TERROSA 20mcg / 80mcl injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Terrosa 20 Mikrogramm/80 Mikroliter Injektionslösung im Fertigpen

Jede Dosis von 80 Mikrolitern enthält 20 Mikrogramm Teriparatid*.

Ein Fertigpen mit 2,4 ml Lösung enthält 600 Mikrogramm Teriparatid (entsprechend250 Mikrogramm pro ml).

*Teriparatid, rhPTH (1-34), hergestellt in E. coli mittels rekombinanter DNA-Technologie, istidentisch mit der Sequenz der 34 N-terminalen Aminosäuren des endogenen humanen Parathormons.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Farblose, klare Injektionslösung mit einem pH-Wert von 3,8 bis 4,5.

Terrosa ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen.

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit einem hohen

Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1). Bei postmenopausalen Frauen wurde eine signifikante Reduktionder Inzidenz vertebraler und extravertebraler Frakturen, aber nicht von Hüftfrakturen, nachgewiesen.

Behandlung der mit einer systemischen Langzeit-Glucocorticoidtherapie assoziierten Osteoporose bei

Frauen und Männern mit hohem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Terrosa-Dosis ist einmal täglich 20 Mikrogramm.

Die insgesamt maximale Therapiedauer mit Teriparatid beträgt 24 Monate (siehe Abschnitt 4.4). Diese24-monatige Therapie mit Teriparatid sollte im Laufe des Lebens beim gleichen Patienten nichtwiederholt werden.

Patienten sollten zur Nahrungsergänzung Calcium und Vitamin D erhalten, falls die Aufnahme überdie Ernährung nicht ausreicht.

Nach Beendigung der Teriparatid-Therapie kann die Osteoporose-Behandlung mit anderen

Osteoporose-Therapeutika fortgeführt werden.

Teriparatid darf bei schwerer Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei

Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz muss Teriparatid mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen notwendig.

Von Patienten mit gestörter Leberfunktion liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist

Teriparatid mit Vorsicht anzuwenden.

Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit offenen Epiphysen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teriparatid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Teriparatid darf bei Kindern oder Jugendlichen (unter 18 Jahren) oder jungen

Erwachsenen mit offenen Epiphysen nicht angewendet werden.

Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Terrosa wird einmal täglich als subkutane Injektion in Oberschenkel oder Abdomen verabreicht.

Den Patienten muss die richtige Injektionstechnik erklärt werden. Für Anweisungen zur Handhabungdes Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6 und Gebrauchsanweisung. Die

Gebrauchsanweisung, die diesem Arzneimittel beiliegt, steht auch dem Patienten zur Verfügung, umihm den korrekten Gebrauch des Fertigpens zu erläutern.

− Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.− Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).− Vorbestehende Hyperkalzämie.− Schwere Niereninsuffizienz.− Metabolische Knochenkrankheiten (einschließlich Hyperparathyreoidismus und

Paget-Krankheit) mit Ausnahme der primären Osteoporose oder der Glucocorticoid-induzierten

− Ungeklärte Erhöhung der alkalischen Phosphatase.− Vorausgegangene Strahlentherapie mit externer Strahlenquelle oder implantierter

Strahlenquelle, bei der das Skelett im Strahlenfeld lag.− Patienten mit malignen Skeletterkrankungen oder Knochenmetastasen dürfen nicht mit

Teriparatid behandelt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Serum- und Urin-Calciumspiegel

Bei normokalzämischen Patienten wurde eine leichte und vorübergehende Erhöhung der

Serum-Calciumspiegel nach der Injektion beobachtet. Die Serum-Calciumspiegel erreichten nach 4 bis6 Stunden ein Maximum und fielen 16 bis 24 Stunden nach jeder Teriparatid-Anwendung wieder aufden Ausgangswert zurück. Deshalb sollte, wenn einem Patienten Blutproben zur Bestimmung des

Serum-Calciumwertes entnommen werden, dies frühestens 16 Stunden nach der letzten

Teriparatid-Injektion geschehen. Eine regelmäßige Überwachung der Calciumspiegel ist während der

Therapie nicht erforderlich.

Teriparatid kann geringe Anstiege der Urin-Calcium-Ausscheidung verursachen, die Inzidenz einer

Hyperkalziurie unterschied sich in klinischen Studien jedoch nicht von der Placebo-behandelter

Patienten.

Urolithiasis

Teriparatid wurde bei Patienten mit einer bestehenden Urolithiasis nicht untersucht. Teriparatid mussbei Patienten mit einer derzeit oder vor kurzem bestehenden Urolithiasis mit Vorsicht angewendetwerden, da die Möglichkeit bestehen könnte, dass sich dieser Zustand verschlechtert.

In kurzen klinischen Studien mit Teriparatid wurden Episoden einer vorübergehenden orthostatischen

Hypotonie vereinzelt beobachtet. Typischerweise begann dieses Ereignis innerhalb von 4 Stundennach der Applikation und klang innerhalb eines Zeitraums von wenigen Minuten bis zu wenigen

Stunden spontan ab. Wenn eine vorübergehende orthostatische Hypotonie auftrat, geschah dieswährend der ersten Anwendungen, wurde durch ein vorübergehendes Hinlegen verbessert und hattekeinen Therapieabbruch zur Folge.

Bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion muss Teriparatid mit Vorsichtangewendet werden.

Junge Erwachsene

Erfahrungen bei jüngeren Erwachsenen, einschließlich prämenopausaler Frauen, sind begrenzt (siehe

Abschnitt 5.1). Eine Behandlung darf bei diesen Patienten nur begonnen werden, wenn der Nutzeneindeutig die Risiken überwiegt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Teriparatid eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Wenn eine Schwangerschaft eintritt, muss Teriparatid abgesetztwerden.

Bei Studien an Ratten zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen bei Langzeit-Anwendungvon Teriparatid (siehe Abschnitt 5.3). Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Daten darf dieempfohlene Behandlungsdauer von 24 Monaten nicht überschritten werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Während einer Studie mit 15 gesunden Probanden, denen täglich Digoxin bis zum Steady Stateverabreicht wurde, änderte eine einzelne Teriparatid-Dosis die kardiale Wirkung von Digoxin nicht.

Allerdings weisen vereinzelte Fallberichte darauf hin, dass eine Hyperkalzämie Patienten für eine

Digitalis-Toxizität prädisponieren kann. Da Teriparatid vorübergehend den Serum-Calciumspiegelerhöht, darf Teriparatid bei Patienten, die Digitalis einnehmen, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Teriparatid wurde in pharmakodynamischen Studien bezüglich Wechselwirkungen mit

Hydrochlorothiazid untersucht. Es wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von Raloxifen oder eine gleichzeitige Hormonersatztherapie zusammen mit

Teriparatid änderte weder die Wirkung von Teriparatid auf Serum- oder Urin-Calciumspiegel nochseine Verträglichkeit.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütungsmethoden bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Teriparatid eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Wenn eine Schwangerschaft eintritt, muss Terrosa abgesetzt werden.

Terrosa ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Terrosa ist während der Stillzeit kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Teriparatid in die

Muttermilch übergeht.

In Studien an Kaninchen wurde eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die

Auswirkung von Teriparatid auf die Entwicklung des menschlichen Fetus wurde nicht untersucht. Daspotentielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Teriparatid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde eine vorübergehendeorthostatische Hypotonie oder Schwindel beobachtet. In solchen Fällen sollte von der aktiven

Teilnahme am Straßenverkehr und dem Bedienen von Maschinen abgesehen werden, bis die

Symptome wieder abgeklungen sind.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mit Teriparatid behandelten Patienten waren

Übelkeit, Gliederschmerzen, Kopfschmerzen und Schwindel.

In klinischen Studien mit Teriparatid berichteten 82,8 % der Teriparatid- und 84,5 % der

Placebo-Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis.

Die im Zusammenhang mit der Anwendung von Teriparatid in klinischen Osteoporosestudien undnach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen werden in Tabelle 1 zusammengefasst.

Die folgende Konvention ist für die Klassifikation von Nebenwirkungen verwendet worden: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) und selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000).

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltenklasse

Erkrankungen Anämiedes Blutes unddes

Lymphsystems

Erkrankungen Anaphylaxiedes

Immunsystems

Stoffwechsel- und Hyper- Hyperkalzämie Hyperkalzämie

Ernährungs- cholesterinämie höher als höher alsstörungen 2,76 mmol/l, 3,25 mmol/l

Hyperurikämie

Psychiatrische Depression

Erkrankungen

Erkrankungen Schwindel,des Kopfschmerzen,

Nervensystems Ischiassyndrom,

Synkope

Erkrankungen Vertigodes Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkran- Palpitationen Tachykardiekungen

Gefäßerkran- Hypotoniekungen

Erkrankungen Dyspnoe Emphysemder Atemwege,des Brustraumsund

Mediastinums

Erkrankungen Nausea, Emesis, Hämorrhoidendes Hiatushernie,

Gastrointestinal- Refluxösophagitistrakts

Erkrankungen Vermehrtesder Haut und des Schwitzen

Unterhaut-gewebes

Skelettmuskula- Gliederschmer- Muskelkrämpfe Myalgie,tur-, zen Arthralgie,

Bindegewebs- und Rückenkrämpfe/-

Knochenerkran- schmerzen*kungen

Erkrankungen Harninkontinenz, Niereninsuffizienz/der Nieren und Polyurie, Verschlechterung

Harnwege Harndrang, der Nierenfunktion

Nephrolithiasis

Allgemeine Müdigkeit, Erythem an der Mögliche

Erkrankungen Thoraxschmerzen, Injektionsstelle, allergischeund Beschwerden Asthenie, leichte Reaktion an der Ereignisse kurzam und Injektionsstelle nach der Injektion:

Verabreichungs- vorübergehende akute Dyspnoe,ort Reaktionen an der Ödem im Mund-

Injektionsstelle oder

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltenklassemit Schmerz, Gesichtsbereich,

Schwellung, generalisierte

Erythem, lokalem Urtikaria,

Hämatom, Thoraxschmerz,

Juckreiz und Ödemeleichter Blutung (hauptsächlichan der peripher)

Injektionsstelle

Untersuchungen Gewichtszu-nahme, kardiale

Geräusche,

Anstieg deralkalischen

Phosphatase

*Es wurde über schwerwiegende Fälle von krampfartigen Rückenschmerzen berichtet, die innerhalbvon Minuten nach der Injektion auftraten.

In klinischen Studien wurden die folgenden Wirkungen mit einer Häufigkeitsabweichung ≥ 1 %gegenüber Placebo berichtet: Vertigo, Nausea, Gliederschmerzen, Schwindel, Depression, Dyspnoe.

Teriparatid erhöht die Serumharnsäure-Konzentrationen. In klinischen Studien hatten 2,8 % der

Teriparatid-Patienten im Vergleich zu 0,7 % der Placebo-Patienten Serumharnsäure-Konzentrationenoberhalb des Referenzbereichs. Allerdings führte diese Hyperurikämie nicht zu einem gehäuften

Auftreten von Gicht, Arthralgie oder Urolithiasis.

In einer großen klinischen Studie wurden bei 2,8 % der Frauen, die Teriparatid erhielten, Antikörperfestgestellt, die mit Teriparatid kreuzreagierten. In den meisten Fällen wurden Antikörper erst nach12-monatiger Behandlung nachgewiesen. Nach Beendigung der Therapie nahm die Konzentration der

Antikörper wieder ab. Es fanden sich bei diesen Patientinnen keine Hinweise auf

Überempfindlichkeitsreaktionen, allergische Reaktionen sowie keine Unterschiede in der Wirkung von

Teriparatid auf den Serum-Calciumspiegel oder auf die Knochenmineraldichte (BMD).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Teriparatid wurde in Einzeldosen von bis zu 100 Mikrogramm und über 6 Wochen hinweg mit bis zu60 Mikrogramm/Tag angewendet.

Als Auswirkungen einer Überdosierung kann eine verzögert auftretende Hyperkalzämie sowie das

Risiko einer orthostatischen Hypotension erwartet werden. Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und

Kopfschmerzen können ebenfalls auftreten.

Erfahrungen mit Überdosierungen aus Spontanberichten nach Markteinführung

Seit Markteinführung liegen Spontanberichte von Dosierungsfehlern vor, bei denen der gesamte Inhalt(bis zu 800 Mikrogramm) des Teriparatid-Pens als Einmaldosis verabreicht wurde. Dievorübergehenden Ereignisse umfassten Übelkeit, Schwäche/Lethargie und Hypotonie. In einigen

Fällen traten nach einer Überdosierung keine unerwünschten Ereignisse auf. Es wurden keine

Todesfälle im Zusammenhang mit einer Überdosierung berichtet.

Es existiert kein spezifisches Antidot für Teriparatid. Die Behandlung einer vermuteten Überdosierungsollte ein vorübergehendes Absetzen von Teriparatid, eine Überwachung des Serum-Calciumspiegelssowie geeignete unterstützende Maßnahmen wie Flüssigkeitszufuhr beinhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormone und Analoga,

ATC-Code: H05AA02

Terrosa ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Das aus 84 Aminosäuren bestehende endogene Parathormon (PTH) ist der Hauptregulator des

Calcium- und Phosphatstoffwechsels in Knochen und Niere. Teriparatid (rhPTH(1-34)) ist das aktive

Fragment (1-34) des endogenen humanen Parathormons. Die physiologische Wirkung von PTHbeinhaltet die Stimulation der Knochenbildung durch direkte Wirkung auf die knochenbildenden

Zellen (Osteoblasten); indirekt bewirkt es eine Steigerung der intestinalen Calciumresorption, eine

Steigerung der tubulären Calcium-Rückresorption und der renalen Phosphat-Ausscheidung.

Teriparatid ist ein knochenaufbauendes Arzneimittel zur Behandlung der Osteoporose. Die Wirkungvon Teriparatid auf den Knochen ist abhängig von der Art der systemischen Exposition. Die einmaltägliche Teriparatid-Gabe erhöht den Anbau von neuem Knochengewebe auf trabekulären undcorticalen Knochenoberflächen (am Endost und am Periost) durch stärkere Stimulation der

Osteoblasten-Aktivität im Vergleich zur Stimulation der Osteoklasten-Aktivität.

Risikofaktoren

Zur Identifizierung von Frauen und Männern mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische

Frakturen, die von einer Behandlung profitieren können, müssen unabhängige Risikofaktoren, wiez. B. niedrige BMD, Alter, vorangegangene Frakturen, familiäre Vorbelastung für Hüftfrakturen,hoher Knochenumsatz und niedriger Body-Mass-Index herangezogen werden.

Bei prämenopausalen Frauen mit glucocorticoidinduzierter Osteoporose sollte das Vorliegen eineshohen Frakturrisikos dann in Betracht gezogen werden, wenn sie bereits eine Fraktur erlitten haben.

Auch mehrere andere Risikofaktoren können mit einem hohen Frakturrisiko assoziiert sein (z. B. eineniedrige BMD [z. B. T-Score ≤ -2], eine langfristig hoch dosierte Glucocorticoid-Therapie [z. B.≥ 7,5 mg/Tag für mindestens 6 Monate], eine hohe Aktivität der Grunderkrankung, niedrige

Sexualhormon-Spiegel).

Postmenopausale Osteoporose

In die Zulassungsstudie wurden 1 637 postmenopausale Frauen eingeschlossen (Durchschnittsalter69,5 Jahre). 90 % der Patientinnen hatten vor Behandlungsbeginn bereits eine oder mehrere vertebrale

Frakturen erlitten und die vertebrale BMD lag durchschnittlich bei 0,82 g/cm2 (entspricht T-Score= -2,6). Alle Patientinnen erhielten als Basismedikation täglich 1 000 mg Calcium und mindestens400 IE Vitamin D. Die Ergebnisse der bis zu 24 Monate dauernden Teriparatid-Behandlung (Median:19 Monate) zeigten eine statistisch signifikante Senkung der Frakturrate (Tabelle 2). Um eine odermehrere vertebrale Frakturen zu verhindern, müssen 11 Frauen über eine mittlere Zeitdauer von19 Monaten behandelt werden.

Tabelle 2. Inzidenz von Frakturen bei postmenopausalen Frauen

Placebo Teriparatid Relatives Risiko(n = 544) (%) (n = 541) (%) (95 % CI) vs. Placebo

Neue vertebrale Fraktur (≥ 1) a 14,3 5,0 b 0,35(0,22; 0,55)

Mehrere vertebrale Frakturen (≥ 2) a 4,9 1,1 b 0,23(0,09; 0,60)

Extravertebrale osteoporotische 5,5 2,6 d 0,47

Frakturen c (0,25; 0,87)

Wichtige extravertebrale 3,9 1,5 d 0,38osteoporotische Frakturen (Hüfte, (0,17; 0,86)

Unterarm, Oberarm, Rippen und

Becken)

Abkürzungen:n = Anzahl der Patienten, die randomisiert wurden; CI = Konfidenzintervalla Die Inzidenz vertebraler Frakturen wurde bei 448 Placebo-Patientinnen und444 Teriparatid-Patientinnen, von denen Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei Studienbeginn und

Folgeunteruntersuchungen vorlagen, analysiert,b p ≤ 0,001 im Vergleich zu Placeboc Eine signifikante Verminderung des Auftretens von Hüftfrakturen wurde nicht gezeigt.d p ≤ 0,025 im Vergleich zu Placebo

Nach (median) 19-monatiger Behandlung war die BMD im Vergleich zu Placebo in der

Lendenwirbelsäule um 9 % und an der Hüfte um 4 % (p < 0,001) angestiegen.

Nach der Behandlung: Nach Beendigung der Teriparatid-Behandlung wurden 1 262 derpostmenopausalen Frauen aus der Zulassungsstudie in eine post-therapeutische Beobachtungsstudieaufgenommen. Das primäre Ziel dieser Studie war, Daten zur Sicherheit und Unbedenklichkeit von

Teriparatid zu erheben. Darüber hinaus wurden Daten zu vertebralen Frakturen erhoben und bewertet.

Während dieser Beobachtungsstudie war die Anwendung anderer Osteoporose-Therapien erlaubt.

In dieser Beobachtungszeit (Median: 18 Monate) nach Abschluss der Teriparatid-Behandlung erlittenim Vergleich zur ehemaligen Placebo-Gruppe 41 % (p = 0,004) weniger Patientinnen mindestens eineneue vertebrale Fraktur.

In einer offenen Studie wurden 503 postmenopausale Frauen mit schwerer Osteoporose und einerosteoporotischen Fraktur innerhalb der vorausgegangenen 3 Jahre (83 % hatten zuvor eine

Osteoporose-Therapie erhalten) mit Teriparatid bis zu 24 Monate behandelt. Nach 24 Monaten betrugdie mittlere Zunahme der BMD vom Ausgangswert an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und

Oberschenkelhals 10,5 %, 2,6 % und 3,9 %. Die mittlere Zunahme der BMD von 18 bis 24 Monatenbetrug 1,4 %, 1,2 % und 1,6 % an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhals.

In einer 24-monatigen, randomisierten, doppelblinden, vergleichskontrollierten Phase-4-Studie wurden1 360 postmenopausale Frauen mit bestehender Osteoporose eingeschlossen. 680 Patientinnen wurdenauf Teriparatid und 680 Patientinnen auf oral verabreichtes Risedronat (35 mg/Woche) randomisiert.

Zu Behandlungsbeginn lag das mittlere Alter der Frauen bei 72,1 Jahren und sie hatten im Mittel zweivorangegangene vertebrale Frakturen; 57,9 % der Patientinnen hatten zuvor eine

Bisphosphonattherapie erhalten und 18,8 % nahmen während der Studie Glucocorticoide als

Begleitmedikation ein. 1 013 (74,5 %) Patientinnen schlossen auch die Visite nach 24 Monaten ab.

Die mittlere (mediane) kumulative Dosis an Glucocorticoiden betrug im Teriparatid-Arm 474,3(66,2) mg und 898,0 (100,0) mg im Risedronat-Arm. Die mittlere (mediane) Vitamin-D-Aufnahme im

Teriparatid-Arm betrug 1 433 IE/Tag (1 400 IE/Tag) und im Risedronat-Arm 1 191 IE/Tag(900 IE/Tag). Bei den Patientinnen, bei denen zu Studienbeginn und bei Folgeuntersuchungen

Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule angefertigt wurden, betrug die Inzidenz neuer vertebraler

Frakturen 28/516 (5,4 %) bei den mit Teriparatid behandelten Patientinnen und 64/533 (12,0 %) beiden mit Risedronat behandelten Patientinnen, relatives Risiko (95 % KI) = 0,44 (0,29 - 0,68),p < 0,0001. Die kumulative Inzidenz von gepoolten klinischen Frakturen (klinische vertebrale undextravertebrale Frakturen) betrug 4,8 % bei den mit Teriparatid behandelten und 9,8 % bei den mit

Risedronat behandelten Patientinnen, Hazard Ratio (95 % KI) = 0,48 (0,32 - 0,74), p = 0,0009.

Osteoporose bei Männern437 Männer (mittleres Alter 58,7 Jahre) wurden in eine klinische Studie für Männer mithypogonadaler (definiert als niedriger morgendlicher freier Testosteronspiegel oder erhöhtes FSHbzw. LH) oder idiopathischer Osteoporose aufgenommen. Zu Beginn lag die BMD (T-Score) der

Wirbelsäule und des Oberschenkelhalses bei durchschnittlich -2,2 bzw. -2,1. Vor Studienbeginn hatten35 % der Patienten eine vertebrale Fraktur, 59 % eine extravertebrale Fraktur.

Alle Patienten erhielten als Basismedikation täglich 1 000 mg Calcium und mindestens 400 IE

Vitamin D. Die BMD an der Lendenwirbelsäule war bereits nach 3 Monaten signifikant angestiegen.

Nach 12-monatiger Behandlung war die BMD im Vergleich zu Placebo an der Lendenwirbelsäule um5 % und an der Hüfte um 1 % angestiegen. Allerdings wurde keine signifikante Wirkung auf die

Frakturhäufigkeit nachgewiesen.

Glucocorticoidinduzierte Osteoporose

Die Wirksamkeit von Teriparatid bei Männern und Frauen, die eine längerfristige systemische

Glucocorticoid-Behandlung erhielten (mindestens 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent übermindestens 3 Monate) wurde in der 18-monatigen ersten Phase einer 36-monatigen randomisierten

Doppelblind-Studie mit aktiver Vergleichssubstanz (Alendronat 10 mg/Tag) gezeigt (n = 428). 28 %der Patienten hatten vor Studienbeginn eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene

Wirbelfrakturen. Alle Patienten erhielten 1 000 mg Calcium und 800 IE Vitamin D pro Tag.

An dieser Studie nahmen postmenopausale Frauen (n = 277) und prämenopausale Frauen (n = 67)sowie Männer (n = 83) teil. Die postmenopausalen Frauen hatten vor Behandlungsbeginn eindurchschnittliches Alter von 61 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäulevon -2,7 und eine mittlere Tagesdosis von 7,5 mg Prednison-Äquivalent. 34 % hatten eine odermehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die prämenopausalen Frauen hatten eindurchschnittliches Alter von 37 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,5und eine mittlere Tagesdosis von 10 mg Prednison-Äquivalent. 9 % hatten eine oder mehrereradiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die Männer hatten ein durchschnittliches Alter von57 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,2 und eine mittlere Tagesdosisvon 10 mg Prednison-Äquivalent. 24 % hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene

Wirbelfrakturen.

69 % der Patienten vollendeten die 18-monatige erste Phase der Studie. Nach 18 Monaten war die

BMD der Lendenwirbelsäule unter Teriparatid signifikant angestiegen (7,2 %) verglichen mit

Alendronat (3,4 %) (p < 0,001). Unter Teriparatid fand sich ein BMD-Anstieg an der Gesamthüfte um3,6 %, unter Alendronat um 2,2 % (p < 0,01), die BMD des Oberschenkelhalses war unter Teriparatidum 3,7 %, unter Alendronat um 2,1 % (p < 0,05) angestiegen. Bei Patienten, die mit Teriparatidbehandelt wurden, nahm die BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhalszwischen 18 und 24 Monaten um zusätzliche 1,7 %, 0,9 % bzw. 0,4 % zu.

Nach 36 Monaten zeigte eine Analyse der Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei 13 (7,7 %) von169 Patienten der Alendronat-Gruppe verglichen mit 3 (1,7 %) von 173 Patienten der

Teriparatid-Gruppe eine neue Wirbelfraktur (p = 0,01). Extravertebrale Frakturen hatten 15 von214 Patienten der Alendronat-Gruppe (7,0 %) und 16 von 214 Patienten (7,5 %) der

Teriparatid-Gruppe (p = 0,84).

Bei den prämenopausalen Frauen fand sich zwischen Behandlungsbeginn und dem18-Monats-Endpunkt der Studie in der Teriparatid-Gruppe ein signifikant höherer Anstieg der BMDan der Lendenwirbelsäule (4,2 % gegenüber -1,9 %; p < 0,001) und an der Gesamthüfte (3,8 %gegenüber 0,9 %; p = 0,005) als in der Alendronat-Gruppe. Es wurde jedoch kein signifikanter

Einfluss auf die Frakturrate gezeigt.

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1,7 l/kg. Die Halbwertszeit von Teriparatid beträgt beisubkutaner Applikation etwa eine Stunde. Dies entspricht der Zeit der Resorption an der

Injektionsstelle.

Studien zur Verstoffwechselung und zur Ausscheidung von Teriparatid wurden nicht durchgeführt. Eswird allerdings angenommen, dass die periphere Verstoffwechselung des endogenen Parathormonsüberwiegend in Leber und Niere stattfindet.

Teriparatid wird über hepatische und extra-hepatische Clearance eliminiert (etwa 62 l/Std. bei Frauenund 94 l/Std. bei Männern).

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Teriparatid in Abhängigkeit vom Alter wurden nichtgefunden (Spanne von 31 bis 85 Jahre). Dosisanpassungen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich.

Teriparatid zeigte bei Standard-Testreihen keine genotoxische Wirkung. Es zeigte keine teratogenen

Effekte bei Ratten, Mäusen oder Kaninchen. Bei trächtigen Ratten und Mäusen, die tägliche

Teriparatid-Dosen von 30 bis 1 000 Mikrogramm/kg erhielten, wurden keine erheblichen Effektefestgestellt. Bei trächtigen Kaninchen hingegen, die mit Tagesdosen von 3 bis 100 Mikrogramm/kgbehandelt wurden, kam es zu fetaler Resorption und einer verringerten Wurfgröße. Die bei Kaninchenaufgetretene Embryotoxizität könnte an ihrer im Vergleich zu Nagetieren wesentlich höheren

Empfindlichkeit gegenüber der Wirkung von PTH auf das ionisierte Calcium im Blut liegen.

Ratten, die fast über ihre gesamte Lebenszeit mit täglichen Injektionen behandelt wurden, zeigtendosisabhängig und höchstwahrscheinlich aufgrund eines epigenetischen Mechanismus eineübersteigerte Knochenbildung und eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen. Teriparatid erhöhte bei

Ratten nicht die Inzidenz anderer Tumor-Arten. Aufgrund der Unterschiede in der

Knochenphysiologie bei Ratten und Menschen ist die klinische Relevanz dieser Befundewahrscheinlich gering. Bei ovarektomierten Affen wurden weder nach 18-monatiger Behandlung nochwährend einer 3-jährigen Beobachtungsphase nach Ende der Behandlung Knochentumoren gefunden.

Auch wurden weder in klinischen Studien noch während der post-therapeutischen Beobachtungsstudie

Osteosarkome beobachtet.

Tierstudien haben gezeigt, dass ein stark reduzierter hepatischer Blutfluss die Zufuhr von PTH in das

Hauptabbausystem (Kupffer-Sternzellen) und dementsprechend auch die Clearance von PTH (1-84)vermindert.

Essigsäure 99 %

Mannitol

Natriumacetat-Trihydrat

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Die chemische Stabilität wurde bei Lagerung bei 2 °C - 8 °C über einen Zeitraum von 28 Tagen nach

Anbruch nachgewiesen.

Somit kann das Arzneimittel aus mikrobiologischer Sicht nach Anbruch innerhalb der Dauer der

Haltbarkeit für maximal 28 Tage bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden.

Andere Lagerungszeiten und -bedingungen während des Gebrauchs liegen in der Verantwortung des

Benutzers.

Immer im Kühlschrank lagern (2 ºC - 8 ºC). Der Fertigpen muss nach Gebrauch sofort wieder in den

Kühlschrank zurückgelegt werden.

Nicht einfrieren. Die Kappe des Fertigpens auf dem Fertigpen lassen, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Den Injektor nicht mit aufgesetzter Nadel lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

oder die Implantation

Jeder Fertigpen enthält 2,4 ml Lösung entsprechend 28 Dosen von jeweils 20 Mikrogramm (pro80 Mikroliter).

Packungsgrößen:1 Fertigpen oder 3 Fertigpens in einem Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Terrosa Injektionslösung wird in einem Fertigpen angeboten. Die Injektionsnadeln sind diesem

Arzneimittel nicht beigefügt.

Jeder Fertigpen darf nur von einem Patienten verwendet werden.

Der Fertigpen kann mit Injektionsnadeln mit einer Stärke zwischen 29 G und 31 G (0,25 - 0,33 mm

Durchmesser) und einer Länge zwischen 5 mm und 12,7 mm verwendet werden, die gemäß dem ISO-

Standard für Pen-Nadeln ausschließlich für die subkutane Injektion entwickelt wurden.

Für jede Injektion muss eine neue, sterile Injektionsnadel benutzt werden.

Bevor ein neuer Fertigpen verwendet wird, ist stets das Verfalldatum auf dem Etikett des Fertigpenszu prüfen. Um Medikationsfehler zu vermeiden ist sicherzustellen, dass bei der ersten Anwendungeines neuen Fertigpens noch mindestens 28 Tage bis zu seinem Verfalldatum verbleiben.

Das Datum der ersten Injektion ist auch auf dem Umkarton von Terrosa zu vermerken (siehefreigelassene Stelle auf dem Umkarton nach: {Erster Gebrauch:}).

Vor dem erstmaligen Gebrauch des Fertigpens muss der Patient die dem Fertigpen beigefügte

Gebrauchsanweisung gelesen und verstanden haben.

Nach jeder Injektion muss die Kappe des Fertigpens wieder auf den Pen aufgesetzt werden und der

Pen in den Kühlschrank zurückgelegt werden.

Jeder Fertigpen muss 28 Tage nach seinem ersten Gebrauch ordnungsgemäß entsorgt werden, auchwenn sie noch nicht völlig leer ist.

Terrosa darf nicht verwendet werden, falls die Lösung trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikelenthält.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.1103 Budapest

Ungarn

EU/1/16/1159/004 [1 Fertigpen]

EU/1/16/1159/005 [3 Fertigpens]

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04. Januar 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. September 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.