TIVICAY 25mg tablets merkblatt medikamente

Tivicay 10 mg Filmtabletten

Tivicay 25 mg Filmtabletten

Tivicay 50 mg Filmtabletten

Tivicay 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 10 mg Dolutegravir.

Tivicay 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 25 mg Dolutegravir.

Tivicay 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 50 mg Dolutegravir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Tivicay 10 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 6 mm, die auf einer Seite mit der

Prägung 'SV 572“ und auf der anderen Seite mit der Prägung '10“ versehen sind.

Tivicay 25 mg Filmtabletten

Hellgelbe, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 7 mm, die auf einer Seite mitder Prägung 'SV 572“ und auf der anderen Seite mit der Prägung '25“ versehen sind.

Tivicay 50 mg Filmtabletten

Gelbe, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 9 mm, die auf einer Seite mit der

Prägung 'SV 572“ und auf der anderen Seite mit der Prägung '50“ versehen sind.

Tivicay ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von

Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern abeinem Alter von 6 Jahren, die mindestens 14 kg wiegen.

Tivicay sollte von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektionbesitzt.

Patienten, die mit HIV-1 ohne dokumentierte oder klinisch vermutete Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziertsind

Die empfohlene Dosis für die Einnahme von Dolutegravir beträgt 50 mg einmal täglich.

Dolutegravir sollte von dieser Patientengruppe zweimal täglich eingenommen werden, wenn es gleichzeitigmit bestimmten Arzneimitteln (z. B. Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir oder Rifampicin)angewendet wird. Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.5.

Patienten, die mit HIV-1 mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz (dokumentiert oder klinisch vermutet)infiziert sind

Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt 50 mg zweimal täglich.

Bei Vorliegen einer dokumentierten Resistenz mit einer Mutation an der Position Q148 und mindestens zweider Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I deutet eine Modellierung darauf hin, dass einehöhere Dosis für Patienten mit eingeschränkten Behandlungsoptionen (weniger als 2 aktive Wirkstoffe)aufgrund einer fortgeschrittenen Mehrklassen-Resistenz in Betracht gezogen werden kann (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Entscheidung, Dolutegravir bei diesen Patienten anzuwenden, sollte sich an dem Integrase-Inhibitor-

Resistenzmuster orientieren (siehe Abschnitt 5.1).

Jugendliche im Alter von 12 Jahren bis < 18 Jahren, die mindestens 20 kg wiegen

Bei HIV-1-infizierten Patienten ohne Integrase-Inhibitor-Resistenz beträgt die empfohlene Dosis von

Dolutegravir 50 mg einmal täglich. Alternativ können 25 mg zweimal täglich eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2). Für Jugendliche, die mit HIV-1 mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind, sindkeine ausreichenden Daten verfügbar, um eine Dosis für Dolutegravir zu empfehlen.

Kinder im Alter von 6 Jahren bis < 12 Jahren, die mindestens 14 kg wiegen

Bei Patienten, die mit HIV-1 ohne Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind, wird die empfohlene Dosisvon Dolutegravir anhand des Körpergewichts des Kindes ermittelt (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 5.2).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche (Filmtabletten)

Körpergewicht (kg) Dosierung14 bis < 20 40 mg einmal täglich≥ 20 50 mg einmal täglich

Alternativ kann die Dosis zu gleichen Teilen auf zwei Einnahmen verteilt werden, wobei eine Dosis am

Morgen und eine Dosis am Abend eingenommen werden soll (siehe Tabelle 2 und Abschnitt 5.2).

Tabelle 2: Alternative Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche (Filmtabletten)

Körpergewicht (kg) Dosierung14 bis < 20 20 mg zweimal täglich≥ 20 25 mg zweimal täglich

Für Kinder, die mit HIV-1 mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind, sind keine ausreichenden

Daten verfügbar, um eine Dosis für Dolutegravir zu empfehlen.

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (dispergierbare Tabletten)

Tivicay ist in Form von Filmtabletten für Patienten ab einem Alter von 6 Jahren, die mindestens 14 kgwiegen, erhältlich. Tivicay ist auch in Form dispergierbarer Tabletten für Patienten ab einem Alter von4 Wochen, die mindestens 3 kg wiegen, oder für Patienten, für die Filmtabletten nicht geeignet sind,erhältlich. Patienten können zwischen Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten wechseln. Jedoch ist die

Bioverfügbarkeit von Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten nicht vergleichbar und deshalb nicht einszu eins (auf Milligrammbasis) austauschbar (siehe Abschnitt 5.2). Beispielsweise entspricht die empfohlene

Dosis für Erwachsene von 50 mg in Form von Filmtabletten der Dosis von 30 mg in Form dispergierbarer

Tabletten. Patienten, die zwischen Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten wechseln, sollten den

Dosierempfehlungen der jeweiligen Formulierung folgen.

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis von Tivicay versäumt, sollte er diese so schnell wie möglichnachholen, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist. Wenn die nächste

Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte Einnahme nicht nachholenund stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.

Zur Anwendung von Dolutegravir bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibtkeine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren Erwachsenenerforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer (ClKr < 30 ml/min, nicht unter Dialyse)

Nierenfunktionsstörung ist eine Anpassung der Dosierung nicht erforderlich. Zu Dialysepatienten liegenkeine Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zuerwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A oder B) ist eine

Anpassung der Dosierung nicht erforderlich. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Grad C) liegen keine Daten vor; deshalb sollte Dolutegravir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 5.2).

Dolutegravir ist auch in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen(dispergierbaren Tabletten) für Kinder ab 4 Wochen, die mindestens 3 kg wiegen, erhältlich. Die Sicherheitund Wirksamkeit von Dolutegravir bei Kindern unter 4 Wochen bzw. mit einem Gewicht unter 3 kg istbisher noch nicht erwiesen. Für Kinder und Jugendliche, die mit HIV-1 mit einer Integrase-Inhibitor-

Resistenz infiziert sind, sind keine ausreichenden Daten verfügbar, um eine Dosis für Dolutegravir zuempfehlen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zum Einnehmen.

Tivicay kann mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei

Vorliegen einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollte Tivicay bevorzugt zusammen mit einer Mahlzeiteingenommen werden, um die Exposition zu erhöhen (insbesondere bei Patienten mit HIV mit einer Q148-

Mutation) (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten sollten nicht mehr als eine Tablette gleichzeitig schlucken, um die Gefahr sich zu verschlucken zureduzieren. Kinder, die 14 kg bis < 20 kg wiegen, sollten vorzugsweise die dispergierbare

Tablettenformulierung einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Arzneimittel, die enge therapeutische Fenster aufweisen und Substrate des organischen Kationentransporters2 (OCT2) sind; dies trifft einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fampridin zu (auch als Dalfampridinbekannt; siehe Abschnitt 4.5).

Integrase-Inhibitor-Resistenz von besonderer Bedeutung

Bei der Entscheidung, Dolutegravir bei Vorliegen einer Integrase-Inhibitor-Resistenz anzuwenden, sollteberücksichtigt werden, dass die Aktivität von Dolutegravir beträchtlich eingeschränkt ist, wenn die

Viruspopulation eine Mutation an der Position Q148 und ≥ 2 der Sekundärmutationen G140A/C/S,

E138A/K/T, L74I aufweist (siehe Abschnitt 5.1). In welchem Ausmaß Dolutegravir bei Vorliegen einersolchen Integrase-Inhibitor-Resistenz eine zusätzliche Wirksamkeit bietet, ist nicht bekannt (siehe

Abschnitt 5.2).

Unter Dolutegravir wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die durch Hautausschlag,

Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer Leberreaktionengekennzeichnet waren. Bei Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion(u. a. schwerer Hautausschlag oder Hautausschlag, der mit einem Anstieg an Leberenzymen einhergeht,

Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung,orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Eosinophilie, Angioödem) sollten Dolutegravir und anderedafür in Betracht kommende Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der klinische Zustand, einschließlich der

Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden. Wird die Behandlung mit

Dolutegravir bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen der

Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen allergischen

Reaktion führen.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einerantiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oderresiduale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten

Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis,disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie.

Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch

Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im

Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Bei einigen Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wurden zu Beginn der

Behandlung mit Dolutegravir erhöhte Leberfunktionswerte beobachtet, die mit einem Immun-

Rekonstitutions-Syndrom vereinbar sind. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektionwird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberwerte zu überwachen. Besondere Sorgfalt sollte bei der

Einleitung bzw. bei der Fortführung einer wirksamen Therapie gegen Hepatitis B (unter Beachtung dereinschlägigen Behandlungsleitlinien) angewendet werden, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektioneine Behandlung mit Dolutegravir begonnen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Dolutegravir oder eine andere antiretrovirale

Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische

Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die Patientenunter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung derartiger HIV-assoziierter Erkrankungen besitzen.

Im Falle einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten Faktoren vermieden werden, die zu einer Reduktion der

Dolutegravir-Exposition führen. Dazu zählt die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die

Dolutegravir-Exposition reduzieren (z. B. magnesium- oder aluminiumhaltige Antazida, eisen- undcalciumhaltige Ergänzungsmittel, Multivitaminpräparate und Enzym-induzierende Mittel, Etravirin (ohnegeboosterte Protease-Inhibitoren), Tipranavir/Ritonavir, Rifampicin, Johanniskraut und bestimmte

Antiepileptika) (siehe Abschnitt 4.5).

Wird Tivicay zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, können Nahrungsergänzungsmittel oder

Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden.

Wenn Tivicay im nüchternen Zustand eingenommen wird, wird eine Einnahme von calcium-, eisen- odermagnesiumhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln oder Multivitaminpräparaten 2 Stunden nach oder6 Stunden vor der Einnahme von Tivicay empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dolutegravir erhöht die Metformin-Konzentration. Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen

Anwendung von Dolutegravir und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betrachtgezogen werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels aufrecht zu halten (siehe Abschnitt 4.5).

Metformin wird renal ausgeschieden; deshalb ist es wichtig, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit

Dolutegravir die Nierenfunktion zu überwachen. Diese Kombination könnte bei Patienten mit mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung (Stadium 3a, Kreatinin-Clearance [ClKr] 45-59 ml/min) das Risiko für eine

Laktatazidose erhöhen, und vorsichtiges Vorgehen ist daher geboten. Eine Reduktion der Metformin-Dosissollte unbedingt in Betracht gezogen werden.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden,

Bisphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fällevon Osteonekrose bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer

ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen, den Arzt aufzusuchen.

Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und

Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Behandlungseffekt aufdie Blutlipidwerte und das Gewicht belegt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wirdauf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nachklinischem Ermessen erfolgen.

Lamivudin und Dolutegravir

Das Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen, bestehend aus Dolutegravir 50 mg einmaltäglich und Lamivudin 300 mg einmal täglich, wurde in zwei großen randomisierten und verblindeten

Studien, GEMINI-1 und GEMINI-2, untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Dieses Regime eignet sich nur für die

Behandlung von HIV-1-Infektionen, bei denen keine Resistenz gegen die Klasse der Integrase-Inhibitorenoder gegen Lamivudin bekannt ist oder vermutet wird.

Tivicay enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir

Im Falle einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten alle Faktoren vermieden werden, die zu einer Reduktionder Dolutegravir-Exposition führen.

Dolutegravir wird hauptsächlich über Metabolisierung via UGT1A1 eliminiert. Dolutegravir ist außerdem

Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; deshalb können Arzneimittel, die Induktorendieser Enzyme sind, zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen

Wirksamkeit von Dolutegravir führen (siehe Tabelle 3). Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir undanderen Arzneimitteln, die diese Enzyme hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-

Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 3).

Die Resorption von Dolutegravir wird durch bestimmte Antazida reduziert (siehe Tabelle 3).

Einfluss von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Basierend auf den in vivo-und/oder in vitro-Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Arzneimitteln ausübt, die Substrate der wichtigsten Enzyme oder Transporter, wie z. B. CYP3A4,

CYP2C9 und P-gp, sind (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.2).

In vitro hemmt Dolutegravir den renalen Transporter für organische Kationen OCT2 und den Multidrug- und

Toxin-Extrusion-Transporter (MATE) 1. In vivo wurde bei Patienten ein Abfall der Kreatinin-Clearance um10-14 % beobachtet (der ausgeschiedene Anteil ist abhängig von dem Transport durch OCT2 und MATE1).

In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln mit OCT2- und/oder MATE1-abhängiger Ausscheidung erhöhen (z. B. Fampridin [auch als Dalfampridin bekannt], Metformin) (siehe

Tabelle 3).

In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3.

Aufgrund der fehlenden Wirkung auf die in vivo-Pharmakokinetik des OAT-Substrats Tenofovir ist einein vivo-Hemmung des OAT1 unwahrscheinlich. Die Hemmung des OAT3 wurde bisher nicht in vivountersucht. Dolutegravir kann die Plasmakonzentration der Arzneimittel, deren Ausscheidung von OAT3abhängig ist, erhöhen.

Bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit einer Auswahl antiretroviraler und nicht antiretroviraler

Arzneimittel sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Wechselwirkungen zwischen Dolutegravir und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 3aufgeführt, wobei '↑“ einen Anstieg bedeutet, '↓“ eine Abnahme, '↔“ keine Veränderung, 'AUC“ Flächeunter der Konzentrations-Zeit-Kurve, 'Cmax“ maximale beobachtete Konzentration und 'Cτ” die

Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls.

Tabelle 3: Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur Komedikation

Anwendungsgebieten Änderung desgeometrischen

Mittelwertes (%)

HIV-1 Antivirale Arzneimittel

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Etravirin ohne Dolutegravir ↓ Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitorengeboosterte Protease- AUC ↓ 71 % senkt die Plasmakonzentration von Dolutegravir.

Inhibitoren Cmax ↓ 52 % Die empfohlene Dosis von Dolutegravir für

Cτ ↓ 88 % Erwachsene beträgt zweimal täglich 50 mg, wennes zusammen mit Etravirin ohne geboosterte

Etravirin ↔ Protease-Inhibitoren angewendet wird. Bei(Induktion der Enzyme Kindern und Jugendlichen sollte die

UGT1A1 und CYP3A) gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimaltäglich eingenommen werden.

Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten

Viren sollte Dolutegravir mit Etravirin nicht ohnedie gleichzeitige Anwendung von

Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder

Lopinavir/Ritonavir angewendet werden (sieheunten in der Tabelle).

Lopinavir/Ritonavir + Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Etravirin AUC ↑ 11 %

Cmax ↑ 7 %

Cτ ↑ 28 %

LPV ↔

RTV ↔

Darunavir/Ritonavir + Dolutegravir ↓ Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Etravirin AUC ↓ 25 %

Cmax ↓ 12 %

Cτ ↓ 36 %

DRV ↔

RTV ↔

Efavirenz Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz

AUC ↓ 57 % beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir für

Cmax ↓ 39 % Erwachsene zweimal täglich 50 mg. Bei Kindern

Cτ ↓ 75 % und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierteeinmal tägliche Dosis zweimal täglich

Efavirenz ↔ (historische eingenommen werden.

Kontrollen) Bei Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten andere(Induktion der Enzyme Kombinationen ohne Efavirenz in Betracht

UGT1A1 und CYP3A) gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nevirapin Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin(Nicht untersucht. Aufgrund beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir fürder Induktion wird eine Erwachsene zweimal täglich 50 mg. Bei Kindern

Exposition erwartet, die mit und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierteder bei Efavirenz einmal tägliche Dosis zweimal täglichbeobachteten vergleichbar eingenommen werden.ist). Bei Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten andere

Kombinationen ohne Nevirapin in Betrachtgezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Rilpivirin Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

AUC ↑ 12 %

Cmax ↑ 13 %

Cτ ↑ 22 %

Rilpivirin ↔

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Tenofovir Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

AUC ↑ 1 %

Cmax ↓ 3 %

Cτ ↓ 8 %

Tenofovir ↔

Protease-Inhibitoren

Atazanavir Dolutegravir ↑ Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

AUC ↑ 91 %

Cmax ↑ 50 % In Kombination mit Atazanavir sollte Tivicay nicht

Cτ ↑ 180 % höher als zweimal täglich 50 mg dosiert werden(siehe Abschnitt 5.2), da hierfür keine Daten

Atazanavir ↔ (historische vorliegen.

Kontrollen)(Hemmung der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Atazanavir/Ritonavir Dolutegravir ↑ Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

AUC ↑ 62 %

Cmax ↑ 34 % In Kombination mit Atazanavir sollte Tivicay nicht

Cτ ↑ 121 % höher als zweimal täglich 50 mg dosiert werden(siehe Abschnitt 5.2), da hierfür keine Daten

Atazanavir ↔ vorliegen.

Ritonavir ↔(Hemmung der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Tipranavir/Ritonavir Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Anwendung mit(TPV+RTV) AUC ↓ 59 % Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis

Cmax ↓ 47 % von Dolutegravir für Erwachsene zweimal täglich

Cτ ↓ 76 % 50 mg. Bei Kindern und Jugendlichen sollte die(Induktion der Enzyme gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal

UGT1A1 und CYP3A) täglich eingenommen werden.

Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollte diese

Kombination vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Fosamprenavir/ Dolutegravir ↓ Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich,

Ritonavir (FPV+RTV) AUC ↓ 35 % wenn keine Integrase-Inhibitor-Resistenz vorliegt.

Cmax ↓ 24 % Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten

Cτ ↓ 49 % andere Kombinationen ohne(Induktion der Enzyme Fosamprenavir/Ritonavir in Betracht gezogen

UGT1A1 und CYP3A) werden.

Darunavir/Ritonavir Dolutegravir ↓ Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

AUC ↓ 22 %

Cmax ↓ 11 %

C24 ↓ 38 %(Induktion der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Lopinavir/Ritonavir Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

AUC ↓ 4 %

Cmax ↔ 0 %

C24 ↓ 6 %

Andere antivirale Arzneimittel

Daclatasvir Dolutegravir ↔ Daclatasvir veränderte die Plasmakonzentration

AUC ↑ 33 % von Dolutegravir nicht in einem klinisch

Cmax ↑ 29 % relevanten Ausmaß. Dolutegravir veränderte nicht

Cτ ↑ 45 % die Plasmakonzentration von Daclatasvir. Eine

Daclatasvir ↔ Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Kaliumkanalblocker

Fampridin (auch als Fampridin ↑ Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir

Dalfampridin bekannt) kann zu Krampfanfällen führen, da durch die

Hemmung des OCT2-Transporters erhöhte

Fampridin-Plasmakonzentrationen auftretenkönnen; die gleichzeitige Anwendung wurde nichtuntersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Fampridin mit Dolutegravir ist kontraindiziert.

Carbamazepin Dolutegravir ↓ Die empfohlene Dosis von Dolutegravir für

AUC ↓ 49 % Erwachsene beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn

Cmax ↓ 33 % es zusammen mit Carbamazepin angewendet wird.

Cτ ↓ 73 % Bei Kindern und Jugendlichen sollte diegewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimaltäglich eingenommen werden. Bei Patienten mit

Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sollten, wennmöglich, Alternativen zu Carbamazepinangewendet werden.

Oxcarbazepin Dolutegravir ↓ Die empfohlene Dosis von Dolutegravir für

Phenytoin (Nicht untersucht. Durch die Erwachsene beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn

Phenobarbital Induktion der Enzyme es zusammen mit diesen Induktoren des

UGT1A1 und CYP3A wird Metabolismus angewendet wird. Bei Kindern undeine Abnahme erwartet. Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte einmal

Eine ähnliche Abnahme der tägliche Dosis zweimal täglich eingenommen

Exposition wie bei werden. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-

Carbamazepin wird resistenten Viren sollten, wenn möglich,erwartet.) alternative Kombinationen ohne diese Induktorendes Metabolismus angewendet werden.

Azol-Antimykotika

Ketoconazol Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Fluconazol (nicht untersucht) Auf Basis von Daten anderer CYP3A4-Hemmer

Itraconazol wird kein merklicher Anstieg erwartet.

Posaconazol

Voriconazol

Phytopharmaka

Johanniskraut Dolutegravir ↓ Die empfohlene Dosis von Dolutegravir für(Nicht untersucht. Durch die Erwachsene beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn

Induktion der Enzyme es zusammen mit Johanniskraut angewendet wird.

UGT1A1 und CYP3A wird Bei Kindern und Jugendlichen sollte dieeine Abnahme erwartet. gewichtsbasierte einmal tägliche Dosis zweimal

Eine ähnliche Abnahme der täglich eingenommen werden. Bei Patienten mit

Exposition wie bei Integrase-Inhibitor-resistenten Viren sollten, wenn

Carbamazepin wird möglich, alternative Kombinationen ohneerwartet.) Johanniskraut angewendet werden.

Antazida und Ergänzungsmittel

Magnesium-/ Dolutegravir ↓ Magnesium- und aluminiumhaltige Antazidaaluminiumhaltige AUC ↓ 74 % sollten mit deutlichem zeitlichen Abstand zur

Antazida Cmax ↓ 72 % Einnahme von Dolutegravir genommen werden(Komplexbildung mit (mindestens 2 Stunden danach oder 6 Stundenpolyvalenten Ionen) davor).

Calciumhaltige Dolutegravir ↓ - Wird Tivicay zusammen mit einer Mahlzeit

Ergänzungsmittel AUC ↓ 39 % eingenommen, können Nahrungsergänzungsmittel(Einnahme im Cmax ↓ 37 % oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen

Nüchternzustand) C24 ↓ 39 % oder Magnesium enthalten, gleichzeitig(Komplexbildung mit eingenommen werden.polyvalenten Ionen) - Wenn Tivicay im nüchternen Zustand

Eisenhaltige Dolutegravir ↓ eingenommen wird, sollte die Einnahme von

Ergänzungsmittel AUC ↓ 54 % derartigen Nahrungsergänzungsmitteln mindestens(Einnahme im Cmax ↓ 57 % 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme

Nüchternzustand) C24 ↓ 56 % von Tivicay erfolgen.

(Komplexbildung mitpolyvalenten Ionen) Die angegebene Abnahme der Dolutegravir-

Multivitaminpräparate, Dolutegravir ↓ Exposition wurde bei der Einnahme vondie Calcium, Eisen AUC ↓ 33 % Dolutegravir und diesenund Magnesium Cmax ↓ 35 % Nahrungsergänzungsmitteln im Nüchternzustandenthalten C24 ↓ 32 % beobachtet. Nach einer Mahlzeit wurden die(Einnahme im (Komplexbildung mit Änderungen hinsichtlich der Exposition bei

Nüchternzustand) polyvalenten Ionen) gleichzeitiger Einnahme von calcium- odereisenhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln durchdie Wechselwirkung mit der Nahrung modifiziert;dies führte zu einer Exposition, die der von

Dolutegravir bei Einnahme im nüchternen Zustandähnelt.

Prednison Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

AUC ↑ 11 %

Cmax ↑ 6 %

Cτ ↑ 17 %

Antidiabetika

Metformin Metformin ↑ Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dolutegravir und Metformin

Anwendung mit einmal sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis intäglich 50 mg Dolutegravir: Betracht gezogen werden, um die Einstellung des

Metformin Blutzuckerspiegels aufrecht zu halten.

AUC ↑ 79 % Bei Patienten mit mittelgradiger

Cmax ↑ 66 % Nierenfunktionsstörung sollte bei einer

Bei gleichzeitiger gleichzeitigen Behandlung mit Dolutegravir eine

Anwendung mit zweimal Anpassung der Metformin-Dosis in Betrachttäglich 50 mg Dolutegravir: gezogen werden, da bei diesen Patienten das

Metformin Risiko für eine Laktatazidose durch die erhöhte

AUC ↑ 145 % Metformin-Konzentration erhöht ist (siehe

Cmax ↑ 111 % Abschnitt 4.4).

Arzneimittel gegen Mykobakterien

Rifampicin Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin

AUC ↓ 54 % beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir für

Cmax ↓ 43 % Erwachsene zweimal täglich 50 mg, wenn keine

Cτ ↓ 72 % Integrase-Inhibitor-Resistenz vorliegt. Bei Kindern(Induktion der Enzyme und Jugendlichen sollte die gewichtsbasierte

UGT1A1 und CYP3A)einmal tägliche Dosis zweimal täglicheingenommen werden.

Bei einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollte diese

Kombination vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Rifabutin Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

AUC ↓ 5 %

Cmax ↑ 16 %

Cτ ↓ 30 %(Induktion der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Ethinylestradiol (EE) Dolutegravir ↔ Dolutegravir hat keinen pharmakodynamischenund Norelgestromin EE ↔ Effekt auf das Luteinisierende Hormon (LH), das(NGMN) AUC ↑ 3 % Follikelstimulierende Hormon (FSH) und

Cmax ↓ 1 % Progesteron. Eine Dosisanpassung von oralen

Kontrazeptiva ist bei gleichzeitiger Einnahme von

NGMN ↔ Dolutegravir nicht erforderlich.

AUC ↓ 2 %

Cmax ↓ 11 %

Analgetika

Methadon Dolutegravir ↔ Für beide Arzneimittel ist eine Anpassung der

Methadon ↔ Dosis nicht erforderlich.

AUC ↓ 2 %

Cmax ↔ 0 %

Cτ ↓ 1 %

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Tivicay kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendigist.

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit

Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.

Zwei große Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge (mehr als 14.000 Schwangerschaftsausgänge) in

Botswana (Tsepamo) und Eswatini sowie andere Quellen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für

Neuralrohrdefekte nach einer Dolutegravir-Exposition hin.

Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fall je1.000 Lebendgeburten (0,05 - 0,1 %).

Die Daten aus der Tsepamo-Studie zeigen keinen signifikanten Unterschied in der Prävalenz von

Neuralrohrdefekten (0,11 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravireinnahmen (mehr als 9.400 Expositionen), im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der

Empfängnis antiretrovirale Behandlungsschemata ohne Dolutegravir erhielten (0,11 %), oder im Vergleichzu Frauen ohne HIV (0,07 %).

Die Daten aus der Eswatini-Studie zeigen die gleiche Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,08 %) bei

Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als4.800 Expositionen), wie bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,08 %).

Die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy

Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Dolutegravir-Behandlung während desersten Trimesters deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler im Vergleich zur

Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine unerwünschten Auswirkungen aufdie Entwicklung, einschließlich Neuralrohrdefekte, festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Dolutegravir passiert die Plazenta beim Menschen. Bei schwangeren Frauen, die mit HIV leben, war diemediane Dolutegravirkonzentration in der fetalen Nabelschnur etwa 1,3-fach höher als im mütterlichenperipheren Plasma.

Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene vor.

Dolutegravir geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (es wurde ein medianes Verhältnis von

Dolutegravir in der Muttermilch zum mütterlichen Plasma von 0,033 nachgewiesen). Es liegen nurunzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene/Kinder vor.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zuvermeiden.

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir auf die männliche und weibliche Fertilität bei

Menschen vor. Tierstudien deuten nicht auf Effekte von Dolutegravir auf die männliche oder weibliche

Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von

Dolutegravir über Schwindel berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patienten und das

Nebenwirkungsprofil von Dolutegravir sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeugzu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die bei einem einzigen Patienten auftrat, war eine

Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag und schwerer Leberbeteiligung (siehe Abschnitt 4.4). Dieam häufigsten bei der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen waren Übelkeit (13 %), Durchfall (18 %)und Kopfschmerzen (13 %).

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von

Dolutegravir stehend eingestuft werden, sind nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeitaufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 4: Nebenwirkungen

Erkrankungen des Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.4)

Immunsystems Gelegentlich Immun-Rekonstitutions-Syndrom (siehe

Abschnitt 4.4)**

Psychiatrische Häufig Schlafstörungen

Erkrankungen Häufig Anormale Träume

Häufig Depression

Häufig Angstzustände

Gelegentlich Panikattacke

Gelegentlich Suizidgedanken*, Suizidversuch*

*insbesondere bei Patienten mit einer Depressionoder einer psychiatrischen Erkrankung in der

Vorgeschichte

Selten Vollendeter Suizid*

*insbesondere bei Patienten mit einer Depressionoder einer psychiatrischen Erkrankung in der

Vorgeschichte

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Häufig Schwindel

Erkrankungen des Sehr häufig Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Durchfall

Häufig Erbrechen

Häufig Blähungen

Häufig Schmerzen im Oberbauch

Häufig Abdominale Schmerzen

Häufig Abdominale Beschwerden

Leber- und Häufig Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT)

Gallenerkrankungen und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST)

Gelegentlich Hepatitis

Selten Akutes Leberversagen, erhöhtes Bilirubin***

Erkrankungen der Häufig Hautausschlag

Haut und des Häufig Pruritus

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Gelegentlich Arthralgie

Bindegewebs- und Gelegentlich Myalgie

Knochenerkrankungen

Allgemeine Häufig Abgeschlagenheit

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Häufig Anstieg der Kreatin-Phosphokinase (CPK), erhöhtes

** siehe unter Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

*** in Kombination mit erhöhten Transaminasen.

Innerhalb der ersten Behandlungswoche mit Dolutegravir traten erhöhte Serum-Kreatininwerte auf, die über48 Wochen stabil blieben. Nach 48 Behandlungswochen wurde eine mittlere Änderung von 9,96 µmol/lgegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die Anstiege der Kreatininwerte waren bei den verschiedenen

Hintergrundtherapien vergleichbar. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sienicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen.

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

In die Phase-III-Studien konnten Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektioneingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstests nicht über dem Fünffachen deroberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-B-und/oder Hepatitis-C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-

Koinfektion, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in allen

Behandlungsarmen die Rate von AST- und ALT-Wertveränderungen höher war. Erhöhte, mit einem Immun-

Rekonstitutions-Syndrom vereinbare Leberfunktionswerte wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B-und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir beobachtet, insbesondere in

Fällen, in denen die Therapie der Hepatitis B abgebrochen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART kannsich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionenentwickeln. Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) wurde berichtet; der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignissekönnen erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und

Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Auf Basis der verfügbaren Daten aus den laufenden Studien P1093 (ING112578) und ODYSSEY (201296)bei 172 Säuglingen, Kindern und Jugendlichen (ab einem Alter von 4 Wochen bis < 18 Jahren und einem

Mindestgewicht von 3 kg), die die empfohlene Dosis der Filmtabletten oder dispergierbaren Tabletteneinmal täglich erhielten, traten keine Nebenwirkungen auf, die über die bei Erwachsenen beobachteten

Nebenwirkungen hinausgehen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Derzeit liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Dolutegravir vor.

Die begrenzten Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis zu 250 mg bei gesunden Probanden) ließen keinespezifischen Symptome oder Anzeichen erkennen, welche über die als Nebenwirkungen aufgeführtenhinausgehen.

Das weitere Vorgehen sollte sich nach den klinischen Erfordernissen oder nach den Empfehlungen desjeweiligen nationalen Giftinformationszentrums richten, sofern vorhanden. Für eine Überdosierung von

Dolutegravir ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient diejeweils geeignete unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden. Da Dolutegravireine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse in nennenswertem

Maße entfernt wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale Mittel,

ATC-Code: J05AJ03

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den

Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen

Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.

Der IC50-Wert für Dolutegravir lag für verschiedene Laborisolate bei mononukleären Blutzellen (PBMC) bei0,5 nM und reichte bei MT-4-Zellen von 0,7 nM bis 2 nM. Ähnliche IC50-Werte wurden bei klinischen

Isolaten ermittelt, ohne größere Unterschiede zwischen den Subtypen; bei einer Reihe von 24 HIV-1-Isolaten(Clade A, B, C, D, E, F und G sowie Gruppe O) betrug der mittlere IC50-Wert 0,2 nM (Bereich 0,02 bis2,14). Die mittlere IC50 für 3 HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61).

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen

Mit Dolutegravir und anderen getesteten antiretroviralen Wirkstoffen wurden in vitro keine antagonistischen

Effekte beobachtet: Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maravirocund Raltegravir. Außerdem wurde kein antagonistischer Effekt für Dolutegravir und Adefovir gesehen, und

Ribavirin hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.

Wirkung von humanem Serum

In 100 % humanem Serum lag im Mittel eine proteinbedingte 75-fache Änderung der IC90 vor, was in einerproteinkorrigierten IC90 von 0,064 µg/ml resultierte.

Resistenz in vitro

Die in vitro-Untersuchung der Resistenzentwicklung erfolgte mittels serieller Passage. Bei der Passage des

Laborstammes HIV-1 IIIB über 112 Tage traten die selektierten Mutationen langsam auf, mit Substitutionenan Position S153Y und F, was zu einer maximal 4-fach (Bereich von 2-4) veränderten Empfindlichkeit (Fold

Change 4, FC 4) führte. Diese Mutationen wurden bei Patienten, die in klinischen Studien mit Dolutegravirbehandelt wurden, nicht selektiert. Mit dem NL432-Stamm wurden die Mutationen E92Q (FC 3) und G193E(auch FC 3) selektiert. Die Mutation E92Q wurde bei Patienten mit bereits vorhandener Raltegravir-

Resistenz, die dann mit Dolutegravir behandelt wurden, selektiert (gelistet als Sekundärmutation für

Dolutegravir).

In weiteren Selektions-Experimenten mit klinischen Isolaten des Subtyps B trat Mutation R263K bei allenfünf Isolaten (nach 20 Wochen und darüber hinaus) auf. Bei Isolaten der Subtypen C (n = 2) und A/G (n = 2)wurde bei einem Isolat die Integrase-Substitution R263K und bei zwei Isolaten G118R selektiert. Imklinischen Programm wurde R263K von zwei einzelnen ART-vorbehandelten, Integrase-Inhibitor-naiven

Patienten mit Subtyp B und C berichtet, was aber in vitro keine Auswirkung auf die Empfindlichkeit von

Dolutegravir hatte. G118R verringert die Empfindlichkeit von Dolutegravir in zielgerichteten Mutanten(FC 10), wurde aber bei Patienten, die im Phase-III-Programm Dolutegravir erhielten, nicht detektiert.

Primärmutationen gegen Raltegravir/Elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q und T66I) hattenals Einzelmutation keinen Effekt auf die in vitro-Empfindlichkeit von Dolutegravir. Wenn als Integrase-

Inhibitor-assoziiert gelistete Sekundärmutationen (gegen Raltegravir/Elvitegravir) zu diesen

Primärmutationen in Experimenten mit zielgerichteten Mutanten hinzukamen, war die Empfindlichkeit von

Dolutegravir weiterhin unverändert (FC < 2 gegenüber dem Wildtypvirus), außer im Falle von Q148-

Mutationen, bei denen in Kombination mit bestimmten Sekundärmutationen ein FC von 5-10 oder höherbeobachtet wird. Die Auswirkung der Q148-Mutationen (H/R/K) wurde auch in Passage-Experimenten mitzielgerichteten Mutanten bestätigt. Wurde bei der seriellen Passage mit dem NL432-Stamm mitzielgerichteten Mutanten begonnen, die N155H oder E92Q enthalten, trat keine weitere Resistenz-Selektionauf (FC unverändert um 1). Wurde jedoch mit Mutanten begonnen, die Q148H (FC 1) enthalten, tratenverschiedene Sekundärmutationen und in Folge dessen ein Anstieg des FC auf Werte > 10 auf.

Ein klinisch relevanter phänotypischer Schwellenwert (FC gegenüber Wildtyp-Virus) wurde nicht bestimmt;die genotypische Resistenz war ein besserer Prädiktor für das Ansprechen.

705 Raltegravir-resistente Isolate von Raltegravir-vorbehandelten Patienten wurden auf Empfindlichkeitgegenüber Dolutegravir untersucht. Dolutegravir hat einen FC ≤ 10 gegen 94 % der 705 klinischen Isolate.

Resistenz in vivo

Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in Phase IIb und Phase III Dolutegravir + 2 NRTIs erhielten, zeigtesich keine Resistenzentwicklung gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen die Klasse der

NRTIs (n = 1.118, Nachbeobachtung von 48-96 Wochen). Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in den

GEMINI-Studien bis Woche 144 (n = 716) Dolutegravir + Lamivudin erhielten, zeigte sich keine

Resistenzentwicklung gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder der NRTIs.

Bei Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen, die aber Integrase-Inhibitor-naiv waren (SAILING-

Studie), wurden Integrase-Inhibitor-Substitutionen bei HI-Viren von 4 der 354 Patienten, die mit

Dolutegravir und einem vom Prüfarzt gewählten Hintergrundregime behandelt wurden, beobachtet(Nachbeobachtung von 48 Wochen). Zwei von diesen 4 Patienten wiesen Viren mit einer spezifischen

R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies Viren mit einerpolymorphen V151V/I-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0,92, und ein Patient hatte

HIV mit vorbestehenden Integrase-Mutationen, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitorvorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war. Die R263K-

Mutation wurde auch in vitro selektiert (siehe Resistenz in vitro).

Bei bestehender Integrase-Inhibitor-Resistenz (VIKING-3-Studie) traten bei 32 Patienten mit Protokoll-definiertem virologischen Versagen (PDVF) bis Woche 24 und mit gepaarten Genotypen Viren mitfolgenden Mutationen auf (alle wurden mit Dolutegravir 50 mg zweimal täglich + optimierter

Hintergrundtherapie behandelt): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S(n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), und N155H (n = 1) und E157E/Q (n = 1).

Behandlungsbedingte Integrase-Resistenz trat typischerweise bei Patienten mit Viren mit einer bekannten

Q148-Mutation (zu Studienbeginn oder in der Anamnese) auf. Bei fünf weiteren Patienten trat zwischen den

Wochen 24 und 48 Protokoll-definiertes virologisches Versagen auf, und Viren von 2 dieser 5 Patientenwiesen behandlungsbedingte Mutationen auf. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder

Mischungen aus Mutationen waren L74I (n = 1), N155H (n = 2).

In der VIKING-4-Studie wurde Dolutegravir (plus optimierte Hintergrundtherapie) bei 30 Patientenuntersucht, die zum Zeitpunkt des Screenings HI-Viren mit einer primären genotypischen Integrase-

Inhibitor-Resistenz aufwiesen. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen waren konsistent mitden in der VIKING-3-Studie beobachteten.

Bei Kindern und Jugendlichen mit vorherigem Therapieversagen, die jedoch naiv gegenüber der

Integraseklasse waren, wurde die Integraseinhibitorresistenz G118R bei 5/159 Patienten festgestellt, die mit

Dolutegravir in Kombination mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Hintergrundregime behandelt wurden.

Von diesen fünf hatten vier Patienten zusätzlich folgende Integrase-assoziierte Substitutionen: L74M,

E138E/K, E92E/Q und T66I. Für vier der fünf Patienten, bei denen G118R auftrat, waren phänotypische

Daten verfügbar. Der Dolutegravir-FC (fold change verglichen mit dem Wildtyp-Virus) für diese vier

Patienten reichte von 6- bis 25-fach.

Effekte auf das Elektrokardiogramm

Bei Überschreitung der klinischen Dosis um etwa das 3-Fache traten keine relevanten Effekte auf das QTc-

Intervall auf.

Nicht vorbehandelte Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Dolutegravir bei HIV-infizierten, nicht vorbehandelten Patienten basiertauf der Analyse der 96-Wochen-Daten aus den zwei randomisierten, internationalen, doppelblinden,verumkontrollierten Studien SPRING-2 (ING113086) und SINGLE (ING114467). Dies wird gestützt durchdie 96-Wochen-Daten aus der offenen, randomisierten und verumkontrollierten Studie FLAMINGO(ING114915) und durch zusätzliche Daten aus der offenen Phase der Studie SINGLE bis 144 Wochen. Der

Nachweis der Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombination mit Lamivudin bei Erwachsenen wird gestütztdurch die 144-Wochen-Daten aus zwei identischen, randomisierten, multizentrischen, doppelblinden

Nichtunterlegenheitsstudien GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543) über 148 Wochen.

In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mgeinmal täglich oder Raltegravir (RAL) 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit entweder ABC/3TCoder TDF/FTC. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14 % warenweiblich, 15 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 11 % wiesen eine Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-

C-Koinfektion auf und 2 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug aufdiese Merkmale vergleichbar.

In SINGLE wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis von entweder

Dolutegravir 50 mg einmal täglich mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (Dolutegravir +

ABC/3TC) oder eine Dosis einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin(EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16 % warenweiblich, 32 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 7 % wiesen eine Hepatitis-C-Koinfektion auf und4 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmalevergleichbar.

Der primäre Endpunkt und andere 48-Wochen-Ergebnisse für SPRING-2 und SINGLE (auch aufgeschlüsseltnach den wichtigsten Kovariablen zu Studienbeginn) sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Ansprechen in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (FDA Snapshot-Algorithmus,< 50 Kopien/ml)

SPRING-2 SINGLE

Dolutegravir RAL 400 mg Dolutegravir EFV/TDF/FTC50 mg einmal zweimal täglich 50 mg + einmal täglichtäglich + 2 + 2 NRTI ABC/3TC

NRTI N = 411 einmal täglich N = 419

N = 411 N = 414

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 88 % 85 % 88 % 81 %

Behandlungsunterschied* 2,5 % (95 % KI: -2,2 %; 7,1 %) 7,4 % (95 % KI: 2,5 %; 12,3 %)

Virologisches Nicht-

Ansprechen† 5 % 8 % 5 % 6 %

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, nach Kovariablen zu Studienbeginn

Ausgangswert der Viruslast(Kopien/ml)≤ 100.000 267/297 (90 %) 264/295 (89 %) 253/280 (90 %) 238/288 (83 %)> 100.000 94/114 (82 %) 87/116 (75 %) 111/134 (83 %) 100/131 (76 %)

Ausgangswert der CD4+-

Zellzahl (Zellen/mm3)< 200 43/55 (78 %) 34/50 (68 %) 45/57 (79 %) 48/62 (77 %)200 bis < 350 128/144 (89 %) 118/139 (85 %) 143/163 (88 %) 126/159 (79 %)≥ 350 190/212 (90 %) 199/222 (90 %) 176/194 (91 %) 164/198 (83 %)

NRTI-Hintergrundtherapie

ABC/3TC 145/169 (86 %) 142/164 (87 %) Nicht zutreffend Nicht zutreffend

TDF/FTC 216/242 (89 %) 209/247 (85 %) Nicht zutreffend Nicht zutreffend

Männlich 308/348 (89 %) 305/355 (86 %) 307/347 (88 %) 291/356 (82 %)

Weiblich 53/63 (84 %) 46/56 (82 %) 57/67 (85 %) 47/63 (75 %)

Kaukasische Abstammung 306/346 (88 %) 301/352 (86 %) 255/284 (90 %) 238/285 (84 %)

Afroamerikanische/ 55/65 (85 %) 50/59 (85 %) 109/130 (84 %) 99/133 (74 %)

Afrikanische Abstammung,

Alter (Jahre)< 50 324/370 (88 %) 312/365 (85 %) 319/361 (88 %) 302/375 (81 %)≥ 50 37/41 (90 %) 39/46 (85 %) 45/53 (85 %) 36/44 (82 %)

Mittlere Zunahme vom CD4+-

Ausgangswert 230 230 246‡ 187‡

* Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn.† Umfasst Patienten, die bei der Hintergrundtherapie zu einer neuen Klasse wechselten oder entgegen der

Bestimmungen im Prüfplan oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48 ihre

Hintergrundtherapie wechselten (nur in SPRING-2), ebenso Patienten, die aufgrund mangelnder oderfehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Behandlung abbrachen sowie Patienten, die im 48-wöchigen

Untersuchungsfenster ≥ 50 Kopien aufwiesen.

‡ Der angepasste mittlere Behandlungsunterschied war statistisch signifikant (p < 0,001).

Zu Woche 48 war Dolutegravir in der Studie SPRING-2 gegenüber Raltegravir nicht unterlegen, und in der

Studie SINGLE war Dolutegravir + ABC/3TC gegenüber Efavirenz/TDF/FTC überlegen (p = 0,003), siehe

Tabelle 5. In SINGLE war die Zeit bis zur Virussuppression im Median bei den mit Dolutegravirbehandelten Patienten kürzer (28 versus 84 Tagen, p < 0,0001, vordefinierte Analyse und adjustiert für

Multiplizität).

Die Ergebnisse zu Woche 96 stimmten mit denen zu Woche 48 gezeigten Daten überein. In SPRING-2 war

Dolutegravir gegenüber Raltegravir weiterhin nicht unterlegen (Virussuppression bei 81 % versus 76 % der

Patienten), mit einem medianen Anstieg der CD4+-Zellzahl von 276 bzw. 264 Zellen/mm3. In SINGLE war

Dolutegravir + ABC/3TC weiterhin gegenüber EFV/TDF/FTC überlegen (Virussuppression bei 80 % versus72 %, Therapieunterschied 8,0 % (2,3; 13,8), p = 0,006), mit einem adjustierten mittleren Anstieg der CD4+-

Zellzahl von 325 bzw. 281 Zellen/mm3. Zu Woche 144 der offenen Phase von SINGLE blieb die

Virussuppression erhalten, der Dolutegravir+ABC/3TC-Arm (71 %) war dem EFV/TDF/FTC-Arm (63 %)überlegen, der Unterschied der Behandlungen betrug 8,3 % (2,0; 14,6).

In FLAMINGO (ING114815), einer offenen, randomisierten und verumkontrollierten Studie, erhielten 484

HIV-1-infizierte, antiretroviral nicht vorbehandelte Erwachsene einmal täglich entweder 50 mg Dolutegravir(n = 242) oder 800 mg/100 mg Darunavir/Ritonavir (DRV/r) (n = 242), jeweils zusammen mit entweder

ABC/3TC oder TDF/FTC. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 34 Jahre alt, 15 % warenweiblich, 28 % nicht-kaukasischer Abstammung, 10 % wiesen eine Hepatitis-B- und oder Hepatitis-C-

Koinfektion auf und 3 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf diese

Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war der Dolutegravir-Arm (90 %) gegenüber dem DRV/r-Arm (83 %)hinsichtlich der Virussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) überlegen. Der adjustierte

Therapieunterschied und das entsprechende 95 %-Konfidenzintervall betrugen 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025.

Zu Woche 96 war der Dolutegravir-Arm (80 %) gegenüber dem DRV/r-Arm (68 %) hinsichtlich der

Virussuppression überlegen (adjustierter Unterschied der Behandlungen [Dolutegravir-(DRV+RTV)]:12,4 %; 95 % KI: [4,7; 20,2]).

In GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543), identische, randomisierte, doppelblinde Studien über148 Wochen, wurden 1433 HIV-1-infizierte antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Patientenentweder mit einem einmal täglichen Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen bestehendaus Dolutegravir 50 mg plus Lamivudin 300 mg oder einem einmal täglichen Dreifachregime aus

Dolutegravir 50 mg plus der Fixdosiskombination TDF/FTC behandelt. Patienten mit Plasma HIV-1-RNAvon 1000 Kopien/ml bis ≤ 500.000 Kopien/ml beim Screening wurden eingeschlossen. In der gepoolten

Analyse betrug das mediane Alter der Patienten zu Studienbeginn 33 Jahre; 15 % waren weiblich, 31 %nicht-kaukasischer Abstammung, 6 % wiesen eine Hepatitis-C-Koinfektion auf und 9 % gehörten dem CDC-

Stadium 3 an. Ungefähr ein Drittel der Patienten war mit einem HIV non-B Subtyp infiziert. Die

Behandlungsarme waren in Bezug auf diese Charakteristika ähnlich. Zu Woche 48 war der Dolutegravir plus

Lamivudin-Arm gegenüber dem Dolutegravir plus TDF/FTC-Arm hinsichtlich der Virussuppression (HIV-1-

RNA < 50 Kopien/ml) nicht-unterlegen, wie in Tabelle 6 dargestellt. Die Ergebnisse der gepoolten Analysestimmten mit denen der einzelnen Studien überein. Der primäre Endpunkt dieser Studien (Unterschied im

Anteil an Patienten < 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA zu Woche 48 basierend auf dem Snapshot-

Algorithmus) wurde erreicht. Der adjustierte Unterschied betrug -2,6 % (95 % KI: -6,7; 1,5) für GEMINI-1und -0,7 % (95 % KI: -4,3; 2,9) für GEMINI-2 bei einer vordefinierten Nichtunterlegenheitsspanne von10 %.

Tabelle 6: Ansprechen in GEMINI 1 + 2 zu Woche 48 (< 50 Kopien/ml, Snapshot), gepoolte Daten

Dolutegravir + 3TC Dolutegravir +(N = 716) TDF/FTCn/N (%) (N = 717)n/N (%)

Alle Patienten 655/716 (91) 669/717 (93)

Adjustierter Unterschied -1,7 % (95 % KI: -4,4; 1,1)a

Ausgangswert der HIV-1-RNA≤ 100.000 Kopien/ml 526/576 (91) 531/564 (94)> 100.000 Kopien/ml 129/140 (92) 138/153 (90)

Ausgangswert der CD4+-Zellzahl≤ 200 Zellen/mm3 50/63 (79) 51/55 (93)> 200 Zellen/mm3 605/653 (93) 618/662 (93)

HIV-1-Subtyp

B 424/467 (91) 452/488 (93)

Non-B 231/249 (93) 217/229 (95)

Rebound bis zu Woche 48 b 6 (< 1) 4 (< 1)

Mittlere Veränderung der CD4+-

Zellzahl vom Ausgangswert zu 224 217

Woche 48, Zellen/mm3a Adjustiert für Baseline Stratifizierungsfaktoren: Plasma HIV-1-RNA (≤ 100.000 Kopien/ml vs.> 100.000 Kopien/ml) und CD4+-Zellzahl (≤ 200 Zellen/mm3 vs. > 200 Zellen/mm3).b Bestätigte Plasma HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/ml nach zuvor bestätigter Virussuppression bei< 200 Kopien/ml.

Zu Woche 96 und 144 der GEMINI-Studien war die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls für denadjustierten Behandlungsunterschied bezüglich der Anteile der Patienten mit einer HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml (Snapshot) größer als die Nichtunterlegenheitsgrenze von -10 %, sowohl für dieindividuellen Studien als auch für die gepoolte Analyse, siehe Tabelle 7.

Tabelle 7: Virologisches Ansprechen (Snapshot-Algorithmus) in GEMINI 1+2, gepoolte Daten zu

Woche 96 und 144

Gepoolte Daten aus GEMINI-1 und GEMINI-2*

DTG + DTG + DTG + DTG +3TC TDF/FTC 3TC TDF/FTC

N = 716 N = 717 N = 716 N = 717

Woche 96 Woche 144

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 86 % 90 % 82 % 84 %

Behandlungsunterschied†(95 %-Konfidenzintervall) -3,4 % (-6,7; 0,0) -1,8 % (-5,8; 2,1)

Virologisches Nicht-Ansprechen 3 % 2 % 3 % 3 %

Gründe

Daten im Untersuchungsfenster und≥ 50 Kopien/ml < 1 % < 1 % < 1 % < 1 %

Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit 1 % < 1 % 1 % < 1 %

Abbruch aus anderen Gründen und≥ 50 Kopien/ml < 1 % < 1 % < 1 % 2 %

Wechsel der ART < 1 % < 1 % < 1 % < 1 %

Keine virologischen Daten im 11 % 9 % 15 % 14 %

Untersuchungsfenster zu Woche 96/Woche 144

Gründe

Abbruch der Studie aufgrund von 3 % 3 % 4 % 4 %unerwünschtem Ereignis oder Tod

Abbruch der Studie aus anderen Gründen 8 % 5 % 11 % 9 %

Loss to Follow-up 3 % 1 % 3 % 3 %

Einverständniserklärung widerrufen 3 % 2 % 4 % 3 %

Abweichungen vom Protokoll 1 % 1 % 2 % 1 %

Entscheidung des Arztes 1 % < 1 % 2 % 1 %

Fehlende Daten im Untersuchungsfenster, aber 0 % < 1 % < 1 % < 1 %weiterhin in der Studie

DTG=Dolutegravir

* Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der individuellen Studien überein.† Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die folgenden Baseline-Stratifizierungsfaktorenangepasst wurde: Plasma HIV-1-RNA (≤ 100.000 Zellen/ml vs. > 100.000 Zellen/ml) und CD4+-Zellzahl (≤ 200

Zellen/mm3 vs. > 200 Zellen/mm3); gepoolte Analyse auch nach Studien stratifiziert; bewertet unter Verwendungeiner Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %.

N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm

Die mittlere Zunahme der CD4+-T-Zellzahlen zu Woche 144 betrug 302 Zellen/mm3 im Dolutegravir- plus

Lamivudin-Arm und 300 Zellen/mm3 im Dolutegravir- plus Tenofovir/Emtricitabin-Arm.

Behandlungsbedingte Resistenz bei nicht vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen

Über 96 Behandlungswochen in SPRING-2 und FLAMINGO sowie 144 Behandlungswochen in SINGLEzeigten sich in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir keine behandlungsbedingten Primärresistenzengegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder NRTIs. In den Vergleichsarmen traten bei Patienten, diein FLAMINGO mit Darunavir/r behandelt wurden, ebenfalls keine behandlungsbedingten Resistenzen auf.

In SPRING-2 traten im RAL-Arm bei vier Patienten mit Therapieversagen Hauptmutationen gegen NRTIund bei einem Patienten Resistenz gegen Raltegravir auf. In SINGLE traten im EFV/TDF/FTC-Arm beisechs Patienten mit Therapieversagen NNRTI-Resistenz-assoziierte Mutationen auf, und ein Patiententwickelte eine NRTI-Hauptmutation. In den GEMINI-1- und GEMINI-2-Studien zeigte sich über144 Wochen weder im Dolutegravir + 3TC-Arm noch im Dolutegravir + TDF/FTC-Vergleichsarm eine

Resistenzentwicklung gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder der NRTIs.

Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen, aber ohne Vorbehandlung mit Integrase-Inhibitoren

In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden SAILING-Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir 50 mg einmaltäglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten

Hintergrundregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu

Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32 % waren weiblich, 50 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 16 % wiesen eine Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion auf und 46 %gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten HI-Viren mit einer Resistenz inmindestens 2 ART-Klassen auf, bei 49 % der Patienten lagen Viren mit einer Resistenz in mindestens 3

ART-Klassen vor.

48-Wochen-Ergebnisse für SAILING (auch aufgeschlüsselt nach den wichtigsten Kovariablen zu

Studienbeginn) sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Ansprechen in SAILING nach 48 Wochen (FDA Snapshot-Algorithmus, < 50 Kopien/ml)

Dolutegravir 50 mg RAL 400 mgeinmal täglich + zweimal täglich +

Hintergrundregime Hintergrundregime

N = 354§ N = 361§

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 71 % 64 %

Adjustierter Unterschied zwischen 7,4 % (95 % KI: 0,7 %; 14,2 %)

Behandlungsgruppen‡

Virologisches Nicht-Ansprechen 20 % 28 %

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, nach Kovariablen zu Studienbeginn

Ausgangswert der Viruslast (Kopien/ml)≤ 50.000 Kopien/ml 186/249 (75 %) 180/254 (71 %)> 50.000 Kopien/ml 65/105 (62 %) 50/107 (47 %)

Ausgangswert der CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3)< 50 33/62 (53 %) 30/59 (51 %)50 bis < 200 77/111 (69 %) 76/125 (61 %)200 bis < 350 64/82 (78 %) 53/79 (67 %)≥ 350 77/99 (78 %) 71/98 (72 %)

Hintergrundtherapie

Genotypischer Empfindlichkeits-Score* < 2 155/216 (72 %) 129/192 (67 %)

Genotypischer Empfindlichkeits-Score* = 2 96/138 (70 %) 101/169 (60 %)

DRV-Anwendung im Hintergrundregime

Keine Anwendung von DRV 143/214 (67 %) 126/209 (60 %)

Anwendung von DRV, mit primärer PI- 58/68 (85 %) 50/75 (67 %)

Mutation

Anwendung von DRV, ohne primäre PI- 50/72 (69 %) 54/77 (70 %)

Mutation

Männlich 172/247 (70 %) 156/238 (66 %)

Weiblich 79/107 (74 %) 74/123 (60 %)

Kaukasische Abstammung 133/178 (75 %) 125/175 (71 %)

Afroamerikanische/Afrikanische

Abstammung/Andere 118/175 (67 %) 105/185 (57 %)

Alter (Jahre)< 50 196/269 (73 %) 172/277 (62 %)≥ 50 55/85 (65 %) 58/84 (69 %)

HIV-Subtyp

Clade B 173/241 (72 %) 159/246 (65 %)

Clade C 34/55 (62 %) 29/48 (60 %)

Sonstige† 43/57 (75 %) 42/67 (63 %)

Mittlerer Anstieg der CD4+-Zellzahl(Zellen/mm3) 162 153‡ Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn.

§ 4 Patienten wurden wegen der Datenintegrität an einem Studienzentrum von der

Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen.

* Der genotypische Empfindlichkeits-Score (GSS) war definiert als Gesamtzahl der ARTs im

Hintergrundregime, gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten zu Studienbeginn gemäßgenotypischen Resistenztests empfindlich war.

† Andere Subtypen umfassten: komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alle anderen < 10.

In der SAILING-Studie wurde nach 48 Wochen im Tivicay-Arm eine statistisch überlegene

Virussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) von 71 % gegenüber 64 % im Raltegravir-Arm erreicht(p = 0,03).

Unter Tivicay kam es statistisch seltener zu einem Therapieversagen aufgrund einer behandlungsbedingten

Integrase-Resistenz (4/354, 1 %) als unter Raltegravir (17/361, 5 %) (p = 0,003) (für Details siehe oben im

Abschnitt 'Resistenz in vivo“).

Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen unter Anwendung eines Integrase-Inhibitors (und

Integrase-Inhibitor-Resistenz)

In der multizentrischen, unverblindeten, einarmigen VIKING-3-Studie (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellem oder historischem

Nachweis einer viralen Resistenz gegen Raltegravir und/oder Elvitegravir 7 Tage lang Tivicay 50 mgzweimal täglich zusammen mit dem aktuell versagenden Hintergrundregime, jedoch mit optimierter

Hintergrund-ART ab Tag 8. In diese Studie wurden 183 Patienten eingeschlossen; davon wurde bei133 Patienten beim Screening eine Integrase-Inhibitor-Resistenz der HI-Viren festgestellt, bei 50 Patientenlagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening).

Raltegravir/Elvitegravir war bei 98 der 183 Patienten Teil des versagenden Regimes (bei den anderen

Patienten Teil der vorherigen, versagenden Therapie). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median48 Jahre alt, 23 % waren weiblich, 29 % waren nicht-kaukasischer Abstammung und 20 % wiesen eine

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag im Median bei140 Zellen/mm3, die Dauer der vorausgegangenen ART betrug im Median 14 Jahre und 56 % der Patientengehörten der CDC-Klasse C an. Die Patienten wiesen zu Studienbeginn Viren mit einer ART-Mehrklassen-

Resistenz auf: 79 % wiesen ≥ 2 NRTI-, 75 % ≥ 1 NNRTI- und 71 % ≥ 2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62 %lag ein nicht-R5-tropes Virus vor.

Die mittlere Änderung der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn (primärer Endpunkt)betrug -1,4 log10 Kopien/ml (95 % KI -1,3 bis -1,5 log10, p < 0,001). Das Ansprechen war, wie in Tabelle 9gezeigt, mit dem Integrase-Inhibitor-Mutationsmuster zu Studienbeginn assoziiert.

Tabelle 9: Virologisches Ansprechen (Tag 8) nach 7 Tagen funktioneller Monotherapie bei Patientenmit RAL/EVG als Teil des aktuell versagenden Regimes, VIKING 3

Ausgangs-Parameter Dolutegravir 50 mg zweimal täglich

N = 88*n Mittlere (SD) Plasma- Median

HIV-1-RNA log10 c/ml

Integrase-Mutationsmuster zu

Studienbeginn mit fortlaufender

RAL/EVG-Therapie

Andere Primärmutation als 48 -1,59 (0,47) -1,64

Q148H/K/Ra

Q148+1 Sekundärmutationb 26 -1,14 (0,61) -1,08

Q148+≥2 Sekundärmutationenb 14 -0,75 (0,84) -0,45

* Von 98 Patienten mit RAL/EVG als Teil des aktuell versagenden Regimes hatten 88 Patienten

Viren mit nachweisbaren primären INI-Mutationen zu Therapiebeginn und eine an Tag 8auswertbare HIV-1-RNA-Bestimmunga Einschließlich der primären Integrase-Resistenzmutationen N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Qb Sekundär-Mutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Bei Patienten, deren HI-Viren zu Studienbeginn keine Primärmutation aufwiesen (n = 60) (d. h. RAL/EVGist nicht Teil der aktuellen versagenden Therapie) wurde eine Abnahme der Viruslast von 1,63 log10 an Tag 8ermittelt.

Nach der Phase mit funktioneller Monotherapie hatten die Patienten Gelegenheit, wenn möglich, ihr

Hintergrundregime zu optimieren. Die Gesamtansprechrate zu Woche 24 (69 %, 126/183) blieb im

Allgemeinen bis zu Woche 48 erhalten, mit 116/183 (63 %) Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml(ITT-E, FDA Snapshot-Algorithmus). Nachdem die Patienten, die die Therapie aufgrund fehlender

Wirksamkeit abgebrochen hatten, und die Patienten mit wesentlichen Protokollabweichungen (inkorrekte

Dolutegravir-Dosierung, Einnahme nicht erlaubter Komedikation) ausgeschlossen wurden, d. h. bei dersogenannten 'Virological Outcome (VO)-Population“, betrugen die entsprechenden Ansprechraten 75 %(120/161, Woche 24) und 69 % (111/160, Woche 48).

Das Ansprechen war geringer, wenn zu Studienbeginn die Q148-Mutation vorlag, insbesondere bei

Vorliegen von ≥ 2 zusätzlichen Sekundärmutationen (siehe Tabelle 10). Der Gesamt-Empfindlichkeits-Score(OSS, Overall Susceptibility Score) für die optimierte Hintergrundtherapie (OBT) zeigte weder einen

Zusammenhang mit dem Ansprechen zu Woche 24 noch mit dem Ansprechen zu Woche 48.

Tabelle 10: Ansprechen nach Resistenz bei Studienbeginn, VIKING-3 VO-Population (HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml, FDA Snapshot-Algorithmus)

Woche 24 Woche 48(N = 161) (N = 160)

IN-Mutations-Gruppe OSS = 0 OSS = 1 OSS = 2 OSS > 2 Gesamt Gesamt

Keine Integrase-Primär-

Mutationen1 2/2 (100 %) 15/20 (75 %) 19/21 (90 %) 9/12 (75 %) 45/55 38/55(82 %) (69 %)

Andere Primärmutationen 51/59 50/58als Q148H/K/R2 2/2 (100 %) 20/20 (100 %) 21/27 (78 %) 8/10 (80 %) (86 %) (86 %)

Q148 + 1 Sekundär-

Mutation3 2/2 (100 %) 8/12 (67 %) 10/17 (59 %) - 20/31 19/31(65 %) (61 %)

Q148 + ≥2 Sekundär-

Mutationen3 1/2 (50 %) 2/11 (18 %) 1/3 (33 %) - 4/16 (25 %) 4/16 (25 %)1 Nur historische oder phänotypische Evidenz für eine INI-Resistenz.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

OSS (Gesamtempfindlichkeits-Score): kombinierte genotypische und phänotypische Resistenz (Monogram

Biosciences Net Assessment)

In VIKING-3 betrug, basierend auf den beobachteten Daten, der mediane Anstieg der CD4+-Zellzahlgegenüber Studienbeginn 61 Zellen/mm3 zu Woche 24 und 110 Zellen/mm3 zu Woche 48.

In der doppelblinden, Placebo-kontrollierten VIKING-4-Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1-infizierte,

ART-vorbehandelte Erwachsene mit HI-Viren mit primärer genotypischer Integrase-Inhibitor-Resistenzbeim Screening randomisiert und erhielten zusammen mit dem aktuell versagenden Regime entweder 7 Tagelang zweimal täglich 50 mg Dolutegravir oder Placebo, gefolgt von einer unverblindeten Phase, in der alle

Patienten Dolutegravir erhielten. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 49 Jahre alt, 20 % warenweiblich, 58 % waren nicht-kaukasischer Abstammung und 23 % wiesen eine Hepatitis-B- und/oder

Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag im Median bei 160 Zellen/mm3, die

Dauer der vorausgegangenen ART betrug im Median 13 Jahre und 63 % der Patienten gehörten der CDC-

Klasse C an. Die Patienten wiesen zu Studienbeginn Viren mit einer ART-Resistenz gegen mehrere Klassenauf: 80 % hatten ≥ 2 NRTI-, 73 % ≥ 1 NNRTI- und 67 % ≥ 2 PI-Hauptmutationen; bei 83 % lag ein nicht-

R5-tropes Virus vor. Sechzehn der 30 Patienten (53 %) wiesen zu Studienbeginn HI-Viren mit einer

Mutation an der Position Q148 auf. Der primäre Endpunkt an Tag 8 zeigte, dass zweimal täglich 50 mg

Dolutegravir gegenüber Placebo überlegen war, mit einer adjustierten mittleren Behandlungsdifferenz für die

Veränderung der Plasma-HIV-1-RNA gegenüber Studienbeginn von -1,2 log10 Kopien/ml (95 % KI -1,5bis -0,8 log10 Kopien/ml, p < 0,001). Das Ansprechen an Tag 8 in dieser Placebo-kontrollierten Studiestimmte mit dem in VIKING-3 (nicht Placebo-kontrolliert) gezeigten überein, auch aufgeschlüsselt nach

Integrase-Resistenz-Kategorien bei Studienbeginn. Zu Woche 48 wiesen 12 der 30 Patienten (40 %)< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf (ITT-E, Snapshot-Algorithmus).

In einer kombinierten Analyse der VIKING-3- und der VIKING-4-Studie (n = 186, VO-Population) betrugzu Woche 48 der Anteil an Patienten mit < 50 HIV-RNA-Kopien/ml 123 von 186 (66 %). Der Anteil an

Patienten mit < 50 HIV-RNA-Kopien/ml betrug 96 von 126 (76 %), wenn keine Q148-Mutationen vorlagen,sie betrug 22 von 41 (54 %) bei Vorliegen einer Q148-Mutation + 1 Sekundärmutation und betrug 5 von 19(26 %) bei Vorliegen einer Q148-Mutation + ≥ 2 Sekundärmutationen.

In einer laufenden 48-wöchigen, multizentrischen, unverblindeten Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578)wurden die pharmakokinetischen Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dolutegravirin Form von Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten bei einmal täglicher Dosierung in

Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 4

Wochen bis < 18 Jahren untersucht. Die Mehrheit der Patienten war vorbehandelt.

Die Wirksamkeitsergebnisse (Tabelle 11) schließen Patienten ein, die entweder die empfohlene Dosis von

Filmtabletten oder dispergierbaren Tabletten einmal täglich erhielten.

Tabelle 11: Antivirale und immunologische Aktivität zu Woche 24 und Woche 48 bei Kindern und

Jugendlichen

Woche 24 Woche 48

N = 75 N = 66n/N % (95 % KI) n/N % (95 % KI)

Anteil der Teilnehmer mit einer 56 65,2

HIV RNA < 50 Kopien/mla, b 42/75 (44,1; 67,5) 43/66 (52,4; 76,5)

Anteil der Teilnehmer mit einer 82,7 80,3

HIV RNA < 400 Kopien/mlb 62/75 (72,2; 90,4) 53/66 (68,7; 89,1)

Median (n) (Q1, Q3) Median (n) (Q1, Q3)

Änderung der CD4+-Zellzahlgegenüber Baseline (Zellen/mm3) 145 (72) (-64; 489) 184 (62) (-179; 665)

Prozentuale Änderung der CD4+-

Zellzahl gegenüber Baseline 6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11)

Q1, Q3 = 1. beziehungsweise 3.Quartil.a Ergebnisse < 200 Kopien/ml bei der Bestimmung der HIV-1-RNA (wobei ein LLOD von 200 Kopien/mlverwendet wurde) wurden in dieser Analyse als > 50 Kopien/ml angegebenb Snapshot-Algorithmus wurde in dieser Analyse verwendet

Bei Patienten mit virologischem Versagen erwarben 5/36 die Integraseinhibitor-Substitution G118R. Vondiesen fünf wurden bei vier Patienten zusätzlich folgende Integrase-assoziierte Substitutionen berichtet:

L74M, E138E/K, E92E/Q und T66I. Für vier der fünf Patienten, bei denen G118R auftrat, warenphänotypische Daten verfügbar. Der Dolutegravir FC (fold change verglichen mit dem Wildtyp-Virus) fürdie HI-Viren dieser vier Patienten reichte von 6- bis 25-fach.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tivicay eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 4 Wochen bis< 6 Jahren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dolutegravir plus Lamivudin als ein Arzneimittelregime aus zweiantiretroviralen Wirkstoffen bei Kindern und Jugendlichen vor.

Dolutegravir zeigt bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten eine ähnliche

Pharmakokinetik. Die Variabilität der Pharmakokinetik ist niedrig bis moderat. In Phase-I-Studien beigesunden Probanden lag die interindividuelle Variabilität (CVb%) für AUC und Cmax zwischen ca. 20 bis40 % und für Cτ zwischen 30 bis 65 % über die Studien hinweg. Bei HIV-infizierten Patienten war dieinterindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Dolutegravir größer als bei gesunden

Probanden. Die intraindividuelle Variabilität (CVw%) ist geringer als die interindividuelle Variabilität.

Filmtabletten und dispergierbare Tabletten haben nicht dieselbe Bioverfügbarkeit. Die relative

Bioverfügbarkeit dispergierbarer Tabletten ist verglichen mit den Fimtabletten ungefähr um das 1,6-Fachehöher. Daher hat eine 50 mg-Dolutegravir-Dosis angewendet in Form von Filmtablette(n) eine vergleichbare

Exposition wie eine 30 mg-Dolutegravir-Dosis angewendet in Form von 6 x 5 mg dispergierbare Tabletten.

Gleichermaßen wird eine 40 mg-Dolutegravir-Dosis angewendet in Form von 4 x 10 mg Filmtabletten einevergleichbare Exposition erreichen wie eine 25 mg-Dolutegravir-Dosis angewendet in Form von 5 x 5 mgdispergierbare Tabletten.

Dolutegravir wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, mit einem medianen Tmax von 1 bis 3 Stundennach der Einnahme einer Filmtablette oder einer Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Nahrungsmittel führten zu einer höheren und verzögerten Resorption von Dolutegravir. Die Bioverfügbarkeitvon Dolutegravir ist von der Zusammensetzung der Mahlzeit abhängig: Mahlzeiten mit niedrigem, mittleremoder hohem Fettgehalt erhöhten bei Filmtabletten die AUC(0-∞) von Dolutegravir um 33 %, 41 %, bzw. 66 %,erhöhten die Cmax um 46 %, 52 % bzw. 67 % und verlängerten Tmax von 2 Stunden bei Anwendung im

Nüchternzustand auf 3, 4 bzw. 5 Stunden. Diese Anstiege können bei bestimmten Integrase-Inhibitor-

Resistenzen klinisch relevant sein. Als Vorsichtsmaßnahme wird deshalb empfohlen, dass Patienten, die miteinem HI-Virus mit Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind, Tivicay zusammen mit einer Mahlzeiteinnehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht untersucht.

Basierend auf in vitro-Daten weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (> 99 %). Gemäß einerpopulationspharmakokinetischen Analyse beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen bei HIV-infizierten

Patienten 17 l bis 20 l. Die Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine ist unabhängig von der

Dolutegravir-Konzentration. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen

Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der

Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im

Plasma ist bei niedrigen Serumalbuminkonzentrationen (< 35 g/l), wie bei Patienten mit mittelgradiger

Leberfunktionsstörung gezeigt, erhöht.

Dolutegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 13 nicht vorbehandelten Patientenmit einem Therapieschema aus Dolutegravir und Abacavir/Lamivudin lag die mittlere Dolutegravir-

Konzentration bei 18 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs, undüber der IC50).

Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC in der Zervikal- und

Vaginalflüssigkeit, dem Zervikalgewebe und dem Vaginalgewebe entsprach 6-10 % der Plasma-AUC im

Steady-State. Im Sperma betrug die AUC 7 % und im Rektalgewebe 17 % der Plasma-AUC im Steady-State.

Dolutegravir wird hauptsächlich durch Glucuronidierung über UGT1A1 und in geringem Maße über CYP3Ametabolisiert. Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale

Ausscheidung in unveränderter Form ist gering (< 1 % der Dosis). 53 % der gesamten oralen Dosis werdenunverändert im Stuhl ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies vollständig oder teilweise über nichtadsorbierten Wirkstoff oder biliäre Ausscheidung des Glucuronidat-Konjugats, das im Darmlumen weiterzur Ausgangsverbindung abgebaut werden kann, erfolgt. 32 % der gesamten oralen Dosis werden in Formdes Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9 % der Gesamtdosis), des N-dealkylierten Metaboliten (3,6 %der Gesamtdosis) und einem Metaboliten, der durch Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff gebildet wird (3,0 %der Gesamtdosis), über den Urin ausgeschieden.

In vitro zeigte Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmung (IC50 > 50 µM) der Cytochrom-

P450-Enzyme (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,

Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. der Transporter P-gp, BCRP,

BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 oder MRP4. In vitro bewirkte Dolutegravir keine

Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Basierend auf diesen Daten ist nicht damit zu rechnen,dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate derwichtigsten Enzyme oder Transporter sind (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro war Dolutegravir kein Substrat der humanen Transportsysteme OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.

Dolutegravir hat eine terminale Halbwertzeit von ca. 14 Stunden. Basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse beträgt die scheinbare orale Clearance (CL/F) bei HIV-infizierten

Patienten etwa 1 l/h.

Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir ist abhängig von Dosis und Darreichungsform. Nachoraler Anwendung von Dolutegravir in Form von Filmtabletten zeigte Dolutegravir im Allgemeinen einenichtlineare Pharmakokinetik mit einem unterproportionalen Anstieg der Plasmaspiegel im Dosisbereichzwischen 2 und 100 mg; jedoch scheint der Anstieg der Dolutegravir-Plasmaspiegel im Bereich von 25 mgbis 50 mg bei der Darreichungsformin Form von Filmtabletten dosisproportional zu sein. Mit 50 mg

Filmtabletten zweimal täglich hat sich im Vergleich zu 50 mg Filmtabletten einmal täglich die Expositionüber 24 Stunden ungefähr verdoppelt.

In einer randomisierten Dosisfindungsstudie (ING111521) zeigten HIV-1-infizierte Patienten, die mit einer

Dolutegravir-Monotherapie behandelt wurden, eine schnelle und dosisabhängige antivirale Aktivität, miteiner mittleren Abnahme des HIV-1-RNA-Werts um 2,5 log10 an Tag 11 für die 50 mg-Dosis. Diesesantivirale Ansprechen blieb in der 50 mg-Gruppe, die die Filmtabletten erhielten, für 3 bis 4 Tage nach derletzten Dosis erhalten.

Eine PK/PD-Modellierung unter Verwendung gepoolter Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit

Integrase-Inhibitor-resistenten Viren deutet darauf hin, dass eine Erhöhung der Dosis von zweimal täglich50 mg Filmtabletten auf zweimal täglich 100 mg Filmtabletten die Wirksamkeit von Dolutegravir bei

Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren und eingeschränkten Behandlungsoptionen aufgrund einerfortgeschrittenen Mehrklassen-Resistenz erhöhen könnte. Bezüglich der Ansprechrate (HIV-1-RNA < 50

Kopien/ml) zu Woche 24 wurde bei Patienten mit Viren, die eine Mutation an der Position Q148 und ≥ 2 der

Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I aufweisen, ein Anstieg von 4-18 % prognostiziert.

Obwohl diese simulierten Ergebnisse bisher nicht in klinischen Studien bestätigt wurden, könnte diese hohe

Dosis bei Vorliegen einer Q148-Mutation + ≥ 2 der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I bei

Patienten mit insgesamt eingeschränkten Behandlungsoptionen aufgrund einer fortgeschrittenen

Mehrklassen-Resistenz in Betracht gezogen werden. Es liegen keine klinischen Daten zur Sicherheit und

Wirksamkeit der Dosierung von zweimal täglich 100 mg Filmtabletten vor. Die gleichzeitige Behandlungmit Atazanavir erhöht die Exposition von Dolutegravir deutlich und sollte nicht in Kombination mit dieserhohen Dosis verwendet werden, da die Sicherheit der resultierenden Dolutegravir-Exposition nicht erwiesenist.

Die Pharmakokinetik einer einmal täglichen Gabe von Dolutegravir in Form von Filmtabletten unddispergierbaren Tabletten bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 4

Wochen bis < 18 Jahren wurde in zwei laufenden Studien (P1093/ING112578 und ODYSSEY/201296)untersucht. Die simulierten Steady-State Plasmakonzentrationen bei einmal täglicher Dosierung sind in

Tabelle 12 für die verschiedenen Gewichtsbänder zusammengefasst.

Tabelle 12: Zusammenfassung der simulierten Dolutegravir PK Parameter bei einmal täglicher

Dosierung nach Gewichtsband bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen

Einmal PK Parameter

Gewichtsban Dolutegravir tägliche Geometrischer Mittelwert (90 % KI)d (kg) Darreichungsforma Dosierung Cmax AUC0-24h C24h(mg) (µg/ml) (µg*h/ml) (ng/ml)4,02 49,4 10703 bis < 6 DT 5(2,12; 7,96) (21,6; 115) (247; 3830)5,90 67,4 12406 bis < 10b DT 10(3,23; 10,9) (30,4; 151) (257; 4580)6,67 68,4 9646 bis < 10c DT 15(3,75; 12,1) (30,6; 154) (158; 4150)6,61 63,1 71910 bis < 14 DT 20(3,80; 11,5) (28,9; 136) (102; 3340)7,17 69,5 824

DT 25(4,10; 12,6) (32,1; 151) (122; 3780)14 bis < 206,96 72,6 972

FCT 40(3,83; 12,5) (33,7; 156) (150; 4260)7,37 72,0 881

DT 30(4,24; 12,9) (33,3;156) (137; 3960)20 bis < 257,43 78,6 1080

FCT 50(4,13; 13,3) (36,8; 171) (178; 4690)6,74 71,4 99725 bis < 30 FCT 50(3,73; 12,1) (33,2; 154) (162; 4250)6,20 66,6 94430 bis < 35 FCT 50(3, 45; 11,1) (30,5; 141) (154; 4020)4,93 54,0 814≥ 35 FCT 50(2,66; 9,08) (24,4; 118) (142; 3310)

Ziel: Geometrischer Mittelwert 46 (37 - 995 (697 -134) 2260)

DT = dispergierbare Tablette

FCT = Filmtablette

a. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir DT ist ~1,6-fach höher als die der Dolutegravir FCT.

b. < 6 Monate alt

c. ≥ 6 Monate alt

Die simulierte Steady-State Plasmakonzentrationen bei der alternativ empfohlenen zweimal täglichen

Dosierung sind in Tabelle 13 für die verschiedenen Gewichtsbänder zusammengefasst. Im Gegensatz zureinmal täglichen Dosierung wurden die simulierten Daten für die alternative zweimal tägliche Dosierungnicht in klinischen Studien bestätigt.

Tabelle 13: Zusammenfassung der simulierten Dolutegravir PK Parameter bei alternativer zweimaltäglicher Dosierung nach Gewichtsband bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen

Zweimal PK Parameter

Gewichtsban Dolutegravir tägliche Geometrischer Mittelwert (90 % KI)d (kg) Darreichungsforma Dosierung Cmax AUC0-12h C12h(mg) (µg/ml) (µg*h/mL) (ng/mL)4,28 31,6 17606 bis < 10b DT 5(2,10; 9,01) (14,6; 71,4) (509; 5330)6,19 43,6 21906 bis < 10c DT 10(3,15; 12,6) (19,4; 96,9) (565; 6960)4,40 30,0 140010 bis < 14 DT 10(2,27; 8,68) (13,5; 66,0) (351; 4480)5,78 39,6 1890

DT 15(2,97; 11,4) (17,6; 86,3) (482; 6070)14 bis < 204,98 35,9 1840

FCT 20(2,55; 9,96) (16,5; 77,4) (496; 5650)5,01 34,7 1690

DT 15(2,61; 9,99) (15,8; 76,5) (455; 5360)20 bis < 255,38 39,2 2040

FCT 25(2,73; 10,8) (18,1; 85,4) (567; 6250)4,57 32,0 1580

DT 15(2,37; 9,05) (14,6; 69,1) (414; 4930)25 bis< 304,93 35,9 1910

FCT 25(2,50; 9,85) (16,4; 77,4) (530; 5760)4,54 33,3 177030 bis < 35 FCT 25(2,31; 9,10) (15,3; 72,4) (494; 5400)3,59 26,8 1470≥ 35 FCT 25(1,76; 7,36) (12,1; 58,3) (425; 4400)

DT = dispergierbare Tablette

FCT = Filmtablette

a. Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir DT ist ~1,6-fach höher als die der Dolutegravir FCT.

b. < 6 Monate alt

c. ≥ 6 Monate alt

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Dolutegravir, bei der Daten von HIV-1-infizierten

Erwachsenen herangezogen wurden, zeigte keinen klinisch relevanten Effekt des Alters auf die Dolutegravir-

Exposition.

Zu Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor.

Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff spielt für Dolutegravir eine untergeordnete Rolle.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wurde eine Studie zur

Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg-Dolutegravir-Filmtabletten durchgeführt und mit

Kontrolldaten von nierengesunden Patienten verglichen. Die Dolutegravir-Exposition war bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung um ca. 40 % verringert. Der Mechanismus für diese Verminderung istnicht bekannt. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Tivicay wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht.

Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Einzeldosis von50 mg Dolutegravir-Filmtabletten wurde bei 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh-Grad B) und 8 gesunden Fallkontroll-Probanden angewendet. Während die Gesamt-

Plasmakonzentration von Dolutegravir ähnlich war, wurde ein 1,5- bis 2-facher Anstieg der Exposition vonungebundenem Dolutegravir bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zurgesunden Kontrollgruppe beobachtet. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelgradigen

Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Die Auswirkung einer schweren

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tivicay wurde nicht untersucht.

Polymorphismen Arzneimittel-metabolisierender Enzyme

Es gibt keine Anzeichen dafür, dass häufig auftretende Polymorphismen Arzneimittel-metabolisierender

Enzyme die Pharmakokinetik von Dolutegravir in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß verändern. In einer

Meta-Analyse mit pharmakogenomischen Daten, die in klinischen Studien bei gesunden Probandengesammelt wurden, hatten Patienten mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem verzögerten Dolutegravir-

Metabolismus führen (n = 7), eine um 32 % geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46 % höhere

AUC als Patienten mit Genotypen, die mit einem normalen Metabolismus via UGT1A1 assoziiert sind(n = 41).

Populationspharmakokinetische Analysen, bei denen gepoolte pharmakokinetische Daten aus Phase-IIb- und

Phase-III-Studien an Erwachsenen herangezogen wurden, ließen keine klinisch relevantengeschlechtsspezifischen Effekte auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen.

Populationspharmakokinetische Analysen, bei denen gepoolte pharmakokinetische Daten aus Phase-IIb- und

Phase-III-Studien an Erwachsenen herangezogen wurden, ließen keine klinisch relevanten Effekte derethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen. Die

Pharmakokinetik von Dolutegravir nach oraler Anwendung einer Einzeldosis bei japanischen Patientenschien vergleichbar mit den Parametern, die bei westlichen (USA) Patienten beobachtet wurden.

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass eine Hepatitis-C-Koinfektion keinenklinisch relevanten Effekt auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir hat. Für Patienten mit einer

Hepatitis-B-Koinfektion sind nur begrenzte Daten verfügbar.

Dolutegravir hat sich in in vitro-Tests an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im

Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an der Mausund der Ratte hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen.

Dolutegravir hatte bei Ratten bei Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis(entspricht, bezogen auf die AUC, dem 24-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von50 mg zweimal täglich), keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.

In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität wurde nachgewiesen, dass Dolutegravir die Plazenta passiert.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten von Tag 6 bis Tag 17 der Gestation in

Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 27-Fachen der humanen klinischen

Exposition bei einer Dosis von 50 mg zweimal täglich) wurde keine maternale Toxizität,

Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Kaninchen von Tag 6 bis Tag 18 der Gestation in

Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,40-Fachen der humanenklinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg zweimal täglich) wurde keine Entwicklungstoxizität oder

Teratogenität beobachtet. Beim Kaninchen wurde bei 1.000 mg/kg (entspricht, bezogen auf die AUC, dem0,40-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg zweimal täglich) maternale

Toxizität beobachtet (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn,verminderte Gewichtszunahme).

In einer Toxizitätsstudie an jungen Ratten resultierte die Gabe von Dolutegravir bei 75 mg/kg/Tag in zwei

Todesfällen während der Säugezeit. In dieser Gruppe nahm die mittlere Körpergewichtszunahme währendder Säugezeit unter Behandlung ab und die Abnahme blieb bei weiblichen Tieren nach der Säugezeit überdie gesamte Studiendauer bestehen. Die systemische Exposition bei dieser Dosis (basierend auf der AUC)von Dolutegravir war ca. 17- bis 20-fach höher als beim Menschen bei der empfohlenen humanenpädiatrischen Exposition. Bei Jungtieren wurden im Vergleich zu erwachsenen Tieren keine neuen

Zielorgane identifiziert. In einer Studie an Ratten zur prä- bzw. postnatalen Entwicklung wurde während der

Säugezeit bei einer maternal toxischen Dosis (ca. das 27-Fache der humanen Exposition bei empfohlener

Höchstdosis für Menschen) ein verringertes Körpergewicht der sich entwickelnden Jungtiere beobachtet.

Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit täglichen hohen Dosen Dolutegravir wurde im Rahmen von

Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung bei Ratten (bis zu 26 Wochen) und bei Affen (bis zu38 Wochen) untersucht. Der primäre Effekt von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeitoder Reizung bei Ratten und Affen bei Dosierungen, die, bezogen auf die AUC, zu systemischen

Expositionen von ca. dem 21-Fachen bzw. dem 0,82-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer

Dosis von 50 mg zweimal täglich führen. Da die gastrointestinale (GI) Unverträglichkeit vermutlich auf dielokale Verabreichung des Wirkstoffs zurückzuführen ist, bilden die Messgrößen mg/kg oder mg/m2angemessene Sicherheitsdeterminanten im Hinblick auf diese Form der Toxizität. Die gastrointestinale

Unverträglichkeit bei Affen trat bei Dosen auf, die dem 15-Fachen der mg/kg-äquivalenten humanen Dosis(ausgehend von einer Person mit 50 kg) und dem 5-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einerklinischen Dosis von 50 mg zweimal täglich entsprach.

Mannitol (E 421)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Natriumstearylfumarat

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172) (für 25 mg- und 50 mg-Tabletten)

Nicht zutreffend.

Tivicay 10 mg Filmtabletten5 Jahre

Tivicay 25 mg Filmtabletten4 Jahre

Tivicay 50 mg Filmtabletten5 Jahre

Tivicay 10 mg Filmtabletten

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche festverschlossen halten. Das Trockenmittel nicht entfernen. Das Trockenmittel nicht schlucken.

Tivicay 25 mg und 50 mg Filmtabletten

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Polypropylen-

Schraubverschluss und mit einem Heißsiegelverschluss mit Polyethylen-Oberfläche. Die Flaschen enthalten30 oder 90 Filmtabletten.

Tivicay 10 mg Filmtabletten

Jede Flasche enthält ein Trockenmittel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

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EU/1/13/892/005

EU/1/13/892/006

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. September 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.