TEPMETKO 225mg tablets merkblatt medikamente

TEPMETKO 225 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 225 mg Tepotinib (als Hydrochlorid-Hydrat).

Jede Filmtablette enthält 4,4 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Weiß-rosa, ovale, bikonvexe Filmtablette mit einer Größe von ungefähr 18 x 9 mm und der Prägung'M“ auf einer Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

TEPMETKO als Monotherapie wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit einemfortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit Veränderungen, die zu

METex14-Skipping (Exon-14-Skipping im mesenchymal-epithelialen Transitionsfaktor-Gen) führen,die eine systemische Therapie nach Platin-basierter Chemotherapie und/oder einer Behandlung mit

Immuntherapie benötigen.

Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitetund überwacht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit TEPMETKO muss das Vorliegen von METex14-Skipping-

Veränderungen mit einer validierten Testmethode bestätigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die empfohlene Dosis beträgt 450 mg Tepotinib (2 Tabletten) einmal täglich. Die Behandlung soll solange fortgesetzt werden, wie der Patient einen klinischen Nutzen erfährt.

Wird eine Tagesdosis versäumt, kann deren Einnahme am selben Tag nachgeholt werden, es sei denn,der nächste Einnahmezeitpunkt liegt innerhalb der nächsten 8 Stunden.

Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen

Die empfohlene reduzierte Dosis für die Behandlung von Nebenwirkungen beträgt 225 mg(1 Tablette) täglich. Die nachfolgende Tabelle enthält ausführliche Empfehlungen für die

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für TEPMETKO

Nebenwirkung Schweregrad Dosisanpassung

Interstitielle Lungenerkrankung Alle Schweregrade Bei Verdacht auf ILD ist TEPMETKO(ILD) (siehe Abschnitt 4.4) auszusetzen.

Wird eine ILD bestätigt, ist TEPMETKOdauerhaft abzusetzen.

ALT- und/oder AST-Anstieg ALT und/oder AST Bis zum Absinken auf den ALT/AST-ohne Gesamtbilirubin-Anstieg > 5 x ULN bis Ausgangswert ist TEPMETKO(siehe Abschnitt 4.4) 20 x ULN auszusetzen.

Bei Rückkehr zum Ausgangswertinnerhalb von 7 Tagen ist die Behandlungmit TEPMETKO mit derselben Dosiswieder aufzunehmen, andernfalls mitreduzierter Dosis.

ALT und/oder AST TEPMETKO ist dauerhaft abzusetzen.> 20 x ULN

ALT- und/oder AST-Anstieg ALT und/oder AST TEPMETKO ist dauerhaft abzusetzen.mit Gesamtbilirubin-Anstieg > 3 x ULN mitohne Cholestase oder Hämolyse Gesamtbilirubin(siehe Abschnitt 4.4) > 2 x ULN

Andere Nebenwirkungen (siehe Grad 3 oder höher Die TEPMETKO-Dosis ist auf 225 mg zu

Abschnitt 4.8) reduzieren bis sich die Nebenwirkung auf≤ Grad 2 verbessert hat.

Eine vorübergehende Unterbrechung der

Behandlung mit TEPMETKO fürmaximal 21 Tage kann ebenfalls erwogenwerden.

ULN = upper limit of normal (obere Normgrenze)

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis89 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Pharmakokinetik und die

Sicherheit von Tepotinib wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance unter 30 ml/min) nicht untersucht. Die Anwendung von TEPMETKO wird daher bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.

Nierenfunktionswerte, die auf Serumkreatinin beruhen (Kreatinin-Clearance oder geschätzteglomeruläre Filtrationsrate), sollten mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichter bzw. mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) wirdkeine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Pharmakokinetik und die Sicherheit von

Tepotinib wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nichtuntersucht. Die Anwendung von TEPMETKO wird daher bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tepotinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

TEPMETKO ist zum Einnehmen. Die Tablette(n) ist/sind zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmenund im Ganzen zu schlucken, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird.

Wenn der Patient nicht in der Lage ist zu schlucken, können die Tabletten in 30 ml kohlensäurefreiem

Wasser aufgelöst werden. Es dürfen keine anderen Flüssigkeiten verwendet oder hinzugefügt werden.

Die Tabletten sollen als Ganzes in ein Glas mit Wasser gegeben werden. Anschließend rühren, bis die

Tabletten in kleine Teile zerfallen sind, was einige Minuten dauern kann (die Tablette wird sich nichtvollständig auflösen). Die Dispersion ist innerhalb von 1 Stunde einzunehmen. Das Glas mit weiteren30 ml spülen, um sicherzustellen, dass keine Reste im Glas zurückbleiben, und sofort austrinken.

Wenn die Verabreichung über eine Magensonde (mindestens 8 Charr.) erforderlich ist, sollten die

Tabletten wie oben beschrieben in 30 ml kohlensäurefreiem Wasser aufgelöst werden. Die 30 ml

Flüssigkeit sind innerhalb von 1 Stunde gemäß den Anweisungen des Herstellers der Magensonde zuverabreichen. Sofort zweimal mit jeweils 30 ml spülen, um sicherzustellen, dass keine Reste im Glasoder in der Spritze zurückbleiben und die gesamte Dosis verabreicht wird.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wenn das Vorliegen von Veränderungen, die zu METex14-Skipping führen, mittels gewebebasierteroder Blutplasma-basierter Proben festgestellt werden soll, ist es wichtig, einen gut validierten undrobusten Test zu verwenden, um falsch negative oder falsch positive Ergebnisse zu vermeiden. Zu denin klinischen Studien verwendeten Testkriterien siehe Abschnitt 5.1.

Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

Bei Patienten, die eine Tepotinib-Monotherapie nach dem empfohlenen Dosierungsschema erhaltenhatten, wurde über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Reaktionen einschließlich

Pneumonitis berichtet, die tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind auf pulmonale Symptome zu überwachen, die auf ILD-artige Reaktionen hinweisenkönnen. Die Behandlung mit TEPMETKO muss unterbrochen werden, und die Patienten sindunverzüglich im Hinblick auf eine alternative Diagnose bzw. die spezifische Ätiologie einerinterstitiellen Lungenerkrankung zu untersuchen. Falls sich das Vorliegen einer interstitiellen

Lungenerkrankung bestätigt, muss die Behandlung mit TEPMETKO dauerhaft abgesetzt und der

Patient in geeigneter Weise behandelt werden.

Überwachung der Leberenzyme

Bei Patienten, die eine Tepotinib-Monotherapie nach dem empfohlenen Dosierungsschema erhaltenhatten, wurde über einen ALT- und/oder AST-Anstieg berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Leberenzyme (ALT und AST) und Bilirubin sind vor Beginn der Behandlung mit TEPMETKOund nachfolgend wie klinisch angezeigt zu überwachen. Falls es zu einem Anstieg auf Grad 3 oderhöher (ALT und/oder AST > 5 x ULN) kommt, wird eine Dosisanpassung bzw. ein

Behandlungsabbruch empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Für eine begrenzte Anzahl von Patienten wurden QTc-Verlängerungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einem Risiko für eine QTc-Verlängerung, darunter Patienten mit bekannten

Elektrolytstörungen oder Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen QTc-

Verlängerungen bewirken können, wird je nach klinischer Indikation eine Überwachung (z. B. mittels

EKG, Elektrolytbestimmung) empfohlen.

Tepotinib kann den Fötus schädigen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Bei

Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn der Behandlung mit TEPMETKO ein

Schwangerschaftstest empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen imgebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Wochenach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Interpretation von Laborwerten

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Tepotinib oder sein Hauptmetabolit die renalen tubulären

Transportproteine organischer Kationentransporter (OCT) 2 und Multidrug-and-Toxin-Extrusion-

Transporter (MATE) 1 und 2 hemmt (siehe Abschnitt 5.2). Kreatinin ist ein Substrat dieser

Transporter, und ein beobachteter Kreatinin-Anstieg (siehe Abschnitt 4.8) ist möglicherweise eher das

Ergebnis einer Hemmung der aktiven tubulären Sekretion als einer Nierenschädigung.

Nierenfunktionswerte, die auf Serumkreatinin beruhen (Kreatinin-Clearance oder geschätzteglomeruläre Filtrationsrate), sind unter Berücksichtigung dieses Effekts mit Vorsicht zu interpretieren.

Falls es während der Behandlung zu einem Anstieg des Kreatinins im Blut kommt, wird eineweitergehende Beurteilung der Nierenfunktion empfohlen, um eine Nierenfunktionsstörungauszuschließen.

Lactosegehalt

TEPMETKO enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Tepotinib

CYP- und P-gp-Induktoren

Tepotinib ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp). Bei gesunden Studienteilnehmern verringertedie gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 450 mg Tepotinib zusammen mit dem starken

Induktor Carbamazepin (300 mg zweimal täglich über 14 Tage) die AUCinf von Tepotinib um 35 %und die Cmax um 11 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Tepotinib. Die herabgesetzte Expositionist klinisch nicht relevant.

Duale starke CYP3A-Inhibitoren und P-gp-Inhibitoren

Bei gesunden Studienteilnehmern erhöhte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 450 mg

Tepotinib zusammen mit dem starken CYP3A-Inhibitor und P-gp-Inhibitor Itraconazol (200 mgeinmal täglich über 11 Tage) die AUCinf von Tepotinib um 22 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Tepotinib, während die Cmax unverändert blieb. Dies wird als schwache Wechselwirkung klassifiziert,und die beobachteten Veränderungen der systemischen Tepotinib-Exposition werden nicht als klinischrelevant betrachtet. Daher ist nicht damit zu rechnen, dass CYP3A- und P-gp-Inhibitoren die

Tepotinib-Exposition beeinflussen.

Säurehemmende Substanzen

Eine gleichzeitige Anwendung von Omeprazol im nicht-nüchternen Zustand hatte keine klinischrelevante Wirkung auf das pharmakokinetische Profil von Tepotinib (Einzeldosis von 450 mg) oderdessen Metaboliten (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für Tepotinib von 110 % für AUCinf(90%-KI: 102; 119) und von 104 % für Cmax (90%-KI: 93; 117); eine ähnliche Wirkung wurde auf die

Metaboliten beobachtet).

Wirkungen von Tepotinib auf andere Arzneimittel

Tepotinib ist ein P-gp-Inhibitor. Die orale Verabreichung von Tepotinib 450 mg einmal täglich über8 Tage führte zu einem Anstieg der AUC des sensitiven P-gp-Substrats Dabigatranetexilat um etwa50 % und der Cmax um etwa 40 %. Im Fall einer gleichzeitigen Anwendung kann eine Dosisanpassungvon Dabigatranetexilat erforderlich werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen P-gp-abhängigen Substanzen mit enger therapeutischer Breite (z. B. Digoxin, Aliskiren, Everolimus,

Sirolimus) und TEPMETKO ist Vorsicht geboten, und es wird eine Überwachung auf

Nebenwirkungen empfohlen.

Tepotinib kann den Transport von Substraten des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) in vitrohemmen (siehe Abschnitt 5.2). Eine Überwachung auf Nebenwirkungen von sensitiven BCRP-

Substraten (z. B. Rosuvastatin, Methotrexat, Topotecan) wird bei gleichzeitiger Anwendung mit

TEPMETKO empfohlen.

OCT- und MATE-Substrate

Auf Grundlage von In-vitro-Daten könnte Tepotinib oder sein Metabolit, die Exposition gegenüber

Substraten der Transporter OCT1 und 2 sowie MATE1 und 2 verändern (siehe Abschnitt 5.2). Dasklinisch relevanteste Beispiel für Substrate solcher Transporter ist Metformin. Eine Überwachung derklinischen Wirkung von Metformin wird bei gleichzeitiger Anwendung mit TEPMETKO empfohlen.

Eine Mehrfachgabe von Tepotinib 450 mg oral einmal täglich hatte keine klinisch relevante Wirkungauf die Pharmakokinetik des sensitiven CYP3A4-Substrats Midazolam.

Hormonelle Kontrazeptiva

Es ist derzeit nicht bekannt, ob Tepotinib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen

Kontrazeptiva vermindert. Daher müssen Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptivaanwenden, während der Behandlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten

Dosis zusätzlich eine Barrieremethode verwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn der Behandlung mit TEPMETKO ein

Schwangerschaftstest empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit TEPMETKO und bis mindestens1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Frauen, diesystemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen während der Behandlung mit

TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zusätzlich eine Barrieremethodeverwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit

TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barriere-Verhütungsmethodeanwenden.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Tepotinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des

Wirkmechanismus und der tierexperimentellen Befunde kann Tepotinib den Fötus schädigen, wenn eswährend der Schwangerschaft angewendet wird.

TEPMETKO darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine

Behandlung mit Tepotinib ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich. Frauen imgebärfähigen Alter oder männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind über daspotentielle Risiko für den Fötus aufzuklären.

Es liegen keine Daten zum Übergang von Tepotinib oder seiner Metaboliten in die Muttermilch oderzu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Milchbildung beim Menschen vor. Das

Stillen soll während der Behandlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten

Dosis unterbrochen werden.

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Tepotinib auf die Fertilität vor. In präklinischen

Studien zur Toxizität an Ratten und Hunden wurden bei wiederholter Gabe keine morphologischen

Veränderungen der männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt, abgesehen voneiner reduzierten Sekretion der Bläschendrüse männlicher Ratten unter einer mit der klinischen

Humanexposition vergleichbaren Dosis (siehe Abschnitt 5.3).

TEPMETKO hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 20 % der mit Tepotinib in der empfohlenen Dosis in der

Zielindikation behandelten Patienten (N = 313) auftraten, sind Ödeme (81,5 % der Patienten),überwiegend peripheres Ödem (72,5 %), Hypoalbuminämie (32,9 %), Übelkeit (31,0 %), Anstieg des

Kreatinins (29,1 %) und Diarrhoe (28,8 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten beobachtet wurden,sind peripheres Ödem (3,2 %), generalisiertes Ödem (1,9 %) und ILD (1,0 %).

Bei 24,9 % der Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf, die zu einem dauerhaften Absetzen der

Behandlung führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten zum dauerhaften

Absetzen führten, sind peripheres Ödem (5,4 %), Ödem (1,3 %), Ödem im Genitalbereich (1,0 %) und

ILD (1,0 %).

Bei 52,7 % der Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf, die zu einem vorübergehenden Absetzender Behandlung führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten zu einemvorübergehenden Absetzen führten, sind peripheres Ödem (19,8 %), Anstieg des Kreatinins (5,8 %),generalisiertes Ödem (4,8 %), Ödem (3,8 %), ALT-Anstieg (2,9 %), Übelkeit (3,2 %) und Anstieg der

Amylase (1,6 %).

Bei 36,1 % der Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf, die zu einer Dosisreduktion führten. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten zu einer Dosisreduktion führten, sindperipheres Ödem (15,7 %), Anstieg des Kreatinins (2,9 %), generalisiertes Ödem (3,2 %) und Ödem(2,6 %).

Die in der nachstehenden Liste beschriebenen Nebenwirkungen spiegeln die Tepotinib-Exposition bei506 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren wider, die an fünf offenen Studien teilnahmen und

Tepotinib als Monotherapie in einer Dosis von 450 mg einmal täglich erhielten.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen beruht auf der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissenjeglicher Ursache, die bei 313 Patienten beobachtet wurden, die mit Tepotinib in der empfohlenen

Dosis in der Zielindikation behandelt wurden. Hingegen beruhen die Häufigkeiten für Veränderungenvon Laborparametern auf einer Verschlechterung um mindestens 1 Grad und Verschiebungen auf≥ Grad 3. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 7,5 Monate (Bereich 0 bis 72).

Die aufgeführten Häufigkeiten sind möglicherweise nicht vollständig auf Tepotinib alleinzurückzuführen, sondern können zusätzlich durch die zugrundeliegende Erkrankung oder anderebegleitend angewendete Arzneimittel bedingt sein.

Der Schweregrad von Nebenwirkungen wurde anhand der Common Terminology Criteria for Adverse

Events (CTCAE) gemäß folgender Definition bewertet: Grad 1 = gering, Grad 2 = mittelschwer,

Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich und Grad 5 = Tod.

Den unten verwendeten Häufigkeitsangaben liegen folgende Definitionen zugrunde:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit NSCLC und METex14-Skipping-Veränderungen(VISION)

Systemorganklasse/Nebenwirkung TEPMETKO

N = 313

Häufigkeits- Alle Grade Grad ≥ 3kategorie % %

Abnahme von Albumin*,a Sehr häufig 78,6 8,9

QT-Verlängerung* Häufig 2,6 ---

ILD-artige Reaktionen*,b,c Häufig 2,6 0,3

Übelkeit Sehr häufig 31,0 1,3

Diarrhoe Sehr häufig 28,8 0,6

Anstieg der Amylase*,a Sehr häufig 24,0 5,1

Anstieg der Lipase*,a Sehr häufig 20,4 5,1

Erbrechen Sehr häufig 14,4 1,0

Anstieg der alkalischen Phosphatase (ALP)* Sehr häufig 50,8 1,6

Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT)*,a Sehr häufig 48,9 4,8

Anstieg der Aspartataminotransferase (AST)*,a Sehr häufig 39,3 3,5

Anstieg des Kreatinins*,a Sehr häufig 58,8 1,0

Ödem*,d Sehr häufig 81,5 15,7

* Weitere Informationen zu den jeweiligen Nebenwirkungen finden sich nachstehenda Inzidenz gemäß Laborbefunden, nicht gemäß gemeldeten unerwünschten Ereignissenb ILD gemäß integrierter Beurteilungc beinhaltet die Begriffe interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akutes respiratorisches Versagend beinhaltet die Begriffe peripheres Ödem, Ödem, generalisiertes Ödem, Ödem im Genitalbereich, Gesichtsödem,lokalisiertes Ödem, periorbitales Ödem, periphere Schwellung, Skrotumödem

Über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen wurde bei 8 Patienten(2,6 %) berichtet, darunter 1 Fall des Grades 3 oder höher. Schwerwiegende Fälle traten bei4 Patienten auf (1,3 %), 1 Fall verlief tödlich. Die Behandlung wurde bei 5 Patienten dauerhaft und bei3 Patienten vorübergehend abgesetzt. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ILD betrug9,4 Wochen. Klinische Empfehlungen siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Anstieg der Leberenzyme

Ein ALT- und/oder AST-Anstieg führte bei 1 Patienten zum dauerhaften Absetzen, gelegentlich zueinem vorübergehenden Absetzen (3,2 %) oder einer Dosisreduktion (0,3 %) von Tepotinib. Diemediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines von Prüfärzten als unerwünschtes Ereignis berichteten

ALT- und/oder AST-Anstiegs jeglichen Grades betrug 9,1 Wochen. Die mediane Zeit bis zur

Rückbildung lag bei 3,6 Wochen, 86 % der Ereignisse klangen ab. Klinische Empfehlungen siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4.

ALP-Anstiege führten nicht zu Dosisreduktionen oder zu einem vorübergehenden oder dauerhaften

Absetzen der Behandlung. Die beobachteten ALP-Anstiege gingen nicht mit Cholestase einher. Diemediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines von Prüfärzten als unerwünschtes Ereignis berichteten

ALP-Anstiegs jeglichen Grades betrug 9,1 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei9,1 Wochen, 80 % der Ereignisse klangen ab.

Ödem

Das am häufigsten berichtete Ereignis war peripheres Ödem (72,5 % der Patienten), gefolgt von Ödem(8,3 %) und generalisiertem Ödem (6,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Ödemsjeglichen Grades betrug 9,1 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei 71 Wochen,39,2 % der Ereignisse klangen ab. Bei 8 % der Patienten traten Ödem-Ereignisse auf, die zu einemdauerhaften Absetzen der Behandlung führten, darunter periphere Ödeme bei 5,4 % der Patienten.

Wegen eines Ödems wurde bei 28,4 % der Patienten die Behandlung vorübergehend abgesetzt und bei21,7 % der Patienten die Dosis reduziert. Am häufigsten führten periphere Ödeme zu einemvorübergehenden Absetzen der Behandlung und zu Dosisreduktionen (19,8 % bzw. 15,7 %).

Generalisierte Ödeme führten bei 3,2 % der Patienten zu einer Dosisreduktion, bei 4,8 % der Patientenzu einem vorübergehenden und bei 0,6 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen der

Anstieg des Kreatinins

Ein Kreatinin-Anstieg führte bei 2 Patienten (0,6 %) zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung,bei 5,8 % der Patienten zu einem vorübergehenden Absetzen und bei 2,9 % der Patienten zu einer

Dosisreduktion. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines von Prüfärzten als unerwünschtes Ereignisberichteten Kreatinin-Anstiegs betrug 3,4 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei9,1 Wochen, 78 % der Ereignisse klangen ab. Die beobachteten Kreatinin-Anstiege werden im

Wesentlichen auf die Hemmung der renalen tubulären Sekretion zurückgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Hypoalbuminämien schienen lange anzudauern, bedingten jedoch kein dauerhaftes Absetzen der

Behandlung. Eine Dosisreduktion (1,6 %) und ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung (1,9 %)waren selten erforderlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer von Prüfärzten als unerwünschtes

Ereignis berichteten Hypoalbuminämie jeglichen Grades betrug 9,4 Wochen. Die mediane Zeit bis zur

Rückbildung lag bei 28,9 Wochen, 48 % der Ereignisse klangen ab.

Anstieg der Amylase oder Lipase

Von Prüfärzten als unerwünschtes Ereignis berichtete Amylase- oder Lipase-Anstiege warenasymptomatisch und nicht mit Pankreatitis assoziiert. Bei 3,2 % der Patienten wurde die Behandlungvorübergehend abgesetzt, und in keinem Fall war ein dauerhaftes Absetzen oder eine Dosisreduktionerforderlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Lipase-/Amylase-Anstiegs jeglichen Gradesbetrug 15 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei 6,1 Wochen, 83 % der Ereignisseklangen ab.

QTcF-Verlängerungen auf > 500 ms wurden bei 8 Patienten (2,6 %) festgestellt, eine QTcF-

Verlängerung von mindestens 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 19 Patienten (6,1 %) (siehe

Abschnitt 4.4). Die Befunde waren isoliert und asymptomatisch; ihre klinische Signifikanz istunbekannt.

Zusätzliche Informationen zu besonderen Patientengruppen

Von den 313 Patienten mit METex14-Skipping-Veränderungen in der VISION-Studie, die 450 mg

Tepotinib einmal täglich erhielten, waren 79 % 65 Jahre alt oder älter und 8 % waren 85 Jahre alt oderälter. Das Auftreten von Ereignissen des Grades ≥ 3 nahm mit dem Alter zu. Behandlungsbedingteschwerwiegende Ereignisse traten bei Patienten zwischen ≥ 75 Jahren und < 85 Jahren (21 %) oder

Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren (20,8 %) häufiger auf als bei Patienten unter 65 Jahren (10,4 %);allerdings ist dieser Vergleich angesichts der geringen Fallzahl von Patienten im Alter von ≥ 85 Jahrenvon begrenzter Aussagekraft.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Tepotinib wurde in Dosen bis zu 1 261 mg untersucht, allerdings sind die Erfahrungen mit Dosen überder empfohlenen therapeutischen Dosis begrenzt.

Es ist damit zu rechnen, dass die Symptome einer Überdosierung im Spektrum der bekannten

Nebenwirkungen liegen (siehe Abschnitt 4.8). Es gibt kein spezifisches Antidot für TEPMETKO. Die

Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomgeleitet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-

Code: L01EX21

Tepotinib ist ein reversibler kleinmolekularer Adenosintriphosphat-(ATP-)kompetitiver MET-

Inhibitor des Typs I. Tepotinib hemmt dosisabhängig die MET-Phosphorylierung und die MET-abhängige nachgelagerte Signaltransduktion über Signalwege der Phosphatidylinositol-3-Kinase/Proteinkinase B (PI3K/Akt) und der mitogenaktivierten Proteinkinase/extrazellulärensignalregulierten Kinase (MAPK/ERK).

Tepotinib zeigte eine ausgeprägte antitumorale Aktivität in Tumoren mit onkogener Aktivierung von

MET, wie METex14-Skipping-Veränderungen.

In der Konzentrations-QTc-Analyse wurde eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-

Intervalls festgestellt. In der empfohlenen Dosierung wurden bei Patienten mit verschiedenen soliden

Tumoren im Mittel keine erheblichen Verlängerungen des QTc-Intervalls (d. h. > 20 ms) festgestellt.

Die Auswirkungen von Tepotinib in supratherapeutischer Exposition auf das QTc-Intervall wurdennicht untersucht. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

In klinischen Studien erfolgte die Identifizierung von METex14-Skipping-Veränderungen mittels

Next-Generation-Sequencing entweder unter Verwendung von RNA oder (bei einem Patienten) DNA,die aus formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) Tumorgewebe extrahiert wurde, oderunter Verwendung von zirkulierender zellfreier DNA aus dem Blutplasma. Zusätzlich stand für

Patienten in Japan eine RNA-basierter Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR)

Methode zur Verfügung, spezifisch für die Erkennung von METex14-Skipping-Veränderungen ingefrorenem Frischgewebe.

Die Wirksamkeit von Tepotinib wurde in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie(VISION) an erwachsenen Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasiertennicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit METex14-Skipping-Veränderungen beurteilt(n = 313). Die Patienten hatten einen ECOG-PS (Performance-Status der Eastern Cooperative

Oncology Group) von 0 oder 1 und waren entweder therapienaiv oder hatten unter bis zu 2 vorherigensystemischen Therapielinien eine Tumorprogression erlitten. Neurologisch stabile Patienten mit

Metastasen des zentralen Nervensystems konnten an der Studie teilnehmen. Patienten mitaktivierenden Veränderungen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder deranaplastischen Lymphomkinase (ALK) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhielten

Tepotinib als Erstlinientherapie (52 %), als Zweitlinientherapie (29 %) oder im Rahmen einer späteren

Therapielinie (18 %).

Bei Patienten, die Tepotinib als Zweitlinientherapie oder im Rahmen einer späteren Therapielinie(n = 149) erhielten, lag das mediane Alter bei 71 Jahren (Bereich 41 bis 89), 52 % waren Frauen und48 % Männer. In der Mehrzahl handelte es sich um weiße Patienten (56 %), gefolgt von asiatischen(38 %). 53 % der Patienten hatten niemals geraucht, 40 % waren ehemalige Raucher. Die meisten

Patienten waren ≥ 65 Jahre (75 %) und 35 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. Die Mehrzahl der

Patienten (95 %) wies eine Erkrankung im Stadium IV auf, 81 % hatten eine Adenokarzinom-

Histologie. Bei 13 % der Patienten lagen stabile Hirnmetastasen vor. 84 % der Patienten hatten zuvoreine Platin-basierte Krebstherapie erhalten und 54 % eine Krebstherapie mit Immuntherapie, wobei40 % der Patienten die Immuntherapie als Monotherapie erhalten hatten. METex14-Skipping wurdebei 65 % der Patienten prospektiv mittels Tumorgewebetestung und bei 56 % der Patienten mittels

Blutplasmatestung nachgewiesen. Bei 56 % der Patienten lieferten beide Methoden ein positives

Ergebnis.

Die Patienten erhielten 450 mg Tepotinib einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum

Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 7,5 Monate(Bereich 0 bis 72). Die Nachbeobachtungsdauer betrug zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Zeitpunktdes Datenschnitts 20. November 2022) mindestens 18 und bis zu 72 Monate.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das bestätigte objektive Ansprechen (komplettes Ansprechenoder partielles Ansprechen) gemäß RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)nach Beurteilung durch ein unabhängiges Prüfgremium (Independent Review Committee, IRC).

Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Dauer des Ansprechens und des progressionsfreien

Überlebens, beurteilt durch das IRC, sowie das Gesamtüberleben.

Tabelle 3: Klinische Ergebnisse in der VISION-Studie gemäß IRC-Beurteilung

Wirksamkeitsparameter Gesamtpopulation Vorbehandelte Patienten

N = 313 N = 149

Objektive Ansprechrate (ORR), %a 51,4 45,0[95%-KI] [45,8; 57,1] [36,8; 53,3]

Mediane Dauer des Ansprechens (mDoR), Monateb 18,0 12,6[95%-KI] [12,4; 46,4] [9,5; 18,5]

IRC = Unabhängiges Prüfgremium (Independent Review Committee), KI = Konfidenzintervalla Umfasst ausschließlich Fälle von partiellem Ansprechenb Produkt-Grenzwert-(Kaplan-Meier-)Schätzwerte, 95%-KI für den Median, berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-

Methode

Das Wirksamkeitsergebnis war unabhängig von der Testmethode (Blutplasma- oder Tumorproben),die zur Ermittlung des METex14-Skipping-Status verwendet wurde. In Subgruppenanalysen (nachvorheriger Therapie, Vorliegen von Hirnmetastasen und Alter) wurden einheitliche

Wirksamkeitsergebnisse beobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TEPMETKO eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung desnicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach Gabe einer Einzeldosis von 450 mg Tepotinib im nicht-nüchternen Zustand wurde eine mittlereabsolute Bioverfügbarkeit von 71,6 % beobachtet; die mediane Zeit bis zur Cmax lag bei 8 Stunden(Bereich 6 bis 12 Stunden).

In Gegenwart von Nahrung (fett- und kalorienreiches Standardfrühstück) erhöhte sich die AUC von

Tepotinib etwa um das 1,6-Fache und die Cmax um das 2-Fache.

Im menschlichen Plasma ist Tepotinib in hohem Maß proteingebunden (98 %). Das mittlere

Verteilungsvolumen (Vz) von Tepotinib nach Gabe einer intravenösen Tracerdosis (geometrischer

Mittelwert und geoVK%) betrug 574 l (14,4 %).

Insgesamt ist Metabolismus ein wichtiger Eliminationsweg, aber keiner der einzelnen

Metabolisierungswege war für mehr als 25 % der Elimination von Tepotinib verantwortlich. Es wurdenur ein einziger zirkulierender Hauptmetabolit im Plasma identifiziert: MSC2571109A. Derzirkulierende Hauptmetabolit trägt nur unwesentlich zur allgemeinen Wirksamkeit von Tepotinib beim

Menschen bei.

In-vitro-Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen

Wirkungen von Tepotinib auf andere Transporter: Tepotinib oder sein zirkulierender Hauptmetabolithemmt in klinisch relevanten Konzentrationen P-gp, BCRP, OCT1 und 2 und MATE1 und 2. Inklinisch relevanten Konzentrationen stellt Tepotinib kein Risiko für das organische

Anionentransporter-Polypeptid (OATB) 1B1 und OATP1B3 oder organische Anionentransporter(OAT) 1 und 3 dar.

Wirkungen von Tepotinib auf UDP-Glucuronosyltransferase (UGT): Tepotinib ist in klinischrelevanten Konzentrationen ein UGT1A9-Hemmer, die klinische Relevanz ist jedoch unbekannt.

Tepotinib und sein zirkulierender Hauptmetabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine

Inhibitoren der anderen Isoformen (UGT1A1/3/4/6 und 2B7/15/17).

Wirkungen von Tepotinib auf CYP-450-Enzyme: In klinisch relevanten Konzentrationen sind weder

Tepotinib noch sein zirkulierender Hauptmetabolit mit dem Risiko einer Hemmung von CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 verbunden. Tepotinib und seinzirkulierender Hauptmetabolit bewirken keine Induktion von CYP1A2 und 2B6.

Nach intravenöser Anwendung von Einzeldosen wurde eine systemische Gesamtclearance(geometrischer Mittelwert und geoVK%) von 12,8 l/h beobachtet.

Nach einmaliger oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 450 mg Tepotinib wurde

Tepotinib überwiegend über die Fäzes ausgeschieden (ungefähr 78 % der Dosis wurden in den Fäzeswiedergefunden), während die urinäre Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielte.

Die biliäre Ausscheidung von Tepotinib stellt einen wesentlichen Eliminationsweg dar. Bei 45 % bzw.7 % der radioaktiven Gesamtdosis in den Fäzes bzw. im Urin handelte es sich um unverändertes

Tepotinib. Nur rund 3 % der radioaktiven Gesamtdosis in den Fäzes waren auf den zirkulierenden

Hauptmetaboliten zurückzuführen.

Die effektive Halbwertszeit von Tepotinib beträgt etwa 32 h. Nach wiederholter täglicher Gabe von450 mg Tepotinib belief sich die mediane Akkumulation auf das 2,5-Fache im Fall der Cmax und aufdas 3,3-Fache im Fall der AUC0-24h.

Dosis- und Zeitabhängigkeit

Die Tepotinib-Exposition nimmt über den klinisch relevanten Dosisbereich bis 450 mg annähernddosisproportional zu. Die Pharmakokinetik von Tepotinib veränderte sich im Zeitverlauf nicht.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigte sich kein klinisch bedeutsamer Effekthinsichtlich Alter (Bereich 18 bis 89 Jahre), Rasse, Geschlecht oder Körpergewicht auf die

Pharmakokinetik von Tepotinib. Zu anderen ethnischen Zugehörigkeiten als kaukasisch und asiatischliegen nur begrenzte Daten vor.

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde keine klinischbedeutsame Veränderung der Exposition beobachtet. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) wurden nicht in klinische Studien aufgenommen.

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 450 mg war die Tepotinib-Exposition bei gesunden

Probanden und Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) vergleichbar,während sie bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) etwasniedriger lag als bei gesunden Probanden (AUC um 13 % und Cmax um 29 % vermindert). Bezogen aufdie Konzentrationen von ungebundenem Tepotinib war die AUC bei Patienten mit leichter bzw.mittelschwerer Leberfunktionsstörung etwa 13 % bzw. 24 % höher als bei gesunden Probanden. Die

Pharmakokinetik von Tepotinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Toxizität beiwiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

In-vitro- und In-vivo-Studien ergaben keine Hinweise auf mutagene oder genotoxische Wirkungen von

Tepotinib. Jedoch lieferte die im In-vivo-Mikronukleus-Test an Ratten angewendete maximalerreichbare Dosis (maximum feasible dose, MFD) eine geschätzte systemische Exposition, die fast3-fach geringer war als die klinische Plasma-Exposition. Der zirkulierende Hauptmetabolit hat sich alsnicht-mutagen erwiesen.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Tepotinib durchgeführt.

In einer ersten Studie zur embryofetalen Entwicklung wurden trächtige Kaninchen während der

Organogenese mit oralen Dosen von 50, 150 und 450 mg/kg/Tag Tepotinibhydrochlorid-Hydratbehandelt. Die Dosis von 450 mg/kg (ungefähr 61 % der Humanexposition unter der empfohlenen

Dosis von TEPMETKO 450 mg einmal täglich auf Basis der AUC) wurde aufgrund schwerermaternaltoxischer Effekte abgesetzt. In der Gruppe mit 150 mg/kg (ungefähr 40 % der

Humanexposition unter der klinischen Dosis von 450 mg) kam es bei zwei Tieren zu Aborten und ein

Tier starb vorzeitig. Bei Dosen von ≥ 150 mg/kg/Tag wurde eine Verminderung des mittleren

Körpergewichts der Feten beobachtet. Unter der Dosis von 50 mg/kg/Tag (ungefähr 14 % der

Humanexposition unter der klinischen Dosis von 450 mg) und 150 mg/kg/Tag wurde einedosisabhängige Zunahme von Skelettfehlbildungen verzeichnet, darunter Malrotation der Vorder-und/oder Hinterpfoten mit gleichzeitiger Verformung der Scapula und/oder Fehlstellung der Claviculaund/oder des Calcaneus und/oder Talus.

In der zweiten Studie zur embryofetalen Entwicklung wurden trächtige Kaninchen während der

Organogenese mit oralen Dosen von 0,5, 5 und 25 mg/kg/Tag Tepotinibhydrochlorid-Hydratbehandelt. Es wurden zwei fehlgebildete Feten mit Malrotation der Hinterläufe beobachtet: ein Fetusin der Gruppe mit 5 mg/kg (ungefähr 0,21 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von

TEPMETKO von 450 mg einmal täglich auf Basis der AUC) und ein Fetus in der Gruppe mit25 mg/kg (ungefähr 1,3 % der Humanexposition unter der klinischen Dosis von 450 mg), zusammenmit einer generell erhöhten Inzidenz von Feten mit Hyperextension der Hinterläufe.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Tepotinib zur Beurteilung einer möglichen Beeinträchtigungder Fertilität durchgeführt. In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hundenwurden keine morphologischen Veränderungen der männlichen oder weiblichen Reproduktionsorganefestgestellt, abgesehen von einer reduzierten Sekretion der Bläschendrüse männlicher Ratten in einer4-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe unter einer Dosis von 450 mg/kg/Tag(vergleichbar mit der Humanexposition unter der klinischen Dosis von 450 mg).

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Tepotinib sehr persistent undtoxisch für die Umwelt sein kann.

Mannitol

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol 3350

Triacetin

Eisen(III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/Polyvinylchlorid-Polyethylen-Polyvinylidenchlorid-Polyethylen-Polyvinylchlorid(Al/PVC-PE-PVDC-PE-PVC)-Blisterpackung. Packung mit 60 Filmtabletten.

Dieses Arzneimittel kann ein Umweltrisiko darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes

Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 1021082 MA Amsterdam

Niederlande

EU/1/21/1596/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Februar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.