Merkblatt TEVIMBRA 100mg konzentrat zur herstellung einer infusionslösung

Tevimbra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Tislelizumab.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml enthält 100 mg Tislelizumab (100 mg/10 ml).

Tislelizumab ist ein im Fc-Teil modifizierter, humanisierter monoklonaler Immunglobulin-G4 (IgG4)-

Antikörper, der in rekombinanten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt wird.

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1,6 mg Natrium und 0,2 mg

Polysorbat 20 (E 432).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung.

Die Lösung hat einen pH-Wert von etwa 6,5 und eine Osmolalität von etwa 270 bis 330 mOsm/kg.

Tevimbra ist in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließendals Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des resezierbaren NSCLC mit hohem Rezidivrisiko beierwachsenen Patienten angezeigt (hinsichtlich Selektionskriterien siehe Abschnitt 5.1).

Tevimbra in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie wird angewendet zur

Erstlinienbehandlung des nicht-plattenepithelialen NSCLC mit PD-L1-Expression auf ≥ 50 % der

Tumorzellen ohne EGFR- oder ALK-positive Mutationen bei erwachsenen Patienten, die:

* ein lokal fortgeschrittenes NSCLC haben und nicht für eine chirurgische Resektion oder eineplatinbasierte Radiochemotherapie in Frage kommen oder

* ein metastasiertes NSCLC haben.

Tevimbra in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel wirdangewendet zur Erstlinienbehandlung des plattenepithelialen NSCLC bei erwachsenen Patienten, die:

* ein lokal fortgeschrittenes NSCLC haben und nicht für eine chirurgische Resektion oder eineplatinbasierte Radiochemotherapie in Frage kommen, oder

* ein metastasiertes NSCLC haben.

Tevimbra als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen odermetastasierten NSCLC nach vorheriger platinbasierter Therapie bei erwachsenen Patienten. Patientenmit EGFR-mutiertem oder ALK-positivem NSCLC sollen vor der Behandlung mit Tislelizumabebenfalls zielgerichtete Therapien erhalten haben.

Tevimbra in Kombination mit Etoposid und Platin-Chemotherapie wird angewendet zur

Erstlinienbehandlung des SCLC im fortgeschrittenen Stadium (Extensive-Stage Small Cell Lung

Cancer, ES-SCLC) bei erwachsenen Patienten.

Adenokarzinom des Magens oder des gastro-ösophagealen Übergangs (Gastric or gastroesophagealjunction, G/GEJ)

Tevimbra in Kombination mit platin- und fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie wird angewendetzur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten HER2-negativen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ) beierwachsenen Patienten, deren Tumore eine PD-L1-Expression mit einem TAP-Score (Tumour Area

Positivity) von ≥ 5 % aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (Oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC)

Tevimbra in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie wird angewendet zur

Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten OSCC beierwachsenen Patienten, deren Tumore eine PD-L1-Expression mit einem TAP-Score von ≥ 5 %aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Tevimbra als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung des nicht resezierbaren, lokalfortgeschrittenen oder metastasierten OSCC nach vorheriger platinbasierter Chemotherapie beierwachsenen Patienten.

Nasopharynxkarzinom (Nasopharyngeal Carcinoma, NPC)

Tevimbra in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin wird angewendet zur Erstlinienbehandlungerwachsener Patienten mit rezidivierendem, für eine kurative Operation oder Strahlentherapie nichtinfrage kommendem oder metastasiertem NPC.

Die Behandlung mit Tevimbra muss von in der Krebstherapie erfahrenen Ärzten eingeleitet undüberwacht werden.

Wenn entsprechend der Indikation die Patientenauswahl für die Behandlung mit Tevimbra auf der

PD-L1-Tumorexpression basiert, sollte diese mit einem IVD mit CE-Kennzeichnung undentsprechender Zweckbestimmung ermittelt werden. Wenn kein IVD mit CE-Kennzeichnungverfügbar ist, sollte ein anderer, validierter Test verwendet werden (siehe Abschnitt 4.1, pct. 4.4 und 5.1).

Tevimbra-Monotherapie

Die empfohlene Dosis von Tevimbra beträgt entweder 200 mg einmal alle 3 Wochen oder 400 mgeinmal alle 6 Wochen, jeweils verabreicht als intravenöse Infusion.

Bei resezierbarem NSCLC in der adjuvanten Behandlungsphase beträgt die empfohlene Dosis von

Tevimbra 400 mg, verabreicht als intravenöse Infusion einmal alle 6 Wochen.

Tevimbra-Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis von Tevimbra beträgt entweder 200 mg einmal alle 3 Wochen oder 400 mgeinmal alle 6 Wochen, jeweils verabreicht als intravenöse Infusion, in Kombination mit einer

Chemotherapie.

Wenn Tevimbra und die Chemotherapie am selben Tag verabreicht werden, muss Tevimbra vor der

Chemotherapie verabreicht werden. Beachten Sie die Empfehlungen zur Dosierung sowie zur

Anwendung von Corticosteroiden als Prämedikation zur Vorbeugung chemotherapiebedingter

Nebenwirkungen in der Fachinformation des Chemotherapeutikums.

Die Patienten sollen mit Tevimbra bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einerinakzeptablen Toxizität behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des resezierbaren NSCLC sollten Patienten eineneoadjuvante Behandlung mit Tevimbra (200 mg alle 3 Wochen) in Kombination mit Chemotherapiefür 3 oder 4 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung, was eine definitive Operationausschließt, oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität erhalten, gefolgt von einer adjuvanten

Behandlung mit Tevimbra (400 mg alle 6 Wochen) als Monotherapie für bis zu 8 Zyklen oder bis zum

Krankheitsrezidiv, zur Metastasierung oder zu einer inakzeptablen Toxizität.

Aufschub oder Absetzen der Dosis (siehe auch Abschnitt 4.4)

Eine Dosisreduzierung von Tevimbra als Monotherapie oder in der Kombinationstherapie wird nichtempfohlen. Tevimbra soll, wie in Tabelle 1 beschrieben, basierend auf Sicherheit und Verträglichkeitausgesetzt oder abgesetzt werden.

Detaillierte Handlungsanweisungen für den Umgang mit immunvermittelten Nebenwirkungen sind in

Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabelle 1 Empfohlene Behandlungsmodifikationen für Tevimbra

Immunvermittelte Schweregrad1 Behandlungsmodifikation für

Nebenwirkung Tevimbra

Grad 2 Aussetzen2,3

Pneumonitis Wiederkehrender Grad 2; Grad 3 Dauerhaft absetzen3oder 4

ALT oder AST > 3 bis 8 x ULN Aussetzen2,3oder Gesamtbilirubin > 1,5 bis

Hepatitis 3 x ULN

ALT oder AST > 8 x ULN oder Dauerhaft absetzen3

Gesamtbilirubin > 3 x ULN

Grad 3 Aussetzen2,3

Ausschlag

Grad 4 Dauerhaft absetzen3

Aussetzen2,3

Bei Verdacht auf SJS oder TENdarf die Behandlung nur dann

Schwere kutane Nebenwirkungen Vermutete SCARs, einschließlich wieder aufgenommen werden,(Severe Cutaneous Adverse SJS oder TEN wenn SJS/TEN in Absprache mit

Reactions, SCARs) dem/den zuständigen

Facharzt/Fachärztenausgeschlossen wurde.

Bestätigte SCARs, einschließlich Dauerhaft absetzen

SJS oder TEN

Kolitis Grad 2 oder 3 Aussetzen2,3

Wiederkehrender Grad 3; Grad 4 Dauerhaft absetzen32,3

Myositis/Rhabdomyolyse Grad 2 oder 3 Aussetzen

Wiederkehrender Grad 3; Grad 4 Dauerhaft absetzen3

Eine Hypothyreose kann ohne

Hypothyreose Grad 2, 3 oder 4 Behandlungsunterbrechung miteiner Substitutionstherapiebehandelt werden.

Aussetzen2

Bei Grad 3 oder 4, der sich aufeinen Grad ≤ 2 verbessert hat undmit einer Thyreostatika-Therapiekontrolliert wird, kann bei

Hyperthyreose Grad 3 oder 4 entsprechender Indikation die

Fortsetzung der Behandlung mit

Tevimbra nach Ausschleichen des

Corticosteroids in Betrachtgezogen werden. Andernfalls solldie Behandlung abgesetzt werden.

Erwägen Sie, die Behandlung so

Grad 2 lange auszusetzen, bis sie durcheine HRT kontrolliert wird.

Aussetzen3

Bei Grad 3 oder 4, der sich aufeinen Grad ≤ 2 verbessert hat und

Nebenniereninsuffizienz mit HRT kontrolliert wird, kann

Grad 3 oder 4 bei entsprechender Indikation die

Fortsetzung der Behandlung mit

Tevimbra nach Ausschleichen des

Corticosteroids in Betrachtgezogen werden. Andernfalls solldie Behandlung abgesetzt werden.3

Erwägen Sie, die Behandlung so

Grad 2 lange auszusetzen, bis sie durcheine HRT kontrolliert wird.

Aussetzen2,3

Bei Grad 3 oder 4, der sich aufeinen Grad ≤ 2 verbessert hat und

Hypophysitis mit einer HRT kontrolliert wird,

Grad 3 oder 4 kann bei entsprechender Indikationdie Fortsetzung der Behandlungmit Tevimbra nach Ausschleichendes Corticosteroids in Betrachtgezogen werden. Andernfalls solldie Behandlung abgesetzt werden.3

Aussetzen

Bei Grad 3 oder 4, der sich untereiner Insulintherapie auf einen

Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad ≤ 2 verbessert hat, kann bei

Hyperglykämie Grad ≥ 3 (Glukose entsprechender Indikation die

Diabetes mellitus Typ 1 > 250 mg/dl oder > 13,9 mmol/l) Fortsetzung der Behandlung mitoder mit Ketoazidose assoziiert Tevimbra in Betracht gezogenwerden, sobald der Stoffwechselunter Kontrolle ist. Andernfallssoll die Behandlung abgesetztwerden.

Grad 2 (Kreatinin > 1,5 bis Aussetzen2,33 x Baseline oder > 1,5 bis

Nephritis mit 3 x ULN)

Nierenfunktionsstörung Grad 3 (Kreatinin > 3 x Baseline Dauerhaft absetzen3oder > 3 bis 6 x ULN) oder Grad 4(Kreatinin > 6 x ULN)

Myokarditis Grad 2, 3 oder 4 Dauerhaft absetzen32,3

Neurologische Toxizitäten Grad 2 Aussetzen

Grad 3 oder 4 Dauerhaft absetzen3

Pankreatitis des Grades 3 oder Aussetzen2,3erhöhte Serumamylase- oder

Pankreatitis Lipasewerte des Grades 3 oder 4(> 2 x ULN)

Grad 4 Dauerhaft absetzen3

Andere immunvermittelte Grad 3 Aussetzen2,3

Nebenwirkungen Wiederkehrender Grad 3; Grad 4 Dauerhaft absetzen3

Erwägen Sie eine Prämedikationzur Prophylaxe von nachfolgenden

Grad 1 Infusionsreaktionen.

Verlangsamen Sie die

Infusionsgeschwindigkeit um

Reaktionen im Zusammenhang mit 50 %.

einer Infusion Unterbrechen Sie die Infusion.

Bei vollständigem Abklingen oder

Grad 2 Rückgang auf Grad 1 die Infusionwieder fortsetzen und die

Infusionsgeschwindigkeit um 50 %verringern.

Grad 3 oder 4 Dauerhaft absetzen

ALT = Alanin-Aminotransferase, AST = Aspartat-Aminotransferase, HRT = Hormonersatztherapie (hormonereplacement therapy), SJS = Stevens-Johnson-Syndrom, TEN = Toxische epidermale Nekrolyse,

ULN = Obere Normgrenze (upper limit of normal)1 Die Schweregrade der Toxizität entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteriafor Adverse Events, Version 4.0 (NCI-CTCAE v4.0). Der Grad der Hypophysitis entspricht NCI-CTCAEv5.0.

2 Wiederaufnahme bei Patienten mit vollständigem oder teilweisem Abklingen (Grad 0 bis 1) nach

Ausschleichen des Corticosteroids über mindestens einen Monat. Dauerhaft absetzen, wenn innerhalb von12 Wochen nach Beginn der Corticosteroidgabe kein vollständiges oder teilweises Abklingen erreicht wirdoder Prednison innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Corticosteroidgabe nicht auf ≤ 10 mg/Tag (oderein Äquivalent) reduziert werden kann.

3 Empfohlen wird eine erste Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder ein Äquivalent, gefolgt von einemstufenweisen Ausschleichen auf ≤ 10 mg/Tag (oder ein Äquivalent) über mindestens einen Monat, außerbei Pneumonitis, wo eine erste Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag empfohlen wird.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tevimbra bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Für Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Die für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vorliegenden Daten sind zubegrenzt, um Dosierungsempfehlungen für diese Population abzugeben (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Die für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vorliegenden Daten sind zubegrenzt, um Dosierungsempfehlungen für diese Population abzugeben (siehe Abschnitt 5.2).

Tevimbra ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es muss als Infusion verabreicht werden unddarf nicht als intravenöse Druck- oder einmalige Bolusinjektion verabreicht werden. Hinweise zur

Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die erste Infusion von 200 mg muss über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden. Wenndies gut vertragen wird, können die nachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minutenverabreicht werden. Die Infusion sollte über einen intravenösen Zugang erfolgen, der einen sterilen,pyrogenfreien 0,2- oder 0,22-µm-Inline- oder Add-on-Filter mit geringer Proteinbindungskapazitätenthält.

Die Infusion der ersten Dosis Tevimbra 400 mg muss über einen Zeitraum von 120 Minuten(90 Minuten, wenn es als Folgebehandlung nach der 200-mg-Dosis einmal alle 3 Wochen angewendetwird) verabreicht werden. Wenn dies gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über einen Zeitraumvon 60 Minuten verabreicht werden. Wenn die zweite Infusion gut vertragen wird, können dienachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden.

Andere Arzneimittel dürfen nicht gemischt oder gemeinsam über dieselbe Infusionsleitung verabreichtwerden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es ist wichtig, zur Beurteilung des PD-L1-Status des Tumors eine gut validierte Methode zu wählen,um falsch negative oder falsch positive Bestimmungen zu minimieren.

Patientenkarte

Patienten, die mit Tevimbra behandelt werden, müssen zur Information über die Risikenimmunvermittelter Nebenwirkungen während der Behandlung mit Tevimbra die Patientenkarteerhalten (siehe auch Packungsbeilage).

Der verschreibende Arzt muss die Risiken immunvermittelter Nebenwirkungen während der

Behandlung mit Tevimbra mit dem Patienten besprechen.

Während der Behandlung mit Tislelizumab wurden immunvermittelte Nebenwirkungen, einschließlichtödlicher Fälle, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten dieser Ereignisse besserten sich nach

Absetzen von Tislelizumab, Verabreichung von Corticosteroiden und/oder unterstützender

Behandlung. Immunvermittelte Nebenwirkungen wurden auch nach der letzten Dosis von

Tislelizumab gemeldet. Es können gleichzeitig mehr als ein Körpersystem betreffendeimmunvermittelte Nebenwirkungen auftreten.

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte eine angemessene Abklärung zur

Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen, einschließlich Infektionen,sichergestellt werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung sollte Tislelizumab ausgesetzt und

Corticosteroide verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Auf der Grundlage begrenzter Daten ausklinischen Studien kann die Verabreichung anderer systemischer Immunsuppressiva bei Patienten in

Betracht gezogen werden, deren immunvermittelte Nebenwirkungen durch die Anwendung von

Corticosteroiden nicht kontrolliert werden können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Nach einer

Besserung auf einen Grad ≤ 1 sollte ein Ausschleichen der Corticosteroide eingeleitet und übermindestens einen Monat fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AID, autoimmune disease) legen Daten aus

Beobachtungsstudien nahe, dass das Risiko immunvermittelter Nebenwirkungen nach einer Therapiemit Immuncheckpoint-Inhibitoren im Vergleich zum Risiko bei Patienten ohne vorbestehende AIDerhöht sein kann. Außerdem traten häufig Schübe der zugrunde liegenden AID auf, aber die Mehrheitwar leicht und kontrollierbar.

Bei Patienten, die Tislelizumab erhielten, wurde über immunvermittelte Pneumonitis, einschließlichtödlicher Fälle, berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitisüberwacht werden. Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis sollten mittels Röntgenbildgebunguntersucht und infektiöse oder krankheitsbedingte Ursachen ausgeschlossen werden.

Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis sollten entsprechend der in Tabelle 1 empfohlenen

Behandlungsmodifikationen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Tislelizumab behandelt wurden, wurde über immunvermittelte Hepatitis,einschließlich tödlicher Fälle, berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer

Hepatitis und Veränderungen der Leberfunktion überwacht werden. Leberfunktionstests sollten vor

Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung durchgeführt werden.

Patienten mit immunvermittelter Hepatitis sollten entsprechend den in Tabelle 1 empfohlenen

Behandlungsmodifikationen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Hautreaktionen

Bei Patienten, die Tislelizumab erhielten, wurde über immunvermittelten Ausschlag oder Dermatitisberichtet. Die Patienten sollten bei Verdacht auf Hautreaktionen überwacht werden und andere

Ursachen sollen ausgeschlossen werden. Je nach Schweregrad der unerwünschten Hautreaktionen soll

Tislelizumab, wie in Tabelle 1 (siehe Abschnitt 4.2) empfohlen, ausgesetzt oder dauerhaft abgesetztwerden.

Bei Patienten, die mit Tislelizumab behandelt wurden, sind Fälle von schweren kutanen

Nebenwirkungen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), einschließlich Erythema multiforme(EM), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), von denen einigetödlich verliefen, berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen oder

Symptome von SCARs (z. B. Vorzeichen eines Fiebers, grippeähnliche Symptome,

Schleimhautläsionen oder fortschreitender Hautausschlag) überwacht werden, und andere Ursachensollten ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf SCAR soll Tislelizumab ausgesetzt und der Patientzur Beurteilung und Behandlung in spezialisierte Betreuung überwiesen werden. Wenn SCARbestätigt werden, soll Tislelizumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Tislelizumab behandelt wurden, wurde über eine immunvermittelte Kolitisberichtet, die häufig mit Durchfall einhergeht. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptomeeiner Kolitis überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ursachen sollen ausgeschlossenwerden.

Patienten mit immunvermittelter Kolitis sollen gemäß den in Tabelle 1 empfohlenen

Behandlungsmodifikationen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Tislelizumab behandelt wurden, wurde über immunvermittelte

Endokrinopathien, einschließlich Schilddrüsenerkrankungen, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitisund Diabetes mellitus Typ 1 berichtet. Je nach der spezifischen endokrinen Erkrankung kann eineunterstützende Behandlung erforderlich sein. Bei immunvermittelten Endokrinopathien kann einelangfristige Hormonersatztherapie (hormone replacement therapy, HRT) erforderlich sein.

Patienten mit immunvermittelten Endokrinopathien sollen gemäß den in Tabelle 1 empfohlenen

Behandlungsmodifikationen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schilddrüsenerkrankungen, einschließlich Thyreoiditis, Hypothyreose und Hyperthyreose, wurden bei

Patienten, die mit Tislelizumab behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sollen (zu Beginn der

Behandlung, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und je nach klinischer Bewertung)auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion und auf klinische Anzeichen und Symptome von

Schilddrüsenerkrankungen überwacht werden. Eine Hypothyreose kann ohne

Behandlungsunterbrechung mit einer HRT und ohne Corticosteroide behandelt werden. Die

Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Tislelizumab behandelt wurden, wurde über Nebenniereninsuffizienz berichtet.

Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden.

Die Überwachung der Nebennierenfunktion und der Hormonspiegel sollte in Betracht gezogenwerden. Corticosteroide und HRT sollen je nach klinischer Indikation verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Hypophysitis

Bei Patienten, die mit Tislelizumab behandelt wurden, wurde über Hypophysitis berichtet. Die

Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis/eines Hypopituitarismus überwachtwerden. Die Überwachung der Hypophysenfunktion und der Hormonspiegel sollte in Betrachtgezogen werden. Corticosteroide und HRT sollen je nach klinischer Indikation verabreicht werden(siehe Abschnitt 4.2).

Diabetes mellitus Typ 1

Diabetes mellitus Typ 1, einschließlich diabetischer Ketoazidose, wurde bei Patienten, die mit

Tislelizumab behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sollten auf Hyperglykämie und andere

Anzeichen und Symptome von Diabetes überwacht werden. Bei Typ-1-Diabetes soll Insulinverabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Hyperglykämie oder Ketoazidose (Grad ≥ 3) soll

Tislelizumab ausgesetzt werden und es soll eine antihyperglykämische Behandlung erfolgen (siehe

Abschnitt 4.2). Die Behandlung mit Tislelizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn der

Stoffwechsel unter Kontrolle ist.

Immunvermittelte Nephritis mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten, die mit Tislelizumab behandelt wurden, wurde über eine immunvermittelte Nephritismit Nierenfunktionsstörung berichtet. Die Patienten sollen auf Veränderungen der Nierenfunktion(erhöhtes Serumkreatinin) überwacht werden und andere Ursachen für Nierenfunktionsstörungensollten ausgeschlossen werden.

Patienten mit immunvermittelter Nephritis mit Nierenfunktionsstörung sollen gemäß den in Tabelle 1empfohlenen Behandlungsmodifikationen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Tislelizumab wurden weitere klinisch bedeutsame immunvermittelte Nebenwirkungen berichtet:

Myositis, Myokarditis, Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Perikarditis, nicht-infektiöse Zystitis,

Immunthrombozytopenie, Enzephalitis, Myasthenia gravis, Sjögren-Syndrom und Guillain-Barré-

Syndrom (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit anderen immunvermittelten Nebenwirkungen sollen entsprechend den in Tabelle 1empfohlenen Behandlungsmodifikationen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Abstoßung eines soliden Organtransplantats

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden, über

Abstoßung von soliden Organtransplantaten berichtet. Die Behandlung mit Tislelizumab kann das

Risiko einer Abstoßung bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollder Nutzen einer Behandlung mit Tislelizumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstoßungabgewogen werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) wurde bei Patienten berichtet, die Tislelizumaberhielten (siehe Abschnitt 4.8). HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom, das gekennzeichnet ist durch

Fieber, Hautausschlag, Lymphadenopathie, Hepato- und/oder Splenomegalie und Zytopenien. Die

Patienten sind auf Anzeichen oder Symptome von HLH zu überwachen. Bei Verdacht auf HLH muss

Tislelizumab zwecks diagnostischer Abklärung ausgesetzt und eine Behandlung für HLH eingeleitetwerden. Bei Bestätigung der HLH ist die Anwendung von Tislelizumab zu beenden.

Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (Grad 3 oder höher) wurden bei Patientenberichtet, die Tislelizumab erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Nach der Markteinführung wurde über

Fälle von Anaphylaxie, einschließlich anaphylaktischer Reaktion und anaphylaktischem Schock,berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Reaktionen im Zusammenhang miteiner Infusion überwacht werden.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion sollten gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit folgenden Erkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen: Basiswertdes ECOG-Performance-Status größer oder gleich 2; aktive Hirn- oder leptomeningeale Metastasen;aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die rezidivierenkann; jede Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden (> 10 mg/Tag

Prednison oder ein Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb der letzten 14 Tage vor der

Studienbehandlung erforderte; aktive oder unbehandelte HIV-Erkrankung; unbehandelte Hepatitis-B-oder Hepatitis-C-Träger; interstitielle Lungenerkrankung in der Vorgeschichte; Verabreichung eines

Lebendimpfstoffs innerhalb der letzten 14 Tage vor der Behandlung im Rahmen der Studie; Infektion,die innerhalb der letzten 14 Tage vor der Behandlung im Rahmen der Studie eine systemische

Therapie erforderte; schwere Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper inder Vorgeschichte. In Ermangelung von Daten soll Tislelizumab in diesen Populationen nur nachsorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzens/Risikos auf individueller Basis mit Bedachtangewendet werden.

Patienten unter Natrium-kontrollierter Diät

Jeder ml dieses Arzneimittels enthält 0,069 mmol (oder 1,6 mg) Natrium. Dieses Arzneimittel enthält16 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche, entsprechend 0,8 % der von der WHO für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Tevimbra ist in Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) zu verdünnen. Dies sollte bei

Patienten, die eine natriumarme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Polysorbat 20 (E 432)

Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mg Polysorbat 20 pro ml des Konzentrats, entsprechend 4 mg in zwei10-ml-Durchstechflaschen einer einzelnen Infusion von Tevimbra. Polysorbate können allergische

Reaktionen hervorrufen. Bei Patienten mit bekannten Allergien sollte dies berücksichtigt werden.

Tislelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch katabolischen Abbau aus der

Blutzirkulation entfernt wird. Daher wurden keine formellen pharmakokinetischen

Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-

Enzyme (CYP) oder andere arzneimittelabbauende Enzyme metabolisiert werden, ist nicht zuerwarten, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte

Arzneimittel die Pharmakokinetik von Tislelizumab beeinflusst.

Die Anwendung von systemischen Corticosteroiden und anderen Immunsuppressiva vor Beginn der

Behandlung mit Tislelizumab soll mit Ausnahme von niedrigen Dosen systemischer Corticosteroide(10 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent) aufgrund ihrer potenziellen Beeinflussung derpharmakodynamischen Aktivität und Wirksamkeit von Tislelizumab vermieden werden. Systemische

Corticosteroide und andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit

Tislelizumab eingesetzt werden, um immunvermittelte Nebenwirkungen zu behandeln (siehe

Abschnitt 4.4). Corticosteroide können auch als Prämedikation eingesetzt werden, wenn Tislelizumabin Kombination mit einer Chemotherapie angewendet wird, und zwar als antiemetische Prophylaxeund/oder zur Linderung von chemotherapiebedingten Nebenwirkungen.

Tislelizumab darf bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Tislelizumab aufgrunddes klinischen Zustands der Frau erforderlich ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der

Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Gabe von Tislelizumab eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden (Methoden mit weniger als 1 % Versagensrate).

Es liegen keine Daten über die Verwendung von Tislelizumab bei schwangeren Frauen vor. Aufgrundseines Wirkmechanismus kann Tislelizumab den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frauverabreicht wird.

Mit Tislelizumab wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. In murinen

Schwangerschaftsmodellen hat sich jedoch gezeigt, dass die Blockade des PD-1/PD-L1-Signalwegsdie Toleranz gegenüber dem Fötus unterbricht und zu einem erhöhten Fetaltod führt.

Es ist bekannt, dass humane IgG4 (Immunglobuline) die Plazentaschranke passieren können. Daherbesteht die Möglichkeit, dass Tislelizumab als IgG4-Variante von der Mutter auf den sichentwickelnden Fötus übertragen werden kann. Frauen sollen auf das mögliche Risiko für den Fötushingewiesen werden.

Tislelizumab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine

Behandlung mit Tislelizumab aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Tislelizumab in die Muttermilch übergeht. Seine Auswirkungen auf gestillte

Neugeborene/Kinder und auf die Milchproduktion sind ebenfalls unbekannt.

Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Kinderndurch Tevimbra soll Frauen geraten werden, während der Behandlung und für mindestens 4 Monatenach der letzten Gabe von Tevimbra nicht zu stillen.

Es liegen keine klinischen Daten über die möglichen Auswirkungen von Tislelizumab auf die Fertilitätvor. Mit Tislelizumab wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätdurchgeführt. Auf der Grundlage einer 3-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe tratenbei Cynomolgus-Affen keine nennenswerten Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen

Fortpflanzungsorgane auf, wenn Tislelizumab in Dosen von 3, 10 oder 30 mg/kg alle 2 Wochen über13 Wochen (7 Verabreichungen) gegeben wurde (siehe Abschnitt 5.3).

Tevimbra hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Bei einigen Patienten wurde nach Verabreichung von Tislelizumab über

Ermüdung/Fatigue berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit von Tislelizumab als Monotherapie basiert auf gepoolten Daten von 1 952 Patientenmit verschiedenen Tumorarten, die 200 mg Tislelizumab alle 3 Wochen erhalten haben. Diehäufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Anämie (27,7 %) Aspartat-Aminotransferase erhöht(24,7 %), Ermüdung/Fatigue (24,6 %) und Alanin-Aminotransferase erhöht (22,0 %). Die häufigsten

Nebenwirkungen von Grad 3/4 (≥ 2 %) waren Anämie (4,8 %), Aspartat-Aminotransferase erhöht(3,7 %), Pneumonie (3,6 %), Hyponatriämie (2,9 %), Bilirubin im Blut erhöht (2,8 %), Hypertonie(2,4 %) und Ermüdung/Fatigue (2,1 %). Bei 1,0 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zum

Tod führten. Die Nebenwirkungen, die zum Tod führten, waren Pneumonie (0,61 %), Pneumonitis(0,10 %), Hepatitis (0,10 %), Thrombozytopenie (0,05 %), Dyspnoe (0,05 %) und verringerter Appetit(0,05 %). Von den 1 952 Patienten war die Dauer der Exposition gegenüber Tislelizumab bei 40,7 %länger als 6 Monate und bei 24,7 % länger als 12 Monate.

Die Sicherheit von Tislelizumab in Kombination mit einer Chemotherapie basiert auf Daten von1 950 Patienten mit mehreren Tumorarten, die alle 3 Wochen 200 mg Tislelizumab erhielten, mit

Ausnahme der Studie BGB A317-315, in der die Patienten zusätzlich Tislelizumab in einer Dosis von400 mg einmal alle 6 Wochen als adjuvante Behandlung nach neoadjuvanter Therapie und Operationerhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Neutropenie (71,6 %), Anämie (67,2 %),

Thrombozytopenie (48,7 %), Übelkeit (43,3 %), Ermüdung/Fatigue (40,8 %), verminderter Appetit(40,1 %), Alanin-Aminotransferase erhöht (30,6 %), Aspartat-Aminotransferase erhöht (30,3 %),

Ausschlag (21,4 %) und Diarrhö (20,3 %). Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3/4 (≥ 2 %)waren Neutropenie (45,2 %), Anämie (14,5 %), Thrombozytopenie (14,1 %), Hyponatriämie (4,6 %),

Hypokaliämie (4,5 %), Ermüdung/Fatigue (4,2 %), Pneumonie (4,0 %), Lymphopenie (3,1 %),

Ausschlag (2,9 %), verminderter Appetit (2,6 %), Aspartat-Aminotransferase erhöht (2,2 %), Alanin-

Aminotransferase erhöht (2,1 %). Bei 1,3 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zum Todführten. Die Nebenwirkungen, die zum Tod führten, waren Pneumonie (0,50 %), Pneumonitis(0,30 %), Dyspnoe (0,20 %), Myokarditis (0,20 %), Hepatitis (0,05 %) Thrombozytopenie (0,05 %),

Kolitis (0,05 %), Hypokaliämie (0,05 %) und Myositis (0,05 %). Von den 1 950 Patienten war die

Dauer der Exposition gegenüber Tislelizumab bei 56,5 % 6 Monate oder länger und bei 31,9 %12 Monate oder länger.

Die Nebenwirkungen, die in dem gepoolten Datensatz für die mit Tevimbra als Monotherapie(N = 1 952) und in Kombination mit Chemotherapie (N = 1 950) behandelten Patienten gemeldetwurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasseklassifiziert. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen in abnehmender Häufigkeitgeordnet. Die Häufigkeitskategorien für jede Nebenwirkung sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2 Nebenwirkungen von Tevimbra als Monotherapie (N = 1 952) ) und in Kombinationmit Chemotherapie (N = 1 950)

Tislelizumab- Tislelizumab plus

Monotherapie Chemotherapie

N = 1 952 N = 1 950

Nebenwirkungen Häufigkeitskategorie Häufigkeitskategorie(Alle Grade) (Alle Grade)

Pneumonie1 Häufig* Sehr häufig*

Anämie2 Sehr häufig Sehr häufig

Thrombozytopenie3 Sehr häufig* Sehr häufig*

Neutropenie4 Häufig Sehr häufig

Lymphopenie5 Häufig Sehr häufig

Hämophagozytische Lymphohistiozytose Nicht bekannt Selten

Sjögren-Syndrom # Gelegentlich

Hypothyreose6 Sehr häufig Sehr häufig

Hyperthyreose7 Häufig Häufig

Thyreoiditis8 Häufig Gelegentlich

Nebenniereninsuffizienz9 Gelegentlich Gelegentlich

Hypophysitis10 Gelegentlich Gelegentlich

Hyperglykämie11 Häufig Sehr häufig

Hyponatriämie12 Häufig Sehr häufig

Hypokaliämie13 Häufig Sehr häufig*

Diabetes mellitus14 Gelegentlich Häufig

Guillain-Barré-Syndrom Selten Selten

Enzephalitis15 # Selten

Myasthenia gravis # Selten

Uveitis16 Gelegentlich Gelegentlich

Myokarditis17 Gelegentlich Häufig*

Perikarditis Gelegentlich Selten

Hypertonie18 Häufig Häufig

Husten Sehr häufig Sehr häufig

Dyspnoe Häufig* Häufig*

Pneumonitis19 Häufig* Häufig*

Übelkeit Sehr häufig Sehr häufig

Diarrhö20 Sehr häufig Sehr häufig

Stomatitis21 Häufig Häufig

Pankreatitis22 Gelegentlich Häufig

Kolitis23 Gelegentlich Häufig

Zöliakie Selten #

Hepatitis24 Häufig* Häufig*

Ausschlag25 Sehr häufig Sehr häufig

Pruritus Sehr häufig Sehr häufig

Vitiligo26 Gelegentlich Gelegentlich

Erythema multiforme Gelegentlich Selten

Stevens-Johnson-Syndrom Selten #

Toxische epidermale Nekrolyse27 Nicht bekannt* Nicht bekannt*

Arthralgie Häufig Sehr häufig

Myalgie Häufig Häufig

Myositis28 Gelegentlich Gelegentlich*

Arthritis29 Gelegentlich Häufig

Nephritis30 Gelegentlich Gelegentlich

Nicht-infektiöse Zystitis31 Selten #

Ermüdung/Fatigue32 Sehr häufig Sehr häufig

Fieber33 Sehr häufig Sehr häufig

Verringerter Appetit Sehr häufig* Sehr häufig

Untersuchungen

Aspartat-Aminotransferase erhöht Sehr häufig Sehr häufig

Alanin-Aminotransferase erhöht Sehr häufig Sehr häufig

Bilirubin im Blut erhöht34 Sehr häufig Sehr häufig

Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut Häufig Häufig

Kreatinin im Blut erhöht Häufig Sehr häufig

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion35 Häufig Häufig1 Pneumonie umfasst die bevorzugten Begriffe (preferred terms, PTs) Pneumonie, Infektion der unteren

Atemwege, bakterielle Infektion der unteren Atemwege, bakterielle Pneumonie, Pilzpneumonie, durch

Pneumocystis jirovecii ausgelöste Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Pneumonie durch Candida,

Pneumonie durch Mykoplasmen, Pneumonie durch Staphylokokken und virale Pneumonie.

2 Anämie umfasst die PTs Anämie and Hämoglobin erniedrigt.3 Thrombozytopenie umfasst die PTs Thrombozytopenie, erniedrigte Thrombozytenzahl und

Immunthrombozytopenie.4 Neutropenie umfasst die PTs Neutropenie und erniedrigte Neutrophilenzahl.5 Lymphopenie umfasst die PTs Lymphopenie, erniedrigte Lymphozytenzahl und erniedrigter Anteil an

Lymphozyten.6 Hypothyreose umfasst die PTs Hypothyreose, antithyreoidale Antikörper erhöht, immunvermittelte

Unterfunktion der Schilddrüse, Schilddrüsenhormone erniedrigt, Thyroxin frei erniedrigt, Trijodthyroninfrei erniedrigt, Trijodthyronin erniedrigt, primäre Hypothyreose, zentrale Hypothyreose und Thyroxinerniedrigt.

7 Hyperthyreose umfasst die PTs Thyreotropin im Blut erniedrigt, Hyperthyreose, immunvermittelte

Überfunktion der Schilddrüse, Thyroxin frei erhöht, Thyroxin erhöht, freies Trijodthyronin erhöht und

Trijodthyronin erhöht.

8 Thyreoiditis umfasst die PTs Thyreoiditis, Immunthyreoiditis, immunvermittelte Thyreoiditis, stumme

Thyreoiditis und Thyreoiditis subakut.

9 Nebenniereninsuffizienz umfasst die PTs Addisonsche Krankheit, Nebenniereninsuffizienz,

Glucocorticoid-Mangel, immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz, Nebenniereninsuffizienz primär und

Nebennierenrindeninsuffizienz sekundär.

10 Hypophysitis umfasst die PTs Hypophysitis und Hypopituitarismus.11 Hyperglykämie umfasst die PTs Hyperglykämie und Glukose im Blut erhöht.12 Hyponatriämie umfasst die PTs Hyponatriämie und erniedrigtes Natrium im Blut.13 Hypokaliämie umfasst die PTs Hypokaliämie und erniedrigtes Kalium im Blut.14 Diabetes mellitus umfasst die PTs Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose, diabetische Ketose,

Ketoazidose, Diabetes mellitus Typ 1 und latenter Autoimmundiabetes beim Erwachsenen.15 Enzephalitis umfasst den PT immunvermittelte Enzephalitis.16 Uveitis umfasst die PTs Chorioretinitis, Iridozyklitis, Uveitis und Iritis.17 Myokarditis umfasst die PTs Myokarditis, immunvermittelte Myokarditis und Autoimmunmyokarditis.18 Hypertonie umfasst die PTs Hypertonie, erhöhter Blutdruck und essenzielle Hypertonie.19 Pneumonitis umfasst die PTs Pneumonitis, immunvermittelte Lungenerkrankung, interstitielle

Lungenerkrankung und organisierende Pneumonie.20 Diarrhö umfasst die PTs Diarrhö und häufige Darmentleerungen.21 Stomatitis umfasst die PTs Stomatitis, Mundulzeration, Erosion an der Mundschleimhaut und aphthöses

Ulkus.22 Pankreatitis umfasst die PTs Amylase erhöht, Lipase erhöht, Pankreatitis und akute Pankreatitis.23 Kolitis umfasst die PTs autoimmune Kolitis, Kolitis, Kolitis ulcerosa und immunvermittelte Enterokolitis.24 Hepatitis umfasst die PTs Hepatitis, arzneimittelbedingter Leberschaden, Lebertoxizität, Leberfunktionanomal, immunvermittelte Hepatitis, Leberverletzung und autoimmune Hepatitis.25 Ausschlag umfasst die PTs Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ekzem, erythematöser Hautausschlag,

Dermatitis, akute febrile neutrophile Dermatose, autoimmune Dermatitis, allergische Dermatitis, Dermatitisexfoliativa, Ausschlag papulös, Urtikaria, Erythem, Exfoliation der Haut, Medikamentenausschlag,makulöser Ausschlag, Psoriasis, Ausschlag pustulös, akneiforme Dermatitis, Ausschlag mit Juckreiz,lichenoide Keratose, Handekzem, immunvermittelte Dermatitis, Ausschlag follikulär, Erythema nodosumund Pemphigoid.

26 Vitiligo umfasst die PTs Leukoderm-Depigmentierung, Hauthypopigmentierung undVitiligo.27 Erfahrung nach der Markteinführung.28 Myositis umfasst die PTs Myositis, Rhabdomyolyse und immunvermittelte Myositis.29 Arthritis umfasst die PTs Arthritis, Polyarthritis und immunvermittelte Arthritis.30 Nephritis umfasst die PTs Nephritis, fokal segmentale Glomerulosklerose, Glomerulonephritis membranös,immunvermittelte Nierenkrankheit, tubulo-interstitielle Nephritis und immunvermittelte Nephritis.31 Nicht-infektiöse Zystitis umfasst die PTs nicht-infektiöse Zystitis und immunvermittelte Zystitis. Nach der

Markteinführung wurde über Fälle von immunvermittelter Zystitis berichtet.32 Ermüdung/Fatigue umfasst die PTs Ermüdung, Asthenie, Unwohlsein, physische Dekonditionierung und

Lethargie.33 Fieber umfasst die PTs Körpertemperatur erhöht und Fieber.34 Bilirubin im Blut erhöht umfasst die PTs Bilirubin im Blut erhöht, Bilirubin konjugiert erhöht, Bilirubin im

Blut unkonjugiert erhöht und Hyperbilirubinämie.

35 Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion umfasst PTs für anaphylaktische Reaktion, Schüttelfrost,

Hornhautödem, Dermatitis allergisch, Medikamentenausschlag, Arzneimittelüberempfindlichkeit,

Gesichtsödem, Zahnfleischschwellung, Überempfindlichkeit, Kehlkopfobstruktion, Kehlkopfödem,

Lippenödem, Lippe geschwollen, Schwellung im Mund, allergischer Pruritus, Ausschlag, erythematöser

Ausschlag, makulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, allergische Rhinitis, schwellendes Gesicht,

Zungenödem, Typ-I-Allergie, Urtikaria, Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und

Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit einer Infusion.

* Einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang# Nicht berichtet in dieser gepoolten Einstellung

Die nachstehenden Daten spiegeln Informationen über signifikante Nebenwirkungen von Tislelizumabals Monotherapie in klinischen Studien wider. Einzelheiten zu den signifikanten Nebenwirkungen beider Verabreichung von Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie werden angegeben, wennklinisch relevante Unterschiede im Vergleich zur Tislelizumab-Monotherapie festgestellt wurden.

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 5,1 % der Patienteneine immunvermittelte Pneumonitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1,3 %), Grad 2 (2,1 %),

Grad 3 (1,3 %), Grad 4 (0,3 %) und Grad 5 (0,1 %).

Die mediane Zeit zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 4,1 Monate(Spanne: 1,0 Tage bis 55,0 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten bis zum Abklingen des

Ereignisses betrug 2,8 Monate (Spanne: 7,0 Tage bis 33,7 Monate). Bei 1,8 % der Patienten wurde

Tislelizumab dauerhaft abgesetzt und bei 1,9 % der Patienten wurde die Behandlung mit Tislelizumabunterbrochen. Pneumonitis klang bei 47,0 % der Patienten ab.

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, trat Pneumonitis häufiger bei

Patienten mit einer vorherigen Thoraxbestrahlung auf (8,4 %) als bei Patienten, die keine vorherige

Thoraxbestrahlung erhalten hatten (3,6 %).

Unter den NSCLC-Patienten, die Tislelizumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten,kam es bei 11,2 % zu einer Pneumonitis. Unter den mit der Tislelizumab-Monotherapie behandelten

NSCLC-Patienten trat bei 8,3 % eine Pneumonitis auf.

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 1,2 % der Patienteneine immunvermittelte Hepatitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (0,1 %), Grad 2 (0,2 %), Grad 3(0,6 %) und Grad 4 (0,3 %).

Die mediane Zeit zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 22,0 Tage(Spanne: 1,0 Tage bis 4,1 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten bis zum Abklingen des

Ereignisses betrug 1,1 Monate (Spanne: 6,0 Tage bis 6,6 Monate). Bei 0,3 % der Patienten wurde

Tislelizumab dauerhaft abgesetzt und bei 0,8 % der Patienten wurde die Behandlung mit Tislelizumabaufgrund einer immunvermittelten Hepatitis unterbrochen. Hepatitis klang bei 60,9 % der Patientenab.

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, traten immunvermittelte

Nebenwirkungen der Haut bei 12,6% der Patienten auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (7,7 %),

Grad 2 (3,7 %), Grad 3 (1,0 %) und Grad 4 (0,1 %).

Die mediane Zeit zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,5 Monate(Spanne: 1,0 Tag bis 36,1 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten bis zum Abklingen betrug1,1 Monate (Spanne: 1,0 Tag bis 36,7 Monate). Bei 0,1 % der Patienten wurde Tislelizumab dauerhaftabgesetzt, und bei 1,3 % der Patienten wurde die Behandlung mit Tislelizumab unterbrochen.

Nebenwirkungen der Haut klangen bei 72,0 % der Patienten ab.

In der Überwachung nach Markteinführung wurde über Fälle von SJS und TEN berichtet, von deneneinige tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 0,6 % der Patienteneine immunvermittelte Kolitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (0,4 %) und vom Grad 3 (0,2 %).

Die mediane Zeit zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 6,0 Monate(Spanne: 6,0 Tage bis 26,5 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten bis zum Abklingen des

Ereignisses betrug 28,0 Tage (Spanne: 9,0 Tage bis 26,7 Monate). Bei 0,1 % der Patienten wurde

Tislelizumab dauerhaft abgesetzt und bei 0,4 % der Patienten wurde die Behandlung mit Tislelizumabunterbrochen. Kolitis klang bei 81,8 % der Patienten ab.

Immunvermittelte Myositis/Rhabdomyolyse

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 0,8 % der Patientenimmunvermittelte Myositis/Rhabdomyolyse auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (0,3 %), Grad 2(0,3 %), Grad 3 (0,2 %) und Grad 4 (0,1 %).

Die mediane Zeit zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,5 Monate(Spanne: 15,0 Tage bis 39,3 Monate) und die mediane Dauer vom Auftreten bis zum Abklingen des

Ereignisses betrug 1,2 Monate (Spanne: 5,0 Tage bis 5,2 Monate). Bei 0,2 % der Patienten wurde

Tislelizumab dauerhaft abgesetzt und bei 0,5 % der Patienten wurde die Behandlung mit Tislelizumabunterbrochen. Myositis/Rhabdomyolyse klang bei 75,0 % der Patienten ab.

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 13,8 % der Patienteneine Hypothyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (6,4 %), Grad 2 (7,3 %), Grad 3 (0,1 %) und

Grad 4 (0,1 %).

Die mediane Zeit zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 4,0 Monate(Spanne: 1,0 Tag bis 29,9 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten bis zum Abklingen betrug2,1 Monate (Spanne: 2,0 Tage bis 27,0 Monate). Tislelizumab wurde bei 0,1 % der Patienten dauerhaftabgesetzt, und die Behandlung mit Tislelizumab wurde bei 0,6 % der Patienten unterbrochen.

Hypothyreose klang bei 36,4 % der Patienten ab.

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 5,1 % der Patienteneine Hyperthyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (4,4 %) und Grad 2 (0,7 %).

Die mediane Zeit zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 2,1 Monate(Spanne: 6,0 Tage bis 39,4 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten bis zum Abklingen betrug1,4 Monate (Spanne: 8,0 Tage bis 22,1 Monate). Bei 0,1 % der Patienten wurde Tislelizumabdauerhaft abgesetzt und bei 0,3 % der Patienten wurde die Behandlung mit Tislelizumab unterbrochen.

Hyperthyreose klang bei 77,0 % der Patienten ab.

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 1,1 % der Patienteneine Thyreoiditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (0,5 %) und vom Grad 2 (0,6 %).

Die mediane Zeit zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 2,0 Monate(Spanne: 14,0 Tage bis 20,7 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten bis zum Abklingen betrug2,0 Monate (Spanne: 20,0 Tage bis 15,3 Monate). Tislelizumab wurde bei keinem Patienten dauerhaftabgesetzt und die Behandlung mit Tislelizumab wurde bei 0,2 % der Patienten unterbrochen.

Thyreoiditis klang bei 38,1 % der Patienten ab.

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 0,5 % der Patienteneine Nebenniereninsuffizienz auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (0,3 %), Grad 3 (0,2 %) und Grad 4(0,1 %).

Die mediane Zeit zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 10,3 Monate(Spanne: 1,4 Monate bis 16,9 Monate). Die mediane Dauer vom Beginn bis zum Abklingen der

Erkrankung betrug 1,9 Monate (Spanne: 30,0 Tage bis 13,6 Monate). Tislelizumab wurde bei keinem

Patienten dauerhaft abgesetzt und die Behandlung mit Tislelizumab wurde bei 0,4 % der Patientenunterbrochen. Nebenniereninsuffizienz klang bei 30,0 % der Patienten ab.

Hypophysitis

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, trat Hypophysitis (Grad 2)bei 0,3 % der Patienten auf.

Die mediane Zeit zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 9,0 Monate(Spanne: 22,0 Tage bis 16,2 Monate). Die mediane Dauer vom Beginn bis zum Abklingen der

Erkrankung betrug 2,3 Monate (nur 1 abgeklungenes Ereignis). Tislelizumab wurde bei keinem

Patienten dauerhaft abgesetzt, und die Behandlung mit Tislelizumab wurde bei keinem Patientenunterbrochen. Hypophysitis klang bei 20,0 % der Patienten ab.

Diabetes mellitus Typ 1

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 0,6 % der Patienten

Diabetes mellitus Typ 1 auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (0,1 %), Grad 2 (0,3 %), Grad 3 (0,2 %)und Grad 4 (0,1 %).

Die mediane Zeit zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 6,5 Monate(Spanne: 1,1 Monate bis 36,1 Monate). Die mediane Dauer vom Beginn bis zum Abklingen betrug22,0 Tage (Spanne: 5,0 Tage bis 3,6 Monate). Bei 0,2 % der Patienten wurde Tislelizumab dauerhaftabgesetzt und bei 0,2 % der Patienten wurde die Behandlung mit Tislelizumab unterbrochen. Diabetesmellitus Typ 1 klang bei 8,3 % der Patienten ab.

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 0,2 % der Patientenimmunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (0,1 %),

Grad 2 (0,1 %) und Grad 3 (0,1 %).

Die mediane Zeit zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,5 Monate(Spanne: 15,0 Tage bis 12,1 Monate). Die mediane Dauer vom Beginn bis zum Abklingen betrug9,0 Tage (gleich für 2 abgeklungene Ereignisse). Bei 0,1 % der Patienten wurde Tislelizumabdauerhaft abgesetzt und bei 0,1 % der Patienten wurde die Behandlung mit Tislelizumab unterbrochen.

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung klang bei 50,0 % der Patienten ab.

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 0,8 % der Patienteneine immunvermittelte Myokarditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (0,4 %), Grad 2 (0,2 %),

Grad 3 (0,2 %) und Grad 4 (0,1 %).

Die mediane Zeit zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,6 Monate(Spanne: 14,0 Tage bis 33,6 Monate), und die mittlere Dauer vom Auftreten bis zum Abklingen des

Ereignisses betrug 1,2 Monate (Spanne: 4,0 Tage bis 15,6 Monate). Bei 0,4 % der Patienten wurde

Tislelizumab dauerhaft abgesetzt und bei 0,4 % der Patienten wurde die Behandlung mit Tislelizumabunterbrochen. Myokarditis klang bei 60,0 % der Patienten ab.

Bei 1,2 % der Patienten, die mit Tislelizumab in Kombination mit einer Chemotherapie behandeltwurden, kam es zu einer Myokarditis, darunter auch Ereignissen vom Grad 5 (0,2 %).

Wirkungen auf die Klasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren

Es wurden Fälle der folgenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit anderen

Immuncheckpoint-Inhibitoren berichtet, die auch während der Behandlung mit Tislelizumab auftretenkönnen: exokrine Pankreasinsuffizienz.

Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 3,0 % der Patienten

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf, darunter Ereignisse vom Grad 3 (0,1 %). Bei0,1 % der Patienten wurde Tislelizumab dauerhaft abgesetzt und bei 0,1 % der Patienten wurde die

Behandlung mit Tislelizumab unterbrochen.

Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Anaphylaxie, einschließlich anaphylaktischer

Reaktion und anaphylaktischem Schock, berichtet.

Bei Patienten, die mit Tislelizumab-Monotherapie behandelt wurden, war der Anteil derer, bei deneneine Veränderung vom Ausgangswert hin zu einer Laborwertabweichung vom Grade 3 oder 4 auftrat,wie folgt: 0,1 % für erhöhtes Hämoglobin, 4,4 % für erniedrigtes Hämoglobin, 0,9 % für erniedrigte

Leukozyten, 8,9 % für erniedrigte Lymphozyten, 0,2 % für erhöhte Lymphozyten, 2,1 % fürerniedrigte Neutrophile, 1,3 % für erniedrigte Thrombozyten, 2,6 % für erhöhte Alanin-

Aminotransferase, 0,3 % für erniedrigtes Albumin, 2,7 % für erhöhte alkalische Phosphatase, 4,8 %für erhöhte Aspartat-Aminotransferase, 2,8 % für erhöhtes Bilirubin, 1,9 % für erhöhte Kreatinkinase,1,2 % für erhöhtes Kreatinin, 4,4 % für erhöhte Glukose, 0,5 % für erniedrigte Glukose, 0,9 % fürerhöhtes Kalium, 2,9 % für erniedrigtes Kalium, 0,1 % für erhöhtes Natrium, 6,5 % für erniedrigtes

Bei Patienten, die mit Tislelizumab in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, warder Anteil derer, bei denen eine Veränderung vom Ausgangswert hin zu einer Laborwertabweichungvom Grade 3 oder 4 auftrat, wie folgt: 14,2 % bei erniedrigtem Hämoglobin, 23,3 % bei verminderten

Leukozyten, 17,9 % bei erniedrigten Lymphozyten, 0,1 % bei erhöhten Lymphozyten, 47,2 % beiverminderten Neutrophilen, 14,1 % bei verminderten Blutplättchen, 3,5 % bei erhöhter Alanin-

Aminotransferase, 0,5 % bei erniedrigtem Albumin, 0,8 % bei erhöhter alkalischer Phosphatase, 3,1 %für erhöhte Aspartat-Aminotransferase, 2,0 % für erhöhtes Bilirubin, 2,3 % für erhöhte Kreatinkinase,1,8 % für erhöhtes Kreatinin, 0,5 % für erniedrigte Glukose, 1,2 % für erhöhte Glukose, 1,3 % fürerhöhtes Kalium, 7,6 % für vermindertes Kalium, 0,3 % für erhöhtes Natrium und 11,5 % fürerniedrigtes Natrium.

Von 3 614 Patienten, die hinsichtlich Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADA)auswertbar waren, wurden 21,1 % der Patienten positiv auf therapiebedingte ADA getestet. Bei 0,9 %der Patienten wurden neutralisierende Antikörper (neutralising antibodies, NAbs) nachgewiesen. Diepopulationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass der ADA-Status eine statistisch signifikante

Kovariate für die Clearance war; das Vorhandensein therapiebedingter ADA gegen Tislelizumabscheint jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder Wirksamkeit zuhaben.

Bei den ADA-auswertbaren Patienten, die 200 mg einmal alle drei Wochen als Monotherapie oder in

Kombination mit einer Chemotherapie (einschließlich 400 mg adjuvant einmal alle sechs Wochen beioperablem NSCLC) behandelt wurden, wurden in der ADA-positiven Population im Vergleich zur

ADA-negativen Population die folgenden Raten an Nebenwirkungen beobachtet: Grad ≥ 3

Nebenwirkungen 52,5 % gegenüber 42,1 %, schwerwiegende Nebenwirkungen 39,0 % gegenüber31,8 %, Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Tislelizumab-Behandlung führten, 12,3 % gegenüber11,4 %: (bei Monotherapie); UE vom Grad ≥ 3 80,0 % vs. 78,6 %, SUE 43,3 % vs. 41,0 %, UE, diezum Abbruch der Tislelizumab-Behandlung führen 13,6 % vs. 13,5 % (bei Kombinationstherapie).

Patienten, die therapiebedingte ADAs entwickelten, wiesen bei Studienbeginn tendenziell einenschlechteren Gesundheitszustand und schwerere Krankheitsmerkmale auf, was die Interpretation der

Sicherheitsanalyse erschweren kann. Die verfügbaren Daten lassen keine eindeutigen Schlüsse aufmögliche Nebenwirkungsmuster zu.

Insgesamt wurden unter Tislelizumab-Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie keine

Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit zwischen Patienten im Alter von < 65 Jahren und Patientenim Alter von 65 bis 74 Jahren festgestellt. Die Daten für Patienten im Alter von 75 Jahren und ältersind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen zu ziehen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung mit Tislelizumab vor. Im Falle einer

Überdosierung sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungenüberwacht werden, und es soll unverzüglich eine angemessene symptomatische Behandlungeingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FF09

Tislelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Immunglobulin-G4 (IgG4)-Antikörper gegen PD-1,der an die extrazelluläre Domäne des humanen PD-1 bindet. Er blockiert kompetitiv die Bindung von

PD-L1 und PD-L2, hemmt die PD-1-vermittelte negative Signalübertragung und steigert diefunktionelle Aktivität von T-Zellen in zellbasierten In-vitro-Tests.

Basierend auf einer Modellierung und Simulation der Expositions-Wirkungs-Beziehungen für die

Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab gibt es keine klinisch signifikanten Unterschiede in der

Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen den Dosierungen 200 mg einmal alle 3 Wochen und 400 mgeinmal alle 6 Wochen.

Neoadjuvante und adjuvante Behandlung des resezierbaren NSCLC: BGB-A317-315

BGB-A317-315 war eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum

Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit einer neoadjuvanten Behandlung mit Tislelizumab plusplatinbasierter Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Tislelizumab als Monotherapie versus einerneoadjuvanten Behandlung mit Placebo plus platinbasierter Chemotherapie gefolgt von adjuvantem

Placebo bei Patienten mit resezierbarem NSCLC im Stadium II oder IIIA.

Die Studie umfasste Patienten mit histologisch bestätigtem NSCLC im Stadium II oder IIIA (gemäß

AJCC, 8. Auflage) mit ECOG-PS von 0 oder 1 und keinen bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-

Translokationen sowie bestätigter Eignung für eine R0-Resektion mit kurativer Intention. Patientenmit Stadium IIIB wurden nicht in die Studie aufgenommen.

Die folgenden Selektionskriterien definieren Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die in das

Anwendungsgebiet eingeschlossen sind und die eine Patientenpopulation mit einer Erkrankung des

Stadiums II-IIIA gemäß der 8. Auflage der AJCC-Staging-Kriterien widerspiegeln:

* Tumorgröße > 4 cm; oder Tumoren jeglicher Größe mit entweder N1- oder N2-Status

* Tumoren, die in thorakale Strukturen eindringen (direkt in die Pleura visceralis, die Pleuraparietalis, die Brustwand, den Hauptbronchus, den Nervus phrenicus, die Pleura mediastinalis,das parietale Perikard)

* Tumoren > 4 cm, die eine sich bis zum Hilus erstreckende obstruktive Atelektase verursachenund dabei Teile der Lunge, die ganze Lunge oder einen Hauptbronchus einbeziehen,unabhängig von der Entfernung zur Carina, oder die in die Pleura visceralis eindringen (PL1oder PL2) mit N0-Status;

* Tumoren mit einem oder mehreren separaten Knoten im selben Lappen wie das primäre

Lungenkarzinom

Insgesamt wurden 453 Patienten randomisiert (1:1) folgenden Behandlungen zugeteilt:

* Tislelizumab-Arm: neoadjuvantes Tislelizumab 200 mg an Tag 1 in Kombination mitentweder Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min und Pemetrexed 500 mg/m2oder Paclitaxel 175 mg/m2 an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus für 3 bis 4 Zyklen. Im

Anschluss an die Operation wurde adjuvantes Tislelizumab 400 mg alle 6 Wochen für bis zu8 Zyklen gegeben.

* Placebo-Arm: neoadjuvantes Placebo an Tag 1 in Kombination mit entweder Cisplatin75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min und Pemetrexed 500 mg/m2 oder Paclitaxel175 mg/m2 an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus für 3 bis 4 Zyklen. Im Anschluss an die

Operation wurde adjuvantes Placebo alle 6 Wochen für bis zu 8 Zyklen gegeben.

Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie erhielten Pemetrexed, und Patienten mitplattenepithelialer Histologie erhielten Paclitaxel. Die Wahl von Cisplatin oder Carboplatin lag für alle

Patienten im Ermessen der Prüfärzte. Wenn indiziert, erhielten die Patienten eine postoperativeadjuvante Strahlentherapie vor der adjuvanten Behandlung mit Tislelizumab oder Placebo. Die

Verabreichung von Tislelizumab und Chemotherapie wurde fortgesetzt, bis die Behandlungabgeschlossen war, eine Krankheitsprogression, inakzeptable UE oder der Tod eintraten oder bis zur

Entscheidung des Patienten und/oder desPrüfarztes, die Studienbehandlung zu beenden.

Die dual-primären Endpunkte waren das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS) lautverblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung (blinded independent central review, BICR) und die

Rate starken pathologischen Ansprechens (major pathological response, MPR) laut verblindeterunabhängiger pathologischer Überprüfung (blinded independent pathological review, BIPR). Diesekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Rate pathologischer Komplettremissionen(pathological complete response, pCR) laut BIPR sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Demografische Daten und Ausgangsmerkmale waren in den beiden Behandlungsarmen im

Allgemeinen gleich verteilt. Die Ausgangsmerkmale aller 453 randomisierten Patienten waren:medianes Alter 62 Jahre (Spanne: 30 bis 80 Jahre); 40 % waren ≥ 65 Jahre alt; 3,3 % waren ≥ 75 Jahrealt; 90,5 % waren männlich; 100 % Asiaten (alle in China rekrutiert), 65,3 % mit einem ECOG-PS von0; 84,5 % waren aktuelle oder ehemalige Raucher; 78,1 % mit diagnostizierter plattenepithelialer

Histologie; 58,5 % mit Krankheitsstadium IIIA; 57,8 % mit PD-L1-Expression von ≥ 1 %.

In dem Arm mit Tislelizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie hatten 84,1 % der

Patienten eine definitive Operation im Vergleich zu 76,2 % der Patienten in dem Arm mitplatinhaltiger Chemotherapie.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von MPR, EFS, pCR und OS bei Patientenim Tislelizumab-Arm im Vergleich zu Patienten, die per Randomisierung dem Placebo-Armzugewiesen worden waren.

Zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Zwischenauswertung für das EFS (Datenstichtag21. August 2023) betrug die EFS HR 0,56 (95-%-KI: 0,40; 0,79; einseitiger p-Wert 0,0003) und diemedianen OS Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrugen24,6 Monate im Tislelizumab-Arm bzw. 22,7 Monate im Placebo-Arm.

Tabelle 3, Abbildung 1 und Abbildung 2 fassen die Wirksamkeitsergebnisse zusammen.

Zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Endauswertung (Datenstichtag 7. März 2025) betrugen diemedianen OS Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode 43,3 Monate(95-%-KI: 41,2; 44,6) im Tislelizumab-Arm bzw. 41,6 Monate (95-%-KI: 39,9; 43,8) im Placebo-

Arm.

Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse der Studie BGB-A317-3151

Tislelizumab-Arm Placebo-Arm(n = 226) (n = 227)

Ereignisfreies Überleben

Ereignisse, n (%) 72 (31,9) 98 (43,2)

Median (Monate) (95-%-KI) NR (50,3; NE) 30.6 (16,6; 45,3)

HR (95-%-KI)a 0,58 (0,43; 0,79)

Starkes pathologisches Ansprechen (MPR)n (%) 127 (56,2) 34 (15)95-%-KIc (49,5; 62,8) (10,6, 20,3)

Differenz, % (95-%-KI)d 41,1 (33,2; 49,1)p-Werte < 0,0001

Gesamtüberleben

Todesfälle, n (%) 52 (23,0) 70 (30,8)

Median (Monate) (95-%-KI) NR (NE, NE) NR (NE, NE)

HR (95-%-KI)a 0,65 (0,45; 0,93)p-Wertb 0,0093

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; NE = nicht einschätzbar; NR = nicht erreicht (not reached)

Patienten ohne Operation oder pathologische Ergebnisse wurden als Non-Responder eingestuft.1 Die vorab festgelegte Endauswertung der MPR basierte auf Daten zum Datenstichtag 20. Februar 2023 unddie vorab festgelegte Endauswertung des EFS und des OS basierte auf Daten zum Datenstichtag7. März 2025.

a Hazard Ratio und 95-%-KI wurden mit einem stratifizierten Cox-Regressionsmodell geschätzt, stratifiziertnach Histologie, Krankheitsstadium und PD-L1-Expression gemäß IRT (interactive response technology).

b Der p-Wert wurde mit einem Log-Rank-Test geschätzt, stratifiziert nach Histologie, Krankheitsstadium und

PD-L1-Expression gemäß IRT.

c Das 95-%-KI wurde mit der Clopper-Pearson-Methode geschätzt.d Die gemeinsame Risikodifferenz gemäß Mantel-Haenszel wurde zusammen mit ihren 95-%-KI geschätzt,berechnet mittels Normal-Approximation und Sato-Varianzschätzung, stratifiziert nach Histologie,

Krankheitsstadium und PD-L1-Expression gemäß IRT.

e Der p-Wert wurde mit der Cochran-Mantel-Haenszel-Methode ermittelt, stratifiziert nach Histologie,

Krankheitsstadium und PD-L1-Expression gemäß IRT.

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve des ereignisfreien Überlebens in der Studie BGB-A317-

Ereignisse Median Hazard Ratio(%) (95-%-KI) (95-%-KI)

Tislelizumab-Arm

Placebo-Arm 98

Tislelizumab-Arm

Placebo-Arm

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko

Tisleli-zumab- 226 196 176 161 152 143 136 128 123 121 117 101 92 69 49 39 21 17 2 0

Arm

Placebo-

Arm 227 187 149 128 117 105 98 91 88 83 79 69 59 47 29 22 11 11 0 0

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in der Studie BGB-A317-315

Tislelizumab-Arm

Placebo-Arm

Ereignisse Median Hazard Ratio p-Wert(%) (95-%- KI) (95-%-KI)

Tislelizumab-Arm

Placebo-Arm 70

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko

Tisleli-zumab- 226 218 212 209 206 202 195 189 188 183 176 163 143 121 91 69 47 36 15 0

Arm

Placebo-

Arm 227 214 207 199 186 180 172 165 161 157 148 131 117 98 73 51 34 26 9 0

In der Studie BGB-A317-315 wurde eine Subgruppenanalyse der Patienten nach PD-L1-Expression≥ 1 % (Tislelizumab-Arm [n = 130; 58 %] vs. Placebo-Arm [n = 132; 58 %]) und PD-L1-Expression< 1 % (ohne nicht auswertbare/unbestimmte) (Tislelizumab-Arm [n = 89; 39 %] vs. Placebo-Arm[n = 84; 37 %]) durchgeführt. Die EFS-HR betrug 0,53 (95-%-KI: 0,35; 0,79) bei Patienten mit PD-

L1-Expression ≥ 1 % bzw. 0,70 (95-%-KI: 0,43; 1,14) bei Patienten mit PD-L1 < 1 %. Die OS HRbetrug 0,61 (95-%-KI: 0,38; 0,98) bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % bzw. 0,91 (95-%-KI:0,50; 1,64) bei Patienten mit PD-L1-Expression < 1%.

Erstlinienbehandlung von nicht-plattenepithelialem NSCLC: BGB-A317-304

BGB-A317-304 war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Untersuchungder Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab in Kombination mit Platin-Pemetrexed im

Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens (%)

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens(%)

Vergleich zu Platin-Pemetrexed allein als Erstlinienbehandlung für Chemotherapie-naive Patientenmit lokal fortgeschrittenem nicht-plattenepithelialem NSCLC, für die eine chirurgische Resektion odereine platinbasierte Radiochemotherapie nicht in Betracht kam, oder mit metastasiertem nicht-plattenepithelialem NSCLC.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven Hirn- oder leptomeningealen Metastasen,bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, die auf eine verfügbare zielgerichtete

Inhibitortherapie ansprechen, aktiven Autoimmunerkrankungen oder jeglicher Erkrankung, die einesystemische Behandlung mit Corticosteroiden (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oderanderen Immunsuppressiva erfordert.

Insgesamt 334 Patienten wurden randomisiert (2:1) zu Tislelizumab 200 mg in Kombination mit

Pemetrexed 500 mg/m2 und Carboplatin AUC (area under the curve) 5 mg/ml/min oder Cisplatin75 mg/m2 (T+PP-Arm, N = 223) oder Pemetrexed 500 mg/m2 und Carboplatin AUC 5 mg/ml/minoder Cisplatin 75 mg/m2 (PP-Arm, N = 111). Die Wahl des Platins (Cisplatin oder Carboplatin) lag im

Ermessen des Prüfarztes.

Die Behandlung wurde in einem 3-Wochen-Zyklus verabreicht. Nach der Verabreichung von 4, 5 oder6 Zyklen Chemotherapie oder Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie nach Ermessen des

Prüfarztes erhielten die Patienten im T+PP-Arm Tislelizumab 200 mg in Kombination mit Pemetrexed500 mg/m2 in einem 3-Wochen-Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler

Toxizität. Patienten im PP-Arm erhielten Pemetrexed 500 mg/m2 allein bis zum Fortschreiten der

Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität, und diejenigen, bei denen eine unabhängige

Gutachterkommission (Independent Review Committee, IRC) eine Krankheitsprogression bestätigte,erhielten die Möglichkeit, auf eine Tislelizumab-Monotherapie in einem 3-Wochen-Zyklus zuwechseln.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der PD-L1-Expression auf den Tumorzellen (tumorcells, TC (< 1 % bzw. 1 % bis 49 % bzw. ≥ 50 %) und dem Stadium der Erkrankung (IIIB bzw. IV),klassifiziert nach dem American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe des Cancer Staging

Manuals. Die PD-L1-Expression wurde in einem Zentrallabor mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assayuntersucht, der PD-L1-Färbungen auf Tumorzellen identifiziert. In den ersten 6 Monaten wurden alle6 Wochen Tumoruntersuchungen durchgeführt, in den zweiten 6 Monaten alle 9 Wochen und danachalle 12 Wochen.

Die Ausgangsmerkmale bei Patienten in der Studie BGB-A317-304 waren: medianes Alter 61 Jahre(Spanne: 25 bis 75), 29 % 65 Jahre oder älter; 74 % männlich; 100 % asiatisch (alle Aufnahmen in

China); 23,4 % mit ECOG-PS von 0 und 76,6 % mit ECOG-PS von 1; 18,3 % mit Krankheitsstadium

IIIB; 26,6 % mit unbekanntem Status für ALK-Translokation und 73,4 % mit negativer ALK-

Translokation; 36,2 % Nie-Raucher; 5,4 % mit Hirnmetastasen. Die Merkmale Alter, Geschlecht,

ECOG-PS, Stadium, Raucherstatus, PD-L1-TC-Score und frühere Krebsbehandlungen warenzwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival,

PFS) gemäß RECIST v1.1 nach IRC in der Intent-to-treat(ITT)-Analyse. Zu den sekundären

Wirksamkeitsendpunkten zählten das Gesamtüberleben (overall survival, OS), die Objektive

Ansprechrate (objective response rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (duration of response,

DoR) gemäß IRC und gemäß Prüfarzt.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt bei der Zwischenauswertung (Datenschnitt23. Jan. 2020) und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS unter T+PP im Vergleichzu PP. Die stratifizierte Hazard Ratio betrug 0,65 (95-%-KI: 0,47; 0,91; p = 0,0054), mit einemmedianen PFS von 9,7 Monaten mit T+PP und 7,6 Monaten mit PP. Die medianen OS-

Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrugen 9,9 Monate im

T+PP-Arm und 9,7 Monate im PP-Arm.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Endauswertung (Datenschnitt 26. Okt. 2020) entsprachen denen der

Zwischenauswertung. Bei der Endauswertung betrugen die medianen OS-Nachbeobachtungszeitennach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode 18,4 Monate im T+PP-Arm und 18,0 Monate im

PP-Arm.

Unter den 334 Patienten der Studie BGB-A317-304 wiesen 110 Patienten (33 %) eine PD-L1-

Expression auf den Tumorzellen von ≥ 50 % auf. Von diesen waren 74 Patienten in der Gruppe mit

Tislelizumab und Chemotherapie und 36 Patienten in der Gruppe mit Placebo und Chemotherapie. Die

Wirksamkeitsergebnisse der Patienten mit einer PD-L1-Expression auf den Tumorzellen von ≥ 50 %aus der Endauswertung sind in Tabelle 4 dargestellt, und die Kaplan-Meier-Kurven in Bezug auf das

PFS und das OS sind Abbildung 3 bzw. 4 zu entnehmen.

Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-304 bei Patienten mit einer PD-L1-

Expression von ≥ 50 %

Endpunkt Tislelizumab + Pemetrexed + Platin

Pemetrexed + Platin (n = 36)(n = 74)

PFS

Ereignisse, n (%) 33 (44,6) 22 (61,1)

Medianes PFS (Monate) (95-%-KI) 14,6 (11,5; NE) 4,6 (3,5; 9,7)

Stratifizierte Hazard Ratioa (95-%-KI) 0,31 (0,18; 0,55)

OS

Todesfälle, n (%) 24 (32,4) 20 (55,6)

Medianes OS (Monate) (95-%-KI) NE (NE; NE) 13,1 (5,6; NE)

Stratifizierte Hazard Ratioa (95-%-KI) 0,39 (0,22; 0,71)

Bestes Gesamtansprechen, n (%)b

ORRb, n (%) 52 (70,3) 11 (30,6)95-%-KIc (58,5; 80,3) (16,3; 48,1)

DoRb

Mediane DoR, (Monate) (95-%-Kl) NE (13,2; NE) 8,5 (3,3; NE)

PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); KI = Konfidenzintervall; OS = Gesamtüberleben(overall survival); ORR = Objektive Ansprechrate (objective response rate); DoR = Dauer des Ansprechens(duration of response); NE = nicht schätzbar (not estimable).

Die Mediane wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die 95-%-KI nach der Methode von

Brookmeyer und Crowley.a Die Hazard Ratio wurde anhand eines stratifizierten Cox-Modells mit der Pemetrexed+Platin-Gruppe als

Referenzgruppe geschätzt und nach Krankheitsstadium (IIIB versus IV) stratifziert.b Das PFS basiert auf der IRC-Beurteilung und die ORR/DoR auf dem bestätigten Ansprechen gemäß IRC.c 95-%-KI wurde nach der Clopper-Pearson-Methode berechnet.

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurve des PFS in der Studie BGB-A317-304 bei Patienten mit

PD-L1 ≥ 50 %100 Events Median Hazard ratio

Ereignisse Median (%) (95% CIH) aza(r9d5% R CaIt)io90 %) (95T-+%PP-K33I()4 4.6 ) 14.6(11.5(9-N5E-)%0.-3K13I[0) .178- 0.547]

T+PP 33 (44,6) 14,P6P (112,52( 6-1 .N1)E4). 6(3.5-90.7,3) 1 [0,18 - 0,55]80 PP 22 (61,1) 4,6 (3,5 - 9,7)

T+PP0 PP0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Anzahl der Patienten ZeTiimt (e M(Moonnathtse))uNnote. art Risikko

T+PP 74 64 53 45 36 21 9 3 2 0

PP36 18 9 7 4 1 1 0 0 0

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurve des OS in der Studie BGB-A317-304 bei Patienten mit

PD-L1 ≥ 50 %

Ereignisse Median Hazard Ratio(%) (95-%-KI) (95-%-KI)

T+PP 24 (32,4) NE (NE - NE) 0,39 [0,22 - 0,71]

PP 20 (55,6) 13,1 (5,6 - NE)

Anzahl der Patientenunter Risiko Zeit (Monate)

Erstlinienbehandlung von plattenepithelialem NSCLC: BGB-A317-307

BGB-A317-307 war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich der

Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab in Kombination mit Paclitaxel plus Carboplatin odernab-Paclitaxel plus Carboplatin gegenüber der von Paclitaxel plus Carboplatin allein als

Erstlinienbehandlung für Chemotherapie-naive Patienten mit lokal fortgeschrittenemplattenepithelialem NSCLC, für die eine chirurgische Resektion oder platinbasierte

Radiochemotherapie nicht in Betracht kam, oder mit metastasiertem plattenepithelialem NSCLC.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven Hirn- oder leptomeningealen Metastasen,bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, die auf eine verfügbare zielgerichtete

Inhibitortherapie ansprechen, aktiven Autoimmunerkrankungen oder jeglicher Erkrankung, die einesystemische Behandlung mit Corticosteroiden (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oderanderen Immunsuppressiva erfordert.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens (%) WahrscheinlichkPPrreooiggtrr eedssessiisoo nnp--FFrorreegee rSSeuusrrvvsiiivvoaalln PPsrrfoorbbeaaibbeiillniitt yyÜ((%%b))erlebens (%)

Insgesamt 360 Patienten wurden randomisiert (1:1:1) zu Tislelizumab 200 mg in Kombination mit

Paclitaxel 175 mg/m2 und Carboplatin AUC 5 mg/ml/min (T+PC-Arm, N = 120), oder Tislelizumab200 mg in Kombination mit nab-Paclitaxel 100 mg/m2 und Carboplatin AUC 5 mg/ml/min (T+nPC-

Arm, N = 119), oder Paclitaxel 175 mg/m2 und Carboplatin AUC 5 mg/ml/min (PC-Arm, N = 121).

Die Behandlung wurde in einem 3-Wochen-Zyklus verabreicht, bis der Patient 4 bis 6 Zyklen

Chemotherapie oder Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie nach dem Ermessen des

Prüfarztes erhalten hatte. Die Patienten in den T+nPC- und T+PC-Armen erhielten Tislelizumab biszum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität. Patienten im PC-Arm, beidenen die Erkrankung fortgeschritten war, erhielten die Möglichkeit, auf eine Tislelizumab-

Monotherapie in einem 3-Wochen-Zyklus zu wechseln.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der PD-L1-Expression auf den Tumorzellen (tumourcells, TC) (< 1 % bzw. 1 % bis 49 % bzw. ≥ 50 %) und dem Tumorstadium (IIIB bzw. IV),klassifiziert nach dem American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe des Cancer Staging

Manuals. Die PD-L1-Expression wurde in einem Zentrallabor mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assayuntersucht, der PD-L1-Färbungen auf Tumorzellen identifiziert. In den ersten 6 Monaten wurden alle6 Wochen Tumoruntersuchungen durchgeführt, dann alle 9 Wochen für den Rest des ersten Jahres undanschließend alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung.

Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter 62,0 Jahre (Spanne: 34 bis 74),35,3 % 65 Jahre oder älter; 91,7 % männlich; 100 % asiatisch (alle Aufnahmen in China), 23,6 % mit

ECOG-PS von 0 und 76,4 % mit ECOG-PS von 1; 33,9 % diagnostiziert im Stadium IIIB und 66,1 %diagnostiziert im Stadium IV zu Studienbeginn; 16,4 % Nie-Raucher; 38,3 % mit PD-L1-TC-Score< 1 %, 25,3 % mit PD-L1-TC-Score ≥ 1 % und ≤ 49 %, 34,7 % mit PD-L1-TC-Score ≥ 50 %. Die

Merkmale Alter, Geschlecht, ECOG-PS, Stadium, Raucherstatus, PD-L1-TC-Score und frühere

Krebsbehandlungen waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß IRC nach

RECIST v1.1 in der ITT-Analyse, das sequentiell in den Armen T+PC versus PC und den Armen

T+nPC versus PC getestet werden sollte. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten zählten das

Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DoR)gemäß IRC und gemäß Prüfarzt.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt bei der Zwischenauswertung (Datenstichtag06. Dez. 2019) und zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des PFS unter Tislelizumab in

Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin (T+PC-Arm) und Tislelizumab in Kombination mit nab-

Paclitaxel und Carboplatin (T+nPC-Arm) im Vergleich zu Paclitaxel und Carboplatin allein (PC-

Arm). Die stratifizierte HR (T+PC-Arm gegenüber PC-Arm) betrug 0,48 (95-%-KI: 0,34; 0,69;p < 0,0001). Die stratifizierte HR (T+nPC-Arm gegenüber PC-Arm) betrug 0,45 (95-%-KI: 0,32; 0,64;p < 0,0001). Das mediane PFS lag im T+PC-Arm bei 7,6 Monaten, im T+nPC-Arm bei 7,6 Monatenund im PC-Arm bei 5,4 Monaten. Die medianen OS-Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten

Kaplan-Meier-Methode betrugen 8,8 Monate im T+PC-Arm, 8,8 Monate im T+nPC-Arm und8 Monate im PC-Arm.

Die Endauswertung (Datenstichtag 30. Sept. 2020) zeigte einheitliche Ergebnisse mit der

Zwischenauswertung. Bei der Endauswertung betrugen die medianen OS-Nachbeobachtungszeitennach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode 18,8 Monate im T+PC-Arm, 18,9 Monate im

T+nPC-Arm und 18,1 Monate im PC-Arm.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Endauswertung sind in Tabelle 5, Abbildung 5 und Abbildung 6dargestellt.

Tabelle 5 Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-307

Endpunkt Tislelizumab + Tislelizumab + Paclitaxel +

Paclitaxel + nabPaclitaxel + Carboplatin

Carboplatin Carboplatin (N = 121)(N = 120) (N = 119)

PFS

Ereignisse, n (%) 80 (66,7) 79 (66,4) 86 (71,1)

Medianes PFS (Monate) (95-%-KI) 7,7 (6,7; 10,4) 9,6 (7,4; 10,8) 5,5 (4,2; 5,6)

Stratifizierte Hazard Ratioa 0,45 (0,33; 0,62) 0,43 (0,31; 0,60) -(95-%-KI)

OS

Todesfälle, n (%) 48 (40,0) 47 (39,5) 52 (43,0)

Medianes OS (Monate) (95-%-KI) 22,8 (19,1; NE) NE (18,6; NE) 20,2 (16,0; NE)

Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI) 0,68 (0,45; 1,01) 0,752 (0,50; 1,12) -

ORRb

ORR, n (%) 74 (61,7) 74 (62,2) 45 (37,2)95-%-KI (52,4; 70,4) (52,8; 70,9) (28,6; 46,4)

DoRb

Mediane DoR, (Monate) (95-%-Kl) 13,2 (7,85; 18,79) 10,4 (8,34; 17,15) 4,8 (4,04; 5,72)

PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); KI = Konfidenzintervall; OS = Gesamtüberleben(overall survival); ORR = Objektive Ansprechrate (objective response rate); DoR = Dauer des Ansprechens(duration of response); NE = nicht schätzbar (not estimable).a Stratifiziert nach Stratifikationsfaktoren: Krankheitsstadium (IIIB versus IV) und PD-L1-Expression in den

Tumorzellen (≥ 50 % TC versus 1 % bis 49 % TC versus < 1 % TC).b Das PFS basiert auf der IRC-Beurteilung und die ORR/DoR auf dem bestätigten Ansprechen gemäß IRC.

Abbildung 5 Kaplan-Meier-Kurve des PFS in BGB-A317-307 gemäß IRC

T+PC-Arm versus T+nPC-Arm versus PC-Arm90 T+PCT: +EPreCi:g Enivsesnet (s%(%) )= = 8 800 ((6666,.77)) Meeddiaiann ((95%-% C-KI)I:) :7 .77,(76 (.67,-71,0 1.40),4)

T+nPTC+: nEPreCi:g Enivsesnet (s%(%) )= = 7 799 ((6666,.44)) Meeddiaiann ((95%-% C-KI)I:) :9 .96,(67 .4-10.8)80 (7,4,1P0C,8: )E vents(%) = 86(71.1) M edian(95% CI): 5.5(4.2-5.6)

PC: Ereignisse (%) = 86 (71,1) Median (95-%-KI): 5,5 (4,2,5,6)60 HRR (95- % -CKII))T T++PPCC v vse. rPsCus= P 0C.4 =5 00 ,[405.3 [206,3- 30-.06,1692]]

HRR (95- % -CKII))T T++nnPPCC v vse. rPsCus= P 0C.4 =2 80 ,[403.3 [008,3- 10-.05,9650]]0 3 6 9 12 15 18 21 24

ANnuzmabhelr doef rp Pataietinetns tsetnill uatn rtiesr Risiko ZeTitim (Me (Monoantteh)s )k

Zeit Time 0 3 6 9 12 15 18 21 24

T+PTC+ PC 120 97 66 51 37 27 13 2 0

T+Tn+PnCP C 119 99 66 55 31 20 15 3 0

PC PC 121 74 31 13 8 5 4 1 0

KI = Konfidenzintervall; T+PC = Tislelizumab + Paclitaxel + Carboplatin; T+nPC = Tislelizumab +nab-Paclitaxel + Carboplatin; PC = Paclitaxel + Carboplatin.

Wahrscheinlichkeit despProroggrreessssiioonn-sFfrreeei eSunr vÜivbael rPlerobbeanbsil i(t%y(%) )

Abbildung 6 Kaplan-Meier-Kurve des OS in BGB-A317-307

T+PC-Arm versus T+nPC-Arm versus PC-Arm

HR (95-%-KI) T+PC vs. PC = 0,68 [0,46-1,01]

HR (95-%-KI) T+nPC vs. PC = 0,75 [0,50-1,12]

T+PC: Ereignisse (%) = 48 (40,0) Median (95-%-KI): 22,8 (19,1,NE)

T+nPC: Ereignisse (%) = 47 (39,5) Median (95-%-KI): NE (18,6,NE)

PC: Ereignisse (%) = 52 (43,0) Median (95-%-KI): 20,2 (16,0,NE)

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko

Zeit

T+PC

T+nPC

PC

KI = Konfidenzintervall; T+PC = Tislelizumab + Paclitaxel + Carboplatin; T+nPC = Tislelizumab +nab-Paclitaxel + Carboplatin; PC = Paclitaxel + Carboplatin; NE = nicht schätzbar (not estimable).

Subgruppenanalysen zeigten einen konsistenten PFS-Behandlungseffekt über wichtige demografischeund prognostische Subgruppen hinweg, einschließlich der PD-L1-Expression von < 1%, 1 bis 49 %und ≥ 50 % und der Krankheitsstadien IIIB und IV:

* für T+PC, mit einer PFS-HR von 0,57 (95-%-KI, HR = 0,34, 0,94) für PD-L1 < 1 %, 0,40(95-%-KI, HR = 0,21, 0,76) für 1 bis 49 % und 0,44 (95-%-KI, HR = 0,26, 0,75) für ≥ 50 %

* für T+nPC, mit einer PFS-HR von 0,65 (95-%-KI, HR = 0,40, 1,06) für PD-L1 < 1 %, 0,40(95-%-KI, HR = 0,22, 0,74) für 1 bis 49 % und 0,33 (95-%-KI, HR = 0,18, 0,59) für ≥ 50 %

Bereits behandeltes NSCLC: BGB-A317-303

BGB-A317-303 war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Untersuchungder Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (Plattenepithelkarzinom oder Nicht-

Plattenepithelkarzinom), bei denen die Erkrankung während oder nach einem vorherigenplatinbasierten Regime fortgeschritten war.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit bekannter EGFR-Mutation oder ALK-

Translokation, vorheriger PD-(L)1-Inhibitor- oder CTLA-4-Inhibitor-Behandlung, aktiver

Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden(> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Behandlungenerfordert.

Insgesamt 805 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert zu Tislelizumab 200 mg intravenösalle 3 Wochen (N = 535) oder Docetaxel 75 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (N = 270). Die

Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Histologie (Plattenepithelkarzinom vs. Nicht-

Plattenepithelkarzinom), Therapielinien (Zweit- versus Drittlinie) und PD-L1-Expression in den

Tumorzellen (≥ 25 % versus < 25 %). Die Verabreichung von Docetaxel und Tislelizumab wurde biszur Krankheitsprogression, wie vom Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilt, oder bis zur inakzeptablen

Toxizität fortgesetzt. Die PD-L1-Expression wurde in einem Zentrallabor mit dem Ventana PD-L1(SP263) Assay untersucht, der PD-L1-Färbungen auf Tumorzellen identifiziert. Die

Tumoruntersuchungen wurden alle 9 Wochen über 52 Wochen nach der Randomisierung durchgeführtund danach alle 12 Wochen fortgesetzt. Der Überlebensstatus wurde alle 3 Monate nach Beendigungder Studienbehandlung überprüft.

Wahrscheinlichkeit des

Gesamtüberlebens (%)

Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter 61 Jahre (Spanne: 28 bis 88),32,4 % 65 Jahre oder älter, 3,2 % 75 Jahre oder älter; 77,3 % männlich; 17,0 % kaukasischer

Abstammung und 79,9 % Asiaten; 20,6 % mit ECOG-PS von 0 und 79,4 % mit ECOG-PS von 1;85,5 % mit metastasierter Erkrankung; 30,3 % Nie-Raucher; 46,0 % mit plattenepithelialer und 54,0 %mit nicht-plattenepithelialer Histologie; 65,8 % mit Wildtyp und 34 % mit unbekanntem EGFR-Status;46,1 % mit Wildtyp und 53,9 % mit unbekanntem ALK-Status; 7,1 % mit zuvor behandelten

Hirnmetastasen.

57,0 % der Patienten hatten einen PD-L1-TC-Wert < 25 % und 42,5 % einen PD-L1-TC-Wert ≥ 25 %.

Alle Patienten hatten zuvor eine Therapie mit einem Platin-Kombinations-Regimen erhalten: 84,7 %der Patienten hatten eine vorherige Therapie erhalten, 15,3 % hatten zwei vorherige Therapienerhalten.

Die dual-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS im ITT- und PD-L1-TC-Score ≥ 25 %-

Analyseset. Zu den zusätzlichen Wirksamkeitsendpunkten gehörten das vom Prüfarzt bewertete PFS,die ORR und die DoR.

BGB-A317-303 erreichte beide dual-primären Endpunkte des OS im ITT-Analyseset und im PD-L1≥ 25 %-Analyseset. Bei der vordefinierten Zwischenauswertung (Datenstichtag 10. Aug. 2020) wurdein der ITT-Population eine statistisch signifikante Verbesserung des OS beobachtet. Die Ergebnissesprachen für den Tislelizumab-Arm (HR = 0,64; 95-%-KI: 0,53; 0,78; p < 0,0001). Das mediane OSlag im Tislelizumab-Arm bei 17,2 Monaten und im Docetaxel-Arm bei 11,9 Monaten. Die medianen

Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrugen 19,5 Monate im

Tislelizumab-Arm und 17 Monate im Docetaxel-Arm. Bei der Endauswertung (Datenstichtag15. Juli 2021) wurde im PD-L1-Score ≥ 25 %-Analyseset eine statistisch signifikante Verbesserungdes OS zugunsten des Tislelizumab-Arms (stratifizierte HR = 0,53; 95-%-KI: 0,41, 0,70; p < 0,0001)mit einem medianen OS von 19,3 Monaten im Tislelizumab-Arm und 11,5 Monaten im Docetaxel-

Arm beobachtet. Bei der Endauswertung betrugen die medianen Nachbeobachtungszeiten nach derumgekehrten Kaplan-Meier-Methode 31,1 Monate im Tislelizumab-Arm und 27,9 Monate im

Docetaxel-Arm.

Die Endauswertung (Datenstichtag 15. Juli 2021) zeigte konsistente Wirksamkeitsergebnisse in der

ITT-Population im Vergleich zur Zwischenauswertung.

Tabelle 6 und Abbildung 7 fassen die Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-303 (ITT-Analyseset)in der Endauswertung zusammen.

Tabelle 6 Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-303

Endpunkt Tislelizumab Docetaxel(N = 535) (N = 270)

OS

Todesfälle, n (%) 365 (68,2) 206 (76,3)

Medianes OS (Monate) (95-%-KI) 16,9 (15,24; 19,09) 11,9 (9,63; 13,54)

Hazard Ratio (95-%-KI)a, b 0,66 (0,56; 0,79)

PFS

Ereignisse, n (%) 451 (84,3) 208 (77,0)

Medianes PFS (Monate) (95-%-KI) 4,2 (3,88; 5,52) 2,6 (2,17; 3,78)

Hazard Ratioa (95-%-KI) 0,63 (0,53; 0,75)

ORR (%) (95-%-KI)c 20,9 (17,56; 24,63) 3,7 (1,79; 6,71)

DoRc

Mediane DoR, (Monate) (95-%-Kl) 14,7 (10,55; 21,78) 6,2 (4,11; 8,31)

OS = Gesamtüberleben (overall survival); KI = Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben(progression-free survival); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); DoR = Dauer des

Ansprechens (duration of response).

Die Mediane wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die 95-%-KI nach der Methode von

Brookmeyer und Crowley.a Die Hazard Ratio wurde anhand eines stratifizierten Cox-Modells mit der Docetaxel-Gruppe als

Referenzgruppe geschätzt.b Stratifiziert nach Stratifikationsfaktoren: Histologie (Plattenepithelkarzinom versus Nicht-

Plattenepithelkarzinom), Therapielinien (zweite versus dritte Therapielinie) und PD-L1-Expression in

Tumorzellen (≥ 25 % PD-L1-Score versus < 25 % PD-L1-Score).

c Bestätigt durch den Prüfarzt.

Abbildung 7 Kaplan-Meier-Kurve des OS der BGB-A317-303 (ITT Analyseset)1,0 Arm A (Tislelizumab): n = 535, Ereignisse = 365; Median 16,9;95-%-KI: 15,24, 19,090,9 Arm B (Docetaxel): n = 270, Ereignisse = 206; Median 11,9; 95-%-KI:

9,63, 13,540,8 HR (95-%-KI): 0,66 (0,56-0,79)0,70,60,50,40,30,20,10,0

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko

Zeit:

Arm A

Arm B

Präspezifizierte Subgruppenanalysen zeigten einen konsistenten OS-Behandlungseffekt zugunsten von

Tislelizumab in den wichtigsten demografischen und prognostischen Subgruppen.

Tabelle 7 fasst die Ergebnisse der Wirksamkeit für OS nach PD-L1-Expression des Tumors (< 25 %

TC, ≥ 25 % TC) in präspezifizierten Subgruppenanalysen zusammen.

Tabelle 7 Wirksamkeitsergebnisse zum OS nach PD-L1-Expression des Tumors (< 25 % TC,≥ 25 % TC) in der Studie BGB-A317-303

Tislelizumab-Arm Docetaxel-Arm

N = 535 N = 270

PD-L1-Expression auf den Tumorzellen 307 152< 25 %, n

Ereignisse, n (%) 223 (72,6) 117 (77,0)

Medianes OS (Monate) (95-%-KI) 15,2 (13,4, 17,6) 12,3 (9,3, 14,3)

Hazard Ratioa (95-%-KI) 0,79 (0,64, 0,99)

PD-L1-Expression auf den Tumorzellen 227 115≥ 25 %, n

Ereignisse, n (%) 141 (62,1) 86 (74,8)

Medianes OS (Monate) (95-%-KI) 19,3 (16,5, 22,6) 11,5 (8,2, 13,5)

Hazard Ratioa (95-%-KI) 0,54 (0,41, 0,71)a Hazard Ratio und 95-%-KI wurden anhand eines nicht stratifizierten Cox-Modells geschätzt.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Kleinzelliges Lungenkarzinom

Erstlinienbehandlung von SCLC im fortgeschrittenen Stadium (ES-SCLC): BGB-A317-312

BGB-A317-312 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleichder Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin plus

Etoposid im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin plus Etoposid als

Erstlinienbehandlung bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium (ES-

SCLC).

Die Studie umfasste Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose eines ES-SCLC,die zuvor noch keine systemische Behandlung für ES-SCLC erhalten hatten und einen ECOG-

Performance-Status von 0 oder 1 aufwiesen.

Insgesamt wurden 457 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten:

* Arm Tislelizumab + Chemotherapie: Tislelizumab 200 mg plus Carboplatin AUC5 mg/ml/min oder Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 und Etoposid 100 mg/m2 intravenös an den

Tagen 1, 2 und 3 eines jeden 21-tägigen Zyklus für maximal 4 Zyklen.

* Arm Placebo + Chemotherapie: Placebo plus Carboplatin AUC 5 mg/ml/min oder Cisplatin75 mg/m2 an Tag 1 und Etoposid 100 mg/m2 intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 eines jeden21-tägigen Zyklus für maximal 4 Zyklen.

Die Wahl der platinbasierten Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin) lag im Ermessen des

Prüfarztes. Die Monotherapie mit Tislelizumab 200 mg oder Placebo wurde alle 3 Wochen bis zum

Fortschreiten der Erkrankung, dem Verlust des klinischen Nutzens oder einer inakzeptablen Toxizitätfortgesetzt.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Performance-Status (0 versus 1),

Chemotherapieoption nach Wahl des Prüfarztes (Carboplatin versus Cisplatin) und Hirnmetastasen (javersus nein).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) in der Intent-to-Treat (ITT)-

Analysegruppe. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten zählten das progressionsfreie Überleben(PFS) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt, die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des

Ansprechens (DoR) gemäß RECIST v1.1.

Demografische Daten und Ausgangsmerkmale waren in den beiden Behandlungsarmen im

Allgemeinen gleich verteilt. Die Ausgangsmerkmale aller 457 randomisierten Patienten waren:medianes Alter 62 Jahre (Spanne: 31 bis 78 Jahre); 37,2 % waren ≥ 65 Jahre alt; 81,4 % männlich;100 % Asiaten (alle in China rekrutiert), 84,9 % mit einem ECOG-PS von 1; 1,1 % hatten

Hirnmetastasen in der Vorgeschichte; 79 % erhielten Carboplatin nach Wahl des Prüfarztes; 62,6 %waren aktive Raucher; und 89,3 % waren diagnostiziert im Stadium IV nach AJCC, 7. Ausgabe.

Zum Zeitpunkt der vordefinierten Endauswertung (Datenstichtag 19. April 2023) zeigte die BGB-

A317-312-Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten, die mit Tislelizumabplus Chemotherapie behandelt wurden, im Vergleich zum Arm mit Placebo plus Chemotherapie. Diestratifizierte HR betrug 0,75 (95-%-KI: 0,61; 0,93; 1-seitiger p-Wert von 0,004), mit einem medianen

OS von 15,5 Monaten im Arm mit Tislelizumab plus Chemotherapie im Vergleich zu 13,5 Monatenim Placebo-plus-Chemotherapie-Arm.

Eine deskriptive aktualisierte Auswertung (Datenstichtag am 29. Dezember 2023) zeigte mit der

Endauswertung übereinstimmende Wirksamkeitsergebnisse. Die mediane OS-Nachbeobachtungszeitnach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrug 39,8 Monate (95-%-KI: 36,2 bis 41,4 Monate)im Tislelizumab-plus-Chemotherapie-Arm und 36,4 Monate (95-%-KI: 35,0 bis 40,9 Monate) im

Placebo-plus-Chemotherapie-Arm.

Die Wirksamkeitsergebnisse der aktualisierten Auswertung sind in Tabelle 8 und Abbildung 8dargestellt. Die Daten für Patienten mit Hirnmetastasen sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen fürdiese Patientengruppe zu ziehen.

Table 8 Wirksamkeitsergebnisse für BGB-A317-312 - Aktualisierte Auswertung

Tislelizumab + Placebo +

Chemotherapie Chemotherapie(N = 227) (N = 230)

Gesamtüberleben (OS)

Todesfälle, n (%) 175 (77,1) 195 (84.8)

Medianes OS (Monate) (95-%-KI)a 15,5 (13, 5; 17,1) 13,5 (12,1; 14,9)

Hazard Ratio (95-%-KI)b 0,78 (0,63; 0,95)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Ereignisse, n (%) 178 (78,4) 207 (90,0)

Medianes PFS (Monate) (95-%-KI)a 4,7 (4,3; 5,5) 4,3 (4,2; 4,4)

Hazard Ratio (95-%-KI)b 0,65 (0,53; 0,80)

Gesamtansprechrate (ORR)c, (%) (95-%-KI)d 68,3 (61,8; 74,3) 61,7 (55,1; 68,0)

Mediane Ansprechdauer (DoR) (Monate)c (95-%- 4,3 (4,1; 5,6) 3,7 (3,0; 4,1)

KI)aa Der Median wurde nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die 95-%-KI wurden nach der Methode von

Brookmeyer und Crowley mit Log-Log-Transformation geschätzt.b Hazard Ratio und 95-%-KI wurden anhand eines Cox-Regressionsmodells geschätzt, das nach ECOG-

Performance-Status (1 vs. 0) und Platin (Carboplatin vs. Cisplatin) stratifiziert wurde, wobei Placebo +

Chemotherapie als Referenzgruppe diente.

c Objektives Ansprechen wurde gemäß RECIST v1.1 bestätigt.d Das 95-%-KI wurde nach der Clopper-Pearson-Methode berechnet.

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des OS in BGB-A317-312

Ereignisse Median Hazard Ratio(%) (95-%-KI) (95-%-KI)

Tislelizumab + Etoposid + Platin

Placebo + Etoposid + Platin

Tislelizumab + Etoposid + Platin

Placebo + Etoposid + Platin

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

Tislelizumab+ Etoposid 227 211 198 166 141 118 95 82 73 62 55 51 33 28 16 10 7 1 0+ Platin

Placebo +

Etoposid 230 221 197 165 132 98 78 62 49 45 33 27 17 12 7 2 0 0 0+ Platin

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens (%)

Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ)

Erstlinienbehandlung des G/GEJ-Adenokarzinoms: BGB-A317-305

BGB-A317-305 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-

Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab plus platin- undfluoropyrimidinbasierter Chemotherapie mit Placebo plus platin- und fluoropyrimidinbasierter

Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbaremoder metastasiertem G/GEJ-Adenokarzinom.

In die Studie wurden nur Patienten mit histologisch bestätigtem Adenokarzinom und ohne vorherigesystemische Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung aufgenommen. Die Patienten durften einevorherige neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten haben, wenn diese abgeschlossen war undmindestens 6 Monate lang kein Rezidiv und keine Krankheitsprogression aufgetreten waren.

Die Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionslevel im Tumor aufgenommen, der mithilfedes TAP-Scores (Tumour Area Positivity) prospektiv in einem Zentrallabor bestimmt wurde. Dieser

Score ist definiert als gesamter prozentualer Anteil des Tumorbereichs (Tumor und jeglichesdesmoplastisches Stroma), der mit Tumorzellen mit PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensitätsowie tumorassoziierten Immunzellen mit PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität bedeckt ist.

Die visuelle Schätzung erfolgte durch Pathologen mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assay.

Ausgeschlossen von der Studie waren Patienten mit Plattenepithel-, undifferenziertem oder eineranderen histologischen Art von G/GEJ-Karzinom sowie Patienten mit bekanntem HER2 positivem

Tumor.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geografischer Region (China [einschließlich Taiwan]versus Japan und Südkorea versus Rest der Welt [ROW, einschließlich USA und Europa]), nach PD-

L1-Expression (PD-L1-TAP-Score ≥ 5 % versus PD-L1-TAP-Score < 5 %), Vorhandenseinperitonealer Metastasen (ja versus nein) und ICC-Option (Oxaliplatin plus Capecitabin versus

Cisplatin plus 5-FU).

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Tislelizumab 200 mg oder Placeboalle 3 Wochen in Kombination mit platin- und fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie in einem 21-tägigen Zyklus. Tislelizumab (oder Placebo) wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einerinakzeptablen Toxizität verabreicht. Nach 24-monatiger Behandlung konnte die Studientherapie überdie 2 Jahre hinaus fortgesetzt werden, wenn dies gemäß Einschätzung des Prüfarztes bezüglichklinischem Nutzen und potenziellen Risiken im besten Interesse des Patienten war.

Die Chemotherapie bestand aus:

* Oxaliplatin 130 mg/m² IV an Tag 1 und Capecitabin 1 000 mg/m2 oral zweimal täglich über14 aufeinanderfolgende Tage, Wiederholung alle 3 Wochen. Oxaliplatin wurde bis zu 6 Zyklenlang verabreicht und Capecitabin wurde als Erhaltungstherapie nach Ermessen des Prüfarztesbis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität verabreicht.

oder

* Cisplatin 80 mg/m² IV an Tag 1 und 5-FU 800 mg/m2/Tag als kontinuierliche IV-Infusion über24 Stunden täglich an Tag 1 bis 5, Wiederholung alle 3 Wochen. Cisplatin und 5-FU wurden fürbis zu 6 Zyklen verabreicht.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte war das Gesamtüberleben (overall survival, OS) im PD-L1-

Positiv-Analyseset (PD-L1-TAP-Score ≥ 5 %) und im ITT-Analyseset (alle randomisierten Patienten).

Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS, ORR und DoR, wie vom Prüfarzt nach RECISTv1.1 beurteilt, und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL).

Tumoruntersuchungen wurden in den ersten 48 Wochen etwa alle 6 Wochen und danach etwa alle9 Wochen durchgeführt.

Insgesamt wurden 997 Patienten randomisiert und erhielten entweder Tislelizumab + Chemotherapie(n = 501) oder Placebo + Chemotherapie (n = 496). Von den 997 Patienten hatten 546 (54,8 %) einen

PD-L1-TAP-Score ≥ 5 % (Tislelizumab + Chemotherapie: n = 274; Placebo + Chemotherapie:n = 272), 931 (93,4 %) erhielten Oxaliplatin + Capecitabin (Tislelizumab + Chemotherapie: n = 466;

Placebo + Chemotherapie: n = 465).

Die Patienten, deren PD-L1-Expression einen TAP-Score ≥ 5 % aufwies, wiesen zu Studienbeginnfolgende Merkmale auf: medianes Alter 62 Jahre (Spanne: 23 bis 84), 39,2 % 65 Jahre oder älter;72,2 % männlich; 23,1 % Weiße und 73,8 % Asiaten; 33,7 % mit ECOG-PS 0 und 66,3 % mit ECOG-

PS 1. Bei insgesamt 79,9 % der Patienten war die primäre Tumorlokation der Magen; 98,5 % der

Patienten hatten Metastasen zu Studienbeginn; 43,6 % bzw. 39,7 % der Patienten hatten

Lebermetastasen bzw. peritoneale Metastasen.

In der vordefinierten Zwischenauswertung zeigte die Studie BGB-A317-305 eine statistischsignifikante Verbesserung des OS bei Patienten mit einem PD-L1-TAP-Score ≥ 5 %, die die Gruppemit Tislelizumab + Chemotherapie randomisiert wurden, im Vergleich zur Gruppe mit Placebo +

Chemotherapie. Die stratifizierte HR betrug 0,74 (95-%-KI: 0,59 bis 0,94; 1-seitiger p-Wert 0,0056)mit einem medianen OS von 17,2 Monaten in der Gruppe mit Tislelizumab + Chemotherapie im

Vergleich zu 12,6 Monaten in der Gruppe mit Placebo + Chemotherapie. Die Studie zeigte auch einestatistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten mit einem PD-L1-TAP-Score ≥ 5 %. Diestratifizierte HR betrug 0,67 (95-%-KI: 0,55 bis 0,83; 1-seitiger p-Wert < 0,0001) mit einem medianen

PFS von 7,2 Monaten in der Gruppe mit Tislelizumab + Chemotherapie im Vergleich zu 5,9 Monatenin der Gruppe mit Placebo + Chemotherapie.

In der vordefinierten Endauswertung zeigte die Studie BGB-A317-305 eine statistisch signifikante

Verbesserung für alle randomisierten Patienten. Die stratifizierte HR betrug 0,80 (95-%-KI: 0,70 bis0,92; 1-seitiger p-Wert 0,0011) mit einem medianen OS von 15,0 Monaten in der Gruppe mit

Tislelizumab + Chemotherapie im Vergleich zu 12,9 Monaten in der Gruppe mit Placebo +

Chemotherapie. Die aktualisierten Ergebnisse für das OS bei Patienten mit PD-L1-TAP-Score ≥ 5 %entsprachen den Ergebnissen der Primäranalyse.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Endauswertung für Patienten mit PD-L1-TAP-Score ≥ 5 % sind in

Tabelle 9 und in Abbildung 9 dargestellt.

Tabelle 9 Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-305 bei Patienten mit PD-L1-TAP-Score≥ 5 % (Endauswertung)

Tislelizumab + Chemotherapie Placebo + Chemotherapie(n = 274) (n = 272)

Patienten mit PD-L1-Score ≥ 5 %

Mediane Nachbeobachtung der Studie(Monate)a 32,5 32,2

OS

Todesfälle, n (%) 192 (70,1) 219 (80,5)

Medianb (Monate) (95-%-KI) 16,4 (13,6, 19,1) 12,8 (12,0, 14,5)

Hazard Ratioc (95-%-KI) 0,71 (0,58, 0,86)p-Wertc,d 0,0003e

PFS

Krankheitsprogression oder Tod,n (%) 189 (69,0) 216 (79,4)

Medianb (Monate) (95-%-KI) 7,2 (5,8, 8,4) 5,9 (5,6, 7,0)

Hazard Ratioc (95-%-KI) 0,68 (0,56, 0,83)

ORR (%) (95-%-KI) 51,5 (45,4, 57,5) 42,6 (36,7, 48,8)

OS = Gesamtüberleben (overall survival); KI = Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben(progression-free survival); ORR = Objektive Ansprechrate (objective response rate).

a Mediane Nachbeobachtungsdauer wurde mit der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode geschätzt.b Die Mediane wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die 95-%-KI nach der Methode von

Brookmeyer und Crowley.c Stratifiziert nach Regionen (Ostasien versus USA, Europa) und peritonealer Metastase.d Einseitiger p-Wert basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.e Nominaler p-Wert.

Abbildung 9 Kaplan-Meier-Kurve des OS der BGB-A317-305: Patienten mit PD-L1-TAP-

Score ≥ 5 % (Endauswertung)1.00.9

TA+rmC: An =: n2 7=4 ,2 E74re i,g envisesnet s= = 1 9129,2 M , eMdieadni:a n16:1,46,. 49 5, -9%5-%K IC 1I3 1,63,. 169 -, 11)9 .10.8 AP+rmC: Bn =: n 2 7=2 2, 7E2re ,i genviesnset s= = 2 21199, M , Medeiadnia: n1:21,28.,8 9 5, -9%5-%K IC 1I 21,02,. 01 4-, 51)4 .50.7

HR (95% CI) : 0.71 (0.58 - 0.86)

HR (95-%-KI): 0,71 (0,58, 0,86)0.60.50.40.30.20.10.00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

ZeTit i(mMeo (nMatoe)n ths)

AnzahNl udmerb ePra toief nPteanti uenttes ra Rt iRsiiksko:

T imZeei:t 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

ArmT+ AC 274 263 247 228 199 178 156 145 133 120 109 102 97 84 68 50 38 34 27 19 14 9 7 3 1 0

ArmP+ BC 272 261 236 215 190 168 148 120 99 83 69 59 53 51 39 29 23 16 14 9 7 3 2 1 0 0

T+C = Tislelizumab + Chemotherapie, P+C = Placebo + Chemotherapie

Sowohl der Log-Rank-Test als auch das Cox-Regressionsmodell waren nach Regionen (Ostasien versus USA,

Europa) und Vorhandensein von peritonealen Metastasen stratifiziert.

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (OSCC)

Erstlinienbehandlung bei OSCC: BGB-A317-306

BGB-A317-306 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte, globale Phase-III-Studiezum Vergleich der Wirksamkeit von Tislelizumab in Kombination mit einer platinbasierten

Chemotherapie versus Placebo in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie bei Patientenmit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem OSCC.

Die Studie schloss Patienten ein, die nicht für eine Radiochemotherapie oder eine Operation mit

Heilungsabsicht infrage kamen. Die Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionslevel im

Tumor in die Studie aufgenommen. Sofern verfügbar, wurden die entnommenen archivierten/frischen

Tumorgewebeproben retrospektiv auf den PD-L1-Expressionsstatus untersucht. Die PD-L1-

Expression wurde mithilfe des TAP-Scores (Tumour Area Positivity) beurteilt. Dieser ist definiert alsgesamter prozentualer Anteil des Tumorbereichs (Tumor und jegliches desmoplastisches Stroma), dermit Tumorzellen mit PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität sowie tumorassoziierten

Immunzellen mit PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität bedeckt ist. Die visuelle Schätzungerfolgte mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assay.

ÜberSleubrevnivswala Phrrsocbhaebiinlilticyheit

Patienten, die eine vorherige systemische Behandlung für eine fortgeschrittene oder metastasierte

Erkrankung erhalten hatten, wurden ausgeschlossen. Wenn Patienten eine vorigeneoadjuvante/adjuvante Therapie mit einer platinbasierten Chemotherapie erhalten hatten, war einbehandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten erforderlich.

Die Studie schloss Patienten aus, bei denen es Nachweise für Fisteln oder einen kompletten

Ösophagusverschluss gab, die nicht behandelbar waren.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geografischer Region (Asien [ohne Japan] versus Japanversus Rest der Welt [ROW]), voriger definitiver Therapie (ja versus nein) und Chemotherapieoptionnach Wahl des Prüfarztes (investigator’s choice of chemotherapy, ICC; Platin mit Fluoropyrimidinoder Platin mit Paclitaxel).

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Tislelizumab 200 mg oder Placeboalle 3 Wochen in Kombination mit der Chemotherapieoption nach Wahl des Prüfarztes (ICC) in einem21-tägigen Zyklus. Die Doppel-Chemotherapie bestand aus:

* Platin (Cisplatin [60 bis 80 mg/m2 IV an Tag 1] oder Oxaliplatin [130 mg/m2 IV an Tag 1]) undein Fluoropyrimidin (5-FU [750 bis 800 mg/m2 IV an Tag 1 bis 5] oder Capecitabin[1000 mg/m2 oral zweimal täglich an Tag 1 bis 14]) oder

* Platin (Cisplatin [60 bis 80 mg/m2 IV an Tag 1 oder 2] oder Oxaliplatin [130 mg/m2 IV an

Tag 1 oder 2]) und Paclitaxel (175 mg/m2 IV an Tag 1).

Die Patienten wurden mit Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie oder Placebo in

Kombination Chemotherapie behandelt, bis ein Progress der Erkrankung nach der Beurteilung des

Prüfarztes gemäß RECIST Version 1.1 oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Nach 24-monatiger

Behandlung konnte die Studientherapie über die 2 Jahre hinaus fortgesetzt werden, wenn dies gemäß

Einschätzung des Prüfarztes bezüglich klinischem Nutzen und potenziellen Risiken im besten

Interesse des Patienten war.

Die Tumoruntersuchungen wurden in den ersten 48 Wochen alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochendurchgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS) in der Intent-to-treat (ITT)-Population. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren progressionsfreies Überleben(progression-free survival, PFS), objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Dauer des

Ansprechens (duration of response, DoR) wie vom Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilt, OS in der

PD-L1-Positiv-Subgruppe (PD-L1-TAP-Score ≥ 10 %) und die gesundheitsbezogene Lebensqualität(health-related quality of life, HRQoL).

Insgesamt wurden 649 Patienten randomisiert und erhielten entweder Tislelizumab in Kombinationmit Chemotherapie (N = 326) oder Placebo in Kombination mit Chemotherapie (N = 323). Von den649 Patienten erhielten 290 Patienten (44,7 %) Platin + Fluoropyrimidin, 358 Patienten hatten einen

PD-L1-TAP-Score ≥ 5 %, 184 Patienten hatten einen PD-L1-TAP-Score < 5 % und 107 Patientenhatten einen unbekannten PD-L1-Status.

Die Patienten, deren PD-L1-Expression einen PD-L1-TAP-Score ≥ 5 % aufwiesen, wiesen zu

Studienbeginn folgende Merkmale auf: medianes Alter 63,0 Jahre (Spanne: 40 bis 84), 44,7 %65 Jahre oder älter; 84,9 % männlich; 20,9 % Weiße und 78,2 % Asiaten. Bei 87,7 % war das

Karzinom bei Studienaufnahme metastasiert und bei 12,3 % war es lokal fortgeschritten. Für alle

Patienten lag eine histologische Bestätigung eines Plattenepithelkarzinoms vor. Der ECOG-

Performance-Status betrug zu Studienbeginn 0 (29,9 %) oder 1 (70,1 %).

Zum Cut-off-Datum für die Zwischenanalyse (28. Februar 2022) zeigte BGB-A317-306 einestatistisch signifikante Verbesserung des OS für alle randomisierten Patienten. Die stratifizierte HR für

OS betrug 0,66 (95-%-KI: 0,54-0,80, 1-seitiger p-Wert < 0,0001) mit einem medianen OS von17,2 Monaten im Arm mit Tislelizumab plus Chemotherapie vs. 10,6 Monate im Arm mit Placeboplus Chemotherapie.

Eine aktualisierte Analyse (bis zu 3 Jahre Nachbeobachtung; Daten zum Cut-off-Datum24. November 2023) zeigte konsistente Wirksamkeitsergebnisse im Vergleich zur Zwischenanalyse.

Die medianen Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrugen44,2 Monate im Arm mit Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie und 43,8 Monate im Armmit Placebo in Kombination mit Chemotherapie.

Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit PD-L1-TAP-Score ≥ 5 % nach 3-jähriger

Nachbeobachtung sind in Tabelle 10 und Abbildung 10 dargestellt.

Table 10 Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-306: Patienten mit PD-L1-TAP-Score ≥ 5 %- 3 Jahre Nachbeobachtung (Daten-Cut-off am 24. November 2023)

Endpunkt Tislelizumab + Placebo +

Chemotherapie Chemotherapie(n = 172) (n = 186)

OS

Todesfälle, n (%) 128 (74,4) 151 (81,2)

Median (Monate) (95-%-KI) 19,1 (16,1, 24,1) 10,0 (8,6, 11,9)

HR (95-%-KI)a 0,62 (0,49, 0,79)p-Wert < 0,0001

PFS

Ereignisse, n (%) 119 (69,2) 153 (82,3)

Median (Monate) (95-%-KI) 8,2 (7,0, 9,8) 5,5 (4,3, 6,4)

HR (95-%-KI)a 0,50 (0,39, 0,65)p-Wert < 0,0001

ORR, % (95-%-KI)c 64,0 (56,3, 71,1) 36,0 (29,1, 43,4)

OS = Gesamtüberleben (overall survival); KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; PFS =progressionsfreies Überleben (progression-free survival); ORR = objektive Ansprechrate (objectiveresponse rate)a Basierend auf einem stratifizierten Cox-Regressionsmodell.b Nominaler einseitiger p-Wert basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.c Exaktes zweiseitiges Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson.

Abbildung 10 Kaplan-Meier-Kurve des OS der BGB-A317-306: Patienten mit PD-L1-TAP-

Score ≥ 5 % - 3 Jahre Nachbeobachtung (Daten-Cut-off am24. November 2023)1,01 .0 TislelizTuimslaebli z+u mCahbe +m Cothheemraoptyhe :r anp i=e: 1n7 =2 1, 7E2v, eEnrtesi g=n i1ss2e8 = M 12e8d,i aMn e:d 1ia9n.:1 1 ,9 ,915, %95 -C%I -1K6I. 16 -, 12-42.41,10,90 .9 PlaceboP l+ac eCbhoe +m Cothheemraopthye :r anp i=e: 1n8 =6 1,8 E6v, Eenretsig =n is1s5e1 = M 15e1d.i aMn e:d i1a0n.:0 1 ,0 ,905, %95 -C%I -8K.I6 8 -, 61-11.19,90,80 .8 HR (95-%-KI): 0,62 (0,49-0,79)

HR (95% CI) : 0.62 (0.49 - 0.79)0,70 .70,60 .60,50 .50,40 .40,30 .30,20 .20,10 .10,00 .00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

TiZmeeit ((Montahtes)

AnzNahulm dbere rP oatf iePnatteine nutnst eart RRiissikko:

TZeimit: e: 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

TTisilselleizliuzmumaba b+Chemotherapy 172 167 159 146 140 127 116 107 98 86 80 76 70 60 55 50 48 46 40 37 29 25 21 15 12 6 4 3 2 1 0+ Chemotherapie

PlPalcaecbeob o+Chemoth 186 181 159 142 113 89 74 69 64 55 50 43 39 35 32 30 28 24 22 22 20 16 13 11 7 5 1 1 0 0 0+ Chemotheraepraiep y

Hazard Ratio basierend auf einem stratifizierten Cox-Regressionsmodell.

Bereits behandeltes OSCC: BGB-A317-302

BGB-A317-302 war eine randomisierte, kontrollierte, offene, globale Phase-III-Studie zum Vergleichder Wirksamkeit von Tislelizumab versus Chemotherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem,rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem OSCC, bei denen die Krankheit währendoder nach einer vorherigen systemischen Behandlung fortgeschritten war. Die Patienten wurdenunabhängig vom PD-L1-Expressionslevel im Tumor in die Studie aufgenommen. Sofern verfügbar,wurden die entnommenen archivierten/frischen Tumorgewebeproben retrospektiv auf den PD-L1-

Expressionsstatus untersucht. Die PD-L1-Expression wurde in einem Zentrallabor mit dem Ventana

PD-L1 (SP263) Assay untersucht, der PD-L1-Färbung sowohl auf Tumor- als auch auftumorassoziierten Immunzellen identifiziert.

Die Studie schloss Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitor undmit Tumorinvasion in die dem Ösophagus benachbarten Organe (z. B. Aorta oder Atemwege) aus.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geografischer Region (Asien [ohne Japan], Japan bzw.

USA/EU), ECOG-PS (0 bzw. 1) und Chemotherapieoption (Paclitaxel, Docetaxel bzw. Irinotecan)nach Wahl des Prüfarztes (investigator’s choice of chemotherapy, ICC). Die Wahl der ICC wurde vom

Prüfarzt vor der Randomisierung festgelegt.

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) zu Tislelizumab 200 mg alle 3 Wochen oder eine

Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (ICC), die aus den folgenden Medikamenten ausgewähltwurde und die alle intravenös verabreicht wurden:

* Paclitaxel 135 bis 175 mg/m² an Tag 1, verabreicht alle 3 Wochen (auch in Dosen von 80 bis100 mg/m2 nach einem wöchentlichen Schema gemäß den lokalen und/oder länderspezifischen

Leitlinien für die Standardbehandlung), oder

* Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1, verabreicht alle 3 Wochen, oder

* Irinotecan 125 mg/m2 an den Tagen 1 und 8, verabreicht alle 3 Wochen.

Die Patienten wurden mit Tevimbra oder einer der ICC behandelt, bis ein Progress der Erkrankungnach der Beurteilung des Prüfarztes gemäß RECIST Version 1.1 oder eine inakzeptable Toxizitätauftrat.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Survival Probability

Die Tumoruntersuchungen wurden in den ersten 6 Monaten alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochendurchgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS) in der Intent-to-treat (ITT)-Population. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren OS im PD-L1-Positiv-Analyseset(PD-L1-Score des visuell geschätzten Combined Positive Score, jetzt bekannt als Tumour Area

Positivity [TAP] PD-L1-Score ≥ 10 %), Objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR),progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) und Dauer des Ansprechens (durationof response, DoR), wie vom Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilt.

Insgesamt wurden 512 Patienten eingeschlossen und zu Tislelizumab (N = 256) oder ICC (N = 256;

Paclitaxel [n = 85], Docetaxel [n = 53] oder Irinotecan [n = 118]) randomisiert. Von den 512 Patientenhatten 142 (27,7 %) einen PD-L1-Score ≥ 10 %, 222 (43,4 %) hatten einen PD-L1-Score < 10 % und148 (28,9 %) hatten einen unbekannten Baseline-PD-L1-Status.

Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter 63 Jahre (Spanne: 35 bis 86),39,5 % 65 Jahre oder älter; 84 % männlich; 19 % Weiße und 80 % Asiaten; 25 % mit einem ECOG-

PS von 0 und 75 % mit einem ECOG-PS von 1. Fünfundneunzig Prozent der Studienpopulation hattenzum Studienbeginn eine metastasierte Erkrankung. Alle Patienten hatten mindestens einevorangegangene Chemotherapie zur Krebsbehandlung erhalten, wobei es sich bei 97 % der Patientenum eine platinbasierte Kombinationschemotherapie handelte.

Zum Zeitpunkt der vordefinierten Endauswertung zeigte sich in der Studie BGB-A317-302 einestatistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten, die in den Tislelizumab-Arm randomisiertwurden, im Vergleich zum ICC-Arm. Die stratifizierte HR betrug 0,70 (95-%-KI: 0,57; 0,85;1-seitiger p-Wert < 0,0001) mit einem medianen OS von 8,6 Monaten (95-%-KI: 7,5; 10,4) im

Tislelizumab-Arm im Vergleich zu 6,3 Monaten (95-%-KI: 5,3; 7,0) im ICC-Arm. Die mediane

Nachbeobachtungszeit nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrug 20,8 Monate im

Tislelizumab-Arm und 21,1 Monate im ICC-Arm.

Eine aktualisierte Analyse mit zusätzlicher 24-monatiger Nachbeobachtung nach der vordefinierten

Endauswertung zeigte zur Endauswertung konsistente Wirksamkeitsergebnisse. Die medianen

Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrugen 44,7 Monate im

Tislelizumab-Arm und 44,0 Monate im ICC-Arm.

Die Wirksamkeitsergebnisse der aktualisierten Analyse sind in Tabelle 11 und Abbildung 11dargestellt.

Tabelle 11 Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-302 - aktualisierte Analyse

Endpunkt Tevimbra Chemotherapie(N = 256) (N = 256)

OS

Todesfälle, n (%) 233 (91,0) 233 (91,0)

Median, (Monate)a (95%-KI) 8,6 (7,5; 10,4) 6,3 (5,3; 7,0)

Hazard Ratio (95%-KI)b 0,71 (0,59; 0,86)p-Wertc p = 0,0002

PFS beurteilt durch den Prüfarztd

Krankheitsprogression oder Tod, n (%) 229 (89,5) 181 (70,7)

Median, (Monate) (95%-KI) 1,6 (1,4; 2,7) 2,1 (1,5; 2,7)

Hazard Ratio (95%-KI) 0,82 (0,67; 1,01)

ORR mit Bestätigung durch den Prüfarztd

ORR (%) (95%-KI) 15,2 (11,1; 20,2) 6,6 (3,9; 10,4)

Mediane Dauer des Ansprechens mit 11,3 (6,5; 14,4) 6,3 (2,8; 8,5)

Bestätigung durch den Prüfarzt(Monate) (95%-KI)

OS = Gesamtüberleben (overall survival); KI = Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben(progression-free survival); ORR = Objektive Ansprechrate (objective response rate)a Geschätzt mittels Kaplan-Meier-Methode.b Basierend auf einem Cox-Regressionsmodell, das die Behandlung als Kovariate einschließt und nach

Baseline-ECOG-Status und Wahl der Chemotherapie durch den Prüfarzt stratifiziert ist.c Nominaler einseitiger p-Wert basierend auf einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-Performance-

Status und der Wahl der Chemotherapie durch den Prüfarzt.d Basierend auf Ad-hoc-Analyse.

Abbildung 11 Kaplan-Meier-Kurve des OS der BGB-A317-302 (ITT-Analyseset) - aktualisierte

Analyse

Tislelizumab: n = 256, Ereignisse = 233 Median: 8,6; 95%-KI 7,5; 10,4

ICC: n = 256, Ereignisse = 233 Median: 6,3; 95%-KI 5,3; 7,0

HR (95%-KI): 0,71 (0,59; 0,86)

Log-Rank-Test p-Wert: 0,0002

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

Zeit

Tislelizumab

ICC

Nominaler einseitiger p-Wert basierend auf einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-Performance-Status und der Wahl der

Chemotherapie durch den Prüfarzt.

Wirksamkeit und PD-L1-Subgruppen (aktualisierte Analyse):

Bei der aktualisierten Analyse des OS in der PD-L1-positiven Subgruppe (PD-L1-Score ≥ 10 %)betrug die stratifizierte HR für OS 0,54 (95%-KI: 0,36 bis 0,79). Die mediane Überlebenszeit betrug10,2 Monate (95%-KI: 8,5 bis 14,5 Monate) bzw. 5,1 Monate (95%-KI: 3,8 bis 8,2 Monate) für den

Tislelizumab- bzw. den ICC-Arm.

In der PD-L1-negativen Subgruppe (PD-L1-Score < 10 %) betrug die stratifizierte HR für OS 0,86(95%-KI: 0,65 bis 1,14), mit einem medianen Gesamtüberleben von 7,5 Monaten (95%-KI: 5,5 bis8,9 Monate) bzw. 5,8 Monaten (95%-KI: 4,8 bis 6,9 Monate) für den Tislelizumab- bzw. den ICC-

Arm.

Nasopharynxkarzinom (Nasopharyngeal Carcinoma, NPC)

Erstlinienbehandlung des rezidivierenden oder metastasierten NPC: BGB-A317-309

BGB-A317-309 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-

Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab in Kombination mit Gemcitabin und

Cisplatin im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin als

Erstlinienbehandlung bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem NPC.

Die Patienten waren hinsichtlich des rezidivierenden oder metastasierten NPC nicht vorbehandelt. Einbehandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten war erforderlich, sofern der Patient zuvor eineneoadjuvante Chemotherapie, adjuvante Chemotherapie, Strahlentherapie oder Radiochemotherapiemit kurativer Intention bei nicht-metastasierter Erkrankung erhalten hatte. Von der Studieausgeschlossen waren Patienten mit einem lokalen Rezidiv, bei denen eine kurative Operation oder

Strahlentherapie möglich war, sowie Patienten mit einer Vorbehandlung mit PD-1- oder PD-L1-

Inhibitoren.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Tislelizumab (200 mgalle 3 Wochen) oder Placebo, jeweils in Kombination mit Cisplatin (80 mg/m2 an Tag 1) und

Gemcitabin (1 g/m2 an Tag 1 und Tag 8) eines jeden 21-tägigen Zyklus über 4 bis 6 Zyklen.

Randomisierte Patienten wurden nach Geschlecht und Lebermetastasenstatus stratifiziert.

Tislelizumab oder Placebo wurde bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizitätverabreicht. Die Patienten im Placebo-Arm erhielten die Möglichkeit, nach einer von derunabhängigen Gutachterkommission (Independent Review Committee, IRC) bestätigten

Krankheitsprogression zu einer Tislelizumab-Monotherapie zu wechseln.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival,

PFS) gemäß Beurteilung durch die IRC gemäß RECIST v1.1 im Intent-to-Treat(ITT)-Analyseset. Diesekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), PFS gemäß

Beurteilung durch den Prüfarzt, objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) sowie Dauerdes Ansprechens (Duration of Response, DoR) gemäß Beurteilung durch die IRC.

Insgesamt wurden 263 Patienten randomisiert und erhielten entweder Tislelizumab in Kombinationmit Gemcitabin und Cisplatin (N = 131) oder Placebo in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin(N = 132).

Die Baseline-Merkmale für die Studienpopulation waren: medianes Alter von 50 Jahren (Bereich: 23bis 74 Jahre), 91,6 % der Patienten waren jünger als 65 Jahre; 78,3 % der Patienten waren männlich;63,1 % hatten einen ECOG-PS-Score von 1; 100 % waren asiatisch (aus China, Thailand und Taiwan);und 46,7 % waren aktuelle oder ehemalige Raucher. 95,1 % der Studienpopulation wiesen bei der

Randomisierung eine metastasierte Erkrankung auf mit den histologischen NPC-Subtypen nichtkeratinisiertes (86,3 %) und keratinisiertes Plattenepithelkarzinom (6,5 %) bzw. nicht klassifiziertes

NPC (7,2 %). Die Mehrheit (76 %) der Patienten hatte einen Epstein-Barr-Virus(EBV)-DNA-Spiegelvon ≥ 500 I.E./ml. Die Baseline-Merkmale waren im Allgemeinen zwischen den beiden Armenausgeglichen.

Zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Zwischenanalyse (Datenstichtag 26. März 2021) zeigte BGB-

A317-309 eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten, die in den Arm mit

Tislelizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin randomisiert wurden, im Vergleich zum

Arm mit Placebo plus Gemcitabin und Cisplatin. Die stratifizierte HR betrug 0,52 (95%-KI: 0,38;0,73; 1-seitiger p-Wert von < 0,0001), mit einem medianen PFS von 9,2 Monaten im Arm mit

Tislelizumab plus Chemotherapie im Vergleich zu 7,4 Monaten im Arm mit Placebo plus

Chemotherapie.

Eine aktualisierte Analyse (Datenstichtag 08. Dez. 2023) zeigte konsistente Wirksamkeitsergebnisseim Vergleich zur Zwischenanalyse (Tabelle 12 und Abbildung 12). Zu diesem Zeitpunkt waren 52,3 %der Patienten im Kontrollarm zu einer Tislelizumab-Monotherapie gewechselt. Die medianen

OS-Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrugen 41,4 Monate im

Arm mit Tislelizumab plus Chemotherapie und 40,8 Monate im Arm mit Placebo plus Chemotherapie.

Daten von NPC-Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungenfür diese Patientengruppe zu ziehen.

Tabelle 12 Wirksamkeitsergebnisse der Studie BGB-A317-309 (ITT-Analyseset) - Aktualisierte

Analyse

Endpunkt Tislelizumab + Placebo +

Chemotherapie Chemotherapie(N = 131) (N = 132)

PFS gemäß IRC

Ereignisse, n (%) 95 (72,5) 106 (80,3)

Medianes PFS (Monate) (95%-KI)a 9,6 (7,6; 11,6) 7,4 (5,6; 7,6)

Stratifizierte Hazard Ratio (95%-KI)b 0,53 (0,39; 0,71)

OS

Todesfälle, n (%) 55 (42,0) 64 (48,5)

Median (Monate) (95%-KI)a 45,3 (33,4; NE) 31,8 (25,0; NE)

Stratifizierte Hazard Ratio (95%-KI)b 0,73 (0,51; 1,05)

Abkürzungen: NE = nicht schätzbar (not estimable); OS = Gesamtüberleben (overall survival);

KI = Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival)a Die Mediane wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die 95%-KI nach der Methode von

Brookmeyer und Crowley.b Stratifiziert nach Geschlecht (männlich versus weiblich) und Lebermetastasenstatus (mit versus ohne).

Abbildung 12 Kaplan-Meier-Kurve des PFS in der Studie BGB-A317-309 gemäß IRC (ITT-

Analyseset) - Aktualisierte Analyse

* Chemotherapie = Gemcitabin + Cisplatin.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tislelizumab eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlungmaligner Neoplasien (mit Ausnahme des Zentralnervensystems, des hämatopoetischen undlymphoiden Gewebes) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik (PK) von Tislelizumab wurde sowohl für Tevimbra als Monotherapie als auch in

Kombination mit Chemotherapie untersucht.

Die PK von Tislelizumab wurde anhand einer Populations-PK-Analyse mit Konzentrationsdaten von2596 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen charakterisiert, die Tislelizumab-Dosenvon 0,5 bis 10 mg/kg alle 2 Wochen, 2,0 und 5,0 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen und 200 mgalle 3 Wochen erhielten.

Die Zeit bis zum Erreichen von 90 % des Steady-State-Spiegels beträgt nach einer 200-mg-Dosis alle3 Wochen etwa 84 Tage (12 Wochen), und der Steady-State-Kumulationsquotient der Tislelizumab-

PK-Exposition ist etwa das 2-Fache.

Tislelizumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.

Eine Populations-PK-Analyse zeigt, dass das Verteilungsvolumen im Steady-State 6,42 l beträgt, wastypisch für monoklonale Antikörper mit begrenzter Verteilung ist.

Es wird erwartet, dass Tislelizumab über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebautwird.

Auf der Grundlage einer Populations-PK-Analyse betrug die Clearance von Tislelizumab 0,153 l/Tagmit einer interindividuellen Variabilität von 26,3 %, und das geometrische Mittel der terminalen

Halbwertszeit betrug etwa 23,8 Tage mit einem Variationskoeffizienten (coefficient variation, CV)von 31 %.

Bei den Dosierungsschemata von 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg einmal alle 2 oder 3 Wochen (einschließlich200 mg einmal alle 3 Wochen und 400 mg einmal alle 6 Wochen) wurde beobachtet, dass die PK von

Tislelizumab linear verläuft und die Exposition dosisproportional ist.

Die Auswirkungen verschiedener Kovariaten auf die PK von Tislelizumab wurden in Populations-PK-

Analysen untersucht. Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die

Tislelizumab-Exposition: Alter (Spanne 18 bis 90 Jahre), Gewicht (Spanne 32 bis 130 kg), Geschlecht,ethnische Zugehörigkeit (Weiße, Asiaten und andere), leichte bis mittelschwere

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [ClKr] ≥ 30 ml/min), leichte bis mittelschwere

Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 3-mal ULN und jegliche AST) und Tumorlast.

Es wurden keine speziellen Studien mit Tislelizumab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungendurchgeführt. In den Populations-PK-Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch relevanten

Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (ClKr 60 bis 89 ml/min, N = 1 046) oder mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung (ClKr 30 bis 59 ml/min, n = 320) und Patienten mit normaler Nierenfunktion(ClKr ≥ 90 ml/min, n = 1 223) festgestellt. Leichte und mittelschwere Nierenfunktionsstörungen hattenkeine Auswirkungen auf die Exposition mit Tislelizumab (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund derbegrenzten Anzahl von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 5) ist die Auswirkungeiner schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht eindeutignachgewiesen.

Es wurden keine speziellen Studien mit Tislelizumab bei Patienten mit Leberfunktionsstörungdurchgeführt. In den Populations-PK-Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch relevanten

Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN undbeliebige AST, n = 396) oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5 bis 3 x ULN undbeliebige AST; n = 12) und Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin ≤ ULN und AST = ULN,n = 2 182) festgestellt (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3 x ULN und jegliche AST, n = 2) ist die Auswirkungeiner schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen mit intravenöser Verabreichung mit

Dosen von 3, 10, 30 oder 60 mg/kg alle 2 Wochen über 13 Wochen (7 Verabreichungen) wurden bei

Dosen bis zu 30 mg/kg alle 2 Wochen keine offensichtliche behandlungsbedingte Toxizität und keinehistopathologischen Veränderungen beobachtet, was dem 4,3- bis 6,6-Fachen der Exposition beim

Menschen mit der klinischen Dosis von 200 mg entspricht.

Mit Tislelizumab wurden keine Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität oder zur

Fertilität bei Tieren durchgeführt.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung des karzinogenen oder genotoxischen Potenzials von

Tislelizumab durchgeführt.

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Citronensäure-Monohydrat

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Histidin

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.)

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Nicht angebrochene Durchstechflasche3 Jahre.

Nach erstmaligem Öffnen muss das Arzneimittel verdünnt und sofort infundiert werden (siehe

Abschnitt 6.6 für Anweisungen zum Verdünnen des Arzneimittels vor der Verabreichung).

Nach der Herstellung der Infusionslösung

Tevimbra enthält kein Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität nach

Anbruch wurde für 10 Tage (240 Stunden) bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Die 10 Tage(240 Stunden) umfassen die gekühlte Lagerung (2 °C bis 8 °C) der verdünnten Lösung, die Zeit, diefür die Rückkehr zur Raumtemperatur (25 °C oder darunter) erforderlich ist, und die Zeit für die

Durchführung der Infusion innerhalb von 4 Stunden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach der Verdünnung sofort verwendet werden.

Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeitenund -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Die verdünnte Lösung darf nicht eingefrorenwerden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Tevimbra Konzentrat befinden sich in einer klaren Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit einemgrauen Chlorbutyl-Stopfen mit FluroTec-Beschichtung und einer Verschlusskappe mit Flip-off-

Scheibe.

Tevimbra ist in Einzelpackungen mit 1 Durchstechflasche und in Mehrfachpackungen mit 2(2 Packungen à 1) Durchstechflaschen erhältlich.

Die verdünnte Infusionslösung muss von einer medizinischen Fachkraft unter Anwendung aseptischer

Techniken hergestellt werden.

* Nehmen Sie die erforderliche Anzahl an Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank und achten

Sie darauf, sie nicht zu schütteln.

* Untersuchen Sie jede Durchstechflasche vor der Verabreichung visuell auf Partikel und

Verfärbungen. Das Konzentrat ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis leichtgelbliche Lösung. Wenn die Lösung trübe ist, oder wenn sichtbare Partikel oder Verfärbungenzu beobachten sind, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.

* Drehen Sie die Durchstechflaschen vorsichtig um, ohne sie zu schütteln. Entnehmen Sie dasbenötigte Volumen aus der/den Durchstechflasche(n) mit einer Spritze und füllen Sie sie ineinen intravenösen Infusionsbeutel mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %), umeine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration von 2 bis 5 mg/ml herzustellen. Mischen Siedie verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen, um Schaumbildung oder übermäßige

Scherung der Lösung zu vermiden.

* Verabreichen Sie die verdünnte Lösung von Tevimbra als Infusion über einen intravenösen

Zugang mit einem sterilen, pyrogenfreien 0,2-µm- oder 0,22-µm-Inline- oder Add-on-Filter mitgeringer Proteinbindungskapazität und mit einer Oberfläche von etwa 10 cm².

* Die erste Infusion von 200 mg einmal alle 3 Wochen muss über 60 Minuten verabreicht werden.

Wenn diese gut vertragen wird, können die nachfolgenden Infusionen über 30 Minutenverabreicht werden.

Die Infusion der ersten Dosis Tevimbra 400 mg muss über einen Zeitraum von 120 Minuten(90 Minuten, wenn es als Folgebehandlung nach der 200-mg-Dosis einmal alle 3 Wochenangewendet wird) verabreicht werden. Wenn dies gut vertragen wird, kann die zweite Infusionüber einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden. Wenn die zweite Infusion gutvertragen wird, können die nachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minutenverabreicht werden.

* Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreichtwerden.

* Tevimbra darf nicht als intravenöse Druck- oder einmalige Bolusinjektion verabreicht werden.

* Die intravenöse Leitung muss am Ende der Infusion gespült werden.

* Verwerfen Sie den in der Durchstechflasche verbliebenen nicht verwendeten Rest.

* Durchstechflaschen mit Tevimbra sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

BeOne Medicines Ireland Limited10 Earlsfort Terrace

Dublin 2

D02 T380

Irland

Tel.: +353 1 566 7660

E-Mail: beone.ireland@beonemed.com

EU/1/23/1758/001-002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. September 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.