TOLUCOMBI 80mg / 12.5mg tablette merkblatt medikamente

Tolucombi 40 mg/12,5 mg Tabletten

Tolucombi 80 mg/12,5 mg Tabletten

Tolucombi 40 mg/12,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 40 mg Telmisartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Tolucombi 80 mg/12,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 80 mg Telmisartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Jede 40 mg/12,5 mg Tablette enthält 57 mg Lactose (als Monohydrat) und 147,04 mg Sorbitol (E420).

Jede 80 mg/12,5 mg Tablette enthält 114 mg Lactose (als Monohydrat) und 294,08 mg Sorbitol(E420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Tolucombi 40 mg/12,5 mg Tabletten:

Auf einer Seite weiße bis fast weiße oder rosa-weiße und auf der anderen Seite rosa marmorierteovale, aus zwei Schichten bestehende bikonvexe Tablette; die Größe der Tablette ist 15 mm x 7 mm.

Tolucombi 80 mg/12,5 mg Tabletten:

Auf einer Seite weiße bis fast weiße oder rosa-weiße und auf der anderen Seite rosa marmorierteovale, aus zwei Schichten bestehende bikonvexe Tablette; die Größe der Tablette ist 18 mm x 9 mm.

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Die fixe Dosiskombination Tolucombi (40 mg Telmisartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid und 80 mg

Telmisartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid) ist bei Erwachsenen indiziert, deren Blutdruck mit

Telmisartan allein nicht ausreichend kontrolliert ist.

Tolucombi sollte von Patienten eingenommen werden, deren Blutdruck mit Telmisartan allein nichtausreichend kontrolliert ist. Eine individuelle Dosistitration mit jeder Einzelkomponente wird vor der

Umstellung auf die fixe Dosiskombination empfohlen. Falls klinisch angemessen, kann ein direkter

Wechsel von der Monotherapie zur fixen Kombination in Betracht gezogen werden.

- Tolucombi 40 mg/12,5 mg kann 1 x täglich bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruck mit

Telmisartan 40 mg allein nicht ausreichend kontrolliert ist.

- Tolucombi 80 mg/12,5 mg kann 1 x täglich bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruck mit

Telmisartan 80 mg allein nicht ausreichend kontrolliert ist.

Eine regelmäßige Überprüfung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosierung die 1 x tägliche

Gabe von Tolucombi 40 mg/12,5 mg nicht überschreiten. Tolucombi ist bei Patienten mit schweren

Leberschäden nicht angezeigt. Thiazide sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Anpassung der Dosis ist nicht notwendig.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolucombi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Tolucombi Tabletten sind für die 1 x tägliche orale Anwendung vorgesehen und sollten mit Flüssigkeitzu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- Überempfindlichkeit gegen andere Sulfonamid-Derivate (da Hydrochlorothiazid ein

Sulfonamid-Derivat ist)

- Zweites und drittes Schwangerschaftsdrittel (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

- Cholestase und obstruktive Gallenfunktionsstörung

- Schwere Leberfunktionsstörung

- Schwere Nierenschäden (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

- Refraktäre Hypokaliämie, Hyperkalzämie

Die gleichzeitige Anwendung von Tolucombi mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patientenmit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert(siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Eine Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten-Therapie darf nicht während einer Schwangerschaftbegonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf einealternative antihypertensive Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen -es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist zwingenderforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen(siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Da Telmisartan überwiegend über die Galle ausgeschieden wird, sollte Tolucombi nicht bei Patientenmit Cholestase, obstruktiver Gallenfunktionsstörung oder schwerer Leberinsuffizienz angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.3). Bei diesen Patienten kann eine eingeschränkte hepatische Clearance für

Telmisartan erwartet werden.

Zusätzlich sollte Tolucombi bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder progressiver

Lebererkrankung mit Vorsicht angewandt werden, da bereits geringfügige Änderungen im

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein Leberkoma auslösen können. Es liegen keine klinischen

Erfahrungen mit Tolucombi bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor.

Renovaskuläre Hypertonie

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei einer einzelnenfunktionsfähigen Niere besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie oder einer

Niereninsuffizienz bei einer Behandlung mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-

System beeinflussen.

Tolucombi darf nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.3) angewandt werden. Es liegen keine

Erfahrungen zur Anwendung von Tolucombi bei Patienten mit einer kurz zurückliegenden

Nierentransplantation vor. Die Erfahrungen mit Tolucombi bei Patienten mit leichten bismittelschweren Nierenfunktionsstörungen sind begrenzt, daher wird eine regelmäßige Kontrolle der

Kalium-, Kreatinin- und Harnsäure-Serumspiegel empfohlen. Eine mit Thiaziddiuretika einhergehende

Azotämie kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auftreten.

Intravaskuläre Hypovolämie

Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, beidenen ein Volumen- und/oder Natriummangel aufgrund einer hochdosierten Diuretikabehandlung,salzarmer Kost, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Solche Umstände sind vor der Anwendung von

Tolucombi auszugleichen.

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahmeder Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des

RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nurunter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer

Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Andere Umstände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Aktivität des Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oderzugrundeliegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlungmit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurieoder in seltenen Fällen akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an,deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendungvon Tolucombi nicht empfohlen.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oderobstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucose-Toleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern kann untereiner Behandlung mit Insulin oder Antidiabetika sowie mit Telmisartan eine Hypoglykämie auftreten.

Eine Überwachung des Blutzuckers sollte daher bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden; eine

Dosisanpassung von Insulin oder Antidiabetika kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellituskann sich unter der Behandlung mit Thiaziden manifestieren.

Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurde mit der diuretischen Thiazid-Therapie in

Zusammenhang gebracht; jedoch wurden nur geringe oder keine Wirkungen bei der in Tolucombienthaltenen Dosis von 12,5 mg berichtet.

Bei einigen Patienten kann es unter Thiazid-Therapie zu einer Hyperurikämie kommen oder ein

Gichtanfall ausgelöst werden.

Elektrolytstörungen

Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte in regelmäßigen Abständen die

Bestimmung der Serumelektrolyte erfolgen.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungenverursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose).

Warnende Anzeichen von Flüssigkeits- oder Elektrolytstörung sind Mundtrockenheit, Durst, Asthenie,

Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie,

Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe

Abschnitt 4.8).

- Hypokaliämie

Obwohl es bei der Einnahme von Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie kommen kann, kann diegleichzeitige Behandlung mit Telmisartan die Diuretika bedingte Hypokaliämie verringern. Eingrößeres Risiko einer Hypokaliämie besteht bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unterforcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten untereiner begleitenden Behandlung mit Kortikosteroiden oder adrenocorticotropem Hormon (ACTH)(siehe Abschnitt 4.5).

- Hyperkaliämie

Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus der Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1) durch die

Telmisartan-Komponente in Tolucombi zu einer Hyperkaliämie kommen. Eine klinisch relevante

Hyperkaliämie wurde mit Tolucombi zwar nicht berichtet, Risikofaktoren für die Entstehung einer

Hyperkaliämie umfassen jedoch unter anderem Niereninsuffizienz und/oder Herzinsuffizienz und

Diabetes mellitus. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparatesollten nur mit Vorsicht mit Tolucombi zusammen gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

- Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose

Es gibt keine Hinweise dafür, dass Tolucombi eine durch Diuretika hervorgerufene Hyponatriämieverringern oder verhindern könnte. Der Chloridmangel ist meist gering und bedarf normalerweisekeiner Behandlung.

- Hypercalcämie

Thiazide können die Ausscheidung von Calcium mit dem Urin verringern und zu einer zeitweiseauftretenden leichten Erhöhung des Serumcalciums führen, auch wenn keine anderen Störungen des

Calciumstoffwechsels bekannt sind. Eine deutliche Hypercalcämie kann ein Hinweis auf einenversteckten Hyperparathyroidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung einer

Funktionsprüfung der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

- Hypomagnesiämie

Thiazide erhöhen nachweislich die Magnesiumausscheidung im Urin, was zu einer Hypomagnesiämieführen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Lactose, Sorbitol und Natrium

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Tolucombi 40 mg/12,5 mg enthält 147,04 mg Sorbitol pro Tablette entsprechend 5 mg/kg/Tag, beieinem Körpergewicht von 29,8 kg. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder

Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung istzu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit vonanderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Tolucombi 80 mg/12,5 mg enthält 294,08 mg Sorbitol pro Tablette entsprechend 5 mg/kg/Tag, beieinem Körpergewicht von 58,8 kg. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder

Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung istzu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit vonanderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen. Patienten mit einem

Körpergewicht von 58,8 kg oder weniger und mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wie alle übrigen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bewirkt Telmisartan anscheinend einegeringere Blutdrucksenkung bei farbigen Patienten als bei nichtfarbigen, möglicherweise aufgrund derhöheren Prävalenz eines niedrigen Renin-Status in der farbigen hypertensiven Bevölkerung.

Wie bei jedem Antihypertensivum kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mitischämischer Herzkrankheit oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarktoder Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohneanamnestisch bekannter Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei

Patienten mit einer solchen Anamnese.

Exazerbationen oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurden bei Gabe von

Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, berichtet.

Fälle von Photosensibilität wurden mit Thiaziddiuretika berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine

Photosensibilität während der Einnahme auftritt, ist ein Abbruch der Therapie zu empfehlen. Wirdeine erneute Einnahme des Diuretikums als absolut notwendig erachtet, wird empfohlen, exponierte

Bereiche vor der Sonne oder künstlichen UV-A-Strahlen zu schützen.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem

Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten

Winkelverschlussglaukom führen kann. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfeoder Augenschmerzen können typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach

Behandlungsbeginn auftreten. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zudauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte Hydrochlorothiazid so schnell wie möglichabgesetzt werden. Umgehende medizinische oder operative Behandlungen müssen bei längeranhaltendem unkontrolliertem Augeninnendruck in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren, die die

Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms begünstigen könnten, schließen eine Allergie gegenüber

Sulfonamiden oder Penicillin in der Krankengeschichte ein.

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurdeein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und

Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ)beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSCbeitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnengeraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen

Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlenwerden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber

Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen

Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf.einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein

NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten

Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödementwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von

Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der

Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Tolucombi abgesetzt und eineangemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendetwerden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetretenist.

Ein reversibler Anstieg der Serumlithium-Konzentration und deren Toxizität wurde bei gleichzeitiger

Anwendung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. In seltenen Fällenwurde dies auch mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (einschließlich Tolucombi) beobachtet.

Eine gleichzeitige Anwendung von Lithium und Tolucombi wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4). Wenn diese Kombination sich als notwendig erweist, wird die sorgfältige Kontrolledes Serumlithiumspiegels während der gleichzeitigen Gabe empfohlen.

Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z. B. kaliuretische

Diuretika, Laxantien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Benzylpenicillin-

Natrium, Salicylsäure und Salicylate)

Wenn diese Wirkstoffe zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Telmisartan-Kombination verschriebenwerden sollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Diese Arzneimittel können die

Wirkung des Hydrochlorothiazids auf das Serumkalium verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen oder eine Hyperkaliämie auslösen können (z. B. ACE-

Hemmer, kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzpräparate, Cyclosporinoder andere Arzneimittel wie Natriumheparin)

Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Telmisartan-Kombinationverschrieben werden sollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Wie die

Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, zeigt, kann diegleichzeitige Anwendung der vorher genannten Arzneimittel zu einem Anstieg des Serumkaliumsführen und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums und EKGs wird empfohlen, wenn Tolucombizusammen mit Arzneimitteln angewandt wird, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusstwerden (z. B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika) und den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln,die Torsades de Pointes auslösen (einschließlich einiger Antiarrhythmika). Hypokaliämie ist dabei einprädisponierender Faktor für Torsades de Pointes.

- Klasse Ia Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)

- Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

- Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin,

Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)

- Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizolastin,

Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin intravenös)

Digitalisglykoside

Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie begünstigen das Auftreten Digitalis-bedingter

Rhythmusstörungen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Telmisartan und Digoxin wurde eine mittlere Erhöhung dermaximalen (49 %) und minimalen (20 %) Digoxin-Plasmakonzentration beobachtet. Bei Initiierung,

Anpassung und Beendigung der Telmisartan-Behandlung ist der Digoxinspiegel zu überwachen, umdiesen innerhalb des therapeutischen Bereiches zu halten.

Andere antihypertensive Substanzen

Telmisartan kann die blutdrucksenkende Wirkung von anderen Antihypertensiva verstärken.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die aufdas RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie,

Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens)einher geht (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)

Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Metformin sollte mit Vorsicht angewendet werden - das Risiko einer Laktatazidose, die durch einmögliches funktionelles Nierenversagen induziert wird, wird mit Hydrochlorothiazid in Verbindunggebracht.

Cholestyramin und Colestipolharze

Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen gestört.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs)

NSAR (z. B. Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosierung, COX-2-Hemmer undnichtselektive NSAR) können die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von

Thiazid-Diuretika und die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonistenverringern.

Bei einigen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere

Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-

II-Rezeptor-Antagonisten und Cyclooxigenase-hemmenden Arzneimitteln zu einer weiteren

Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich der Möglichkeit eines üblicherweisereversiblen akuten Nierenversagens. Die Kombination sollte daher - insbesondere bei älteren

Patienten - mit Vorsicht erfolgen. Eine ausreichende Hydrierung der Patienten sollte sichergestelltsein. Kontrollen der Nierenfunktion sind zu Beginn sowie in periodischen Abständen während dergleichzeitigen Anwendung in Betracht zu ziehen.

In einer Studie führte die gleichzeitige Gabe von Telmisartan und Ramipril zu einer bis zu 2,5fachen

Erhöhung der AUC0-24 und Cmax von Ramipril und Ramiprilat. Die klinische Relevanz dieser

Beobachtung ist unbekannt.

Amine mit sympathomimetischer Wirkung (z. B. Noradrenalin)

Die Wirkung von Aminen mit sympathomimetischer Wirkung kann abgeschwächt werden.

Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien (z. B. Tubocurarin)

Die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien kann durch Hydrochlorothiazid verstärktwerden.

Arzneimittel, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon und

Allopurinol)

Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den

Serumharnsäurespiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kannsich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid kann die Häufigkeit von

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Allopurinol erhöhen.

Calciumsalze

Thiaziddiuretika können durch eine verminderte Ausscheidung die Serumcalciumspiegel erhöhen.

Falls Calciumpräparate oder calciumsparende Arzneimittel (z. B. Vitamin-D-Therapie) verschriebenwerden müssen, sollten die Serumcalciumspiegel überwacht und die Calciumdosierung entsprechendangepasst werden.

β-Blocker und Diazoxid

Die hyperglykämische Wirkung von β-Blockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von Thiazid-artigen

Diuretika durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der

Magenentleerung erhöhen.

Thiazide können das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen.

Zytotoxische Wirkstoffe (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und derenmyelosuppressiven Effekt verstärken.

Basierend auf deren pharmakologischen Eigenschaften ist zu erwarten, dass die folgenden

Arzneimittel die blutdrucksenkende Wirkung aller Antihypertensiva einschließlich Telmisartanverstärken können: Baclofen, Amifostin.

Darüber hinaus kann eine orthostatische Hypotonie durch Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder

Antidepressiva weiter verschlechtert werden.

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird im ersten Schwangerschaftsdrittelnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten istim zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tolucombi bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines Teratogenitätsrisikos nach

Exposition mit ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftsdrittels vor. Ein geringfügigerhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Solange keine kontrolliertenepidemiologischen Daten hinsichtlich des Risikos der Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten vorliegen, muss ein dieser Substanzklasse entsprechendes Risiko angenommen werden.

Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten-Therapie nicht als notwendig erachtetwird, sollten Patientinnen, die planen schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive

Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine

Schwangerschaft festgestellt, ist eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonistenunverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des zweitenund dritten Schwangerschaftsdrittels eine humane Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion,

Oligohydramnion, Verzögerung der Schädelossifikation) und neonatale Toxizität (Nierenversagen,

Hypotonie, Hyperkaliämie) auslöst (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-

II-Rezeptor-Antagonisten ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel sind Ultraschalluntersuchungen der

Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eingenommen haben, solltenengmaschig auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der

Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sindunzureichend. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen

Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten

Trimesters zu einer Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen

Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohneden Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei

Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht angewendetwerden.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen,in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewendet werden.

Da keine Informationen hinsichtlich der Einnahme von Tolucombi während der Stillzeit vorliegen,wird Tolucombi nicht empfohlen. Alternative Behandlungen mit in der Stillzeit besser etablierten

Sicherheitsprofilen sind, insbesondere während des Stillens von Neugeborenen oder Frühgeborenen,zu bevorzugen.

Hydrochlorothiazid wird in geringen Mengen in die Muttermilch abgegeben. Thiazide in hohen

Dosierungen, die eine intensive Diurese hervorrufen, können die Milchproduktion hemmen. Die

Anwendung von Tolucombi während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Falls Tolucombi während der

Stillzeit angewendet wird, sollten die Dosen so niedrig wie möglich gehalten werden.

In tierexperimentellen Studien mit Telmisartan und Hydrochlorothiazid wurden keine Effekte auf diemännliche und weibliche Fertilität beobachtet.

Tolucombi kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenbeeinflussen. Bei der Einnahme von Tolucombi kann gelegentlich Schwindelgefühl oder Müdigkeitauftreten.

Die am häufigsten vorkommende Nebenwirkung war Schwindelgefühl. Ein schwerwiegendes

Angioödem kann selten auftreten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen unter Tolucombi war vergleichbar mit der unter

Telmisartan-Monotherapie in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt1.471 Patienten, von denen 835 Patienten Telmisartan plus Hydrochlorothiazid und 636 Patienten

Telmisartan-Monotherapie erhielten. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war nicht dosisbezogen undkorrelierte nicht mit Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten.

In der nachfolgenden Tabelle werden die Nebenwirkungen, die in allen klinischen Studien undhäufiger (p ≤0,05) unter Telmisartan plus Hydrochlorothiazid als unter Placebo auftraten, nach

System-Organ-Klassen zusammengefasst. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen nach Gabe der

Einzelwirkstoffe auftreten, jedoch nicht in den klinischen Prüfungen gesehen wurden, können auchwährend der Behandlung mit Tolucombi auftreten.

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit geordnet gemäß folgender Definition: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Selten: Bronchitis, Pharyngitis, Sinusitis

Selten: Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes1

Gelegentlich: Hypokaliämie

Selten: Hyperurikämie, Hyponatriämie

Gelegentlich: Angstzustände

Selten: Depression

Häufig: Schwindelgefühl

Gelegentlich: Synkope, Parästhesien

Selten: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen

Selten: Sehstörungen, verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo

Gelegentlich: Tachykardie, Arrhythmie

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe

Selten: Atemnot (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem)

Gelegentlich: Diarrhoe, Mundtrockenheit, Blähungen

Selten: abdominale Schmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Erbrechen, Gastritis

Selten: abnorme Leberfunktion/Einschränkung der Leberfunktion2

Selten: Angioödem (einschließlich tödlichen Ausgangs), Erythem, Pruritus,

Hautausschlag, Hyperhidrose, Urtikaria

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Myalgie

Selten: Arthralgie, Krämpfe in den Beinen, Schmerzen in den Extremitäten

Gelegentlich: erektile Dysfunktion

Gelegentlich: Brustschmerzen

Selten: grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhte Harnsäure im Blut

Selten: erhöhter Kreatininwert im Blut, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut,erhöhte Leberenzymwerte1: Basierend auf Erfahrungen nach Markteinführung.2: Für weitere Beschreibungen siehe Unterabschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Nebenwirkungen, die bereits bei einem der Einzelbestandteile berichtet worden sind, könnenmöglicherweise auch als Nebenwirkungen unter Tolucombi auftreten, selbst wenn sie nicht inklinischen Prüfungen beobachtet wurden.

Nebenwirkungen traten in vergleichbarer Häufigkeit bei mit Placebo und Telmisartan behandelten

Patienten auf.

In den Placebo-kontrollierten Studien war die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen von

Telmisartan (41,4 %) im Allgemeinen vergleichbar mit Placebo (43,9 %). Die nachfolgendaufgeführten Nebenwirkungen wurden aus allen klinischen Studien bei Patienten, die mit Telmisartanwegen Bluthochdruck behandelt wurden oder bei Patienten ≥ 50 Jahre mit hohem Risiko fürkardiovaskuläre Ereignisse gesammelt.

Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen einschließlich

Zystitis

Selten: Sepsis einschließlich tödlichen Ausgangs3

Gelegentlich: Anämie

Selten: Eosinophilie, Thrombozytopenie

Selten: Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen

Gelegentlich: Hyperkaliämie

Selten: Hypoglykämie (bei Patienten mit Diabetes mellitus)

Gelegentlich: Bradykardie

Selten: Somnolenz

Gelegentlich: Husten

Sehr selten: interstitielle Lungenerkrankung3

Selten: Magenbeschwerden

Selten: Ekzem, Arzneimittelexanthem, toxisches Exanthem(Überempfindlichkeitsreaktion)

Selten: Arthrose, Sehnenschmerzen

Gelegentlich: Einschränkung der Nierenfunktion (einschließlich akuten Nierenversagens)

Gelegentlich: Asthenie

Untersuchungen

Selten: Abfall des Hämoglobinwertes3: Für weitere Beschreibungen siehe Unterabschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Hydrochlorothiazid kann eine Hypovolämie verursachen oder verstärken, welche zu einer

Elektrolytstörung führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Nebenwirkungen nicht bekannter Häufigkeit wurden unter Monotherapie mit

Hydrochlorothiazid berichtet:

Nicht bekannt: Speicheldrüsenentzündung

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und

Plattenepithelkarzinom)

Selten: Thrombozytopenie (manchmal mit Purpura)

Nicht bekannt: aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarkserkrankung,

Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeit

Nicht bekannt: inadäquate Einstellung eines Diabetes mellitus

Häufig: Hypomagnesiämie

Selten: Hypercalcämie

Sehr selten: hypochlorämische Alkalose

Nicht bekannt: Anorexie, verminderter Appetit, Elektrolytverschiebungen,

Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypovolämie

Nicht bekannt: Ruhelosigkeit

Selten: Kopfschmerzen

Nicht bekannt: Benommenheit

Nicht bekannt:Gelbsehen, Aderhauterguss, akute Myopie, akutes Winkelverschlussglaukom

Nicht bekannt: nekrotisierende Vaskulitis

Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4)

Häufig: Übelkeit

Nicht bekannt: Pankreatitis, Magenbeschwerden

Leber und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: hepatozellulärer Ikterus, cholestatischer Ikterus

Nicht bekannt: Lupus-ähnliches Syndrom, Photosensibilität, kutane Vaskulitis, toxischeepidermale Nekrolyse, Erythema multiforme

Nicht bekannt: Schwäche

Nicht bekannt: interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörung, Glukosurie

Nicht bekannt: Pyrexie

Untersuchungen

Nicht bekannt: erhöhte Triglyzeride

Abnorme Leberfunktion/Einschränkung der Leberfunktion

Erfahrungen nach Markteinführung von Telmisartan zeigten, dass die meisten Fälle mit abnormer

Leberfunktion/Einschränkung der Leberfunktion bei japanischen Patienten auftraten. Bei japanischen

Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Nebenwirkungen.

Sepsis

In der PRoFESS Studie wurde eine erhöhte Inzidenz an Sepsisfällen unter Telmisartan im Vergleichzu Placebo beobachtet. Das Ereignis könnte ein Zufallsbefund sein oder mit einem bisher unbekannten

Wirkungsmechanismus in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 5.1).

Fälle von interstitieller Lungenerkrankung wurden nach Markteinführung in zeitlichem

Zusammenhang mit der Einnahme von Telmisartan berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang wurdejedoch nicht bewiesen.

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativerdosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4und 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur Überdosierung beim Menschen liegen für Telmisartan begrenzte Erfahrungen vor. In welchem

Ausmaß sich Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernen lässt, wurde nicht untersucht.

Die markantesten Symptome einer Telmisartan-Überdosierung waren Hypotonie und Tachykardie;

Bradykardie, Schwindelgefühl, Erbrechen, Erhöhung des Serumkreatinins und akutes Nierenversagenwurden ebenfalls berichtet. Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid führt möglicherweise zueinem Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und zu Hypovolämie infolge einerexzessiven Diurese. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und

Schläfrigkeit. Hypokaliämie kann zu Muskelkrämpfen führen und/oder Rhythmusstörungenverstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von Digitalisglykosiden oderbestimmten Antiarrhythmika auftreten.

Telmisartan kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Der Patient sollte sorgfältig überwachtwerden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Behandlung hängt vonder seit der Einnahme verstrichenen Zeit und vom Schweregrad der Symptome ab. Empfohlene

Maßnahmen sind u. a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder Magenspülung. Die Gabe von

Aktivkohle kann bei der Behandlung der Überdosierung nützlich sein. Serumelektrolyte und Kreatininsollten häufig kontrolliert werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlagegebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitution gegeben werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System;

Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika, ATC-Code: C09DA07.

Tolucombi ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Telmisartan, undeinem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additiveantihypertensive Wirkung auf, der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jede einzelne Komponenteallein. Die 1 x tägliche Gabe von Tolucombi führt zu einer wirksamen und gleichmäßigen

Blutdrucksenkung über den therapeutischen Dosisbereich.

Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor Subtyp 1 (AT1)-

Antagonist. Telmisartan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelleam AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist.

Telmisartan zeigt keine partiell agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor. Telmisartan bindet selektivan den AT1-Rezeptor. Diese Bindung ist lange andauernd. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen

Rezeptoren, einschließlich AT2- und anderer, weniger charakterisierter AT-Rezeptoren. Diefunktionelle Bedeutung dieser Rezeptoren ist ebenso wenig bekannt wie die Wirkung ihrer möglichen

Überstimulierung durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmisartan erhöht wird. Plasma-

Aldosteronspiegel werden durch Telmisartan gesenkt. Telmisartan hemmt weder humanes

Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Telmisartan hemmt nicht das Angiotensin-Converting-

Enzym (Kininase II), das Enzym, das auch Bradykinin abbaut. Daher ist keine Verstärkung der

Bradykinin vermittelten unerwünschten Wirkungen zu erwarten.

Eine Dosis von 80 mg Telmisartan, die gesunden Probanden gegeben wurde, hemmt fast vollständigden durch Angiotensin II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über24 Stunden aufrechterhalten und ist auch nach 48 Stunden noch messbar.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der

Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären

Mechanismen der Elektrolytreabsorption, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwagleichem Ausmaß erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids verringert das

Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessenden Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt das Serumkalium. Vermutlich durch die

Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Telmisartandem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Mit

Hydrochlorothiazid setzt die Diurese nach 2 Stunden ein, der maximale Effekt wird nach etwa4 Stunden erreicht und die Wirkung hält etwa 6-12 Stunden an.

Behandlung der essentiellen Hypertonie

Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von3 Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4-8 Wochen nach

Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrecht erhalten. Die antihypertensive Wirkung hältkonstant über 24 Stunden an. Wie durch ambulantes Blutdruckmonitoring festgestellt wurde, schließtdies auch die letzten 4 Stunden vor der nächsten Einnahme ein. Dies wird durch Messungen zum

Zeitpunkt der maximalen Wirkung und unmittelbar vor der nächsten Dosis bestätigt (Trough-to-Peak-

Ratios von einheitlich über 80 % nach Gabe von 40 mg und 80 mg Telmisartan in Placebo-kontrollierten klinischen Studien).

Telmisartan senkt bei Patienten mit Hypertonie sowohl den systolischen als auch den diastolischen

Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Die antihypertensive Wirkung von Telmisartan istvergleichbar mit der Wirkung repräsentativer Vertreter anderer antihypertensiver Substanzklassen(dies wurde in klinischen Studien mit Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid und

Lisinopril im Vergleich mit Telmisartan gezeigt).

Nach abruptem Absetzen von Telmisartan kehrt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren

Tagen allmählich zu den Ausgangswerten vor der Behandlung zurück, ohne Anhaltspunkte für eineüberschießende Blutdruckreaktion.

Bei klinischen Prüfungen war im direkten Vergleich die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten,die mit Telmisartan behandelt wurden, signifikant seltener als bei Patienten, die mit Angiotensin-

Converting-Enzym-Inhibitoren behandelt wurden.

Kardiovaskuläre Prävention

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)verglich die Effekte von Telmisartan, Ramipril sowie der Kombination aus Telmisartan und Ramiprilhinsichtlich des Auftretens kardiovaskulärer Ereignisse bei 25.620 Patienten im Alter von 55 Jahrenoder älter mit einer Vorgeschichte von koronarer Herzerkrankung, Schlaganfall, TIA, periphererarterieller Verschlusskrankheit oder Typ II Diabetes mellitus mit nachgewiesenen Endorganschäden(z. B. Retinopathie, linksventrikuläre Hypertrophie, Makro- oder Mikroalbuminurie), die eine

Population mit einem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse darstellen.

Die Patienten wurden zu jeweils einer der drei folgenden Behandlungsgruppen randomisiert und übereinen Zeitraum von durchschnittlich 4,5 Jahren beobachtet: Telmisartan 80 mg (n = 8.542), Ramipril10 mg (n = 8.576), bzw. die Kombinationstherapie aus Telmisartan 80 mg plus Ramipril 10 mg(n = 8.502).

Telmisartan war vergleichbar zu Ramipril hinsichtlich der Reduktion des kombinierten primären

Endpunktes kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder

Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz. Die Inzidenz des primären Endpunkts war in allen

Behandlungsarmen ähnlich: Telmisartan (16,7 %) und Ramipril (16,5 %). Die Hazard-Ratio von

Telmisartan gegenüber Ramipril lag bei 1,01 (97,5 %-Konfidenzintervall 0,93-1,10; p (Nicht-

Unterlegenheit) = 0,0019 mit einer Grenze von 1,13). Die Gesamtmortalitätsrate war 11,6 % bei mit

Telmisartan und 11,8 % bei mit Ramipril behandelten Patienten.

Telmisartan zeigte sich vergleichbar wirksam wie Ramipril im präspezifizierten sekundären Endpunktkardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall [0,99(97,5 %-Konfidenzintervall 0,90-1,08; p (Nicht-Unterlegenheit) = 0,0004)], dem primären Endpunktder Referenzstudie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), in der die Wirksamkeitvon Ramipril gegenüber Placebo untersucht wurde.

In TRANSCEND wurden Patienten mit ACE-Hemmer-Unverträglichkeit aber ansonsten ähnlichen

Einschlusskriterien wie bei ONTARGET randomisiert: Telmisartan 80 mg (n = 2.954) oder Placebo(n = 2.972), beides zusätzlich zur Standardtherapie gegeben. Die mittlere Dauer der Nachbeobachtungwar 4 Jahre und 8 Monate. Es konnte kein statistisch signifikanter Unterschied in der Inzidenz desprimären kombinierten Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall oder Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz) nachgewiesen werden:15,7 % bei Telmisartan und 17,0 % bei Placebo mit einer Hazard-Ratio von 0,92(95 %-Konfidenzintervall 0,81-1,05; p = 0,22). Im präspezifizierten kombinierten sekundären

Endpunkt kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall lageine Evidenz für einen Vorteil von Telmisartan gegenüber Placebo vor [0,87 (95 %-Konfidenzintervall0,76-1,00; p = 0,048)]. Es lag keine Evidenz hinsichtlich eines Vorteils bei der kardiovaskulären

Mortalität vor (Hazard-Ratio 1,03; 95 %-Konfidenzintervall 0,85-1,24).

Husten und Angioödeme wurden weniger häufig bei mit Telmisartan behandelten als bei mit Ramiprilbehandelten Patienten berichtet, wohingegen Hypotonie häufiger bei der Behandlung mit Telmisartanberichtet wurde.

Die Kombination aus Telmisartan und Ramipril brachte keinen weiteren Vorteil gegenüber einer

Behandlung mit Ramipril oder mit Telmisartan allein. Die kardiovaskuläre Mortalität und die

Gesamtmortalität waren numerisch höher bei der Kombination. Zusätzlich traten Hyperkalämie,

Nierenversagen, Hypotonie und Synkope im Kombinationstherapiearm deutlich häufiger auf. Daherwird eine Kombination aus Telmisartan und Ramipril in dieser Population nicht empfohlen.

In der PRoFESS Studie (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) wurde bei

Patienten ≥ 50 Jahre die vor kurzem einen Schlaganfall erlitten hatten, eine erhöhte Inzidenz an

Sepsisfällen unter Telmisartan im Vergleich zu Placebo bemerkt; 0,70 % gegenüber 0,49 % [RR 1,43(95 %-Konfidenzintervall 1,00-2,06)]. Die Inzidenz an tödlichen Sepsisfällen war bei Patienten unter

Telmisartan (0,33 %) im Vergleich zu Placebo (0,16 %) erhöht [RR 2,07 (95 %-Konfidenzintervall1,14-3,76)]. Die beobachtete erhöhte Inzidenzrate an Sepsisfällen unter Telmisartan könnte entwederein Zufallsbefund sein oder mit einem bisher unbekannten Wirkungsmechanismus in Zusammenhangstehen.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ('ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Aloneand in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und 'VA NEPHRON-D” [The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers miteinem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die 'ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einerzerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mitnachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die 'VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre

Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigungund/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarerpharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mitdiabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der 'ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer

Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer

Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter

Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der

Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisseund besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie,

Nierenfunktionsstörung).

Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit

Hydrochlorothiazid das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität verringert.

Die Wirkungen der fixen Kombination Telmisartan/Hydrochlorothiazid auf Mortalität undkardiovaskuläre Morbidität sind derzeit nicht bekannt.

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativerdosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine

Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiertmit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95% Konfidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutigekumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen

Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von

Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppevon 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einerbereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher

Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen

Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid und Telmisartan scheint die Pharmakokinetikder beiden Wirkstoffe bei gesunden Probanden nicht zu beeinflussen.

Telmisartan: Nach oraler Anwendung werden die maximalen Telmisartan-Konzentrationen nach 0,5-1,5 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan 40 mg und 160 mg lag bei 42 % bzw.58 %. Wird Telmisartan zusammen mit Nahrung eingenommen, so verringert sich die

Bioverfügbarkeit von Telmisartan mit einer Abnahme der Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-

Kurve (AUC) von etwa 6 % bei der 40 mg-Tablette und etwa 19 % bei einer Dosis von 160 mg. Drei

Stunden nach Einnahme sind die Plasmakonzentrationen ähnlich, unabhängig davon, ob Telmisartannüchtern oder zusammen mit Nahrung eingenommen wurde. Diese geringe Abnahme der AUC lässtkeine Reduktion der therapeutischen Wirksamkeit erwarten. Bei wiederholter Gabe von Telmisartankommt es zu keiner signifikanten Kumulation im Plasma.

Hydrochlorothiazid: Nach oraler Gabe von Tolucombi werden maximale Hydrochlorothiazid-

Konzentrationen etwa 1,0-3,0 Stunden nach der Einnahme erreicht. Ausgehend von der kumulativenrenalen Ausscheidung von Hydrochlorothiazid lag die absolute Bioverfügbarkeit bei etwa 60 %.

Telmisartan wird stark an Plasmaproteine gebunden (> 99,5 %), vor allem an Albumin und an sauresα1-Glykoprotein. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Telmisartan beträgt etwa 500 Liter, was aufeine zusätzliche Bindung im Gewebe hinweist.

Hydrochlorothiazid ist im Plasma zu 68 % an Protein gebunden mit einem scheinbaren

Verteilungsvolumen von 0,83-1,14 l/kg.

Telmisartan wird über eine Konjugation zu einem pharmakologisch inaktiven Acylglucuronidmetabolisiert. Das Glucuronid der Muttersubstanz ist der einzige Metabolit, der beim Menschenidentifiziert wurde. Nach einer einzelnen Dosis von 14C-markierten Telmisartan stellte das Glucuronidetwa 11 % der im Plasma gemessenen Radioaktivität dar. Cytochrom P450-Isoenzyme sind am

Telmisartan-Stoffwechsel nicht beteiligt.

Hydrochlorothiazid wird vom Menschen nicht metabolisiert.

Telmisartan: Nach intravenöser oder oraler Gabe von 14C-markiertem Telmisartan erfolgte die

Ausscheidung des größten Teils der Dosis (> 97 %) biliär mit den Faeces. Nur sehr geringe Mengenwurden im Urin gefunden. Die gesamte Plasma-Clearance von Telmisartan beträgt nach oraler Gabe >1.500 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertzeit betrug > 20 Stunden.

Hydrochlorothiazid wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa60 % der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden. Die renale Clearance beträgtetwa 250-300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10-15 Stunden.

Telmisartan: Die Pharmakokinetik von Telmisartan ist bei oraler Gabe von Dosen zwischen 20 und160 mg nichtlinear, wobei es mit steigenden Dosen zu einem überproportionalen Anstieg der

Plasmakonzentrationen (Cmax und AUC) kommt.

Hydrochlorothiazid zeigt eine lineare Pharmakokinetik.

Es bestehen keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telmisartan zwischen älteren Patientenund Patienten unter 65 Jahren.

Die Plasmakonzentrationen von Telmisartan sind im Allgemeinen bei Frauen 2- bis 3-mal höher alsbei Männern. In klinischen Studien zeigte sich bei Frauen jedoch kein signifikanter Anstieg der

Blutdruckreaktion oder der Inzidenz einer orthostatischen Hypotonie. Eine Anpassung der Dosis istnicht notwendig. Es kam zu einer tendenziell höheren Plasmakonzentration von Hydrochlorothiazidbei Frauen im Vergleich zu Männern. Dieses Ergebnis wird jedoch nicht als klinisch relevantbetrachtet.

Die renale Ausscheidung trägt nicht zur Telmisartan-Clearance bei. Ausgehend von der begrenzten

Erfahrung bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, Mittelwert ca. 50 ml/min) ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion eine

Dosisanpassung nicht erforderlich. Telmisartan lässt sich nicht mittels Hämodialyse aus dem Blutentfernen. Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die Eliminationsrate von

Hydrochlorothiazid herabgesetzt. In einer Studie an Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearancevon 90 ml/min war die Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid erhöht. Bei funktionellanephrischen Patienten beträgt die Eliminationshalbwertzeit etwa 34 Stunden.

Pharmakokinetische Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen zeigten einen Anstieg derabsoluten Bioverfügbarkeit auf fast 100 %. Die Eliminationshalbwertzeit ist bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung nicht verändert.

In präklinischen Studien zur Sicherheit mit gleichzeitiger Gabe von Telmisartan und

Hydrochlorothiazid an normotonen Ratten und Hunden führten Dosen, die eine derhumantherapeutischen Breite entsprechende Exposition darstellten, zu keinen Befunden, die nichtbereits mit der Gabe der einzelnen Wirkstoffe allein gefunden worden waren. Die beobachtetentoxikologischen Befunde scheinen keine Bedeutung für die therapeutische Anwendung beim

Menschen zu haben.

Toxikologische Ergebnisse, die auch aus präklinischen Studien mit Angiotensin-Converting-Enzyme-

Inhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten hinreichend bekannt sind, waren: eine

Abnahme der Erythrozyten-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), Veränderungen in derrenalen Hämodynamik (Anstieg von Serumharnstoff und Kreatinin), erhöhte Plasma-Renin-Aktivität,

Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen und Schädigung der Magenschleimhaut. Die

Magenläsionen konnten durch orale Natriumchlorid-Lösungszufuhr und Gruppenhaltung der Tierevermieden/verbessert werden. Bei Hunden wurden renal-tubuläre Dilatation und Atrophie beobachtet.

Diese Befunde werden im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Telmisartangesehen.

Es liegen keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene Wirkung vor. Bei toxischen Dosierungenvon Telmisartan wurde jedoch ein Effekt auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen, wieniedrigeres Körpergewicht und verzögertes Öffnen der Augen, beobachtet.

Für Telmisartan gibt es keine Hinweise auf Mutagenität und relevante klastogene Aktivität in In vitro-

Untersuchungen und keinen Hinweis auf Kanzerogenität an Ratten und Mäusen. Untersuchungen mit

Hydrochlorothiazid erbrachten in einigen Versuchsmodellen keine eindeutigen Hinweise auf einegenotoxische oder kanzerogene Wirkung.

Bezüglich des fetotoxischen Potentials der Kombination von Telmisartan/Hydrochlorothiazid siehe

Abschnitt 4.6.

Hyprolose (53,4-80,5 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Mannitol

Meglumin

Povidon (K30)

Eisen(III)-oxid (E172)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumhydroxid (E524)

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Sorbitol (Ph.Eur.) (E420)

Nicht zutreffend.

Blisterpackung (OPA/Al/PVC-Folie//Al-Folie): 3 Jahre

Blisterpackung (OPA/Al/PE-Folie mit Trockenmittel//Al-Folie): 2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Blisterpackung (OPA/Al/PVC-Folie//Al-Folie): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1,98 x 1 und 100 x 1 Tablette in einer Faltschachtel.

Blisterpackung (OPA/Al/PE-Folie mit Trockenmittel//Al-Folie): 14 x 1 und 98 x 1 Tablette in einer

Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien

Tolucombi 40 mg/12.5 mg Tabletten

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Tolucombi 80 mg/12.5 mg Tabletten

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. März 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Januar 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.