TRAJENTA 5mg comprimate prospect medicament

Trajenta 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține linagliptin 5 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat rotund, de culoare roșu deschis, cu diametrul de 8 mm, inscripționat cu 'D5“ pe o parte și cu sigla Boehringer Ingelheim pe cealaltă parte.

Trajenta este indicat la adulți cu diabet zaharat de tip 2, suplimentar față de dietă și exercițiul fizic în scopul îmbunătățirii controlului glicemic:

ca monoterapie

* atunci când metformin este considerat inadecvat din cauza intoleranței sau este contraindicat din cauza insuficienței renale.

ca tratament asociat

* în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, inclusiv insulina, atunci când acestea nu asigură un control adecvat al glicemiei (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1 pentru datele disponibile privind diferitele asocieri).

Doza de linagliptin este de 5 mg o dată pe zi. Atunci când linagliptin este administrat concomitent cu metformin, doza de metformin trebuie menținută și linagliptin administrat concomitent.

Când linagliptin este utilizat în combinație cu o sulfoniluree sau cu insulină, poată fi avută în vedere o doză redusă de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

La pacienți cu insuficiență renală, nu este necesară ajustarea dozei de linagliptin.

Studiile farmacocinetice sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică, deși nu există experiență clinică la această grupă de pacienți.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă.

Un studiu clinic nu a stabilit eficacitatea la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (vezi pct. 4.8, 5.1 și 5.2). Prin urmare, tratamentul copiilor și al adolescenților cu linagliptin nu este recomandat. Linagliptin nu a fost studiat la pacienți copii cu vârsta sub 10 ani.

Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente, în orice moment al zilei. Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul își amintește. În aceeași zi nu trebuie administrată o doză dublă.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Linagliptin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Linagliptin administrat în monoterapie a dovedit o incidență a hipoglicemiei comparabilă cu placebo.

În studii clinice cu linagliptin ca parte a terapiei combinate cu medicamente despre care nu se cunoaște faptul că determină hipoglicemie (metformin), procentele cazurilor de hipoglicemie raportate pentru linagliptin au fost similare procentelor raportate la pacienți la care s-a administrat placebo.

Atunci când linagliptin a fost adăugat tratamentului cu sulfoniluree (peste un tratament de fond cu metformin), incidența hipoglicemiei a fost mai mare decât cea observată la placebo (vezi pct. 4.8).

Este cunoscut faptul că sulfonilureele și insulina determină hipoglicemie. De aceea, se recomandă prudență atunci când se utilizează linagliptin în combinație cu o sulfoniluree și/sau cu insulină. Poate fi avută în vedere o scădere a dozei de sulfoniluree sau insulină (vezi pct. 4.2).

Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. La pacienții cărora li s-a administrat linagliptin a fost observată pancreatita acută. Într-un studiu privind siguranța cardiovasculară și renală (CARMELINA) cu o perioadă de observație mediană de 2,2 ani, pancreatita acută adjudecată a fost raportată la 0,3% dintre pacienții tratați cu linagliptin și la 0,1% dintre pacienții tratați cu placebo. Pacienții trebuie informați în legătură cu simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. În cazul în care se suspectează pancreatită, tratamentul cu Trajenta trebuie întrerupt; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Trajenta nu trebuie reinițiat. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente de pancreatită.

La pacienții cărora li s-a administrat linagliptin a fost observat pemfigoidul bulos. În studiul

CARMELINA, pemfigoidul bulos a fost raportat la 0,2% dintre pacienții tratați cu linagliptin și la niciun pacient tratat cu placebo. Dacă se suspectează pemfigoid bulos, administrarea Trajenta trebuie întreruptă.

Evaluarea in vitro a interacțiunilor

Linagliptin este un competitor slab și prezintă un mecanism de acțiune slab spre moderat de inhibare a izoenzimei CYP a citocromului CYP3A4, dar care nu inhibă alte izoenzime CYP. Nu este un inductor al izoenzimelor CYP.

Linagliptin este un substrat al glicoproteinei P și inhibă transportul mediat de glicoproteina P al digoxinei cu potență scăzută. Pe baza acestor rezultate și a studiilor de interacțiune in vivo, se consideră că linagliptin este puțin probabil să producă interacțiuni cu alte substraturi gp-P.

Evaluarea in vivo a interacțiunilor

Efecte ale altor medicamente asupra linagliptin

Datele clinice descrise mai jos sugerează un risc scăzut al apariției interacțiunilor semnificative din punct de vedere clinic în cazul administrării concomitente de alte medicamente.

Rifampicină: administrarea concomitentă de doze repetate de linagliptin 5 mg cu rifampicină, un inductor puternic al glicoproteinei P și al CYP3A4, la starea de echilibru, a determinat scăderea ASC cu 39,6% și a Cmax cu 43,8% a linagliptin și, respectiv, o scădere cu aproximativ 30% a inhibării

DPP-4 (dipeptidil peptidaza-4) la concentrația minimă. Astfel, este posibil ca eficacitatea completă a linagliptin în asociere cu inductori puternici ai gp-P să nu fie atinsă, în special dacă sunt administrați pe termen lung. Nu a fost studiată administrarea concomitentă cu alți inductori puternici ai glicoproteinei P și ai CYP3A4, cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul și fenitoina.

Ritonavir: administrarea concomitentă a unei doze unice orale de linagliptin 5 mg și a unor doze orale repetate de ritonavir 200 mg, un inhibitor puternic al glicoproteinei P și al CYP3A4, a crescut ASC și

Cmax a linagliptin de aproximativ două ori și, respectiv, de trei ori. Concentrațiile plasmatice ale fracțiunii nelegate, care sunt de obicei sub 1% la doze terapeutice de linagliptin, au crescut de 4-5 ori după administrarea concomitentă cu ritonavir. Simulări de concentrații plasmatice de linagliptin la starea de echilibru, cu și fără ritonavir, au indicat faptul că o creștere a expunerii nu va fi asociată cu creșterea acumulărilor. Nu s-a considerat că aceste modificări ale farmacocineticii linagliptinului sunt relevante clinic. Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni relevante clinic cu alți inhibitori ai glicoproteinei P/CYP3A4.

Metformin: administrarea concomitentă de trei ori pe zi a dozelor repetate de metformin 850 mg și de linagliptin 10 mg o dată pe zi nu a afectat într-un mod semnificativ clinic farmacocinetica linagliptinului la voluntari sănătoși.

Sulfoniluree: farmacocinetica linagliptinului 5 mg la starea de echilibru nu a fost modificată prin administrarea concomitentă a unei doze unice de glibenclamidă 1,75 mg (gliburid).

Efecte ale linagliptin asupra altor medicamente

După cum este descris mai jos, în studii clinice, linagliptin nu a prezentat efecte relevante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii metforminului, gliburidei, simvastatinei, warfarinei, digoxinei sau contraceptivelor orale, constituind dovada in vivo a unei tendințe scăzute de a produce interacțiuni medicamentoase cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteina P și transportori cationici organici (TCO).

Metformin: administrarea concomitentă de mai multe ori pe zi de linagliptin 10 mg cu metformin 850 mg, un substrat TCO, nu a avut un efect relevant asupra proprietăților farmacocinetice ale metforminului la voluntari sănătoși. Prin urmare, linagliptin nu este un inhibitor de transport

TCO-mediat.

Sulfoniluree: administrarea concomitentă de multiple doze orale de linagliptin 5 mg și a unei singure doze orale de glibenclamidă 1,75 mg (gliburid) a determinat o scădere nesemnificativă clinic de 14% atât a ASC, cât și a Cmax ale glibenclamidei. S-a ajuns la concluzia că linagliptin nu este un inhibitor

CYP2C9 deoarece glibenclamida este metabolizată primar de CYP2C9. Nu sunt de așteptat interacțiuni semnificative clinic cu alte sulfoniluree (de exemplu glipizidă, tolbutamidă și glimepiridă) care, precum glibenclamida, sunt eliminate în principal de CYP2C9.

Digoxină: administrarea concomitentă de mai multe doze zilnice de linagliptin 5 mg cu mai multe doze de digoxină 0,25 mg nu a prezentat efecte asupra farmacocineticii digoxinei la voluntari sănătoși.

Prin urmare, linagliptin nu este un inhibitor al transportului mediat de glicoproteina P in vivo.

Warfarină: administrarea de mai multe doze zilnice de linagliptin 5 mg nu a modificat proprietățile farmacocinetice ale enantiomerilor S(-) sau R(+) ai warfarinei, un substrat CYP2C9, administrată în doză unică.

Simvastatină: doze zilnice repetate de linagliptin, administrate la voluntari sănătoși, au avut un efect minim asupra proprietăților farmacocinetice la starea de echilibru ale simvastatinei, un substrat sensibil CYP3A4. După administrarea unei doze supraterapeutice de linagliptin 10 mg concomitent cu simvastatină 40 mg pe zi timp de 6 zile, valorile plasmatice ale ASC ale simvastatinei au crescut cu 34% și Cmax plasmatică cu 10%.

Contraceptive orale: administrarea contraceptivelor orale concomitent cu linagliptin 5 mg nu a modificat proprietățile farmacocinetice ale levonorgestrelului sau etinilestradiolului la starea de echilibru.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea linagliptin la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea linagliptin în timpul sarcinii.

Datele farmacocinetice disponibilela animale au evidențiat excreția linagliptin/metaboliților acestuia în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu linagliptin având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile studii privind efectele linagliptin asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Linagliptin nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie atenționați asupra riscului de hipoglicemie, mai ales atunci când medicamentul este asociat cu sulfoniluree și/sau insulină.

Din analiza cumulată a datelor obținute din studiile clinice controlate cu placebo, incidența globală a reacțiilor adverse la pacienți tratați cu placebo a fost similară celei raportate la grupul tratat cu linagliptin 5 mg (63,4% față de 59,1%).

Incidența întreruperii tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost mai mare la pacienți tratați cu placebo prin comparație cu pacienții tratați cu linagliptin 5 mg (4,3% față de 3,4%).

Cel mai frecvent raportată reacție adversă a fost 'hipoglicemia” observată în tripla combinație, linagliptin plus metformin plus sulfoniluree 14,8% față de 7,6% la placebo.

În cadrul studiilor controlate cu placebo 4,9% dintre pacienți au prezentat 'hipoglicemie”, ca o reacție adversă sub linagliptin. Dintre acestea, 4,0% au fost ușoare și 0,9% au fost moderate și 0,1% au fost clasificate ca fiind severe ca intensitate. Pancreatita a fost raportată mai frecvent la pacienții randomizați la linagliptin (7 evenimente la 6 580 pacienți la care s-a administrat linagliptin comparativ cu 2 evenimente la 4 383 pacienți la care s-a administrat placebo).

Având în vedere impactul tratamentului de fond asupra reacțiilor adverse (de exemplu hipoglicemie), reacțiile adverse au fost analizate având la bază schemele terapeutice respective (administrare în monoterapie sau suplimentar administrării de metformin, suplimentar administrării de metformin plus sulfoniluree și suplimentar administrării de insulină).

Studiile controlate cu placebo au inclus studii în care linagliptin a fost administrat ca

- monoterapie de scurtă durată de până la 4 săptămâni

- monoterapie cu o durată ≥ 12 săptămâni

- suplimentar administrării de metformin

- suplimentar administrării de metformin plus sulfoniluree

- suplimentar administrării de metformin și empagliflozin

- suplimentar administrării de insulină cu sau fără metformin

Reacțiile adverse, clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și folosind termenii preferați de

MedDRA, raportate la pacienți cărora li s-a administrat linagliptin 5 mg în studii clinice dublu-orb în monoterapie sau ca tratament suplimentar, sunt raportate în tabelul de mai jos (vezi tabelul 1).

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de frecvența absolută. Frecvențele sunt definite astfel:

foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datale disponibile).

Tabelul 1 Reacții adverse raportate la pacienți tratați cu linagliptin 5 mg pe zi în monoterapie sau suplimentar altor scheme terapeutice în studiul clinic și din experiența după punerea pe piață

Aparate, sisteme și organe

Frecvența reacțiilor adverse

Reacție adversă

Rinofaringită mai puțin frecvente

Hipersensibilitate mai puțin frecvente (de exemplu hiperreactivitate bronșică)

Tulburări metabolice și de nutriție

Hipoglicemie1 foarte frecvente

Tuse mai puțin frecvente

Pancreatită rare#

Constipație2 mai puțin frecvente

Angioedem* rare

Urticarie* rare

Erupții cutanate tranzitorii* mai puțin frecvente

Pemfigoid bulos rare#

Concentrație plasmatică crescută a amilazei mai puțin frecvente

Concentrație plasmatică crescută a lipazei** frecvente

* Pe baza experienței de după punerea pe piață

* Pe baza creșterilor lipazei > 3 × LSN observate în cadrul studiilor clinice # Pe baza Studiului privind siguranța cardiovasculară și renală a linagliptin (CARMELINA), a se vedea mai jos 1 Reacție adversă observată la asocierea de metformin plus sulfoniluree 2 Reacție adversă observată la asocierea cu insulină

Studiu privind siguranța cardiovasculară și renală a linagliptin (CARMELINA)

Studiul CARMELINA a evaluat siguranța cardiovasculară și renală a linagliptin în comparație cu placebo la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu risc CV crescut, dovedit prin antecedente de boală macrovasculară sau renală stabilită (vezi pct. 5.1). Studiul a inclus 3 494 pacienți tratați cu linagliptin (5 mg) și 3 485 pacienți tratați cu placebo. Ambele tratamente s-au adăugat la standardul de îngrijire care viza standardele regionale pentru HbA1c și factorii de risc CV. Incidența globală a evenimentelor adverse și a evenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat linagliptin a fost similară cu incidența înregistrată la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Datele privind siguranța din acest studiu corespund cu profilul de siguranță al linagliptinului cunoscut anterior.

În cadrul populației tratate, evenimentele hipoglicemice severe (care au necesitat asistență) au fost raportate la 3,0% dintre pacienții tratați cu linagliptin, respectiv la 3,1% dintre pacienții tratați cu placebo. În rândul pacienților care utilizau sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,0% la pacienții tratați cu linagliptin, respectiv de 1,7% la pacienții tratați cu placebo.

În rândul pacienților care utilizau insulină la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 4,4% la pacienții tratați cu linagliptin, respectiv de 4,9% la pacienții tratați cu placebo.

În perioada de observație globală din cadrul studiului, pancreatita acută adjudecată a fost raportată la 0,3% dintre pacienții tratați cu linagliptin și la 0,1% dintre pacienții tratați cu placebo.

În studiul CARMELINA, pemfigoidul bulos a fost raportat la 0,2% dintre pacienții tratați cu linagliptin și la niciun pacient tratat cu placebo.

În mod global, profilul de siguranță al linagliptinului a fost similar celui observat la populația adultă în studiile clinice efectuate la pacienți copii și adolescenți cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studii clinice controlate la subiecți sănătoși, administrarea de doze unice de linagliptin de până la 600 mg (echivalentul a 120 doze recomandate) a fost în general bine tolerată. Nu există experiență privind administrarea de doze mai mari de 600 mg la om.

În cazul unui supradozaj, se recomandă utilizarea măsurilor generale de susținere, de exemplu eliminarea materialului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, asigurarea unei monitorizări clinice și inițierea măsurilor clinice dacă este cazul.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antidiabetice, inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), codul ATC: A10BH05

Linagliptin este un inhibitor al enzimei DPP-4 (dipeptidil peptidaza 4, EC 3.4.14.5), o enzimă care este implicată în inactivarea hormonilor de tipul incretinelor GLP-1și GIP (peptidă 1 asemănătoare glucagonului, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză). Acești hormoni sunt degradați rapid de enzima DPP-4. Ambii hormoni de tipul incretinelor sunt implicați în reglarea fiziologică a homeostazei glucozei. Hormonii de tip incretine sunt secretați la un nivel bazal scăzut pe tot parcursul zilei și nivelul lor crește imediat după mese. În prezența unor valori normale și crescute ale glicemiei,

GLP-1 și GIP cresc biosinteza de insulină și secreția celulelor beta pancreatice. În plus, GLP-1 reduce și secreția de glucagon din celulele alfa pancreatice, rezultând o scădere a producției hepatice de glucoză. Linagliptin se leagă foarte eficient de DPP-4, într-un mod reversibil, ducând astfel la creșterea susținută și prelungită a concentrațiilor incretinelor active. Linagliptin crește secreția de insulină în mod dependent de glucoză și reduce secreția de glucagon, rezultând în acest mod o îmbunătățire a homeostaziei glucozei. Linagliptin se leagă selectiv de DPP-4, având o selectivitate de > 10 000 ori mai mare decât activitatea in vitro a DPP-8 sau a DPP-9.

Eficacitatea și siguranța au fost evaluate în cadrul a 8 studii clinice controlate, randomizate, de fază III, la care au participat 5 239 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, dintre care 3 319 au fost tratați cu linagliptin. Aceste studii au inclus 929 pacienți cu vârsta de 65 ani și peste tratați cu linagliptin. De asemenea, au mai fost tratați cu linagliptin 38 pacienți cu insuficiență renală ușoară și 143 pacienți cu insuficiență renală moderată. Administrarea de linagliptin o dată pe zi a produs ameliorări semnificative clinic ale controlului glicemic, dar fără modificări ale greutății corporale semnificative clinic. Scăderea valorii hemoglobinei glicozilate A1c (HbA1c) a fost similară în cadrul diferitelor subseturi, inclusiv pe sexe, vârstă, insuficiență renală și indice de masă corporală (IMC). O valoare inițială mai mare a HbA1c a fost asociată cu o scădere mai mare a HbA1c. În analiza cumulată a studiilor s-a observat o diferență semnificativă în scăderea valorii HbA1c între pacienții asiatici (0,8%) și pacienții caucazieni (0,5%).

Linagliptin ca monoterapie la pacienți la care nu este recomandată administrarea de metformin

Eficacitatea și siguranța monoterapiei cu linagliptin au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni. Tratamentul cu linagliptin administrat o dată pe zi în doză de 5 mg a dus la o ameliorare semnificativă a HbA1c (modificare de -0,69 % comparativ cu placebo), la pacienții cu HbA1c inițială de aproximativ 8%. Linagliptin a dovedit îmbunătățiri semnificative ale glicemiei în condiții de repaus alimentar (FPG) și ale glicemiei postprandiale la 2 ore (PPG), comparativ cu placebo. Incidența observată a hipoglicemiei la pacienți tratați cu linagliptin a fost similară cu cea observată când s-a administrat placebo.

Eficacitatea și siguranța monoterapiei cu linagliptin au fost de asemenea evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 18 săptămâni, la pacienți pentru care nu este recomandată administrarea de metformin, din cauza intoleranței sau a contraindicațiilor cauzate de insuficiența renală. Linagliptin a dovedit îmbunătățiri semnificative ale valorii HbA1c (modificare de -0,57% comparativ cu placebo), față de valoarea medie inițială de 8,09%. Linagliptin a dovedit, de asemenea, îmbunătățiri semnificative ale glicemiei în condiții de repaus alimentar (FPG), comparativ cu placebo. Incidența apariției hipoglicemiei observate la pacienții tratați cu linagliptin a fost similară cu cea observată când s-a administrat placebo.

Linagliptin asociat administrării de metformin

Eficacitatea și siguranța linagliptin administrat concomitent cu metformin au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni. Linagliptin a dovedit îmbunătățiri semnificative ale valorii HbA1c (modificare de -0,64% comparativ cu placebo), față de valoarea medie inițială de 8%. Linagliptin a dovedit de asemenea îmbunătățiri semnificative ale glicemiei în condiții de repaus alimentar (FPG) și ale glicemiei postprandiale la 2 ore (PPG), comparativ cu placebo. Incidența apariției hipoglicemiei observate la pacienții tratați cu linagliptin a fost similară cu cea observată când s-a administrat placebo.

Linagliptin asociat terapiei combinate dintre metformin și sulfoniluree

S-a efectuat un studiu clinic, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța linagliptin 5 mg comparativ cu placebo, la pacienți care nu au răspuns adecvat la terapia combinată dintre metformin și o sulfoniluree. Linagliptin a dovedit îmbunătățiri semnificative ale valorii HbA1c (modificare de -0,62% comparativ cu placebo), față de media valorii inițiale de 8,14%. Linagliptin a demonstrat de asemenea îmbunătățiri semnificative ale glicemiei în condiții de repaus alimentar (FPG) și ale glicemiei postprandiale la 2 ore (PPG), comparativ cu cele observate când s-a administrat placebo.

Linagliptin asociat terapiei combinate dintre metformin și empagliflozin

La pacienții cu un control inadecvat al glicemiei prin administrarea de metformin și empagliflozin (10 mg (n = 247) sau 25 mg (n = 217)), tratamentul adjuvant cu durata de 24 săptămâni cu linagliptin 5 mg a generat reduceri medii ajustate față de valoarea inițială ale HbA1c de -0,53% (diferență semnificativă comparativ cu placebo administrat ca adjuvant -0,32% (IÎ 95% -0,52; -0,13) și respectiv -0,58% (diferență semnificativă comparativ cu placebo administrat ca adjuvant -0,47% (IÎ 95% -0,66; -0,28). O proporție mai mare de pacienți, semnificativă statistic, cu o valoare inițială a

HbA1c ≥ 7,0% și tratați cu linagliptin 5 mg au atins o valoare țintă a HbA1c de < 7%, comparativ cu placebo.

Linagliptin asociat tratamentului cu insulină

Eficacitatea și siguranța asocierii linagliptin 5 mg cu insulină în monoterapie sau în combinație cu metformin și/sau pioglitazonă au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, pe durata a 24 săptămâni. S-a demonstrat ca linagliptin a îmbunătățit semnificativ valoarea

HbA1c (-0,65% comparativ cu placebo) față de valoarea medie inițială de 8,3% a HbA1c. De asemenea, linagliptin a dovedit îmbunătățiri semnficative ale concentrației glicemiei în condiții de repaus alimentar (FPG), iar comparativ cu placebo, un procent mai mare de pacienți a atins valoarea țintă a

HbA1c < 7,0%. Acestea s-au obținut în urma administrării unei doze constante de insulină (40,1 UI).

Greutatea corporală nu a fost semnificativ diferită între grupuri. Efectul asupra concentrației plasmatice a lipidelor a fost neglijabil. Incidența cazurilor de hipoglicemie observate în grupul de pacienți tratați cu linagliptin a fost similară cu cea din grupul placebo (22,2% linagliptin; 21,2% placebo).

Date obținute dintr-un studiu cu durata de 24 luni, cu linagliptin asociat cu metformin comparativ cu glimepiridă

Într-un studiu în care s-a comparat eficacitatea și siguranța adăugării de linagliptin 5 mg sau glimepiridă (doză medie de 3 mg) la pacienți la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat în urma administrării de metformin în monoterapie, reducerea medie a valorii HbA1c a fost de -0,16% după administrarea de linagliptin (valoare medie inițială a HbA1c 7,69%) și -0,36% după administrarea de glimepiridă (valoare medie inițială a HbA1c 7,69%) cu o diferență medie a tratamentului de 0,20% (IÎ 97,5%: 0,09; 0,299). Incidența hipoglicemiei la grupul tratat cu linagliptin (7,5%) a fost semnificativ mai mică decât cea din grupul tratat cu glimepiridă (36,1%). Pacienții tratați cu linagliptin au prezentat o scădere medie semnificativă față de valoarea inițială a greutății corporale comparativ cu o creștere semnificativă în greutate la pacienții tratați cu glimepiridă (-1,39 comparativ cu +1,29 kg).

Linagliptin adăugat tratamentului la pacienții cu insuficiență renală severă, date dintr-un studiu controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni (terapie de fond stabilă) și dintr-o extensie controlată cu placebo a studiiului cu durata de 40 săptămâni (terapie de fond reglabilă)

Eficacitatea și siguranța linagliptinului au fost, de asemenea, evaluate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu insuficiență renală severă în cadrul unui studiu dublu-orb, comparativ cu placebo, pe durata a 12 săptămâni, timp în care terapiile glicemice de fond au fost menținute stabile. Majoritatea pacienților (80,5%) au primit insulină ca tratament de fond, singură sau în combinație cu alte antidiabetice orale, cum ar fi sulfoniluree, glinidă și pioglitazonă. A fost efectuată o evaluare ulterioară după 40 săptămâni de tratament, pe parcursul cărora au fost permise ajustări ale dozei antidiabeticelor utilizate în terapiile de fond.

Linagliptin a dovedit îmbunătățiri semnificative ale HbA1c (modificare de -0,59% comparativ cu placebo după 12 săptămâni), de la o valoare medie inițială a HbA1c de 8,2%. Diferența observată a valorii HbA1c față de placebo a fost de -0,72% după 52 săptămâni.

Greutatea corporală nu a fost semnificativ diferită între grupuri. Incidența hipoglicemiei observată la pacienții tratați cu linagliptin a fost mai mare decât la cei cărora li s-a administrat placebo, din cauza unei creșteri a numărului evenimentelor hipoglicemice asimptomatice. Nu a existat nicio diferență între grupuri în ceea ce privește evenimentele hipoglicemice severe.

Linagliptin asociat la tratamentul vârstnicilor (vârstă > 70 ani) cu diabet zaharat de tip 2

Eficacitatea și siguranța tratamentului cu linagliptin la vârstnici (vârsta > 70 ani) cu diabet zaharat de tip 2 au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic dublu-orb pe durata a 24 săptămâni. Pacienții au utilizat ca tratament de fond metformin și/sau sulfoniluree și/sau insulină. Dozele medicamentelor antidiabetice utilizate ca și terapie de fond s-au menținut constante în primele 12 săptămâni, după care au fost permise ajustările. S-a demonstrat că linagliptin a îmbunătățit semnificativ valoarea HbA1c (-0,64% comparativ cu placebo după 24 săptămâni) față de valoarea de bază medie de 7,8% a HbA1c.

Linagliptin a dovedit, de asemenea, îmbunătățiri semnificative ale glicemiei în condiții de repaus alimentar (FPG) comparativ cu placebo. Greutatea corporală nu a fost semnificativ diferită între grupuri.

Studiu privind siguranța cardiovasculară și renală a linagliptin (CARMELINA)

CARMELINA a fost un studiu randomizat la care au participat 6 979 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și risc CV crescut, dovedit prin antecedente de boală macrovasculară sau renală stabilită, care au fost tratați cu linagliptin 5 mg (3 494 pacienți) sau placebo (3 485 pacienți) adăugat la standardul de îngrijire care viza standardele regionale pentru HbA1c, factorii de risc CV și boala renală. Populația de studiu a inclus 11 pacienți (17,4%) cu vârsta ≥ 75 ani și 4 348 pacienți (62,3%) cu insuficiență renală. Aproximativ 19% din populație a avut RFGe între ≥ 45 și < 60 ml/min/1,73 m2, 28% din populație a avut RFGe între ≥ 30 și < 45 ml/min/1,73 m2, iar 15% a avut RFGe < 30 ml/min/1,73 m2.

Valoarea medie a HbA1c la momentul inițial a fost de 8,0%.

Studiul a fost structurat pentru a demonstra non-inferioritatea privind criteriul final principal de evaluare cardiovascular, care a fost compus din prima apariție a decesului de cauză cardiovasculară sau a unui infarct miocardic (IM) non-letal sau a unui accident vascular cerebral non-letal (3P-MACE, evenimente adverse cardiovasculare majore cu 3 puncte). Criteriul final de evaluare compus renal a fost definit drept deces de cauză renală sau boală renală în stadiu final susținută sau scădere susținută cu 40% sau mai mult a RFGe.

După o monitorizare mediană de 2,2 ani, atunci când linagliptin a fost adăugat la îngrijirea obișnuită, nu a crescut riscul de evenimente adverse cardiovasculare majore și nici riscul de evenimente renale produse ca rezultat. Nu a crescut riscul de spitalizare pentru insuficiență cardiacă, acesta fiind un criteriu final de evaluare adjudecat suplimentar, observat în comparație cu îngrijirea obișnuită fără linagliptin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (vezi tabelul 2).

Tabelul 2 Rezultatele cardiovasculare și renale pe grupuri de tratament în studiul CARMELINA Linagliptin 5 mg Placebo Indice de risc

Număr de Rata Număr de Rata (IÎ 95 %) subiecți incidenței pe subiecți incidenței pe (%) 00 PA* (%) 00 PA *

Număr de pacienți 3 494 3 485

Criteriul primar CV 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89; compus (deces de cauză 1,17)** cardiovasculară, IM non-letal, accident vascular cerebral non-letal)

Criteriul secundar renal 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89; compus (deces de cauză 1,22) renală, boală renală în stadiu final, scădere susținută cu 40% a

RFGe)

Mortalitatea de orice 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84; cauză 1,13)

Deces de cauză CV 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81; 1,14)

Spitalizare pentru 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74; insuficiență cardiacă 1,08)

* PA = pacient-ani

** Test de non-inferioritate pentru a demonstra că limita superioară a IÎ 95 % pentru indicele de risc este mai mică de 1,3

În analizele privind evoluția albuminuriei (modificare de la albuminurie normală la micro- sau macroalbuminurie sau de la microalbuminurie la macroalbuminurie), indicele de risc estimat a fost de 0,86 (IÎ 95% 0,78; 0,95) pentru linagliptin față de placebo.

Studiu privind siguranța cardiovasculară a linagliptin (CAROLINA)

CAROLINA a fost un studiu randomizat efectuat la 6 033 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 în stadiu incipient și risc CV crescut sau complicații stabilite, care au fost tratați cu linagliptin 5 mg (3 023) sau glimepiridă 1-4 mg (3 010) adăugat(ă) la asistența medicală standard (inclusiv tratament de fond cu metformin la 83% dintre pacienți), vizând standardele regionale pentru HbA1c și factorii de risc CV.

Vârsta medie pentru populația de studiu a fost de 64 ani și studiul a inclus 2 030 pacienți (34%) cu vârsta ≥ 70 ani. Populația de studiu a inclus 2 089 pacienți (35%) cu boală cardiovasculară și 30 pacienți (19%) cu insuficiență renală, cu RFGe < 60 ml/min și 1,73 m2 la momentul inițial.

Media HbA1c la momentul inițial a fost 7,15%.

Studiul a fost structurat pentru a demonstra non-inferioritatea privind criteriul final principal de evaluare cardiovascular, care a fost compus din prima apariție a decesului de cauză cardiovasculară sau a unui infarct miocardic (IM) non-letal sau a unui accident vascular cerebral non-letal (3P-MACE, evenimente adverse cardiovasculare majore cu 3 puncte).

După o monitorizare mediană de 6,25 ani, linagliptin nu a crescut riscul de evenimente adverse cardiovasculare majore (vezi tabelul 3) comparativ cu glimepirida. Rezultatele au fost asemănătoare pentru pacienții tratați cu sau fără metformin.

Tabelul 3 Evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE) și mortalitatea pe grupuri de tratament în studiul CAROLINA Linagliptin 5 mg Glimepiridă (1-4 mg) Indice de risc

Număr de Rata Număr de Rata (IÎ 95%) subiecți incidenței pe subiecți (%) incidenței pe (%) 00 PA* 00 PA *

Număr de pacienți 3 023 3 010

Criteriul primar CV 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84; compus (deces de 1,14)** cauză cardiovasculară,

IM non-letal, accident vascular cerebral non-letal)

Mortalitatea de 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78; 1,06) orice cauză

Deces de cauză CV 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24)

Spitalizare pentru 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59) insuficiență cardiacă

* PA = pacient-ani

** Test de non-inferioritate pentru a demonstra că limita superioară a IÎ 95% pentru indicele de risc este mai mică de 1,3

Pentru întreaga perioadă de tratament (timpul median de tratament 5,9 ani) rata pacienților cu hipoglicemie moderată sau severă a fost de 6,5% pentru cei tratați cu linagliptin, față de 30,9% pentru cei tratați cu glimepiridă; hipoglicemia severă a apărut la 0,3% dintre pacienții tratați cu linagliptin, față de 2,2% dintre pacienții tratați cu glimepiridă.

Eficacitatea și siguranța clinică ale empagliflozinului 10 mg, cu posibilitatea creșterii dozei până la 25 mg, sau ale linagliptinului 5 mg o dată pe zi au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, cu DZT2, în cadrul unui studiu în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu grupuri paralele (DINAMO), în decurs de 26 săptămâni, cu o perioadă de extensie pentru siguranță, cu tratament activ în regim dublu-orb, cu durata de până la 52 săptămâni.

La momentul inițial, valoarea medie a HbA1c a fost de 8,03%. Tratamentul cu linagliptin 5 mg nu a furnizat o îmbunătățire semnificativă a valorii HbA1c. Diferența în ceea ce privește modificarea medie ajustată a valorii HbA1c după 26 săptămâni între tratamentul cu linagliptin și cel cu placebo a fost de -0,34% (IÎ 95 % -0,99; 0,30; p = 0,2935). Modificarea medie ajustată a valorii HbA1c față de momentul inițial a fost de 0,33% la pacienții tratați cu linagliptin și de 0,68% la pacienții tratați cu placebo (vezi pct. 4.2).

Proprietățile farmacocinetice ale linagliptinului au fost evaluate pe larg la subiecți sănătoși și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. După administrarea orală a unei doze de 5 mg la voluntari sănătoși sau la pacienți, linagliptin a fost rapid absorbit, cu concentrații plasmatice maxime (Tmax median) care au apărut la 1,5 ore după administrarea dozei.

Concentrațiile plasmatice de linagliptin scad într-un mod trifazic cu un timp de înjumătățire plasmatică terminal mărit (timp de înjumătățire plasmatică terminal pentru linagliptin mai mare de 100 ore), fapt în principal asociat legării strânse, saturabile ale linagliptin de DPP-4 și care nu contribuie la acumularea medicamentului. Timpul efectiv de înjumătățire plasmatică pentru acumularea linagliptinului, determinat după administrarea orală de mai multe doze de linagliptin 5 mg, este de aproximativ 12 ore. După administrarea unei doze de linagliptin 5 mg o dată pe zi, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după a treia doză. ASC plasmatică a linagliptin a crescut cu aproximativ 33% după administrarea unor doze de 5 mg la starea de echilibru, comparativ cu prima doză. Coeficienții de variație la același subiect și între subiecți diferiți pentru ASC a linagliptin au fost mici (12,6% și, respectiv, 28,5%). Datorită legării linagliptin de DPP-4, care este dependentă de concentrație, proprietățile farmacocinetice ale linagliptinului, bazate pe expunerea totală, nu sunt liniare; într-adevăr, ASC plasmatică totală a linagliptin a crescut mai puțin proporțional în funcție de doză, în timp ce ASC a fracțiunii nelegate a crescut aproximativ proporțional cu doza. Proprietățile farmacocinetice ale linagliptinului au fost în general similare la subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Biodisponibilitatea absolută a linagliptin este de aproximativ 30%. Administrarea concomitentă de linagliptin împreună cu o masă bogată în grăsimi a prelungit timpul de atingere a Cmax cu 2 ore și a scăzut Cmax cu 15%, dar nu a fost observată nicio influență asupra ASC0-72 ore. Nu se anticipează niciun efect clinic relevant al modificărilor Cmax și Tmax; prin urmare, linagliptin poate fi administrat cu sau fără alimente.

Ca urmare a legării tisulare, volumul aparent de distribuție mediu la starea de echilibru, după o singură doză de linagliptin 5 mg administrată intravenos la subiecți sănătoși, este de aproximativ 10 litri, indicând faptul că linagliptin se distribuie extensiv în țesuturi. Legarea linagliptinului de proteinele plasmatice este dependentă de concentrație, în scădere de la aproximativ 99% la 1 nmol/l la 75-89% la ≥ 30 nmol/l, reflectând gradul de saturare al legării de DPP-4 odată cu creșterea concentrației de linagliptin. La concentrații mari, în cazul în care DPP-4 este complet saturat, 70-80% din linagliptin a fost legat de alte proteine plasmatice, altele decât DPP-4, astfel că 30-20% a rămas nelegat în plasmă.

După administrarea unei doze orale de 10 mg linagliptin marcat [14C], aproximativ 5% din radioactivitate a fost excretată prin urină. Metabolismul joacă un rol subordonat în eliminarea linagliptin. A fost detectat un metabolit principal cu o expunere relativă de 13,3% din linagliptin la starea de echilibru, care s-a dovedit a fi inactiv farmacologic și astfel nu contribuie la activitatea inhibitorie a linagliptin asupra DPP-4 plasmatic.

După administrarea unei doze orale de linagliptin marcat [14C] la subiecți sănătoși, aproximativ 85% din radioactivitatea administrată a fost excretată prin fecale (80%) sau urină (5%) în decurs de 4 zile de la administrare. Clearance-ul renal la starea de echilibru a fost de aproximativ 70 ml/min.

A fost efectuat un studiu deschis, cu doze multiple, pentru evaluarea proprietăților farmacocinetice ale linagliptinului (5 mg) la pacienți cu diverse grade de insuficiență renală cronică, comparativ cu subiecți sănătoși de control. Studiul a inclus pacienți cu insuficiență renală, clasificată pe baza clearance-ului creatininei ca fiind ușoară (50 până la < 80 ml/min), moderată (30 până la < 50 ml/min) și severă (< 30 ml/min), precum și pacienți cu BRSF la hemodializă. În plus, pacienții cu DZT2 și insuficiență renală severă (< 30 ml/min) au fost comparați cu pacienți cu DZT2 cu funcție renală normală. Clearance-ul creatininei a fost măsurat prin determinări ale clearance-ului creatininei timp de 24 ore sau estimat prin determinarea creatininei serice pe baza formulei Cockcroft-Gault.

ClCr = (140 - vârsta) × greutatea/72 × creatinina serică [× 0,85 pentru femei], în care vârsta este dată în ani, greutatea în kg și creatinina serică în mg/dl. La starea de echilibru, expunerea la linagliptin la pacienți cu insuficiență renală ușoară a fost comparabilă cu a subiecților sănătoși. În cazul insuficienței renale moderate, a fost observată o creștere moderată a expunerii de aproximativ 1,7 ori prin comparație cu controlul. S-a observat o creștere a expunerii la pacienții cu DZT2 cu IR severă de aproximativ 1,4 ori comparativ cu pacienții cu DZT2 cu funcție renală normală. Predicțiile referitoare la ASC a linagliptin la starea de echilibru la pacienți cu BRSF au indicat o expunere comparabilă cu cea a pacienților cu insuficiență renală moderată sau severă. În plus, nu se anticipează ca linagliptin să fie eliminat într-un procent semnificativ din punct de vedere terapeutic prin hemodializă sau dializă peritoneală. Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei de linagliptin la pacienți cu insuficiență renală de orice grad.

La pacienți care nu au diabet zaharat cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă (conform clasificării Child-Pugh), valorile medii ale ASC și Cmax ale linagliptin au fost similare cu cele ale subiecților de control sănătoși corespunzători, după administrarea de doze multiple de linagliptin 5 mg. Nu este necesară nicio ajustare a dozei de linagliptin la pacienți diabetici cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă.

Indice de masă corporală (IMC)

Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcție de IMC. IMC nu a prezentat un efect semnificativ clinic asupra proprietăților farmacocinetice ale linagliptinului pe baza datelor de fază I și fază II, în cadrul unei analize farmacocinetice a populației. În studiile clinice efectuate înainte de punerea pe piață a medicamentului, IMC determinat a fost de până la 40 kg/m2.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcție de sex. Sexul nu prezintă un efect semnificativ clinic asupra proprietăților farmacocinetice ale linagliptinului pe baza datelor de fază I și fază II în cadrul unei analize farmacocinetice a populației.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienți cu vârsta de până la 80 ani, deoarece vârsta nu a prezentat un efect semnificativ clinic asupra proprietăților farmacocinetice ale linagliptinului pe baza datelor de fază I și fază II în cadrul unei analize farmacocinetice a populației. Subiecții mai vârstnici (65 până la 80 ani, cel mai vârstnic pacient avea 78 ani) au avut concentrații plasmatice ale linagliptinului comparabile cu cele ale subiecților mai tineri.

Un studiu de fază II efectuat la copii și adolescenți a examinat farmacocinetica și farmacodinamica a 1 mg și 5 mg de linagliptin la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între ≥ 10 și < 18 ani, cu diabet zaharat de tip 2. Răspunsurile observate din punct de vedere farmacocinetic și farmacodinamic au fost în concordanță cu cele constatate la subiecții adulți. Linagliptin 5 mg a demonstrat superioritate față de linagliptin 1 mg cu privire la inhibarea DPP-4 la concentrația minimă (72% față de 32%, p = 0,0050) și o reducere mai mare din punct de vedere numeric cu privire la modificarea medie ajustată a HbA1c față de momentul inițial (-0,63% față de -0,48%, valoare nesemnificativă). Din cauza naturii limitate a setului de date, rezultatele trebuie interpretate cu prudenţă.

Un studiu de fază III efectuat la copii și adolescenți a examinat farmacocinetica și farmacodinamica (modificarea valorii HbA1c față de momentul inițial) a 5 mg de linagliptin la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani, cu diabet zaharat de tip 2. Relația expunere-răspuns observată a fost, în general, comparabilă între pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți, însă cu un efect mai redus al medicamentului estimat la copii. Administrarea orală de linagliptin a determinat o expunere în intervalul observat la pacienții adulți. Media geometrică observată a concentrațiilor minime și media geometrică a concentrațiilor la 1,5 ore după administrare (reprezentând o concentrație în jurul valorii tmax) la starea de echilibru au fost de 4,30 nmol/l și, respectiv, 12,6 nmol/l. Concentrațiile plasmatice corespunzătoare la pacienții adulți au fost de 6,04 nmol/l, respectiv 15,1 nmol/l.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei de linagliptin în funcție de rasă. Datele farmacocinetice disponibile dintr-o analiză complexă care a inclus pacienți caucazieni, hispanici, africani și asiatici nu au arătat efecte evidente asupra concentrațiilor plasmatice ale linagliptinului. În plus, s-a arătat că caracteristicile farmacocinetice ale linagliptinului sunt similare cu cele rezulate din studii speciale de fază I care au cuprins voluntari sănătoși japonezi, chinezi și caucazieni.

Ficatul, rinichii și tractul gastro-intestinal sunt principalele organe țintă pentru evaluarea toxicității la șoarece și șobolan cărora li s-au administrat doze repetate de linagliptin de 300 ori mai mari decât expunerea la om.

Efectele asupra organelor de reproducere, tiroidei și organele limfatice la șobolan au fost observate la o expunere mai mare de 1 500 ori decât expunerea la om. La câine, la doze medii, au fost observate reacții puternice, pseudo-alergice, care produc modificări cardiovasculare, care au fost considerate a fi specifice pentru câine. Ficatul, rinichii, stomacul, organele de reproducere, timusul, splina și ganglionii limfatici au fost organele țintă pentru evaluarea toxicității la maimuțele Cynomolgus la o expunere mai mare de 450 ori față de expunerea la om. La o expunere mai mare de 100 ori față de expunerea la om, la aceste maimuțe, principala reacție a fost iritația gastrică.

Linagliptin și principalul metabolit al acestuia nu au evidențiat un potențial genotoxic.

Studiile cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea după administrarea orală la șobolan și șoarece nu au evidențiat efecte carcinogene la șobolan sau șoarece mascul. O incidență semnificativ mai mare a limfoamelor maligne numai la șoarece femelă la cea mai mare doză (> 200 ori față de expunerea la om) nu este considerată a fi relevantă pentru oameni (explicație: nu este legată de tratament, ci de o incidență de fond extrem de variabilă). Pe baza acestor studii, nu ar rezulta preocupări referitoare la carcinogenitatea la om.

Valoarea NOAEL privind fertilitatea, dezvoltarea embrionară precoce și teratogenitatea la șobolan a fost stabilită la doze de > 900 ori mai mari decât expunerea la om. Valoarea NOAEL privind toxicitatea maternă, embrio-fetală și a puilor pentru șobolan a fost de 49 ori mai mare față de expunerea la om. Nu au fost observate efecte teratogene la iepure la o expunere > 00 ori mai mare față de expunerea la om. O valoare NOAEL de 78 ori mai mare față de expunerea la om a fost derivată pentru toxicitatea embrio-fetală la iepure și pentru toxicitatea maternă valoarea NOAEL a fost de 2,1 ori mai mare față de expunerea la om. Prin urmare, este puțin probabil ca linagliptin să afecteze funcția de reproducere la expuneri terapeutice la om.

Manitol

Amidon (de porumb) pregelatinizat

Amidon de porumb

Copovidonă

Stearat de magneziu

Film de acoperire

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Talc

Macrogol (6000)

Oxid roșu de fier (E172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutii cu blistere din al/al perforate pentru eliberarea unei unități dozate conținînd 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 și 120 × 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein

Germania

EU/1/11/707/001 (10 × 1 comprimate)

EU/1/11/707/002 (14 × 1 comprimate)

EU/1/11/707/003 (28 × 1 comprimate)

EU/1/11/707/004 (30 × 1 comprimate)

EU/1/11/707/005 (56 × 1 comprimate)

EU/1/11/707/006 (60 × 1 comprimate)

EU/1/11/707/007 (84 × 1 comprimate)

EU/1/11/707/008 (90 × 1 comprimate)

EU/1/11/707/009 (98 × 1 comprimate)

EU/1/11/707/010 (100 × 1 comprimate)

EU/1/11/707/011 (120 × 1 comprimate)

Data primei autorizări: 24 august 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 martie 2016

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.