Warfarin, Digoxin oder oralen

Kontrazeptiva. Dies belegt in vivo, dass Linagliptin eine geringe Neigung zu

Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-Glykoprotein undorganischen Kationentransportern (Organic Cationic Transporter, OCT) hat.

Metformin: Die gleichzeitige tägliche Anwendung mehrfacher Dosen von 10 mg Linagliptin mit850 mg Metformin, ein OCT-Substrat, zeigte keine relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von

Metformin bei gesunden Probanden. Demnach ist Linagliptin kein Inhibitor von OCT-vermitteltem

Transport.

Sulfonylharnstoffe: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher oraler Dosen von 5 mg Linagliptin undeiner oralen Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) zeigte eine klinisch nicht relevante

Verringerung der AUC- und Cmax-Werte von Glibenclamid um 14 %. Da Glibenclamid hauptsächlichüber CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten ebenso die Schlussfolgerung, dass

Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit anderen

Sulfonylharnstoffen (z. B. Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid vorwiegendüber CYP2C9 abgebaut werden, sind nicht zu erwarten.

Digoxin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Tagesdosen von 5 mg Linagliptin mit mehrfachen

Dosen von 0,25 mg Digoxin zeigte bei gesunden Probanden keine Wirkung auf die Pharmakokinetikvon Digoxin. Demnach ist Linagliptin in vivo kein Inhibitor des P-Glykoprotein-vermittelten

Transports.

Warfarin: Tägliche mehrfache Dosen von 5 mg Linagliptin zeigten keine Änderung der

Pharmakokinetik von S(-)/R(+)-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat, das als Einzeldosis angewendetwurde.

Simvastatin: Tägliche mehrfache Dosen von Linagliptin hatten bei gesunden Probanden eine minimale

Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Simvastatin, einem sensitiven CYP3A4-Substrat.

Nach gleichzeitiger Anwendung einer supratherapeutischen Dosis von 10 mg Linagliptin und 40 mg

Simvastatin täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen erhöhten sich die Plasma-AUC von Simvastatinum 34 % und die Plasma-Cmax um 10 %.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin zeigte keine Veränderungender Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel bzw. Ethinylestradiol.

Die Anwendung von Linagliptin bei Schwangeren wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studienergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von

Linagliptin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass

Linagliptin/Metabolite in die Milch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nichtausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zuunterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Linagliptin verzichtet werden soll/die Behandlungmit Linagliptin zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es wurden keine Studien mit Linagliptin zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschendurchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Linagliptin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämieaufmerksam gemacht werden, insbesondere bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder

Insulin.

Die zusammengefasste Auswertung der placebokontrollierten Studien zeigt, dass die Gesamtinzidenzvon unerwünschten Ereignissen bei mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar mit der bei

Patienten ist, die 5 mg Linagliptin erhielten (63,4 % gegenüber 59,1 %).

Die Anzahl der Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen war bei Patienten, die

Placebo erhielten, im Vergleich zu Patienten, die 5 mg Linagliptin erhielten, höher (4,3 % gegenüber3,4 %).

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Hypoglykämie bei der Dreifachkombination

Linagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff (14,8 % gegenüber 7,6 % bei Placebo).

In placebokontrollierten Studien trat bei 4,9 % der Patienten unter Linagliptin eine Hypoglykämie als

Nebenwirkung auf. Von diesen waren 4,0 % leicht und 0,9 % mäßig und 0,1 % wurden als schwereingestuft. Pankreatitis wurde öfters bei Patienten berichtet, die mit Linagliptin behandelt wurden(7 Ereignisse bei 6 580 Patienten, die Linagliptin erhielten, gegenüber 2 Ereignissen bei4 383 Patienten, die Placebo erhielten).

Aufgrund des Einflusses der Hintergrundtherapie auf Nebenwirkungen (z. B. auf Hypoglykämien)erfolgte die Analyse der Nebenwirkungen auf Basis der jeweiligen Behandlungsschemata(Monotherapie, Add-on-Therapie zu Metformin, Add-on-Therapie zu Metformin plus

Sulfonylharnstoff sowie Add-on-Therapie zu Insulin).

Die placebokontrollierten Studien umfassten Studien mit Anwendung von Linagliptin als

- Monotherapie über eine kurze Dauer von bis zu 4 Wochen

- Monotherapie mit einer Dauer ≥ 12 Wochen

- Add-on-Therapie zu Metformin

- Add-on-Therapie zu Metformin und Sulfonylharnstoff

- Add-on-Therapie zu Metformin und Empagliflozin

- Add-on-Therapie zu Insulin mit oder ohne Metformin

Die nach Systemorganklassen und MedDRA bevorzugten Bezeichnungen eingeteilten

Nebenwirkungen, die bei Patienten aufgetreten sind, die während den doppelblind durchgeführten

Studien 5 mg Linagliptin als Monotherapie oder Add-on-Therapie erhielten, werden in nachstehender

Tabelle aufgeführt (siehe Tabelle 1).

Die Nebenwirkungen sind nach absoluter Häufigkeit aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben werdenfolgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen, über die bei Patienten berichtet wurde, die täglich 5 mg Linagliptin als

Monotherapie oder als Add-on-Therapien in klinischen Studien und nach

Markteinführung erhielten

Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkung

Nebenwirkung

Nasopharyngitis gelegentlich

Überempfindlichkeitgelegentlich(z. B. Hyperreagibilität des Bronchialsystems)

Hypoglykämie1 sehr häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Husten gelegentlich

Pankreatitis selten#

Obstipation2 gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautgewebes

Angioödem* selten

Urtikaria* selten

Ausschlag* gelegentlich

Bullöses Pemphigoid selten#

Untersuchungen

Amylase erhöht gelegentlich

Lipase erhöht** häufig

* Auf der Grundlage von Spontanmeldungen nach Markteinführung

** Auf der Grundlage von in klinischen Studien beobachteten Lipaseerhöhungen auf > 3 × ULN# Auf der Grundlage der Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA),siehe auch unten1 In Kombination mit Metformin plus Sulfonylharnstoff beobachtete Nebenwirkung2 In Kombination mit Insulin beobachtete Nebenwirkung

Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)

In der Studie CARMELINA wurden die kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im

Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, die aufgrund einer anamnestischbekannten makrovaskulären oder renalen Erkrankung ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hatten(siehe Abschnitt 5.1). Die Studie umfasste 3 494 Patienten, die 5 mg Linagliptin erhielten, sowie3 485 Patienten, die Placebo erhielten. Beide Behandlungen wurden zusätzlich zur Standardtherapiemit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren gegeben. Die

Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war bei

Patienten unter Linagliptin ähnlich wie bei Patienten unter Placebo. Die Sicherheitsdaten dieser Studieentsprachen dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.

In der behandelten Population wurden von 3,0 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und von3,1 % der Patienten unter Placebo schwere (behandlungsbedürftige) hypoglykämische Ereignisseberichtet. Unter den Patienten, die zu Studienbeginn einen Sulfonylharnstoff einnahmen, betrug die

Inzidenz von schwerer Hypoglykämie 2,0 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 1,7 %bei den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den Patienten, die zu Studienbeginn Insulinanwendeten, betrug die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie 4,4 % bei den mit Linagliptinbehandelten Patienten und 4,9 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Über den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie wurde von 0,3 % der mit Linagliptinbehandelten Patienten und von 0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten eine adjudizierte akute

Pankreatitis berichtet.

In der Studie CARMELINA wurde von 0,2 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und keinemder mit Placebo behandelten Patienten ein bullöses Pemphigoid berichtet.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Linagliptin in klinischen Studien mit pädiatrischen

Typ-2-Diabetes mellitus Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren vergleichbar mit dem in

Erwachsenen beobachteten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg

Linagliptin (entspricht dem 120-Fachen der empfohlenen Dosis) in der Regel gut vertragen. Es liegenkeine Erfahrungen mit Dosen von mehr als 600 mg bei Menschen vor.

Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen, unterstützenden Maßnahmen ergriffen werden, z. B.

Entfernen nicht resorbierter Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung des

Patienten und bei Bedarf Einleiten klinischer Maßnahmen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP-4)-Inhibitoren,

ATC-Code: A10BH05

Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4, EC 3.4.14.5), ein Enzym, dasan der Inaktivierung der Inkretin-Hormone GLP-1 und GIP (Glucagon-like Peptide-1,glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) beteiligt ist. Diese Hormone werden durch das Enzym

DPP-4 schnell abgebaut. Beide Inkretin-Hormone sind an der physiologischen Regulierung der

Glucosehomöostase beteiligt. Inkretine werden über den gesamten Tag in geringen Basalmengenabgegeben, wobei die Spiegel unmittelbar nach Nahrungsaufnahme ansteigen. GLP-1 und GIPerhöhen die Biosynthese von Insulin und die Ausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüsebei normalen und erhöhten Blutzuckerwerten. Des Weiteren verringert GLP-1 die Glucagon-Sekretionaus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse und führt damit zu einer Reduktion der hepatischen

Glucoseausschüttung. Linagliptin bindet sehr wirksam und reversibel an DPP-4, was zu einerlanganhaltenden Erhöhung der Konzentrationen aktiver Inkretine führt. Linagliptin steigert die

Insulinausschüttung glucoseabhängig und senkt die Glucagon-Sekretion. Linagliptin hat damit eineinsgesamt verbessernde Wirkung auf die Glucosehomöostase. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4und weist in vitro eine > 10 000-fache Selektivität gegenüber DPP-8- oder DPP-9-Aktivität auf.

Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit wurden 8 randomisierte, kontrollierte

Phase-III-Studien mit 5 239 Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt, von denen 3 319 mit

Linagliptin behandelt wurden. An diesen Studien nahmen 929 Patienten ≥ 65 Jahre teil, die mit

Linagliptin behandelt wurden. Von den teilnehmenden, mit Linagliptin behandelten Patienten hatten1 238 eine leichte und 143 eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung. Die einmal tägliche Einnahmevon Linagliptin führte zu klinisch signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle, wobei es zukeinen klinisch relevanten Änderungen des Körpergewichts kam. Die Abnahme des glykosilierten

Hämoglobins A1c (HbA1c) war in den verschiedenen Untergruppen wie Geschlecht, Alter,

Nierenfunktionsstörung und Body-Mass-Index (BMI) ähnlich. Ein höherer HbA1c-Ausgangswert warmit einer größeren Abnahme von HbA1c verbunden. In den zusammengefassten Studien gab es einensignifikanten Unterschied in der Abnahme des HbA1c-Werts zwischen asiatischen Patienten (0,8 %)und Patienten mit weißer Hautfarbe (0,5 %).

Linagliptin als Monotherapie bei Patienten, für die eine Behandlung mit Metformin nicht geeignet ist

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin als Monotherapie wurden in einer doppelblinden,placebokontrollierten Studie über eine Dauer von 24 Wochen untersucht. Die Behandlung mit einmaltäglich 5 mg Linagliptin brachte bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ungefähr 8 % einesignifikante Verbesserung der HbA1c-Werte (-0,69 % Veränderung im Vergleich zu Placebo). Ebensozeigte Linagliptin im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der Nüchternplasmaglucose(NPG) und des postprandialen 2-Stunden-Glucosewerts (PPG). Die beobachtete Inzidenz von

Hypoglykämien war bei den mit Linagliptin behandelten Patienten ähnlich wie die unter Placebo.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin als Monotherapie wurden auch in einer 18-wöchigen,doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Patienten untersucht, für die eine Behandlung mit

Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Kontraindikation aufgrund einer

Nierenfunktionsstörung ungeeignet ist. Linagliptin führte, ausgehend von einem mittleren

HbA1c-Ausgangswert von 8,09 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,57 %

Veränderung im Vergleich zu Placebo). Linagliptin zeigte im Vergleich zu Placebo auch signifikante

Verbesserungen der Nüchternplasmaglucose (NPG). Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämienbei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, war ähnlich wie bei Placebo.

Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin in Kombination mit Metformin wurden in einer24-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Linagliptin führte, ausgehendvon einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte(-0,64 % Veränderung im Vergleich zu Placebo). Außerdem zeigte Linagliptin im Vergleich zu

Placebo signifikante Verbesserungen der Nüchternplasmaglucose (NPG) und des postprandialen2-Stunden-Glucosewertes (2-Stunden-PPG). Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien bei

Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, war ähnlich wie bei Placebo.

Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer Kombination aus Metformin und Sulfonylharnstoff

Es wurde eine 24-wöchige, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und

Sicherheit von 5 mg Linagliptin im Vergleich zu Placebo mit Patienten durchgeführt, bei denen eine

Behandlung mit einer Kombination aus Metformin und einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichendwar. Linagliptin führte, ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,14 %, zusignifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,62 % Veränderung im Vergleich zu Placebo).

Linagliptin zeigte im Vergleich zu Placebo auch signifikante Verbesserungen der

Nüchternplasmaglucose (NPG) und des postprandialen 2-Stunden-Glucosewertes (2-Stunden-PPG)bei Patienten.

Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer Kombination aus Metformin und Empagliflozin

Bei Patienten, die mit Metformin und Empagliflozin (10 mg [n = 247] oder 25 mg [n = 217]) nichtausreichend behandelt waren, führte die 24-wöchige Behandlung mit Linagliptin 5 mg als

Add-on-Therapie zu einer adjustierten mittleren Abnahme des HbA1c-Werts gegenüber dem

Ausgangswert um -0,53 % (signifikanter Unterschied zu Add-on-Placebo von -0,32 %[95%-KI -0,52; -0,13]) bzw. um -0,58 % (signifikanter Unterschied zu Add-on-Placebo von -0,47 %[95%-KI -0,66; -0,28]). Im Vergleich zu Placebo erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteilder mit Linagliptin 5 mg behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥ 7,0 % einen

HbA1c-Zielwert von < 7 %.

Linagliptin als Add-on zu Insulin-Therapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 5 mg Linagliptin zusätzlich zu Insulin allein oder in Kombinationmit Metformin und/oder Pioglitazon wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie über24 Wochen untersucht. Linagliptin führte, ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von8,3 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,65 % im Vergleich zu Placebo).

Außerdem zeigte Linagliptin signifikante Verbesserungen der Nüchternplasmaglucose (NPG) und im

Vergleich zu Placebo erreichten mehr Patienten den HbA1c-Zielwert von < 7,0 %. Dies wurde miteiner stabilen Insulindosis (40,1 I.E.) erzielt. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikantzwischen den Gruppen. Die Auswirkungen auf die Plasmalipide waren vernachlässigbar. Diebeobachtete Inzidenz von Hypoglykämien bei mit Linagliptin behandelten Patienten war ähnlich wiebei Placebo (22,2 % Linagliptin; 21,2 % Placebo).

24-Monats-Daten zu Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu Glimepirid

In einer Studie, in der an Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Monotherapie mit

Metformin die Wirksamkeit und Sicherheit der zusätzlichen Anwendung von 5 mg Linagliptin oder

Glimepirid (mittlere Dosis 3 mg) verglichen wurden, betrug die mittlere Abnahme von HbA1c -0,16 %unter Linagliptin (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 7,69 %) und -0,36 % unter Glimepirid (mittlerer

HbA1c-Ausgangswert 7,69 %), mit einer durchschnittlichen Therapiedifferenz von 0,20 % (97,5 %-KI0,09; 0,299). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Linagliptin-Gruppe (7,5 %) signifikantniedriger als in der Glimepirid-Gruppe (36,1 %). Bei mit Linagliptin behandelten Patienten zeigte sichverglichen mit dem Ausgangswert eine signifikante, durchschnittliche Gewichtsabnahme (-1,39 kg)gegenüber einer signifikanten Gewichtszunahme bei mit Glimepirid behandelten Patienten (+1,29 kg).

Linagliptin als Add-on-Therapie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung,placebokontrollierte 12-Wochen-Daten (stabile Hintergrundtherapie) und 40-wöchigeplacebokontrollierte Verlängerung (anpassbare Hintergrundtherapie)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin wurde auch bei Typ-2-Diabetes-Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung in einer doppelblinden Studie gegenüber Placebo über eine

Zeitdauer von 12 Wochen untersucht. Während dieser Zeit blieben die antidiabetischen

Hintergrundtherapien unverändert. Die meisten Patienten (80,5 %) erhielten Insulin als

Hintergrundtherapie, entweder allein oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika wie

Sulfonylharnstoff, Glinide und Pioglitazon. Darauf folgte eine weitere Behandlungsdauer von40 Wochen, in der eine Dosisanpassung der antidiabetischen Hintergrundtherapie erlaubt war.

Linagliptin führte, ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,2 %, zu signifikanten

Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,59 % Veränderung im Vergleich zu Placebo nach 12 Wochen).

Der beobachtete Unterschied des HbA1c gegenüber Placebo betrug -0,72 % nach 52 Wochen.

Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. Bei mit Linagliptinbehandelten Patienten wurde aufgrund eines Anstiegs der asymptomatischen, hypoglykämischen

Ereignisse ein häufigeres Auftreten von Hypoglykämie beobachtet als bei Placebo. Es gab keinen

Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich schwerer hypoglykämischer Ereignisse.

Linagliptin als Add-on-Therapie bei älteren (Alter ≥ 70 Jahre) Patienten mit Typ-2-Diabetes

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei älteren (Alter ≥ 70 Jahre) Patienten mit

Typ-2-Diabetes wurden in einer 24-wöchigen, doppelblinden Studie untersucht. Die Patientenerhielten Metformin und/oder Sulfonylharnstoff und/oder Insulin als Hintergrundtherapie. Die Dosisder antidiabetischen Hintergrundtherapien wurde während der ersten 12 Wochen stabil gehalten,danach waren Dosisanpassungen erlaubt. Linagliptin führte, ausgehend von einem

HbA1c-Ausgangsmittelwert von 7,8 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,64 %

Veränderung im Vergleich zu Placebo nach 24 Wochen). Linagliptin zeigte im Vergleich zu Placeboauch signifikante Verbesserungen der Nüchternplasmaglucose (NPG). Das Körpergewicht unterschiedsich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)

CARMELINA war eine randomisierte Studie mit 6 979 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die aufgrundeiner anamnestisch bekannten makrovaskulären oder renalen Erkrankung ein erhöhteskardiovaskuläres Risiko hatten und entweder 5 mg Linagliptin (3 494) oder Placebo (3 485) zusätzlichzur Standardtherapie mit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c, kardiovaskuläre

Risikofaktoren und die Nierenerkrankung erhielten. Die Studienpopulation umfasste 1 211 (17,4 %)

Patienten in einem Alter von ≥ 75 Jahren und 4 348 (62,3 %) Patienten mit Nierenfunktionsstörung.

Bei ungefähr 19 % der Population betrug die eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2, bei 28 % der

Population betrug die eGFR ≥ 30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und bei 15 % der Population betrug dieeGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,0 %.

Die Studie war darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit hinsichtlich des primären kardiovaskulären

Endpunkts - der Kombination des ersten Auftretens von kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt (MI) oder nicht-tödlichem Schlaganfall (3P-MACE) - zu zeigen. Derkombinierte renale Endpunkt war definiert als Tod aufgrund renaler Ursache, anhaltendes terminales

Nierenversagen oder anhaltende Abnahme der eGFR um mindestens 40 %.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren führte Linagliptin zusätzlich zur

Standardtherapie nicht zu einem erhöhten Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre oderrenale Ereignisse. Patienten mit Typ-2-Diabetes wiesen kein erhöhtes Risiko für den zusätzlichenadjudizierten Endpunkt eines Krankenhausaufenthalts aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zu

Standardtherapie ohne Linagliptin auf (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2 Kardiovaskuläre und renale Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie

CARMELINA

Linagliptin 5 mg Placebo Hazard

Ratio

Anzahl Inzidenzrate Anzahl Inzidenzrate (95%-KI)

Teilnehmer pro Teilnehmer pro(%) 1 000 PJ* (%) 1 000 PJ*

Anzahl Patienten 3 494 3 485

Primärer kombinierter 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89;kardiovaskulärer 1,17)**

Endpunkt(kardiovaskulärbedingter Tod,nicht-tödlicher MI,nicht-tödlicher

Schlaganfall)

Sekundärer 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89;kombinierter renaler 1,22)

Endpunkt (Todaufgrund renaler

Ursache, terminales

Nierenversagen,anhaltende Abnahmeder eGFR um 40 %)

Gesamtmortalität 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84;1,13)

Kardiovaskulär 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81;bedingter Tod 1,14)

Krankenhausaufenthalt 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74;aufgrund von 1,08)

* PJ = Patientenjahre

** Test auf Nichtunterlegenheit, um nachzuweisen, dass die Obergrenze des 95%-KI der Hazard Ratio wenigerals 1,3 beträgt

Bei Analysen zur Progression von Albuminurie (Übergang von Normoalbuminurie zu Mikro- oder

Makroalbuminurie oder von Mikroalbuminurie zu Makroalbuminurie) betrug die geschätzte Hazard

Ratio 0,86 (95%-KI 0,78, 0,95) für Linagliptin vs. Placebo.

Studie zur kardiovaskulären Sicherheit von Linagliptin (CAROLINA)

CAROLINA war eine randomisierte Studie mit 6 033 Patienten mit Typ-2-Diabetes im Frühstadium,die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko oder bestehende Komplikationen hatten. Diese erhieltenentweder 5 mg Linagliptin (3 023) oder 1-4 mg Glimepirid (3 010) zusätzlich zur Standardtherapie(einschließlich Hintergrundtherapie mit Metformin bei 83 % der Patienten) mit regionalunterschiedlichen Zielwerten für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren. Die Studienpopulationwies ein mittleres Alter von 64 Jahren auf und umfasste 2 030 (34 %) Patienten in einem Alter von≥ 70 Jahren. Die Studienpopulation umfasste 2 089 (35 %) Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankungund 1 130 (19 %) Patienten mit Nierenfunktionsstörung und einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 zu

Studienbeginn. Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 7,15 %.

Die Studie war darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit hinsichtlich des primären kardiovaskulären

Endpunkts - der Kombination des ersten Auftretens von kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt (MI) oder nicht-tödlichem Schlaganfall (3P-MACE) - zu zeigen.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 6,25 Jahren führte Linagliptin im Vergleich zu

Glimepirid nicht zu einem erhöhten Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse(siehe Tabelle 3). Die Ergebnisse waren bei Patienten mit und ohne Metformin-Behandlung gleich.

Tabelle 3 Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und Mortalität nach

Behandlungsgruppe in der Studie CAROLINA

Linagliptin 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Hazard

Ratio

Anzahl Inzidenzrate Anzahl Inzidenzrate (95%-KI)

Teilnehmer pro Teilnehmer pro(%) 1 000 PJ* (%) 1 000 PJ*

Anzahl Patienten 3 023 3 010

Primärer kombinierter 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;kardiovaskulärer 1,14)**

Endpunkt(kardiovaskulärbedingter Tod,nicht-tödlicher MI,nicht-tödlicher

Schlaganfall)

Gesamtmortalität 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;1,06)

Kardiovaskulär 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;bedingter Tod 1,24)

Krankenhausaufenthalt 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;aufgrund von 1,59)

* PJ = Patientenjahre

** Test auf Nichtunterlegenheit, um nachzuweisen, dass die Obergrenze des 95%-KI der Hazard Ratio wenigerals 1,3 beträgt

Über den gesamten Behandlungszeitraum (mediane Behandlungsdauer 5,9 Jahre) betrug der Anteil an

Patienten mit mäßiger oder schwerer Hypoglykämie 6,5 % unter Linagliptin und 30,9 % unter

Glimepirid, während eine schwere Hypoglykämie bei 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und 2,2 %der Patienten unter Glimepirid auftrat.

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von 10 mg Empagliflozin mit einer potenziellen

Dosiserhöhung auf 25 mg oder 5 mg Linagliptin einmal täglich wurde bei Kindern und Jugendlichenim Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus in einer doppelblinden, randomisierten,placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (DINAMO) über 26 Wochen mit einer doppelblinden

Sicherheitsverlängerungsphase mit aktiver Behandlung bis zu 52 Wochen untersucht.

Zu Studienbeginn lag der HbA1c-Wert im Mittel bei 8,03 %. Die Behandlung mit 5 mg Linagliptinführte zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts. Der Behandlungsunterschied zwischen

Linagliptin und Placebo hinsichtlich der adjustierten mittleren Veränderung des HbA1c-Werts nach26 Wochen betrug -0,34 % (95%-KI -0,99; 0,30; p = 0,2935). Die adjustierte mittlere Veränderung des

HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert betrug bei mit Linagliptin behandelten Patienten 0,33 %und bei mit Placebo behandelten Patienten 0,68 % (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Linagliptin wurde im Rahmen von Untersuchungen an gesunden Probandensowie Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassend charakterisiert. Nach oraler Gabe einer Dosis von5 mg an gesunde Probanden oder Patienten wurde Linagliptin schnell resorbiert mit

Plasmaspitzenkonzentrationen (mediane Tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme.

Die Abnahme der Linagliptin-Plasmakonzentrationen erfolgt dreiphasig mit einer langen terminalen

Halbwertszeit (die terminale Halbwertszeit von Linagliptin beträgt mehr als 100 Stunden). Dies hängthauptsächlich mit der starken, sättigungsfähigen Bindung von Linagliptin an DPP-4 zusammen undträgt nicht zur Akkumulation des Arzneimittels bei. Wie durch die Einnahme mehrfacher Dosen von5 mg Linagliptin festgestellt wurde, beträgt die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von

Linagliptin etwa 12 Stunden. Bei einmal täglicher Dosierung von 5 mg Linagliptin werden die

Steady-State-Plasmakonzentrationen nach der dritten Einnahme erreicht. Im Vergleich zur ersten

Dosis stieg die Plasma-AUC von Linagliptin nach Dosen von 5 mg im Steady State um etwa 33 % an.

Die intra- und interindividuellen Variationskoeffizienten der AUC von Linagliptin waren gering(12,6 % bzw. 28,5 %). Aufgrund der konzentrationsabhängigen Bindung von Linagliptin an DPP-4 istdie Pharmakokinetik von Linagliptin basierend auf der Gesamtexposition nicht linear. Tatsächlichsteigt die Gesamt-Plasma-AUC von Linagliptin weniger als dosisproportional an, während die AUCvon ungebundenem Linagliptin annähernd dosisproportional ansteigt. Die Pharmakokinetik von

Linagliptin war bei gesunden Probanden im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30 %. Die gleichzeitige Einnahme von

Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um2 Stunden und senkte Cmax um 15 %. Ein Einfluss auf AUC0-72h wurde jedoch nicht beobachtet.

Klinisch relevante Auswirkungen werden durch die Änderung von Cmax und Tmax nicht erwartet. Daherkann die Anwendung von Linagliptin unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Nach einer an gesunde Probanden intravenös verabreichten Einzeldosis von 5 mg Linagliptin betrugdas mittlere apparente Verteilungsvolumen im Steady State aufgrund der Gewebebindung etwa1 110 Liter. Dies deutet auf eine ausgedehnte Verteilung von Linagliptin im Gewebe hin. Die

Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig, mit einer Abnahme von etwa 99 %bei 1 nmol/l auf 75-89 % bei ≥ 30 nmol/l, was die Sättigung der Bindung an DPP-4 mit zunehmender

Konzentration von Linagliptin widerspiegelt. In hohen Konzentrationen, bei denen DPP-4 vollständiggesättigt ist, war Linagliptin zu 70-80 % an andere Plasmaproteine als DPP-4 gebunden; demnachlagen 30-20 % ungebunden im Plasma vor.

Nach oraler Anwendung von 10 mg [14C]-Linagliptin wurden etwa 5 % der Radioaktivität im Urinausgeschieden. Der Metabolismus spielt bei der Elimination von Linagliptin eine untergeordnete

Rolle. Es wurde ein Hauptmetabolit bei einer relativen Exposition von 13,3 % Linagliptin im

Steady State identifiziert, der als pharmakologisch unwirksam gilt und somit nicht zu der DPP-4hemmenden Wirkung von Linagliptin im Plasma beiträgt.

Nach oraler Gabe von [14C]-Linagliptin an gesunde Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen nach

Einnahme etwa 85 % der verabreichten Radioaktivität im Stuhl (80 %) oder Urin (5 %) ausgeschieden.

Die renale Clearance im Steady State betrug ungefähr 70 ml/min.

Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Linagliptin (5-mg-Dosis) wurde eine offene Studie mit

Mehrfachdosierung an Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unterschiedlicher Schweregradeim Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen durchgeführt. An der Studie nahmen Patienten mit

Niereninsuffizienz teil, die aufgrund der Kreatinin-Clearance als leicht (50 bis < 80 ml/min),mittelschwer (30 bis < 50 ml/min) und schwer (< 30 ml/min) eingestuft wurde, sowie in

Hämodialyse-Behandlung befindliche Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Darüber hinauswurde ein Vergleich zwischen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus sowie schwerer

Nierenfunktionsstörung (< 30 ml/min) und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit normaler

Nierenfunktion durchgeführt. Die Kreatinin-Clearance wurde durch Messungen der

Kreatinin-Clearance im 24-Stunden-Sammelurin bestimmt oder aus dem Serum-Kreatinin anhand der

Cockcroft-Gault-Formel geschätzt. CrCl = (140 - Alter) × Gewicht/72 × Serum-Kreatinin [× 0,85 für

Frauen], wobei das Alter in Jahren, das Gewicht in kg und Serum-Kreatinin in mg/dl angegeben wird.

Unter Steady-State-Bedingungen war die Linagliptin-Exposition bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung vergleichbar mit der bei gesunden Probanden. Bei mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung wurde ein moderater Anstieg der Exposition von etwa dem 1,7-Fachen im

Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt. Die Exposition bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitusmit schwerer Nierenfunktionsstörung war im Vergleich zu Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mitnormaler Nierenfunktion etwa um das 1,4-Fache höher. Steady-State-Berechnungen der AUC von

Linagliptin bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz deuteten auf eine vergleichbare Expositionmit der von Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung hin. Außerdem ist bei

Linagliptin nicht von einer therapeutisch signifikanten Ausscheidung durch Hämodialyse oder

Peritonealdialyse auszugehen. Daher ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienzunterschiedlicher Schweregrade nicht erforderlich.

Bei nichtdiabetischen Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz (gemäßder Child-Pugh-Klassifikation) waren die mittlere AUC und Cmax von Linagliptin nach Mehrfachgabevon 5 mg Linagliptin ähnlich wie bei vergleichbaren gesunden Probanden. Eine Dosisanpassung von

Linagliptin bei Patienten mit Diabetes mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz istnicht notwendig.

Eine Dosisanpassung aufgrund des BMI ist nicht erforderlich. Die populationspharmakokinetische

Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass der BMI keine klinisch relevante

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte. Die klinischen Studien vor der Zulassungwurden bis zu einem BMI von 40 kg/m2 durchgeführt.

Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist nicht erforderlich. Diepopulationspharmakokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass das

Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte.

Die populationspharmakokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass das

Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte und dahereine Dosisanpassung bis zu einem Alter von 80 Jahren nicht erforderlich ist. Die

Plasmakonzentrationen von Linagliptin waren bei älteren Patienten (65 bis 80 Jahre, mit einem

Höchstalter von 78 Jahren) vergleichbar mit denen jüngerer Patienten.

In einer pädiatrischen Studie der Phase II wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von1 mg und 5 mg Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren mit

Typ-2-Diabetes-mellitus untersucht. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische

Ansprechen entsprach dem bei erwachsenen Patienten. Linagliptin 5 mg war Linagliptin 1 mg in

Bezug auf die minimale DPP-4-Inhibition überlegen (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) und zeigte einenumerisch größere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert (-0,63 % vs. -0,48 %,n. s., adjustiertes Mittel). Angesichts des begrenzten Datensets sollten diese Ergebnisse mit Vorsichtinterpretiert werden.

In einer pädiatrischen Studie der Phase III wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik(Veränderung des HbA1c-Werts gegenüber Studienbeginn) von 5 mg Linagliptin bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus untersucht. Die beobachtete

Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten war generellvergleichbar; jedoch war bei Kindern die geschätzte Arzneimittelwirkung geringer. Die orale

Anwendung von Linagliptin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patientenbeobachteten Bereichs. Der beobachtete geometrische Mittelwert der Talkonzentrationen und dergeometrische Mittelwert der Konzentrationen 1,5 Stunden nach Gabe (was einer Konzentration umtmax entspricht) betrug im Steady State 4,30 nmol/l bzw. 12,6 nmol/l. Die entsprechenden

Plasmakonzentrationen bei erwachsenen Patienten lagen bei 6,04 nmol/l bzw. 15,1 nmol/l.

Aufgrund von ethnischer Zugehörigkeit ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Diezusammengefasste Analyse der vorliegenden pharmakokinetischen Daten von Patienten kaukasischer,hispanischer, afrikanischer und asiatischer Abstammung ergab, dass die ethnische Zugehörigkeit keineoffensichtliche Auswirkung auf die Plasmakonzentrationen von Linagliptin hatte. Zudem wurdefestgestellt, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linagliptin vergleichbar mit den Datenaus eigens zu diesem Zweck durchgeführten Phase-I-Studien mit japanischen, chinesischen undkaukasischen gesunden Probanden waren.

Leber, Nieren und Gastrointestinaltrakt sind die Hauptzielorgane in Bezug auf Toxizität bei Mäusenund Ratten bei wiederholten Linagliptin-Dosen von mehr als der 300-fachen humantherapeutischen

Exposition.

Bei Ratten wurden bei mehr als der 1 500-fachen humantherapeutischen Exposition Wirkungen aufdie Fortpflanzungsorgane, die Schilddrüse und die lymphatischen Organe beobachtet. Bei Hundenwurden bei mittleren Dosen starke pseudoallergische Reaktionen festgestellt, die sekundärkardiovaskuläre Veränderungen hervorriefen; diese wurden als hundespezifisch eingestuft. Bei

Cynomolgus-Affen waren bei mehr als der 450-fachen humantherapeutischen Exposition Leber,

Nieren, Magen, Fortpflanzungsorgane, Thymus, Milz und Lymphknoten die Zielorgane der Toxizität.

Bei mehr als der 100-fachen humantherapeutischen Exposition war bei diesen Affen der wesentliche

Befund eine Magenreizung.

Linagliptin und sein Hauptmetabolit zeigten kein genotoxisches Potenzial.

2-jährige, orale Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen erbrachten keinen Hinweis auf

Karzinogenität bei Ratten bzw. männlichen Mäusen. Eine nur bei weiblichen Mäusen signifikanthöhere Inzidenz maligner Lymphome bei der höchsten Dosis (> 200-Faches der humantherapeutischen

Exposition) wird für Menschen als nicht relevant eingestuft (Erläuterung: nicht behandlungsbedingt,sondern aufgrund sehr variabler Hintergrundinzidenz). Auf Grundlage dieser Studien gibt es keine

Bedenken hinsichtlich Karzinogenität beim Menschen.

Der NOAEL für Fertilität, frühe Embryonalentwicklung und Teratogenität bei Ratten wurde auf das> 900-Fache der humantherapeutischen Exposition festgelegt. Der NOAEL bei Ratten für maternaleund embryofetale Toxizität sowie die der Nachkommen betrug das 49-Fache derhumantherapeutischen Exposition. Bei Kaninchen wurden bei > 1 000-facher humantherapeutischer

Exposition keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Für die embryofetale Toxizität bei Kaninchenwurde ein NOAEL entsprechend der 78-fachen humantherapeutischen Exposition abgeleitet und fürdie maternale Toxizität betrug der NOAEL das 2,1-Fache der humantherapeutischen Exposition.

Daher gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin bei therapeutischen Expositionen beim Menschen

Auswirkungen auf die Fortpflanzung hat.

Mannitol

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Maisstärke

Copovidon

Magnesiumstearat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talkum

Macrogol (6000)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Perforierte Alu/Alu-Einzeldosis-Blisterpackungen in Umkartons mit 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1,56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 und 120 × 1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

EU/1/11/707/001 (10 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/002 (14 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/003 (28 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/004 (30 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/005 (56 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/006 (60 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/007 (84 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/008 (90 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/009 (98 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/010 (100 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/011 (120 × 1 Tabletten)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. August 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. März 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.