TEPMETKO 225mg comprimate filmate prospect medicament

TEPMETKO 225 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține tepotinib 225 mg (sub formă de clorhidrat hidrat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 4,4 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat de culoare alb-rozalie, oval, biconvex, cu dimensiunea de aproximativ 18 x9 mm, marcat cu 'M” pe o parte și neted pe cealaltă parte.

TEPMETKO administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat care prezintă modificări care duc la ignorarea exonului 14 al genei factorului de tranziție mezenchimală-epitelială (METex14), care necesită terapie sistemică după tratamentul anterior cu imunoterapie și/sau chimioterapie pe bază de săruri de platină.

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Înainte de inițierea tratamentului cu TEPMETKO, trebuie confirmată prezența modificărilor de ignorare a METex14, prin intermediul unei metode de testare validate (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Doza recomandată este de 450 mg tepotinib (2 comprimate) administrată o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficiu clinic.

Dacă o doză zilnică este omisă, aceasta poate fi luată imediat ce pacientul își amintește în aceeași zi, cu excepția cazului în care următoarea doză trebuie luată în decurs de 8 ore.

Modificarea dozelor în caz de reacții adverse

Nivelul recomandat de reducere a dozei pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse este de 225 mg (1 comprimat) pe zi. Recomandările detaliate pentru modificarea dozei sunt furnizate în tabelul de mai jos.

Tabelul 1: Modificări recomandate ale dozei pentru TEPMETKO

Reacția adversă Severitatea Modificarea dozei

Boală pulmonară interstițială Orice grad Întrerupeți administrarea TEPMETKO (BPI) (vezi pct. 4.4) dacă se suspectează BPI.

Încetați definitiv administrarea

TEPMETKO dacă BPI se confirmă.

Creșterea valorilor ALT și/sau Valoarea ALT și/sau Întrerupeți administrarea TEPMETKO

AST fără creșterea valorilor AST mai mare de până la recuperarea la valoarea ALT/AST bilirubinei totale (vezi 5 ori până la 20 ori inițială. pct. 4.4) decât LSVN Dacă recuperarea la valoarea inițială survine în decurs de 7 zile, reluați administrarea TEPMETKO cu aceeași doză; altfel, reluați administrarea

TEPMETKO cu doză redusă.

Valoarea ALT și/sau Încetați definitiv administrarea

AST mai mare de TEPMETKO. 20 ori decât LSVN

Creșterea valorilor ALT și/sau Valoarea ALT și/sau Încetați definitiv administrarea

AST cu creșterea valorilor AST mai mari de 3 ori TEPMETKO. bilirubinei totale, în absența decât LSVN, cu colestazei sau a hemolizei bilirubină totală mai (vezi pct. 4.4) mare de 2 ori decât

LSVN

Alte reacții adverse (vezi Gradul 3 sau peste Reduceți TEPMETKO la 225 mg până pct. 4.8) când reacția adversă se recuperează la gradul ≤ 2.

Poate fi avută în vedere o întrerupere temporară a tratamentului cu

TEPMETKO pentru cel mult 21 de zile.

LSVN = limita superioară a valorilor normale

Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance al creatininei cuprins între 30 și 89 ml/minut) (vezi pct. 5.2). Farmacocinetica și siguranța tepotinibului la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei sub 30 ml/minut) nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea TEPMETKO la pacienții cu insuficiență renală severă nu este recomandată.

Estimările funcției renale care se bazează pe creatinina serică (clearance al creatininei sau rată estimată a filtrării glomerulare) trebuie interpretate cu precauție (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child

Pugh A) sau moderată (clasa Child Pugh B) (vezi pct. 5.2). Farmacocinetica și siguranța tepotinibului la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child Pugh C) nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea TEPMETKO la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu este recomandată.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea tepotinibului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

TEPMETKO este destinat administrării orale. Comprimatul(ele) trebuie luate împreună cu alimente și trebuie înghițit(e) întreg(i) pentru a se asigura administrarea dozei complete.

Dacă pacientul nu poate să înghită, comprimatele pot fi dispersate în 30 ml de apă plată. Nu trebuie utilizate sau adăugate alte lichide. Comprimatele trebuie puse într-un pahar cu apă, fără a le zdrobi, și trebuie amestecat până când comprimatele se dispersează în bucățele mici, ceea ce poate dura câteva minute (comprimatul nu se va dizolva complet). Soluția cu comprimatul dispersat trebuie înghițită în decurs de 1 oră. Paharul trebuie clătit cu încă 30 ml de apă, pentru a exista siguranța că nu au rămas reziduuri, și conținutul trebuie băut imediat.

Dacă este necesară administrarea printr-o sondă nazogastrică (de calibru minim 8 French), comprimatele trebuie dispersate în 30 ml de apă plată, conform descrierii de mai sus. Cei 30 ml de lichid trebuie administrați în decurs de 1 oră, conform instrucțiunilor fabricantului sondei nazogastrice.

Trebuie clătit imediat, de două ori, cu câte 30 ml de apă, pentru a exista siguranța că nu au rămas reziduuri în pahar sau în seringă și că se administrează întreaga doză.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Evaluarea statusului modificărilor de ignorare METex14

Atunci când se detectează prezența modificărilor care duc la ignorarea METex14 utilizând probe fie pe bază de țesut, fie pe bază de plasmă, este important să se aleagă un test bine validat și robust, pentru a evita rezultatele fals negative sau fals pozitive. Pentru caracteristicile testelor utilizate în studiile clinice, vezi pct. 5.1.

Boală pulmonară interstițială și pneumonită

S-au raportat boală pulmonară interstițială (BPI) sau reacții adverse asemănătoare BPI, incluzând pneumonită, la pacienții cărora li s-a administrat tepotinib în monoterapie în schema de dozare recomandată, și acestea pot fi letale (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru a depista eventuale simptome pulmonare care indică reacții asemănătoare BPI. Administrarea TEPMETKO trebuie întreruptă, iar pacienții trebuie investigați cu promptitudine pentru diagnostice alternative sau pentru o etiologie specifică a bolii pulmonare interstițiale. Administrarea TEPMETKO trebuie încetată definitiv dacă se confirmă boala pulmonară interstițială, iar pacientul trebuie tratat corespunzător.

Monitorizarea enzimelor hepatice

S-a raportat creșterea valorilor ALT și/sau AST la pacienții care au primit tepotinib în monoterapie în schema de dozare recomandată (vezi pct. 4.8).

Trebuie monitorizate enzimele hepatice (ALT și AST) și bilirubina înainte de începerea tratamentului cu TEPMETKO și ulterior, conform indicațiilor clinice. Dacă apar creșteri de gradul 3 sau peste (valori ale ALT și/sau AST mai mari de 5 ori decât LSVN), se recomandă ajustarea dozei sau oprirea administrării (vezi pct. 4.2).

Prelungirea intervalului QTc a fost raportată la un număr limitat de pacienți (vezi pct. 4.8). La pacienții care prezintă riscul apariției prelungirii intervalului QTc, inclusiv pacienții cu tulburări electrolitice cunoscute sau care iau concomitent medicamente despre care se cunoaște că au efecte de prelungire a intervalului QTc, se recomandă monitorizarea după cum este indicat din punct de vedere clinic (de exemplu ECG, electroliți).

Tepotinib poate provoca efecte dăunătoare fetale atunci când este administrat femeilor gravide. Se recomandă testarea pentru depistarea sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de a iniția tratamentul cu TEPMETKO. Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu TEPMETKO și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză (vezi pct. 4.6).

Interpretarea testelor de laborator

Studiile in vitro sugerează că tepotinibul sau metabolitul său principal inhibă transportorul cationic organic (OCT) 2 al proteinelor transportoare ale secreției tubulare renale și transportorii pentru multiple medicamente și extruzie a toxinelor (MATE) 1 și 2 (vezi pct. 5.2). Creatinina este un substrat al acestor transportori, iar creșterile observate ale valorilor creatininei (vezi pct. 4.8) pot fi rezultatul inhibării secreției tubulare active, mai degrabă decât al leziunilor renale. Evaluările funcției renale care se bazează pe creatinina serică (clearance al creatininei sau rată estimată a filtrării glomerulare) trebuie interpretate cu precauție având în vedere acest efect. În cazul creșterii valorilor creatininei sanguine în timpul tratamentului, se recomandă evaluarea suplimentară a funcției renale, pentru a exclude insuficiența renală.

Conținut de lactoză

TEPMETKO conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectele altor medicamente asupra tepotinibului

Inductori ai CYP și gp-P

Tepotinibul este un substrat al glicoproteinei P (gp-P). La participanții sănătoși, administrarea unei doze unice de tepotinib 450 mg concomitent cu inductorul puternic carbamazepină (300 mg de două ori pe zi timp de 14 zile) a scăzut ASCinf a tepotinibului cu 35% și Cmax cu 11% comparativ cu administrarea de tepotinib în monoterapie. Scăderea expunerii nu este semnificativă clinică.

Inhibitori puternici duali ai CYP3A și inhibitori ai gp-P

La participanții sănătoși, administrarea unei doze unice de tepotinib 450 mg concomitent cu inhibitorul puternic al CYP3A și inhibitorul gp-P itraconazol (200 mg o dată pe zi timp de 11 zile) a crescut

ASCinf a tepotinibului cu 22%, fără modificări ale Cmax ale tepotinibului comparativ cu administrarea tepotinib în monoterapie. Aceasta este clasificată ca interacțiune slabă, iar modificările observate în expunerea sistemică la tepotinib nu sunt considerate semnificative clinic. Prin urmare, nu este de așteptat ca inhibitorii CYP3A și gp-P să influențeze expunerea la tepotinib.

Administrarea concomitentă a omeprazolului în condiții de consum alimentar nu a avut niciun efect relevant clinic asupra profilului farmacocinetic al unei doze unice de tepotinib 450 mg și a metaboliților săi (raportul mediilor geometrice pentru tepotinib de 110% pentru ASCinf (IÎ 90%: 102; 119) și de 104% pentru Cmax (IÎ 90%: 93; 117); s-a observat un efect similar asupra metaboliților).

Efectele tepotinibului asupra altor medicamente

Tepotinibul este un inhibitor al gp-P. Administrarea de tepotinib 450 mg pe cale orală o dată pe zi timp de 8 zile a crescut ASC a etexilatului de dabigatran, un substrat sensibil al gp-P, cu aproximativ 50% și Cmax cu aproximativ 40%. Ajustarea dozei de dabigatran etexilat poate fi necesară în cazul utilizării concomitente. Se recomandă prudență și monitorizarea reacțiilor adverse ale altor substanțe dependente de gp-P cu index terapeutic îngust (de exemplu digoxină, aliskiren, everolimus, sirolimus) în timpul administrării concomitente cu TEPMETKO.

Tepotinibul poate inhiba transportul substraturilor proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP) in vitro (vezi pct. 5.2). Se recomandă monitorizarea reacțiilor adverse ale substraturilor sensibile ale

BCRP (de exemplu rosuvastatină, metotrexat, topotecan) în timpul administrării concomitente cu

TEPMETKO.

Substraturi ale OCT și MATE

Pe baza datelor in vitro, tepotinibul sau metabolitul său are potențialul de a modifica valorile de expunere la substraturile transportorilor OCT1 și 2 și MATE1 și 2 (vezi pct. 5.2). Exemplul cel mai relevant din punct de vedere clinic de substrat al acestor transportori este metformina. Se recomandă monitorizarea efectelor clinice ale metforminei în timpul administrării concomitente cu TEPMETKO.

Mai multe administrări de tepotinib 450 mg pe cale orală o dată pe zi nu au avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii substratului sensibil al CYP3A4, midazolam.

În prezent nu se cunoaște dacă tepotinibul poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică. Prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale cu acțiune sistemică trebuie să adauge o metodă de barieră în timpul tratamentului cu TEPMETKO și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză (vezi pct. 4.6).

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și la femei

Se recomandă testarea pentru depistarea sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă înainte de a iniția tratamentul cu TEPMETKO.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu TEPMETKO și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză. Femeile care utilizează contraceptive hormonale cu acțiune sistemică trebuie să adauge o metodă de barieră în timpul tratamentului cu TEPMETKO și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză (vezi pct. 4.5).

Pacienții bărbați cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive de barieră în timpul tratamentului cu TEPMETKO și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză.

Nu există date clinice cu privire la utilizarea tepotinibului la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat teratogenitate (vezi pct. 5.3). Pe baza mecanismului de acțiune și a descoperirilor la animale, tepotinibul poate provoca efecte dăunătoare fetale atunci când este administrat femeilor gravide.

TEPMETKO nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu tepotinib. Femeile aflate la vârsta fertilă sau pacienții bărbați cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie informați cu privire la posibilele riscuri asupra fătului.

Nu există date cu privire la secreția tepotinibului sau a metaboliților săi în laptele uman sau cu privire la efectele acestuia asupra copilului alăptat sau a producției de lapte. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TEPMETKO și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză.

Nu sunt disponibile date privind efectul tepotinibului asupra fertilității. Nu au fost observate modificări morfologice ale organelor de reproducere masculine sau feminine în cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate la șobolan și câine, cu excepția reducerii secreției veziculelor seminale ale șobolanilor masculi, la valori clinice de expunere comparabile cu cele de la om (vezi pct. 5.3).

TEPMETKO nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse la ≥ 20% dintre pacienții expuși la tepotinib la doza recomandată în indicația țintă (N = 313) sunt edemul (81,5% dintre pacienți), în principal edem periferic (72,5%), hipoalbuminemia (32,9%), greața (31,0%), creșterea valorii creatininei (29,1%) și diareea (28,8%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave la ≥ 1% dintre pacienți sunt edemul periferic (3,2%), edemul generalizat (1,9%) și BPI (1,0%).

Procentul de pacienți care au prezentat reacții adverse care au dus la încetarea definitivă a tratamentului este de 24,9%. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la încetarea definitivă a administrării la ≥ 1% dintre pacienți sunt edemul periferic (5,4%), edemul (1,3%), edemul genital (1,0%) și BPI (1,0%).

Procentul de pacienți care au prezentat reacții adverse care au dus la întreruperea temporară a tratamentului este de 52,7%. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea temporară la ≥ 2% dintre pacienți sunt edemul periferic (19,8%), creșterea valorilor creatininei (5,8%), edemul generalizat (4,8%), edemul (3,8%), creșterea valorilor ALT (2,9%), greața (3,2%) și creșterea valorilor amilazei (1,6%).

Procentul de pacienți care au prezentat reacții adverse care au dus la reducerea dozei este de 36,1%.

Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la reducerea dozei la ≥ 2% dintre pacienți sunt edemul periferic (15,7%), creșterea valorilor creatininei (2,9%), edemul generalizat (3,2%) și edemul (2,6%).

Reacțiile adverse descrise în lista de mai jos reflectă expunerea la tepotinib la 506 pacienți cu diferite tumori solide, înrolați în cinci studii în regim deschis, în care pacienților li s-a administrat tepotinib în monoterapie, la o doză de 450 mg o dată pe zi.

Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe frecvențele reacțiilor adverse de toate cauzele, identificate la 313 pacienți expuși la tepotinib la doza recomandată în indicația țintă, în timp ce frecvențele modificărilor parametrilor de laborator se bazează pe agravarea față de momentul inițial cu cel puțin 1 grad și trecerile la ≥ gradul 3. Durata mediană a tratamentului a fost de 7,5 luni (interval cuprins între 0 și 72).

Este posibil ca frecvențele prezentate să nu poată fi pe deplin atribuite tepotinibului administrat în monoterapie, ci pot include contribuții ale bolilor subiacente sau ale altor medicamente utilizate concomitent.

Severitatea reacțiilor adverse a fost evaluată pe baza Criteriilor de Terminologie Comună pentru

Evenimentele Adverse (CTCAE), care definesc gradul 1 = ușor, gradul 2 = moderat, gradul 3 = sever, gradul 4 = cu risc vital și gradul 5 = deces.

Următoarele definiții se aplică terminologiei referitoare la frecvență, utilizată în continuare:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10)

Mai puțin frecvente (≥ 1/00 până la < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 până la < 1/00)

Foarte rare (< 1/10 000)

Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții cu NSCLC care prezentau modificări de ignorare a

METex14 (VISION)

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe/TEPMETKO

Reacția adversă N = 313 Categorie de Toate gradele Gradul ≥ 3 frecvență % %

Tulburări metabolice și de nutriție

Scădere a valorilor albuminei*,a Foarte frecvente 78,6 8,9

Prelungirea intervalului QT* Frecvente 2,6 ---

Reacții asemănătoare BPI*,b,c Frecvente 2,6 0,3

Greață Foarte frecvente 31,0 1,3

Diaree Foarte frecvente 28,8 0,6

Creștere a valorilor amilazei*,a Foarte frecvente 24,0 5,1

Creștere a valorilor lipazei*,a Foarte frecvente 20,4 5,1

Vărsături Foarte frecvente 14,4 1,0

Creștere a valorilor fosfatazei alcaline (ALP)* Foarte frecvente 50,8 1,6

Creștere a valorilor alanin aminotransferazei (ALT)*,a Foarte frecvente 48,9 4,8

Creștere a valorilor aspartat aminotransferazei (AST)*,a Foarte frecvente 39,3 3,5

Creștere a valorilor creatininei*,a Foarte frecvente 58,8 1,0

Edem*,d Foarte frecvente 81,5 15,7

* Informații suplimentare cu privire la reacția adversă respectivă sunt furnizate mai jos a Reprezintă incidența constatărilor de laborator, nu a evenimentelor adverse raportate b BPI conform evaluării integrate c include termenii boală pulmonară interstițială, pneumonită, insuficiență respiratorie acută d include termenii edem periferic, edem, edem generalizat, edem genital, edem facial, edem localizat, edem periorbital, tumefacție periferică, edem scrotal

Boala pulmonară interstițială (BPI) sau reacțiile asemănătoare BPI au fost raportate la 8 pacienți (2,6%), inclusiv 1 caz de gradul 3 sau peste; cazuri grave au avut loc la 4 pacienți (1,3%), 1 caz a fost letal. Tratamentul a fost oprit definitiv la 5 pacienți și temporar la 3 pacienți. Timpul median până la debutul BPI a fost de 9,4 săptămâni. Pentru recomandări clinice, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Creșterea valorilor enzimelor hepatice

Creșterea valorilor ALT și/sau AST a dus la încetarea definitivă a tratamentului la 1 pacient și a dus cu frecvență redusă la întreruperea temporară a administrării (3,2%) sau la reducerea dozei (0,3%) de tepotinib. Timpul median până la primul debut al creșterii valorilor ALT și/sau AST de orice grad raportate ca eveniment advers de către investigatori a fost de 9,1 săptămâni. Timpul median până la remitere a fost de 3,6 săptămâni, 86% dintre evenimente s-au remis. Pentru recomandări clinice, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Creșterea valorii ALP nu a dus la nicio reducere a dozelor, întrerupere temporară sau încetare definitivă a tratamentului. Creșterea observată a valorilor ALP nu a fost asociată cu colestază. Timpul median până la primul debut al creșterii valorilor ALP de orice grad raportate ca eveniment advers de către investigatori a fost de 9,1 săptămâni. Timpul median până la remitere a fost de 9,1 săptămâni, 80% dintre evenimente s-au remis.

Edem

Cel mai frecvent raportat eveniment advers a fost edemul periferic (72,5% dintre pacienți), urmat de edem (8,3%) și de edem generalizat (6,7%). Timpul median până la debutul edemului de orice grad a fost de 9,1 săptămâni. Timpul median până la remitere a fost de 71 săptămâni, 39,2% dintre evenimente s-au remis. 8% dintre pacienți au manifestat evenimente edematoase care au dus la încetarea definitivă a tratamentului, dintre care 5,4% au prezentat edem periferic. 28,4% dintre pacienți au întrerupt temporar tratamentul și 21,7% dintre pacienți au suferit reducerea dozei din cauza edemului. Mai frecvent, edemul periferic a dus la întreruperea temporară a tratamentului și la reduceri ale dozelor (19,8% și respectiv 15,7%). Evenimentele edematoase generalizate au dus la o reducere a dozei la 3,2% dintre pacienți, la întreruperea temporară a tratamentului la 4,8% și la încetarea definitivă la 0,6%.

Creșterea valorilor creatininei

Creșterea valorilor creatininei a determinat oprirea definitivă a tratamentului la 2 pacienți (0,6%), oprirea temporară a tratamentului la 5,8% dintre pacienți și reducerea dozei la 2,9% dintre pacienți.

Timpul median până la debutul creșterii valorilor creatininei raportate ca eveniment advers de către investigatori a fost de 3,4 săptămâni. Timpul median până la remitere a fost de 9,1 săptămâni, 78% dintre evenimente s-au remis. Creșterile observate ale valorilor creatininei sunt considerate ca având loc în principal din cauza inhibării secreției tubulare renale (vezi pct. 4.4).

Hipoalbuminemia a părut să fie de lungă durată, însă nu a dus la încetarea definitivă a tratamentului.

Reducerea dozei (1,6%) și întreruperea temporară (1,9%) au avut frecvență redusă. Timpul median până la debutul hipoalbuminemiei de orice grad raportate ca eveniment advers de către investigatori a fost de 9,4 săptămâni. Timpul median până la remitere a fost de 28,9 săptămâni, 48% dintre evenimente s-au remis.

Creșterea valorilor amilazei sau lipazei

Creșterile valorilor amilazei sau lipazei raportate ca evenimente adverse de către investigatori au fost asimptomatice și nu au fost asociate cu pancreatită. 3,2% dintre pacienți au întrerupt temporar tratamentul și nu au existat opriri definitive ale tratamentului sau reduceri ale dozei. Timpul median până la debutul creșterii valorilor lipazei/amilazei de orice grad a fost de 15 săptămâni. Timpul median până la remitere a fost de 6,1 săptămâni, 83% dintre evenimente s-au remis.

S-a observat prelungirea intervalului QTcF la >500 ms la 8 pacienți (2,6%) și prelungirea intervalului

QTcF cu cel puțin 60 ms față de momentul inițial la 19 pacienți (6,1%) (vezi pct. 4.4). Constatărilor au fost izolate și asimptomatice; nu se cunoaște semnificația clinică.

Informații suplimentare pentru grupe speciale de pacienți

Dintre cei 313 pacienți cu modificări de ignorare a METex14 din cadrul studiului VISION la care s-a administrat tepotinib 450 mg o dată pe zi, 79% au avut vârsta de 65 de ani sau peste și 8% au avut vârsta de 85 ani sau peste. Apariția evenimentelor de grad ≥ 3 a crescut odată cu vârsta. Evenimentele adverse grave asociate tratamentului au fost mai frecvente la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani și < 85 ani (21%) sau cei cu vârsta ≥ 85 ani (20,8%), comparativ cu cei cu vârsta sub 65 ani (10,4%), deși această comparație este limitată de mărimea mică a eșantionului de pacienți cu vârsta ≥ 85 ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Tepotinibul a fost investigat în doze de până la 1261 mg, însă experiența cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată.

Se așteaptă ca simptomele supradozajului să se situeze în sfera reacțiilor adverse cunoscute (vezi pct. 4.8). Nu există niciun antidot specific pentru TEPMETKO. Tratamentul supradozajului este direcționat asupra simptomelor.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alți inhibitori ai protein-kinazei, codul ATC:

L01EX21

Tepotinibul este un inhibitor cu moleculă mică, competitiv cu adenozin-trifosfat (ATP) de tipul I, reversibil al MET. Tepotinibul a blocat căile de fosforilare a MET și semnalare în aval dependentă de

MET, cum sunt căile de fosfatidilinozitol 3-kinază/protein-kinază B (PI3K/Akt) și protein-kinază activată de mitogeni/kinază reglată prin semnal extracelular (MAPK/ERK), într-o manieră dependentă de doză.

Tepotinibul a demonstrat activitate antitumorală pronunțată în cazul tumorilor cu activare oncogenă a

MET, cum sunt modificările de ignorare ale METex14.

În cadrul analizei concentrație-QTc a fost observată o creștere dependentă de concentrație a intervalului QTc. La doza recomandată, nu au fost detectate creșteri medii mari ale QTc (adică > 20 ms) la pacienții cu diferite tumori solide. Efectul tepotinibului asupra QTc la expuneri supraterapeutice nu a fost evaluat. Vezi pct. 4.4 și 4.8.

Detectarea statusului de ignorare a METex14

În studiile clinice, identificarea modificărilor de ignorare METex14 s-a bazat pe secvențierea de generație următoare utilizând ARN sau ADN (1 pacient) extras din țesut tumoral încorporat în parafină fixată cu formol (FFPE) sau utilizând ADN liber celular circulant din plasmă. În plus, pentru pacienții din Japonia a fost disponibilă metoda bazată pe reacția în lanț a polimerazei cu reverstranscriptază bazată pe ARN, specifică pentru detectarea modificărilor de ignorare METex14 din țesut tisular proaspăt congelat.

Eficacitatea tepotinibului a fost evaluată într-un studiu cu un sigur grup de tratament, în regim deschis, multicentric (VISION) la pacienți adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic care prezintă modificări de ignorare ale METex14 (n = 313). Pacienții au prezentat un status de performanță conform Grupului Oncologic Cooperativ Estic (SP ECOG) cuprins între 0 și 1 și fie nu fuseseră expuși anterior la tratament, fie manifestau progresia bolii sub cel mult 2 linii de terapie sistemică anterioare. A fost permisă includerea pacienților stabili din punct de vedere neurologic, cu metastaze ale sistemului nervos central. Pacienții cu modificări de activare ale receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) sau ale kinazei limfomului anaplastic (ALK) au fost excluși. Pacienților li s-a administrat tepotinib ca terapie de primă linie (52%), a doua linie (29%) sau linie ulterioară (18%).

Pacienții cărora li s-a administrat tepotinib ca terapie de a doua linie sau de linie ulterioară (n = 149) aveau o vârstă mediană de 71 ani (interval cuprins între 41 și 89), 52% erau femei și 48% erau bărbați.

Majoritatea pacienților erau albi (56%), urmați de pacienți asiatici (38%) și nu fumaseră niciodată (53%) sau erau foști fumători (40%). Majoritatea pacienților aveau vârsta ≥ 65 ani (75%), iar 35% dintre pacienți aveau vârsta ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților (95%) prezentau boală în stadiul IV, 81% prezentau histologie de adenocarcinom. Treisprezece la sută dintre pacienți prezentau metastaze cerebrale stabile. Optzeci și patru la sută dintre pacienți urmaseră anterior tratament pentru cancer pe bază de săruri de platină și 54% dintre pacienți urmaseră imunoterapie ca tratament pentru cancer, inclusiv 40% dintre pacienți cărora li se administrase imunoterapie în monoterapie. Ignorarea

METex14 a fost detectată prospectiv prin testarea țesutului tumoral la 65% dintre pacienți și prin testarea plasmatică la 56% dintre pacienți; 56% dintre pacienți au avut rezultat pozitiv la test prin ambele metode.

Pacienților li s-a administrat tepotinib 450 mg o dată pe zi, până la progresia bolii sau până la toxicitatea inacceptabilă. Durata mediană a tratamentului a fost de 7,5 luni (interval cuprins între 0 și 72). Perioada de monitorizare a fost de cel puțin 18 luni și până la 72 luni la momentul datei limită (data limită 20 noiembrie 2022).

Criteriul primar de măsurare a eficacității a fost răspunsul obiectiv confirmat (răspuns complet sau răspuns parțial) conform Criteriilor de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST v1.1), conform evaluării efectuate de către o Comisie Independentă de Evaluare (CIE). Determinările privind rezultatul de eficacitate suplimentare au inclus durata răspunsului și supraviețuirea fără progresia bolii evaluată de CIE, precum și supraviețuirea generală.

Tabelul 3: Rezultate clinice în studiul VISION conform evaluării CIE

Pacienți tratați

Parametru de eficacitate Populație globală

N = 313 anterior

N = 149

Rată de răspuns obiectiv (RRO), %a 51,4 45,0 [IÎ 95%] [45,8, 57,1] [36,8, 53,3]

Durata mediană a răspunsului (DRm), lunib 18,0 12,6 [IÎ 95%] [12,4, 46,4] [9,5, 18,5]

CIE = Comisia independentă de evaluare, IÎ = interval de încredere a Include numai răspunsul parțial b Estimări produs-limită (Kaplan-Meier), IÎ 95% pentru mediană folosind metoda Brookmeyer și Crowley

Rezultatul privind eficacitatea a fost independent de modalitatea de testare (probe de plasmă sau tumoră) folosită pentru a stabili statusul de ignorare a METex14. Au fost observate rezultate consecvente privind eficacitatea în cadrul subgrupurilor, în funcție de terapia anterioară, prezența metastazelor cerebrale sau vârstă.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu TEPMETKO la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

O biodisponibilitate medie absolută de 71,6% a fost observată la o doză unică de tepotinib 450 mg administrată în condiții postprandiale; timpul median până la Cmax a fost de 8 ore (interval cuprins între 6 și 12 ore).

Prezența alimentelor (mic dejun standard cu conținut bogat în grăsimi și calorii) a crescut ASC a tepotinibului de 1,6 ori și Cmax de 2 ori.

În plasma umană, tepotinibul se leagă în proporție crescută de proteine (98%). Volumul de distribuție (Vz) mediu al tepotinibului după o doză cu trasor intravenos (medie geometrică și geoCV%) a fost de 574 l (14,4%).

În general, metabolizarea este o cale majoră de eliminare, însă nicio singură cale metabolică nu este responsabilă pentru mai mult de 25% din eliminarea tepotinibului. A fost identificat un singur metabolit plasmatic circulant major, MSC2571109A. Există numai o contribuție minoră a metabolitului circulant major la eficacitatea generală a tepotinibului la om.

Studii privind interacțiunea farmacocinetică in vitro

Efectele tepotinibului asupra altor transportori: Tepotinibul sau metabolitul său circulant major inhibă gp-P, BCRP, OCT1 și 2 și MATE1 și 2 în concentrații relevante din punct de vedere clinic. La concentrații relevante din punct de vedere clinic, tepotinibul nu prezintă niciun risc pentru polipeptidul transportorului anionic organic (OATP) 1B1 și 1B3 sau transportorul anionic organic (OAT) 1 și 3.

Efectele tepotinibului asupra UDP-glucuronoziltransferazei (UGT): Tepotinibul este un inhibitor al

UGT1A9 la concentrații relevante clinic, însă relevanța clinică nu este cunoscută. Tepotinibul și metabolitul său major circulant nu sunt inhibitori ai altor izoforme (UGT1A1/3/4/6 și 2B7/15/17) la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Efectele tepotinibului asupra enzimelor CYP 450: La concentrații relevante din punct de vedere clinic, nici tepotinibul, nici metabolitul său major circulant nu reprezintă un risc de inhibare a CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP2E1. Tepotinibul sau metabolitul său major circulant nu induc CYP1A2 și 2B6.

După administrarea intravenoasă de doze unice a fost observat un clearance sistemic total (medie geometrică și geoCV%) de 12,8 l/oră.

După administrarea intravenoasă a unei doze unice radiomarcate de tepotinib 450 mg, tepotinibul s-a excretat în principal prin materiile fecale (aproximativ 78% din doză a fost recuperată în materiile fecale), excreția urinară fiind o cale de excreție minoră.

Excreția biliară a tepotinibului este o cale de eliminare majoră. Tepotinibul nemodificat a reprezentat 45% și respectiv 7% din doza radioactivă totală din fecale și respectiv urină. Metabolitul circulant major a reprezentat numai aproximativ 3% din doza radioactivă totală din materiile fecale.

Timpul de înjumătățire efectiv al tepotinibului este de aproximativ 32 ore. După mai multe administrări zilnice de tepotinib 450 mg, acumularea mediană a fost de 2,5 ori pentru Cmax și de 3,3 ori pentru ASC0-24h.

Doză și dependență de timp

Expunerea la tepotinib crește aproximativ proporțional cu doza de-a lungul intervalului de doze relevant din punct de vedere clinic, până la 450 mg. Farmacocinetica tepotinibului nu s-a modificat în funcție de timp.

O analiză cinetică populațională nu a demonstrat niciun efect semnificativ clinic al vârstei (interval cuprins între 18 și 89 de ani), rasei sau greutății corporale asupra farmacocineticii tepotinibului. Datele cu privire la alte etnii decât albă sau asiatică sunt limitate.

Nu a existat nicio modificare semnificativă a valorilor de expunere la pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată. Pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) nu au fost incluși în studiile clinice.

După o doză unică de 450 mg administrată pe cale orală, expunerea la tepotinib a fost similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child Pugh A) și a fost puțin mai scăzută (ASC cu 13% mai scăzută și Cmax cu 29% mai scăzută) la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child Pugh B), comparativ cu subiecții sănătoși. Pe baza concentrațiilor de tepotinib nelegat, ASC a fost cu aproximativ 13% și 24% mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și respectiv moderată, comparativ cu subiecții sănătoși. Farmacocinetica tepotinibului nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child Pugh C).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței sau toxicitatea după doze repetate.

Nu au fost observate efecte mutagene sau genotoxice ale tepotinibului în cadrul studiilor in vitro și in vivo. Cu toate acestea, doza fezabilă maximală utilizată în testul de micronucleilor in vivo la șobolan a furnizat o expunere sistemică estimată de aproape 3 ori mai mică decât expunerea plasmatică clinică.

S-a demonstrat că metabolitul major circulant nu este mutagen.

Nu s-au efectuat studii pentru a evalua potențialul carcinogen al tepotinibului.

Toxicitate asupra sistemului reproducător

În primul studiu privind dezvoltarea embriofetală cu administrare pe cale orală, femelele de iepure gestante au primit doze de clorhidrat de tepotinib hidrat 50, 150 și 450 mg per kg pe zi, în timpul organogenezei. Doza de 450 mg per kg (aproximativ 61% din expunerea umană la doza recomandată de TEPMETKO 450 mg o dată pe zi, pe baza ASC), a fost oprită din cauza efectelor maternotoxice severe. În grupul cu 150 mg per kg (aproximativ 40% din expunerea umană la doza clinică de 450 mg), două animale au avortat și un animal a decedat prematur. Greutatea corporală fetală medie a fost scăzută la dozele de ≥ 150 mg per kg pe zi. A fost observată o creștere dependentă de doză a malformațiilor scheletice, inclusiv malformații ale labelor frontale și/sau dorsale, cu scapulă deformată concomitent și/sau claviculă și/sau calcaneu și/sau talus malpoziționate, la 50 mg per kg (aproximativ 14% din expunerea umană la doza clinică de 450 mg) și 150 mg per kg pe zi.

În al doilea studiu privind dezvoltarea embriofetală cu administrare pe cale orală, femelele de iepure gestante au primit doze orale de clorhidrat de tepotinib hidrat 0,5, 5 și 25 mg per kg pe zi, în timpul organogenezei. Au fost observați doi fetuși malformați cu membrele dorsale malrotate: unul în grupul cu 5 mg per kg (aproximativ 0,21% din expunerea umană la doza recomandată de TEPMETKO 450 mg o dată pe zi, pe baza ASC) și unul în grupul cu 25 mg per kg (aproximativ 1,3% din expunerea umană la doza clinică de 450 mg), împreună cu o creștere generală a incidenței fetușilor cu hiperextensia membrelor dorsale.

Nu s-au desfășurat studii privind fertilitatea cu tepotinib pentru a evalua posibila afectare a fertilității.

Nu au fost observate modificări morfologice ale organelor de reproducere masculine sau feminine în cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate la șobolan și câine, cu excepția reducerii secreției veziculelor seminale ale șobolanilor masculi, în cadrul unui studiu cu durata de 4 săptămâni privind toxicitatea după doze repetate, la 450 mg per kg pe zi (comparabil cu expunerea umană la doza clinică de 450 mg).

Evaluarea riscului de mediu

Studiile de evaluare a riscului de mediu au evidențiat că tepotinibul are potențialul de a fi foarte persistent și toxic pentru mediu.

Manitol

Siliciu coloidal anhidru

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Macrogol

Triacetină

Oxid roșu de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister din aluminiu/policlorură de vinil-policlorură de etilenă-vinilidenă-policlorură de etilenă-vinil (Al/PVC-PE-PVdC-PE-PVC). Ambalaj cu 60 de comprimate filmate.

Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam

Olanda

EU/1/21/1596/001

Data primei autorizări: 16 februarie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.