TELZIR 700mg tablets merkblatt medikamente

Telzir 700 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 700 mg Fosamprenavir als Fosamprenavir-Calcium (entsprechend etwa600 mg Amprenavir).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Rosa, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten, die auf einer Seite mit der Prägung GXLL7 versehensind.

Telzir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist zur Behandlung von mit dem humanen

Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahrenin Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt.

Bei antiretroviral mäßig vorbehandelten Erwachsenen konnte nicht belegt werden, dass Telzir in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir gleich wirksam ist wie die Kombination aus

Lopinavir/Ritonavir. Es wurden keine Vergleichsstudien bei Kindern oder Jugendlichen durchgeführt.

Bei stark vorbehandelten Patienten ist die Anwendung von Telzir in Kombination mit niedrigdosiertem Ritonavir nicht ausreichend untersucht.

Bei mit Proteasehemmern (PI) vorbehandelten Patienten sollte die Wahl von Telzir unter

Berücksichtigung des individuellen viralen Resistenzmusters und der Vorbehandlung des Patientenerfolgen (siehe Abschnitt 5.1).

Telzir darf nur zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Boosterung von

Amprenavir und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln gegeben werden. Dahermuss die Fachinformation zu Ritonavir vor Beginn der Behandlung mit Telzir herangezogen werden.

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-

Infektion besitzt.

Fosamprenavir ist eine Vorstufe von Amprenavir und darf nicht gleichzeitig mit anderen Amprenavirenthaltenden Arzneimitteln gegeben werden.

Allen Patienten sollte verdeutlicht werden, wie wichtig die vollständige Befolgung des empfohlenen

Dosierungsplans ist.

Bei Überschreitung der unten beschriebenen empfohlenen Dosierungen von Telzir mit Ritonavir ist

Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Telzir-Tabletten werden eingenommen.

Telzir-Tabletten können mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Für Erwachsene, für die eine Tabletteneinnahme nicht möglich ist, und für Kinder mit einem

Körpergewicht unter 39 kg steht Telzir auch als Suspension zum Einnehmen zur Verfügung (siehebitte Fachinformation für Telzir Suspension zum Einnehmen).

Die empfohlene Dosierung beträgt 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg

Ritonavir zweimal täglich.

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren

Die Dosierung für Telzir-Tabletten bei Erwachsenen von 700 mg zweimal täglich mit 100 mg

Ritonavir zweimal täglich kann bei Kindern angewendet werden, die mindestens 39 kg wiegen und die

Tabletten schlucken können.

Für Kinder mit einem Körpergewicht unter 39 kg wird bevorzugt Telzir Suspension zum Einnehmenempfohlen. Diese erlaubt bei Kindern die genaueste Dosierung auf Basis des Körpergewichts (siehebitte Fachinformation für Telzir Suspension zum Einnehmen).

Telzir mit Ritonavir wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren aufgrundnicht ausreichender Daten zur Pharmakokinetik, zur Unbedenklichkeit und zum antiviralen

Ansprechen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Pharmakokinetik von Fosamprenavir wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.2); daher können keine Empfehlungen für diese Patientengruppe gegeben werden.

Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht für notwendigerachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Für Erwachsene mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score: 5-6) beträgt die empfohlene

Dosis 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich.

Für Erwachsene mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score: 7-9) beträgt dieempfohlene Dosis 450 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmaltäglich. Diese Dosisanpassung wurde nicht in einer klinischen Prüfung ermittelt, sondern wurde durch

Extrapolation abgeleitet (siehe Abschnitt 5.2). Da diese Fosamprenavir-Dosierung mit der

Tablettenform nicht erreicht werden kann, sollten diese Patienten mit der Fosamprenavir Suspensionzum Einnehmen behandelt werden.

Bei Erwachsenen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score: 10-15) sollte

Fosamprenavir mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis von 300 mg Fosamprenavir zweimaltäglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich angewendet werden. Da diese Fosamprenavir-

Dosierung mit der Tablettenform nicht erreicht werden kann, sollten diese Patienten mit der

Fosamprenavir Suspension zum Einnehmen behandelt werden.

Auch nach diesen Dosisanpassungen für Erwachsene mit Leberfunktionsstörungen können als Folgeerhöhter Variabilität zwischen den Patienten (siehe Abschnitt 5.2) bei einigen Patienten höhere oderniedrigere Amprenavir- und/oder Ritonavir-Plasmakonzentrationen als erwartet im Vergleich zu

Patienten mit normaler Leberfunktion auftreten; daher ist es geboten, die Sicherheit und dasvirologische Ansprechen engmaschig zu überwachen.

Für Kinder und Jugendliche mit Leberfunktionsstörung kann keine Dosierungsempfehlung gegebenwerden, da keine Studien in diesen Altersgruppen durchgeführt wurden.

Überempfindlichkeit gegen Fosamprenavir, Amprenavir oder Ritonavir oder einen der in Abschnitt6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Telzir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische Breitebesitzen und außerdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4) darstellen, z. B.

Alfuzosin, Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dihydroergotamin, Ergotamin, Pimozid,

Quetiapin, Chinidin, Terfenadin, orales Midazolam (zu Vorsichtsmaßnahmen bei parenteralverabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5), orales Triazolam, Sildenafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertonie (zur Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit erektiler

Dysfunktion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung des Antipsychotikums Lurasidon zusammen mit Fosamprenavir/

Ritonavir (FPV/RTV) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Paritaprevir und Fosamprenavir/Ritonavir (FPV/RTV) ist aufgrunddes erwarteten Anstiegs des Paritaprevirspiegels und der fehlenden klinischen Daten zur Abschätzungdes Ausmaßes dieses Anstiegs kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Simvastatin oder Lovastatin ist wegen erhöhter

Plasmakonzentrationen von Lovastatin und Simvastatin kontraindiziert, da das Risiko einer Myopathieeinschließlich Rhabdomyolyse erhöht sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Telzir mit Ritonavir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringetherapeutische Breite besitzen und außerdem von der Verstoffwechselung über CYP2D6 abhängigsind, z. B. Flecainid und Propafenon (siehe Abschnitt 4.5).

Die kombinierte Anwendung von Rifampicin zusammen mit Telzir und niedrig dosiertem Ritonavir istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen aufgrund des

Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und einer verminderten therapeutischen Wirkung von

Amprenavir während der Einnahme von Telzir nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Telzir oder jede andere antiretrovirale Therapienicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische

Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können.

Fosamprenavir enthält eine Sulfonamid-Gruppe. Das Potenzial für eine Kreuzallergie zwischen

Arzneimitteln der Sulfonamidklasse und Fosamprenavir ist nicht bekannt. In den Zulassungsstudienmit Telzir wurden nach Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir keine Hinweise auf ein erhöhtes

Risiko von Hautausschlägen bei Patienten mit einer Sulfonamidallergie in der Vorgeschichte gefundenim Vergleich zu den Patienten ohne Sulfonamidallergie. Telzir sollte dennoch bei Patienten mitbekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Die gemeinsame Anwendung von 700 mg Telzir zweimal täglich mit Ritonavir in Dosierungenoberhalb von 100 mg zweimal täglich wurde klinisch nicht geprüft. Die Anwendung höherer

Ritonavir-Dosen könnte das Sicherheitsprofil der Kombination verändern und wird daher nichtempfohlen.

Telzir in Kombination mit Ritonavir sollte mit Vorsicht und in reduzierter Dosierung bei Erwachsenenmit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion angewendet werden(siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische

Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen

Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser

Arzneimittel.

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven

Hepatitis haben eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen

Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei

Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine

Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Halofantrin oder (systemisch gegebenem) Lidocain wirdnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Die gleichzeitige Anwendung von Telzirmit PDE5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil) wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Anwendung von Telzir, geboostert mit niedrigdosiertem Ritonavir, und den oben genannten PDE5-Inhibitoren deren Konzentration wesentlicherhöht. Dies kann zu Nebenwirkungen wie Hypotension, Sehstörungen und Priapismus führen, diedurch PDE5-Inhibitoren verursacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Es ist zu beachten, dass diegleichzeitige Anwendung von Telzir, geboostert mit niedrig dosiertem Ritonavir, und Sildenafil, wennes zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet wird, kontraindiziert ist (siehe

Abschnitt 4.3).

Eine Verringerung der Dosierung von Rifabutin um mindestens 75 % wird bei gleichzeitiger

Anwendung von Telzir mit Ritonavir empfohlen. Weitere Dosisreduktionen können erforderlich sein(siehe Abschnitt 4.5).

Wegen des erhöhten Risikos von hepatischen Transaminaseanstiegen und veränderter Hormonspiegelnach gleichzeitiger Gabe von Fosamprenavir, Ritonavir und oralen Kontrazeptiva werden Frauen imgebärfähigen Alter andere, nicht-hormonelle Verhütungsmethoden empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir und

Östrogenen und/oder Gestagenen zur Hormonersatztherapie vor. Die Wirksamkeit und Sicherheitdieser Therapien zusammen mit Fosamprenavir und Ritonavir wurde bisher nicht belegt.

Die Anwendung von Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenobarbital) sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei

Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig einnehmen, kann Telzir wegen verringerter

Plasmaspiegel von Amprenavir weniger wirksam sein (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen von immunsuppressiv wirkenden

Arzneimitteln (Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin) wird bei gleichzeitiger Gabe von Telzirempfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen von trizyklischen Antidepressiva (z. B.

Desipramin und Nortriptylin) wird bei gleichzeitiger Gabe von Telzir empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien zusammen mit Telzir gegeben werden, wird eineverstärkte Kontrolle der INR (International Normalised Ratio) empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Telzir und Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden,die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche

Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen einschließlich Morbus

Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir/Ritonavir mit anderen antineoplastischen

Arzneimitteln, die über CYP3A metabolisiert werden (z. B. Dasatinib, Nilotinib, Ibrutinib, Vinblastinund Everolimus) kann die Konzentrationen dieser Arzneimittel und somit möglicherweise das Risikovon Nebenwirkungen erhöhen, die üblicherweise mit diesen Wirkstoffen verbunden sind. Bittebeachten Sie die entsprechenden Produktinformationen zu diesen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5).

Direkt gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) antiviral wirksame Substanzen: Wenn direkt gegen das

Hepatitis-C-Virus antiviral wirksame Substanzen (DAA), die über CYP3A4 verstoffwechselt werdenoder Induktoren/Inhibitoren des CYP3A4 sind, gleichzeitig mit Fosamprenavir/Ritonavir angewendetwerden, werden aufgrund der Hemmung oder Verstärkung der Aktivität der CYP3A4-Enzymeveränderte Plasmakonzentrationen der Arzneimittel erwartet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Hautausschläge/Hautreaktionen

Die meisten Patienten mit leichtem oder mittelschwerem Hautausschlag können die Einnahme von

Telzir fortsetzen. Geeignete Antihistaminika (z. B. Cetirizindihydrochlorid) können den Juckreizlindern und das Abklingen des Hautausschlages beschleunigen. Über schwere und lebensbedrohliche

Hautreaktionen einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms wurde bei weniger als 1 % der

Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm berichtet. Im Falle von schweren Hautausschlägenoder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden

Symptomen muss Telzir dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern (PI) behandelt wurden, liegen

Berichte über eine Zunahme von Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und

Hämarthrosen vor. Bei einigen Patienten war die Gabe von Faktor VIII erforderlich. In über der Hälftedieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Abbruch wiederaufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nichtgeklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungenaufmerksam gemacht werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-carinii-

Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlungeinzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Wenn Fosamprenavir und Ritonavir zusammen gegeben werden, kann das

Wechselwirkungsprofil von Ritonavir überwiegen, da Ritonavir der stärkere CYP3A4-Inhibitorist. Vor Beginn einer Behandlung mit Telzir mit Ritonavir muss daher die gesamte

Fachinformation zu Ritonavir zu Rate gezogen werden. Ritonavir hemmt ferner CYP2D6,allerdings in einem geringeren Umfang als CYP3A4. Ritonavir induziert CYP3A4, CYP1A2,

CYP2C9 und Glucuronosyl-Transferase.

Zusätzlich werden sowohl Amprenavir, der wirksame Metabolit von Fosamprenavir, als auch

Ritonavir hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, dieentweder auf dem gleichen Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern, die

Pharmakokinetik von Amprenavir und Ritonavir verändern. Umgekehrt kann Fosamprenavir mit

Ritonavir in ähnlicher Weise die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln, die über diesen Wegverstoffwechselt werden, beeinflussen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Soweit nicht anders angegeben, wurden die unten aufgeführten Studien mit der empfohlenen

Dosierung von Fosamprenavir/Ritonavir (d. h. 700/100 mg zweimal täglich) durchgeführt; die

Bewertung der Interaktion wurde unter Steady-State-Bedingungen bei einer Anwendungsdauer der

Arzneimittel von 10 bis 21 Tagen vorgenommen.

Arzneimittelklassen Interaktion Empfehlung zur

Komedikation

Änderungen desgeometrischen

Mittelwertes (%)(Möglicher Mechanismus)

ANTIRETROVIRALE

ARZNEIMITTEL

Nicht-Nukleosidische

Reverse-Transkriptase-

Hemmer:

Efavirenz Keine klinisch signifikante Keine Dosisanpassung600 mg einmal täglich Interaktion zu beobachten. notwendig.

Nevirapin Keine klinisch signifikante Keine Dosisanpassung200 mg zweimal täglich Interaktion zu beobachten. notwendig.

Etravirin Amprenavir AUC ↑ 69 % Dosisreduktion von Telzir

Amprenavir Cmin ↑ 77 % kann erforderlich sein

Amprenavir Cmax ↑ 62 % (Suspension zum Einnehmen(Studie wurde an verwenden).8 Patienten durchgeführt) Etravirin AUC ↔a

Etravirin Cmin↔a

Etravirin C ↔amaxa Vergleich basierend aufhistorischer Kontrolle.

Nukleosid/Nukleotidische

Reverse-Transkriptase-

Hemmer:

Abacavir Keine klinisch signifikante Keine Dosisanpassung

Lamivudin Interaktion zu erwarten. notwendig.

Zidovudin

Studie mit Amprenavirdurchgeführt.

Keine FPV/RTV

Interaktionsstudien.

Didanosin Kautablette Keine klinisch signifikante Kein Einnahmeabstand oder

Interaktion zu erwarten. Dosisanpassung notwendig

Keine Interaktionsstudien. (siehe Antazida).

Didanosin Keine klinisch signifikante Keine Dosisanpassungmagensaftresistente Interaktion zu erwarten. notwendig.

Kapsel

Keine Interaktionsstudien.

Tenofovirdisoproxil Keine klinisch signifikante Keine Dosisanpassung245 mg einmal täglich Interaktion beobachtet. notwendig.

Protease-Inhibitoren:

Gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien wird eine Doppelbehandlung mit

Proteaseinhibitoren im Allgemeinen nicht empfohlen.

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir: Cmax ↑ 30 % Die gleichzeitige Anwendung400 mg/100 mg Lopinavir: AUC ↑ 37 % wird nicht empfohlen.zweimal täglich Lopinavir: Cmin ↑ 52 %

Amprenavir: Cmax ↓ 58 %

Amprenavir: AUC ↓ 63 %

Amprenavir: Cmin ↓ 65 %

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir: Cmax ↔*533 mg/133 mg zweimal Lopinavir: AUC ↔*täglich Lopinavir: Cmin ↔*

* im Vergleich zu

Lopinavir/Ritonavir(Telzir 1400 mg zweimal 400 mg/100 mg zweimaltäglich) täglich

Amprenavir: Cmax ↓ 13 %*

Amprenavir: AUC ↓ 26 %*

Amprenavir: Cmin ↓ 42 %*

* im Vergleich zu

Fosamprenavir/Ritonavir700 mg/100 mg zweimaltäglich(Gemischte CYP3A4-

Induktion/Inhibition, Pgp-

Induktion)

Indinavir Keine Dosisempfehlung

Saquinavir möglich.

Keine Interaktionsstudien.

Atazanavir Atazanavir: Cmax ↓ 24 %* Keine Dosisanpassung

Atazanavir: AUC ↓ 22 %* notwendig.300 mg einmal täglich Atazanavir: Cmin↔*

* im Vergleich zu

Atazanavir/Ritonavir300 mg/100 mg einmal täglich

Amprenavir: Cmax ↔

Amprenavir: AUC ↔

Amprenavir: Cmin ↔

Integrase-Inhibitoren

Raltegravir Im Nüchternzustand Die gleichzeitige Anwendungwird nicht empfohlen.400 mg zweimal täglich Amprenavir: Die signifikante Abnahme der

Cmax ↓ 14 % (- 36 %; + 15 %) Exposition und der Cmin-

AUC ↓ 16 % (- 36 %; + 8 %) Werte, die sowohl für

Cmin ↓ 19 % (- 42 %; + 13 %) Amprenavir als auch für

Raltegravir beobachtet wurde

Raltegravir: (besonders bei Anwendung

Cmax ↓ 51% (- 75 %; - 3 %) nach einer Mahlzeit), kann

AUC ↓ 55 % (- 76 %; - 16 %) bei den Patienten zu einem

Cmin ↓ 36 % (- 57 %; - 3 %) virologischen Versagenführen.

Nach einer Mahlzeit

Amprenavir:

Cmax ↓ 25 % (- 41 %; - 4 %)

AUC ↓ 25 % (- 42 %; - 3 %)

Cmin ↓ 33 % (- 50 %; - 10 %)

Raltegravir:

Cmax ↓ 56 % (- 70 %; - 34 %)

AUC ↓ 54 % (- 66 %; - 37 %)

Cmin ↓ 54 % (- 74 %; - 18 %)

Dolutegravir Dolutegravir Basierend auf den klinischen

Daten zur Beziehung50 mg einmal täglich Cmax ↓ 24 % zwischen Exposition und

AUC ↓ 35 % Ansprechen, wird eine

Cτ ↓ 49 % Dosisanpassung für

Fosamprenavir oder

Amprenavir: Cmax ↔ Dolutegravir nicht

Amprenavir: AUC ↔ empfohlen.

Amprenavir: Cmin ↔ Vorsicht ist geboten, wenndiese Kombination bei

Integrase-Inhibitor-resistenten

Patienten angewendet wird.

Eine engmaschige

Überwachung wirdempfohlen.

CCR5-Rezeptor-Antagonisten

Maraviroc Maraviroc: AUC12 ↑ 2,49 Die gleichzeitige Anwendung

Maraviroc: Cmax ↑ 1,52 wird nicht empfohlen. Die

Maraviroc: C12 ↑ 4,74 signifikante Abnahme der300 mg zweimal täglich Cmin-Werte, die für

Amprenavir: AUC12 ↓ 0,65 Amprenavir beobachtet

Amprenavir: Cmax ↓ 0,66 wurde, kann bei den Patienten

Amprenavir: C12 ↓ 0,64 zu einem virologischen

Versagen führen.

Ritonavir: AUC12 ↓ 0,66

Ritonavir: Cmax ↓ 0,61

Ritonavir: C12 ↔ 0,86

Arzneimittel gegen Hepatitis C

Simeprevir Wechselwirkungen wurden Die gleichzeitige Anwendung

Daclatasvir nicht untersucht. wird nicht empfohlen.

Die Ergebnisse aus Studien mitanderen HIV-Protease-

Inhibitoren und Simepreviroder Daclatasvir deuten daraufhin, dass die gleichzeitige

Anwendung mit

Fosamprenavir/Ritonaviraufgrund der CYP3A4-

Enzyminhibition zu erhöhten

Plasmaspiegeln von

Simeprevir oder Daclatasvirführt.

Paritaprevir Wechselwirkungen wurden Kontraindiziert (siehe(als Kombinations- nicht untersucht. Abschnitt 4.3).präparat mit Ritonavir Die Ergebnisse aus Studien mitund Ombitasvir und anderen HIV-Protease-gleichzeitig angewendet Inhibitoren undmit Dasabuvir) Paritaprevir/Ritonavir/

Ombitasvir +/- Dasabuvirdeuten darauf hin, dass diegleichzeitige Anwendung von

Fosamprenavir/Ritonavir mit

Paritaprevir/Ritonavir/

Ombitasvir +/- Dasabuviraufgrund der CYP3A4-

Enzyminhibition und derhöheren Ritonavir-Dosis zuerhöhten Plasmaspiegeln von

Paritaprevir führt.

ANTIARRHYTHMIKA

Amiodaron Amiodaron: ↑ zu erwarten Kontraindiziert (siehe

Bepridil Bepridil: ↑ zu erwarten Abschnitt 4.3).

Quinidin Quinidin: ↑ zu erwarten Schwerwiegende und/oder

Flecainid lebensbedrohliche Reaktionen

Propafenon (CYP3A4-Inhibition durch wie Herzrhythmusstörungen

FPV/RTV) möglich.

Flecainid: ↑ zu erwarten

Propafenon: ↑ zu erwarten(CYP2D6-Inhibition durch

RTV)

ERGOTAMIN-

DERIVATE

Dihydroergotamin Dihydroergotamin: ↑ zu Kontraindiziert (siehe

Ergotamin erwarten Abschnitt 4.3).

Ergonovin Ergonovin: ↑ zu erwarten Schwerwiegende und/oder

Methylergonovin Ergotamin: ↑ zu erwarten lebensbedrohliche Reaktionen

Methylergonovin: ↑ zu wie akute Ergotamin-bedingteerwarten Toxizität möglich,gekennzeichnet durch(CYP3A4-Inhibition durch periphere Vasospasmen und

FPV/RTV) Ischämie der Extremitätenund anderer Gewebe.

MAGEN-DARM-

MOTILITÄTSSTEI-

GERNDE SUBSTANZEN

Cisaprid Cisaprid: ↑ zu erwarten Kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).(CYP3A4-Inhibition durch Schwerwiegende und/oder

FPV/RTV) lebensbedrohliche Reaktionenwie Herzrhythmusstörungenmöglich.

ANTIHISTAMINIKA(HISTAMIN-H1-

REZEPTOR-

ANTAGONISTEN)

Astemizol Astemizol: ↑ zu erwarten Kontraindiziert (siehe

Terfenadin Terfenadin: ↑ zu erwarten Abschnitt 4.3).

Schwerwiegende und/oder(CYP3A4-Inhibition durch lebensbedrohliche Reaktionen

FPV/RTV) wie Herzrhythmusstörungenmöglich.

NEUROLEPTIKA

Pimozid Pimozid: ↑ zu erwarten Kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).(CYP3A4-Inhibition durch Schwerwiegende und/oder

FPV/RTV) lebensbedrohliche Reaktionenwie Herzrhythmusstörungenmöglich.

ANTIPSYCHOTIKA

Quetiapin Aufgrund der CYP3A- Die gleichzeitige Anwendung

Inhibition durch Telzir werden von Telzir und Quetiapin isterhöhte Quetiapin- kontraindiziert, da sie die

Konzentrationen erwartet. Quetiapin-bedingte Toxizitäterhöhen kann. Erhöhte

Plasmakonzentrationen von

Quetiapin können zum Komaführen.

Lurasidon Lurasidon: ↑ zu erwarten Die gleichzeitige Anwendung(CYP3A4-Inhibition) von Fosamprenavir/Ritonavirzusammen mit Lurasidon istwegen möglichenschwerwiegenden und/oder

Keine FPV/RTV lebensbedrohlichen

Interaktionsstudien. Reaktionen im

Zusammenhang mit

Lurasidon kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3)

INFEKTION

Antibiotika:

Clarithromycin Clarithromycin: moderate ↑ zu Mit Vorsicht anzuwenden.erwarten

Studie mit Amprenavirdurchgeführt. (CYP3A4-Inhibition)

Keine FPV/RTV

Interaktionsstudien.

Erythromycin Erythromycin: ↑ zu erwarten Mit Vorsicht anzuwenden.

Keine Interaktionsstudien. (CYP3A4-Inhibition durch

FPV/RTV)

Antimykobakterielle

Wirkstoffe:

Rifabutin Rifabutin: Cmax ↓ 14 %* Der Anstieg von 25-O-150 mg jeden zweiten Tag Rifabutin: AUC(0-48) ↔* Desacetylrifabutin (aktiver

Metabolit) kann25-O-Desacetylrifabutin: möglicherweise zu einem

Cmax↑ 6fach* Anstieg der mit Rifabutin25-O-Desacetylrifabutin: verbundenen

AUC(0-48) ↑ 11fach* Nebenwirkungen,

*im Vergleich zu Rifabutin insbesondere Uveitis, führen.300 mg einmal täglich

Es wird eine Verringerung

Verfügbarkeit von Amprenavir der Standarddosierung vonim Vergleich zu historischen Rifabutin um 75 %

Daten unverändert. empfohlen (d. h. 150 mgjeden zweiten Tag). Eine(Gemischte CYP3A4- weitere Dosisreduktion kann

Induktion/Inhibition) erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.4).

Rifampicin Amprenavir: AUC ↓ 82 % Kontraindiziert (siehe600 mg einmal täglich Abschnitt 4.3).

(Amprenavir ohne Signifikante ↓ APV zu Die Abnahme der

Ritonavir) erwarten Amprenavir AUC kann zueinem virologischen

Keine FPV/RTV (CYP3A4-Induktion durch Versagen und zu

Interaktionsstudien. Rifampicin) Resistenzentwicklung führen.

Bei Versuchen mit anderen

Proteasehemmern in

Kombination mit Ritonavir,die erniedrigten

Plasmaspiegel durch eine

Dosiserhöhung der anderen

Proteasehemmerauszugleichen, wurden sehrhäufig unerwünschte

Wirkungen auf die Leberbeobachtet.

Antimykotika:

Ketoconazol Ketoconazol: Cmax ↑ 25 % Hohe Ketoconazol- oder200 mg einmal täglich vier Ketoconazol: AUC ↑ 2,69fach Itraconazol-Dosen

Tage lang (> 200 mg/Tag) werden nicht

Amprenavir: Cmax ↔ empfohlen.

Amprenavir: AUC ↔

Amprenavir: Cmin ↔

Itraconazol Itraconazol: ↑ zu erwarten

Keine Interaktionsstudien. (CYP3A4-Inhibition durch

FPV/RTV)

ANTAZIDA, HISTAMIN-

H2-REZEPTOR-

ANTAGONISTEN UND

PROTONENPUMPEN-

HEMMER

Einzeldosis von 30 ml Amprenavir: Cmax ↓ 35 % Keine Dosisanpassung mit

Suspension eines Amprenavir: AUC ↓ 18 % Antazida, Protonenpumpen-

Antazidums (entsprechend Amprenavir: Cmin (C12h) ↔ Hemmern oder Histamin-H2-3,6 g Aluminiumhydroxid Rezeptorantagonistenund 1,8 g Magnesium- notwendig.hydroxid)(Telzir-Einzeldosis von1400 mg)

Ranitidin Amprenavir: Cmax ↓ 51 %

Einzeldosis von 300 mg Amprenavir: AUC ↓ 30 %

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔(Telzir-Einzeldosis von1400 mg)

Esomeprazol Amprenavir: Cmax ↔20 mg einmal täglich Amprenavir: AUC ↔

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔(Erhöhung des Magen-pH-

Werts)

ANTIKONVULSIVA

Phenytoin Phenytoin: Cmax ↓ 20 % Es wird empfohlen, die300 mg einmal täglich Phenytoin: AUC ↓ 22 % Phenytoin-Plasmaspiegel zu

Phenytoin: Cmin ↓ 29 % überwachen und die

Phenytoin-Dosis, falls(Moderate CYP3A4-Induktion erforderlich, zu erhöhen.durch FPV/RTV)

Amprenavir: Cmax ↔

Amprenavir: AUC ↑ 20 %

Amprenavir: Cmin ↑ 19 %

Phenobarbital Amprenavir: ↓ zu erwarten Mit Vorsicht anzuwenden

Carbamazepin (siehe Abschnitt 4.4).(Moderate CYP3A4-Induktion)

Keine Interaktionsstudien.

Lidocain Lidocain: ↑ zu erwarten Die gleichzeitige Anwendung(systemisch verabreicht) wird nicht empfohlen. Die(CYP3A4-Inhibition durch kombinierte Anwendung

Keine Interaktionsstudien. FPV/RTV) kann schwere

Nebenwirkungen verur-sachen (siehe Abschnitt 4.4).

Halofantrin Halofantrin: ↑ zu erwarten Die gleichzeitige Anwendungwird nicht empfohlen. Die

Keine Interaktionsstudien. (CYP3A4-Inhibition durch kombinierte Anwendung

FPV/RTV) kann schwere

Nebenwirkungen verur-sachen (siehe Abschnitt 4.4).

PDE5-INHIBITOREN

Sildenafil PDE5-Inhibitoren: ↑ zu Die gleichzeitige Anwendung

Vardenafil erwarten wird nicht empfohlen. Die

Tadalafil kombinierte Anwendung(CYP3A4-Inhibition durch kann eine Erhöhung der durch

Keine Interaktionsstudien. FPV/RTV) PDE5-Inhibitorenverursachten

Nebenwirkungen,einschließlich Hypotension,

Sehstörungen und

Priapismus, verursachen(siehe Produktinformation der

PDE5-Inhibitoren). Die

Patienten sollten gewarntwerden, dass diese

Nebenwirkungen möglichsind, wenn PDE5-Inhibitorengleichzeitig mit

Telzir/Ritonavir angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist zu beachten, dass diegleichzeitige Anwendung von

Telzir, geboostert mit niedrigdosiertem Ritonavir, und

Sildenafil, wenn es zur

Behandlung der pulmonalenarteriellen Hypertonieangewendet wird,kontraindiziert ist (siehe

Abschnitt 4.3).

INHALATIVE/

INTRANASAL

ANZUWENDENDE

STEROIDE

Fluticasonpropionat Fluticasonpropionat: ↑ Die gleichzeitige Anwendung50 µg intranasal 4-mal wird nicht empfohlen, es seitäglich 7 Tage lang Endogener Kortisolspiegel: ↓ denn, dass der mögliche86 % Nutzen einer Behandlung das(Ritonavir 100 mg Kapseln Risiko systemischerzweimal täglich 7 Tage Die Wirkung einer hohen kortikosteroider Wirkungenlang) systemischen Fluticason- überwiegt (siehe

Exposition auf die Abschnitt 4.4). Eine

Plasmaspiegel von Ritonavir Reduktion derist nicht bekannt. Glukokortikoid-Dosis solltezusammen mit einer

Stärkere Effekte sind nach engmaschigen Überwachung

Inhalation von auf lokale und systemische

Fluticasonpropionat zu Wirkungen oder einemerwarten. Wechsel auf ein

Glukokortikoid, das kein(CYP3A4-Inhibition durch Substrat von CYP3A4

FPV/RTV) darstellt (z. B.

Beclometason), in Erwägunggezogen werden. Darüberhinaus muss im Falle eines

Absetzens der

Glukokortikoide dieschrittweise Dosisreduktionggf. über einen längeren

Zeitraum durchgeführtwerden.

ALPHA 1-

ADRENOREZEPTOR-

ANTAGONIST

Alfuzosin Es besteht die Möglichkeit Die gleichzeitige Anwendungeiner erhöhten Alfuzosin- der Kombination

Konzentration, die zu Telzir/Ritanovir und

Hypertonie führen kann. Der Alfuzosin ist kontraindiziert

Mechanismus der (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkung ist die

CYP3A4-Inhibition durch

Fosamprenavir/Ritonavir.

PFLANZLICHE

PRODUKTE

Johanniskraut (Hypericum Amprenavir ↓ zu erwarten Pflanzliche Zubereitungen,perforatum) die Johanniskraut enthalten,(CYP3A4-Induktion durch dürfen nicht mit Telzir

Johanniskraut) kombiniert werden (siehe

Abschnitt 4.3). Wenn ein

Patient bereits Johanniskrauteinnimmt, sind die

Amprenavir- und

Ritonavirspiegel und die

HIV-RNA zu überprüfen unddas Johanniskraut abzusetzen.

Amprenavir- und

Ritonavirspiegel könntendurch das Absetzen von

Johanniskraut ansteigen. Dieinduzierende Wirkung von

Johanniskraut kannmindestens bis 2 Wochennach Absetzen anhalten.

HMG-COA

REDUKTASE-

INHIBITOREN

Lovastatin Lovastatin: ↑ zu erwarten Kontraindiziert (siehe

Simvastatin Abschnitt 4.3).

Simvastatin: ↑ zu erwarten

Erhöhte Plasmaspiegel der(CYP3A4-Inhibition durch HMG-CoA-Reduktase-

Keine Interaktionsstudien. FPV/RTV) Inhibitoren können zu

Myopathie, einschließlich

Rhabdomyolyse, führen.

Es werden Pravastatin oder

Fluvastatin empfohlen, daderen Verstoffwechselungnicht von CYP3A4 abhängigist und daher keine

Wechselwirkungen mit

Protease-Inhibitoren zuerwarten sind.

Atorvastatin Atorvastatin: Cmax ↑ 184 % Atorvastatin-Dosen höher als10 mg einmal täglich vier Atorvastatin: AUC ↑ 153 % 20 mg/Tag sollten nicht

Tage lang Atorvastatin: Cmin ↑ 73 % angewendet werden; einesorgfältige Überwachung auf

Amprenavir: Cmax ↔ durch Atorvastatin bedingte

Amprenavir: AUC ↔ Toxizität ist erforderlich.

Amprenavir: Cmin ↔(CYP3A4-Inhibition durch

FPV/RTV)

IMMUNSUPPRESSIVA

Cyclosporin Cyclosporin: ↑ zu erwarten Es wird eine häufige

Rapamycin Rapamycin: ↑ zu erwarten Überwachung der

Tacrolimus Tacrolimus: ↑ zu erwarten therapeutischen

Konzentrationen bis zur

Keine Interaktionsstudien. (CYP3A4-Inhibition durch Stabilisierung der Spiegel

FPV/RTV) empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

BENZODIAZEPINE

Midazolam Midazolam: ↑ zu erwarten (3 Telzir/Ritonavir sollte nichtbis 4fach bei parenteralem zusammen mit oral

Keine Interaktionsstudien. Midazolam) eingenommenem Midazolamangewendet werden (siehe

Auf Basis der Daten zu Abschnitt 4.3), während beianderen Protease-Inhibitoren gleichzeitiger Anwendungwerden nach oraler Gabe von von Telzir/Ritonavir mit

Midazolam signifikant höhere parenteralem Midazolam

Plasmakonzentrationen von Vorsicht geboten ist.

Midazolam erwartet.

Die gemeinsame Anwendung(CYP3A4-Inhibition durch von Telzir/Ritonavir mit

FPV/RTV) parenteralem Midazolamsollte nur auf einer

Intensivstation (ICU) odereiner ähnlichen Einrichtung,in der eine engmaschigeklinische Überwachung undangemessene medizinische

Maßnahmen im Falle des

Auftretens von

Atemdepression und/oderverlängerter Sedierungsichergestellt werden können,erfolgen.

Eine Dosisanpassung von

Midazolam sollte in Betrachtgezogen werden, besonderswenn mehr als eine Dosis von

Midazolam gegeben wird.

TRIZYKLISCHE

ANTIDEPRESSIVA

Desipramin Trizyklische Antidepressiva: ↑ Eine sorgfältige

Nortriptylin zu erwarten Überwachung dertherapeutischen Wirkungen

Keine Interaktionsstudien. (Leichte CYP2D6-Inhibition und Nebenwirkungen vondurch RTV) trizyklischen Antidepressivawird empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

OPIOIDE

Methadon (R-) Methadon: Cmax ↓ 21 % Die Verringerung des aktiven≤ 200 mg einmal täglich (R-) Methadon: AUC ↓ 18 % (R)-Enantiomers von

Methadon wird als klinisch(CYP-Induktion durch nicht signifikant erachtet.

FPV/RTV) Sicherheitshalber sollten die

Patienten jedoch auf

Entzugssymptome hinüberwacht werden.

ORALE

ANTIKOAGULANZIEN

Warfarin Möglich ↓ oder ↑ der Eine verstärkte Kontrolle der

Andere orale antithrombotischen Wirkung INR (International

Antikoagulanzien Normalised Ratio) wird(CYP2C9-Induktion und/oder - empfohlen (siehe

Keine Interaktionsstudien. Inhibition durch RTV) Abschnitt 4.4).

ORALE

KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol 0,035 Ethinylestradiol: Cmax ↓ 28 % Für Frauen im gebärfähigenmg/Norethisteron 0,5 mg Ethinylestradiol: AUC ↓ 37 % Alter werden andere, nicht-einmal täglich hormonelle Methoden zur

Norethisteron: Cmax ↓ 38 % Empfängnisverhütung

Norethisteron: AUC ↓ 34 % empfohlen (siehe

Norethisteron: Cmin ↓ 26 % Abschnitt 4.4).

(CYP3A4-Induktion durch

FPV/RTV)

Amprenavir: Cmax ↔*

Amprenavir: AUC ↔*

Amprenavir: Cmin ↔*

* im Vergleich zu historischen

Daten

Ritonavir: Cmax ↑ 63 %*

Ritonavir: AUC ↑ 45 %*

* im Vergleich zu historischen

Daten

Bei einigen Patienten tratenklinisch signifikant erhöhte

Lebertransaminasewerte auf.

SELEKTIVE

SEROTONIN

REUPTAKE-

INHIBITOREN (SSRIs)

Paroxetin Paroxetin: Cmax ↓ 51 % Eine schrittweise Steigerung

Paroxetin: AUC ↓ 55 % der Dosis von Paroxetin auf20 mg einmal täglich Basis einer klinischen

Amprenavir: Cmax ↔* Bewertung des

Amprenavir: AUC ↔* antidepressiven Ansprechens

Amprenavir: Cmin ↔* wird empfohlen. Patienten,

* im Vergleich zu historischen die stabil auf Paroxetin

Daten eingestellt sind und die eine

Behandlung mit Telzir und

Mechanismus unbekannt. Ritonavir beginnen, solltenauf das Ansprechen auf das

Antidepressivum hinüberwacht werden.

ANTINEOPLASTISCHE

WIRKSTOFFE,

DIE ÜBER CYP3A

METABOLISIERT

WERDEN

Beispiele antineoplastischer Dasatinib: ↑ zu erwarten Bei gleichzeitiger

Wirkstoffe: Nilotinib: ↑ zu erwarten Anwendung von

Dasatinib Ibrutinib: ↑ zu erwarten antineoplastischen

Nilotinib Vinblastin: ↑ zu erwarten Wirkstoffen, die über CYP3A

Ibrutinib Everolimus: ↑ zu erwarten metabolisiert werden,

Vinblastin (CYP3A4-Inhibition) zusammen mit

Everolimus Fosamprenavir/Ritonavirkann die Plasmakonzentration

Keine FPV/RTV dieser

Interaktionsstudien. antineoplastischen

Arzneimittel ansteigen. Diesführt möglicherweise zueinem erhöhten Risiko an

Nebenwirkungen, dieüblicherweise mitantineoplastischen

Arzneimitteln verbunden sind.

Bei gleichzeitiger

Anwendung vonantineoplastischen

Wirkstoffen, die über CYP3Ametabolisiert werden,beachten Sie bitte dieentsprechenden

Produktinformationen dieser

Arzneimittel.

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einervertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die

Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den

Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogenwerden.

Bisher liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Fosamprenavir bei Schwangeren vor. Beim Menschen wurde gezeigt, dass

Amprenavir die Plazenta passiert.

In Tierversuchen wurden bei Plasmakonzentrationen von Amprenavir (AUC), die niedriger lagen alsdie nach therapeutischer Exposition bei mit Telzir behandelten Patienten, gewisse toxische Effekte aufdie Entwicklung gesehen (siehe Abschnitt 5.3). Im Hinblick auf die niedrige Exposition in den Studienzur Reproduktionstoxizität ist das Potenzial für Entwicklungsstörungen noch nicht umfassendbestimmt worden.

Telzir darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen dasmögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.

In der Milch laktierender Ratten wurden Amprenavir-verwandte Stoffe nachgewiesen, es ist jedochnicht bekannt, ob Amprenavir beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Junge Ratten, die prä- undpostnatal Amprenavir und Fosamprenavir ausgesetzt waren, zeigten Entwicklungsstörungen (siehe

Abschnitt 5.3).

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Es liegen keine Humandaten zur Wirkung von Fosamprenavir auf die Fertilität vor. In Studien bei

Ratten wurde mit Fosamprenavir kein großer Einfluss auf die Fertilität oder die

Fortpflanzungsfähigkeit beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Telzir in Kombination mit Ritonavir auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das

Nebenwirkungsprofil von Telzir sollte bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeugzu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Das Nebenwirkungsprofil war in allen entsprechenden Studien bei Erwachsenen ähnlich, sowohl beiantiretroviral nicht vorbehandelten (APV30002, ESS100732) als auch bei mit Proteasehemmernvorbehandelten Patienten (Dosierung zweimal täglich, APV30003). Dies basiert auf Sicherheitsdatenvon insgesamt 864 Patienten, die mit Fosamprenavir/Ritonavir in diesen drei Studien behandeltwurden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 5 % der behandelten erwachsenen Patienten) unterder Fosamprenavir/Ritonavir-Kombination waren gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Diarrhoe,

Bauchschmerzen und Erbrechen) und Kopfschmerzen. Die meisten Nebenwirkungen, die mit

Fosamprenavir/Ritonavir-Kombinationstherapien assoziiert wurden, waren leicht bis mittelschwerausgeprägt, traten frühzeitig auf und waren selten behandlungslimitierend. Auch ernstzunehmendere

Nebenwirkungen wie schwerwiegende Hautausschläge und Erhöhungen hepatischer Transaminasenwurden berichtet (siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).

Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-System nach Organklassen und absoluter Häufigkeitaufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nichtbekannt.

Die Häufigkeit der unten genannten Nebenwirkungen wurde auf Basis von klinischen Studien undnach Markteinführung gewonnenen Daten ermittelt.

Die meisten der unten angeführten Nebenwirkungen stammen aus drei großen Studien mit

Erwachsenen. Die unerwünschten Ereignisse waren zumindest mittelschwer ausgeprägt (Grad 2 oderhöher), traten bei wenigstens 1 % der Patienten auf und standen nach Auskunft der Studienärzte im

Zusammenhang mit der Studienmedikation.

Organsystem Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen des Kopfschmerzen, Schwindel, Häufig

Nervensystems orale Parästhesien

Erkrankungen des Diarrhoe Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts

Weiche Stühle, Übelkeit, Häufig

Erbrechen, Unterleibsschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Stevens-Johnson-Syndrom Selten

Unterhautzellgewebes

Angioödem (Quincke-Ödem) Gelegentlich

Hautausschlag (siehe Häufignachfolgender Text'Hautausschläge/Hautreaktio-nen“)

Allgemeine Erkrankungen und Müdigkeit Häufig

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Erhöhte Cholesterinwerte im Sehr häufig

Blut

Erhöhte Triglyceridwerte im Häufig

Blut

Erhöhte Alanin- Häufig

Aminotransferase-Werte

Erhöhte Aspartat- Häufig

Aminotransferase-Werte

Erhöhte Lipase-Werte Häufig

Hautausschläge/Hautreaktionen: Erythematöse oder makulopapuläre Hauteruptionen mit oder ohne

Pruritus können unter der Therapie auftreten. Die Hautausschläge bilden sich in der Regel spontanzurück, ohne dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Fosamprenavir mit Ritonavir erforderlichist.

Schwere oder lebensbedrohliche Fälle von Hautreaktionen einschließlich eines Stevens-Johnson-

Syndroms sind selten. Im Falle von schweren Hautausschlägen oder von Hautausschlägen mittlerer

Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden Symptomen muss die Therapie mit

Fosamprenavir mit Ritonavir unbedingt abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch-chemische Laborwertveränderungen: Klinisch-chemische Laborwertveränderungen (Grad 3oder 4), die möglicherweise auf die Behandlung mit Fosamprenavir mit Ritonavir zurückzuführen sindund bei mindestens 1 % der erwachsenen Patienten berichtet wurden, beinhalteten:

ALT- (häufig), AST- (häufig), Serumlipase- (häufig) und Triglycerid-Erhöhungen (häufig).

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme undein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Rhabdomyolyse: Unter Proteasehemmern wurde eine CPK-Erhöhung, Myalgie, Myositis und inseltenen Fällen über eine Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere im Zusammenhang mit

Nukleosidanaloga.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kannsich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eineentzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten

Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten/andere Patientengruppen:

Kinder und Jugendliche: Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen basiert auf denintegrierten Sicherheitsdaten aus zwei Studien (24-Wochen-Daten aus APV29005 und 168-Wochen-

Daten [finale Daten] aus APV20003), in denen 158 HIV-1-infizierte Patienten im Alter von 2 bis 18

Jahren Fosamprenavir mit Ritonavir zusammen mit einer Basistherapie von nukleosidanalogen

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren erhalten hatten (für Informationen zu den in den einzelnen

Altersgruppen verwendeten Dosierungsschemata siehe Abschnitt 5.1). 79 % der Patienten wurdenüber mehr als 48 Wochen behandelt.

Insgesamt ähnelte das Sicherheitsprofil bei diesen 158 Kindern und Jugendlichen dem bei

Erwachsenen. Erbrechen trat bei den pädiatrischen Patienten häufiger auf. Arzneimittelbedingte

Nebenwirkungen waren in der Studie APV20003 (57 %) mit einmal täglicher Einnahme von

Fosamprenavir/Ritonavir häufiger als in der Studie APV29005 (33 %) mit zweimal täglicher

Einnahme von Fosamprenavir/Ritonavir.

Aus den Analysen der 48-Wochen-Daten aus Studie APV29005 oder APV20002, bei denen 54

Patienten im Alter von 4 Wochen bis < 2 Jahren zweimal täglich Fosamprenavir/Ritonavir zusammenmit einer Basistherapie von nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und 5 Patienten nur

Einzeldosen von Fosamprenavir mit oder ohne Ritonavir erhalten hatten, ergaben sich keine neuen

Sicherheitsbedenken.

Hämophilie-Patienten: Bei hämophilen Patienten liegen Berichte über vermehrte spontane Blutungenunter antiretroviraler Therapie einschließlich Proteasehemmern vor (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es ist kein Antidot für Telzir bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Amprenavir durch Peritonealdialyseoder durch Hämodialyse eliminiert werden kann. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf

Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten, wenn erforderlich, sind notwendigeunterstützende Maßnahmen einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatika zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-

Code: J05AE07

Die in vitro beobachtete antivirale Aktivität von Fosamprenavir beruht auf der Anwesenheit von

Spuren an Amprenavir. Amprenavir ist ein kompetitiver Hemmer der HIV-1-Protease. Amprenavirbindet an das aktive Zentrum der HIV-1-Protease und verhindert dadurch die Prozessierung viralergag- und gag-pol-Polyproteinvorstufen mit der Folge einer Bildung unreifer, nicht infektiöser

Viruspartikel.

Die Gabe von 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimaltäglich führt zu Amprenavir-Plasmaspiegeln (Daten aus der Studie APV30003 bei antiretroviralvorbehandelten Patienten), die zu um den proteingebundenen Anteil korrigierten medianen Cmin/IC50-und Cmin/IC95-Verhältnissen von 21,7 (Schwankungsbreite 1,19 bis 240), beziehungsweise von 3,21(Schwankungsbreite 0,26 bis 30,0) führen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro

Die antivirale Aktivität von Amprenavir in vitro gegen HIV-1 IIIB wurde sowohl an akut undchronisch infizierten lymphoblastischen Zelllinien (MT-4, CEM-CCRF, H9) wie auch an peripheren

Blutlymphozyten untersucht. Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Amprenavir liegt im Bereichvon 0,012 bis 0,08 µM bei akut infizierten Zellen und beträgt 0,41 µM bei chronisch infizierten Zellen(1 µM = 0,50 µg/ml). Der Zusammenhang zwischen der Aktivität von Amprenavir gegen HIV-1 invitro und der Hemmung der HIV-1-Replikation beim Menschen ist noch nicht definiert.

In vivoa) Antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten oder mit Proteasehemmern nicht vorbehandelte

Patienten

Während der Amprenavir/Fosamprenavir-Entwicklungsprogramme wurden verschiedene

Behandlungsschemata mit und ohne einer zusätzlichen Gabe von Ritonavir bewertet. Die Auswertungder Proben der Patienten, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, ergab vier

Hauptresistenzpfade: V32I + I47V, I50V, I54L/M und I84V. Zusätzlich beobachtete Mutationen, diezur Resistenz beitragen könnten, waren: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L

Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V und I93L.

Bei der Behandlung antiretroviral nicht vorbehandelter erwachsener Patienten mit den derzeitzugelassenen Fosamprenavir/Ritonavir-Dosierungen wurden - wie bei anderen Ritonavir geboosterten

Behandlungsschemata mit Proteaseinhibitoren - die beschriebenen Mutationen nur selten beobachtet.

Bei sechzehn von 434 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die 700 mg Fosamprenavir mit100 mg Ritonavir zweimal täglich in der Studie ESS100732 erhalten haben, trat ein virologisches

Versagen bis Woche 48 auf, wobei 14 Isolate genotypisch untersucht werden konnten. Drei von 14

Isolaten hatten Protease-Resistenz-Mutationen. Eine Resistenz-Mutation wurde in jedem der 3 Isolatebeobachtet: K20K/R, I54I/L bzw. I93I/L.

Bei 81 mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten, die mit

Fosamprenavir/Ritonavir-basierten Regimen behandelt wurden, trat in den Studien APV29005während 48 Wochen und APV20003 bis zur Woche 108 bei 15 Patienten ein Protokoll-definiertesvirologisches Versagen auf. Bei 2 Patienten wurden unter der Behandlung Viren mit Haupt- oder

APV-assoziierten Proteasemutationen selektiert. Die Resistenzmuster ähnelten denen bei

Erwachsenen.

b) Mit Proteasehemmern vorbehandelte Patienten

Amprenavir

In der Studie PRO30017 (600 mg Amprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich in den Teilstudien Aund B mit je 80 bzw. 37 Patienten) an mit Proteasehemmern vorbehandelten erwachsenen Patiententraten bei Patienten mit virologischem Versagen die folgenden Protease-Mutationen auf: L10F/I/V,

V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E,

D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M und I93L/M.

In der Studie APV30003 und ihrer Verlängerung APV30005 (700 mg Fosamprenavir/100 mg

Ritonavir zweimal täglich: n=107) an mit Proteasehemmern vorbehandelten erwachsenen Patiententraten bei Patienten mit virologischem Versagen über 96 Wochen die folgenden Protease-Mutationenauf: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84Vund L90M.

Bei 77 mit Proteasehemmern vorbehandelten pädiatrischen Patienten, die mit

Fosamprenavir/Ritonavir-basierten Regimen behandelt wurden, trat in den Studien APV29005 über 48

Wochen und APV20003 bis Woche 108 bei 43 Patienten ein Protokoll-definiertes virologisches

Versagen auf. Unter der Behandlung selektierte Haupt- oder APV-assoziierte Proteasemutationenwurden bei 1 Patienten in der Studie APV29005 und bei 6 Patienten in der Studie APV20003nachgewiesen. Die Resistenzmuster ähnelten denen bei mit Proteasehemmern vorbehandelten

Erwachsenen, die mit Fosamprenavir/Ritonavir behandelt wurden.

Antivirale Aktivität entsprechend der genotypischen/phänotypischen Resistenz

Genotypische Resistenztestung

Genotypische Interpretationssysteme können zur Abschätzung der Aktivität von

Amprenavir/Ritonavir oder Fosamprenavir/Ritonavir bei Patienten mit Proteasehemmer-resistenten

Isolaten angewendet werden. Der derzeitige (Juli 2006) ANRS-AC-11-Algorithmus für

Fosamprenavir/Ritonavir definiert Resistenz als das Vorhandensein der Mutationen V32I + 147A/Voder I50V oder mindestens 4 der folgenden Mutationen L10F/I, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V,

V82A/C/F/G, I84V und L90M in Verbindung mit einer gesteigerten phänotypischen Resistenz auf

Fosamprenavir mit Ritonavir sowie einer verringerten Wahrscheinlichkeit eines virologischen

Ansprechens (Resistenz). Die Schlussfolgerungen hinsichtlich der Relevanz bestimmter Mutationenoder Mutationsmuster können Änderungen durch zusätzliche Daten unterliegen, und es wirdempfohlen, immer die aktuellen Interpretationssysteme zur Analyse der Ergebnisse von Resistenztestsheranzuziehen.

Phänotypische Resistenztestung

Klinisch validierte phänotypische Interpretationssysteme können in Verbindung mit dengenotypischen Daten zur Abschätzung der Aktivität von Amprenavir/Ritonavir oder

Fosamprenavir/Ritonavir bei Patienten mit Proteasehemmer-resistenten Isolaten angewendet werden.

Firmen, die diagnostische Resistenztests vertreiben, haben klinisch-phänotypische Cut-offs(Trennpunkte) für FPV/RTV entwickelt, die zur Interpretation von Ergebnissen eines Resistenztestsangewendet werden können.

Klinische Erfahrungen

Die klinische Erfahrung mit Fosamprenavir, geboostert mit Ritonavir, basiert hauptsächlich auf zweioffenen Studien, eine wurde an antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten durchgeführt (Studie

ESS100732), und eine Studie an antiretroviral vorbehandelten Patienten (Studie APV30003). Inbeiden Studien wurde Fosamprenavir/Ritonavir mit Lopinavir/Ritonavir verglichen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Patienten

In einer randomisierten offenen Studie (ESS100732 - KLEAN) an antiretroviral nicht vorbehandelten

Patienten zeigte Fosamprenavir (700 mg), zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg)gegeben, in einem zweimal täglichen Behandlungsschema mit einer fixen Kombination aus

Abacavir/Lamivudin (600 mg/300 mg) einmal täglich eine vergleichbare Wirksamkeit über48 Wochen zu Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg) zweimal täglich in Kombination mit

Abacavir/Lamivudin (600 mg/300 mg einmal täglich).

Bezogen auf den Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln <400 Kopien/ml nach48 Wochen (primärer Endpunkt) wurde die Nicht-Unterlegenheit von Fosamprenavir/Ritonavirgegenüber Lopinavir/Ritonavir gezeigt. Es wurde die Zeit bis zum Verlust des virologischen

Ansprechens (TLOVR) in der ITT(E)-Population analysiert; der Anteil an Patienten mit<400 Kopien/ml betrug 73 % (315/434) im Fosamprenavir/Ritonavir-Arm, verglichen mit 71 %(317/444) der Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhalten hatten, bei einem 95 %-Konfidenzintervallder Differenz von [-4,84 %, 7,05 %].

Die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse der Subgruppen sind in der nachfolgenden Tabellebeschrieben.

Tabelle 1 Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse der Studie ESS100732 in Woche 48(antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten)

FPV/RTV 700 mg/100 mg LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

BID (n=434) (n=444)

ITT-(E Anteil mit < 400 HIV-1-RNA-Kopien/ml[Wirksamkeit])-

Population

TLOVR-Analyse

Alle Patienten 72,5 % 71,4 %

Ausgangswert HIV-1 69,5 % (n=197) 69,4 % (n=209)

RNA< 100.000 Kopien/ml

Ausgangswert HIV-1 75,1 % (n=237) 73,2 % (n=235)

RNA≥ 100.000 Kopien/ml

Anteil mit < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml

Alle Patienten 66 % 65 %

Ausgangswert HIV-1 67 % (n=197) 64 % (n=209)

RNA< 100.000 Kopien/ml

Ausgangswert HIV-1 65 % (n=237) 66 % (n=235)

RNA≥ 100.000 Kopien/ml

Mediane Änderung der CD4-Zellen zum Ausgangswert(Zellen/µl)

ITT(E)-Analyse, 176 (n=323) 191 (n=336)beobachtet

Nach Abschluss der 48-wöchigen Behandlung waren die Patienten in den europäischen undkanadischen Zentren berechtigt, an einer Verlängerung der Studie bis zur Woche 144 unter

Beibehaltung ihres Behandlungsschemas entsprechend der ursprünglichen Randomisierungteilzunehmen. Nur 22 % der ursprünglichen Population der KLEAN-Studie wurden in die

Studienverlängerung übernommen.

Die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Tabelle 2 Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse der Erweiterungsphase der Studie ESS100732in den Wochen 96 und 144 (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten)

FPV/RTV 700 mg/100 mg LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

BID (n=105) (n=91)

ITT (Ext)-Population Anteil mit < 400 HIV-1-RNA-Kopien/ml

TLOVR-Analyse

Woche 96 93 % 87 %

Woche 144 83 % 70 %

Anteil mit < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml

Woche 96 85 % 75 %

Woche 144 73 % 60 %

ITT (Ext)-Analyse, Mediane Änderung der CD4-Zellen zum Ausgangswertbeobachtet (Zellen/µl)

Woche 96 292 (n=100) 286 (n=84)

Woche 144 300 (n=87) 335 (n=66)

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

In einer randomisierten offenen Studie (APV30003) bei mit Proteasehemmern vorbehandelten

Patienten nach virologischem Versagen (bis zu zwei PI) konnte eine Nicht-Unterlegenheit der

Kombination von Fosamprenavir mit Ritonavir (700 mg/100 mg zweimal täglich oder1400 mg/200 mg einmal täglich) gegenüber Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich viraler Suppression,gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich des Ausgangswerts(AAUCMB) für die HIV-1-RNA-Konzentration im Plasma, über 48 Wochen (der primäre Endpunkt)nicht gezeigt werden. Wie oben beschrieben, begünstigten die Ergebnisse den Lopinavir/Ritonavir-

Arm.

Alle Patienten in dieser Studie hatten zuvor ein Therapieversagen unter vorheriger Proteasehemmer-haltiger Kombinationsbehandlung gezeigt (wie folgt definiert: kein Abfall der HIV-1-RNA-

Konzentration im Plasma unter 1.000 Kopien/ml über mindestens 12 aufeinander folgende

Behandlungswochen oder anfängliche Suppression der HIV-1-RNA und nachfolgender Anstieg auf≥ 1.000 Kopien/ml). Nur 65 % der Patienten erhielten jedoch eine PI-basierende Behandlung zu

Studienbeginn.

Die rekrutierte Patientengruppe bestand hauptsächlich aus antiretroviral mäßig vorbehandelten

Patienten. Die mediane Dauer der vorhergehenden Exposition gegenüber NRTI betrug 257 Wochenfür Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich erhielten (79 % erhielten vorher≥ 3 NRTI), und 210 Wochen für Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (64 % erhielten vorher≥ 3 NRTI). Die mediane Dauer der früheren Exposition gegenüber Proteasehemmern betrug 149

Wochen bei Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich erhielten (49 % erhieltenvorher ≥ 2 PI), und 130 Wochen bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (40 % erhieltenvorher ≥ 2 PI).

Die mittleren AAUCMB-Werte (log10 c/ml) in der ITT(E)-Population (Beobachtungsanalyse) nach48 Wochen (primärer Endpunkt) und andere Ergebnisse zur Wirksamkeit, nach Subgruppen aufgeteilt,sind in der folgenden Tabelle beschrieben:

Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse in Woche 48 bei der ITT(E [Wirksamkeit])-Population der

Studie APV30003 (antiretroviral vorbehandelte Patienten)

FPV/RTV BID LPV/RTV BID(N=107) (N=103)

AAUCMB-Analyse, beobachtet Mittel (n) Mittel (n)

Alle Patienten -1,53 (105) -1,76 (103)1.000 - 10.000 Kopien/ml 1,53 (41) -1,43 (43)> 10.000 - 100.000 Kopien/ml -1,59 (45) -1,81 (46)> 100.000 Kopien/ml -1,38 (19) -2,61 (14)

FPV/RTV BID versus LPV/RTV BID Mittlere Differenz AAUCMB (97,5 % KI)

Alle Patienten 0,244 (-0,047; 0,536)1.000 - 10.000 Kopien/ml -0,104 (-0,550; 0,342)> 10.000 - 100.000 Kopien/ml 0,216 (-0,213; 0,664)> 100.000 Kopien/ml 1,232 (0,512; 1,952)

AAUCMB-Analyse, beobachtet Mittelwert (n) Mittelwert (n)

Alle Patienten -1,53 (105) -1,76 (103)

CD4-Zellzahl < 50 -1,28 (7) -2,45 (8)≥ 50 -1,55 (98) -1,70 (95)< 200 -1,68 (32) -2,07 (38)≥ 200 -1,46 (73) -1,58 (65)

GSS des OBT1 0 -1,42 (8) -1,91 (4)1 -1,30 (35) -1,59 (23)≥ 2 -1,68 (62) -1,80 (76)

Alle Patienten, RD=F-Analyse2 n (%) n (%)

Patienten (%) mit < 50 HIV-1-RNA- 49 (46 %) 52 (50 %)

Kopien/ml im Plasma

Patienten (%) mit < 400 HIV-1-RNA- 62 (58 %) 63 (61 %)

Kopien/ml im Plasma

Patienten (%) mit einer Änderung von 62 (58 %) 71 (69 %)> 1 log10 HIV-1 RNA im Plasma zum

Ausgangswert

Änderung der CD4-Zellzahl zum Median (n) Median (n)

Ausgangswert (Zellen/µl)

Alle Patienten 81 (79) 91 (85)

Legende: 1GSS to OBT: Genotypischer Sensitivitätsscore in Bezug auf die optimierte Basistherapie.2RD=F: 'Rebound or discontinuation equal failure“-Analyse, die äquivalent zu TLOVR ist. FPV/RTV

BID - Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich, LPV/RTV BID - Lopinavir/Ritonavir zweimaltäglich.

Tabelle 4 AAUCMB-Werte in Woche 48 anhand des genotypischen Sensitivitätsscores in Bezugauf die optimierte Basistherapie und die Ausgangsresistenz auf FPV/RTV

AAUCMB in Woche 48(n)

Genotypischer Alle Patienten Empfindlich gegen FPV/RTV-resistent

Sensitivitätsscore in FPV/RTV

Bezug auf die ≥ 4 Mutationen imoptimierte Abweichungen von < 4 Vergleich zum Score

Basistherapie Mutationen im Vergleichzum Score0 -1,42 (8) -1,83 (4) -1,01 (4)1 -1,30 (35) -1,42 (29) -0,69 (6)≥ 2 -1,68 (62) -1,76 (56) -0,89 (6)

Alle Patienten -1,53 (105) -1,65 (89) -0,85 (16)

Wie in der Tabelle oben beschrieben, hatten nach ANRS-Einteilung nur 16 Patienten zu Beginn der

Studie FPV/RTV resistente Viren. Weitergehende GSS-Subgruppenanalysen aus dieser kleinen

Anzahl Daten sind daher mit Vorsicht zu interpretieren.

Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung zur Anwendung von Fosamprenavir mit

Ritonavir bei stark vorbehandelten Patienten vor.

Kinder und jugendliche Patienten über 6 Jahre

Die Fosamprenavir Tabletten und die Suspension zum Einnehmen zusammen mit Ritonavir wurden in

Kombination mit NRTIs bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Kindernund jugendlichen Patienten geprüft. Der Nutzen für diese Altersgruppe wurde hauptsächlich abgeleitetaus der Studie APV29005, einer offenen 48-Wochen-Studie zur Untersuchung derpharmakokinetischen Eigenschaften, der Sicherheit und der antiviralen Aktivität von Fosamprenavirmit Ritonavir zweimal täglich bei mit HIV-1-Proteasehemmern nicht vorbehandelten undvorbehandelten Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sindnachfolgend dargestellt.

In die Studie APV29005 wurden 30 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (die Mehrheit davon wurdemit Fosamprenavir/Ritonavir 18/3 mg/kg zweimal täglich oder dem Dosierungsschema für die

Tabletten bei Erwachsenen behandelt) und 40 Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren (die Mehrheitdavon wurde mit dem Dosierungsschema für die Tabletten bei Erwachsenen behandelt)eingeschlossen.

Tabelle 5 Studie APV29005: Baseline Charakteristika und Wirksamkeitsergebnisse zur Woche48 in der ITT(E)-Population

Patienten im Alter von 6 Patienten im Alter vonbis 11 Jahren 12 bis 18 Jahren

N=30 N=40

Baseline Charakteristika

ART/PI-Status, n (%)nicht ART-vorbehandelt 2 (7) 14 (35)

ART-vorbehandelt, 8 (27) 12 (30)nicht mit PI vorbehandelt

PI vorbehandelt 20 (67) 14 (35)

Mediane Dauer der Vorbehandlung, Wochen

NRTI 386 409

PI 253 209

Mediane Plasma-HIV-1-RNA, log10 Kopien/ml 4,6 (n=29) 4,7> 100.000 Kopien/ml, n (%) 9 (31) 13 (33)

Mediane CD4-Zellen/μl 470 250

CD4-Zellzahl < 350 Zellen/μl, n (%) 10 (33) 27 (68)

Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse

Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA 16 (53 %) 25 (63 %)< 400 Kopien/ml, Snapshot-Analyse

Mediane Änderung der CD4-Zellen zum 210 (n=21) 140 (n=35)

Ausgangswert (Zellen/µl), observed analysis

Diese Daten wurden durch die unterstützende Studie APV20003 bestätigt, in der jedoch ein anderes

Dosisschema als in der Studie APV29005 angewendet wurde.

Nach oraler Gabe wird Fosamprenavir vor Erreichen der systemischen Zirkulation rasch und nahezuvollständig zu Amprenavir und anorganischem Phosphat verstoffwechselt. Die Umwandlung von

Fosamprenavir zu Amprenavir scheint hauptsächlich im Darmepithel zu erfolgen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Amprenavir nach gemeinsamer Anwendung von Telzirmit Ritonavir wurden bei gesunden Freiwilligen und mit HIV infizierten Patienten untersucht,wesentliche Unterschiede zwischen diesen Gruppen wurden nicht gefunden.

Die Telzir-Formulierungen Filmtabletten und Suspension zum Einnehmen, beide nüchtern gegeben,zeigten äquivalente AUC∞-Werte von Amprenavir im Plasma, die Telzir-Formulierung Suspensionzum Einnehmen zeigte eine um 14 % höhere Cmax von Amprenavir im Plasma im Vergleich zur oralen

Tablettenformulierung.

Nach Einmalgabe von Fosamprenavir werden maximale Plasmakonzentrationen ungefähr 2 Stundennach der Einnahme beobachtet. Die AUC-Werte von Fosamprenavir liegen im Allgemeinen beiweniger als 1 % der für Amprenavir beobachteten Werte. Die absolute Bioverfügbarkeit von

Fosamprenavir beim Menschen ist nicht bekannt.

Nach mehrfacher oraler Gabe äquivalenter Fosamprenavir- und Amprenavir-Dosen wurdenvergleichbare AUC-Werte beobachtet; nach Gabe von Fosamprenavir lagen jedoch die Cmax-Werte umungefähr 30 % niedriger und die Cmin-Werte um ungefähr 28 % höher.

Die gemeinsame Gabe von Ritonavir mit Fosamprenavir erhöht die AUC von Amprenavir im Plasmaum ungefähr das 2-Fache und Cτ,ss um das 4- bis 6-Fache im Vergleich zu den Werten nach alleiniger

Gabe von Fosamprenavir.

Nach mehrfacher oraler Gabe von 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir zweimal täglichwurde Amprenavir rasch resorbiert, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Amprenavir im

Steady-State betrug 6,08 (5,38 bis 6,86) µg/ml im geometrischen Mittel (95 % KI) und wurdeungefähr 1,5 (0,75 bis 5,0) Stunden (tmax) nach Gabe erreicht. Im Steady-State betrug die mittlere

Trough-Konzentration (Cmin) von Amprenavir im Plasma 2,12 (1,77 bis 2,54) µg/ml, die AUC0-τbetrug 39,6 (34,5 bis 45,3) h·µg/ml.

Die Gabe von Fosamprenavir in der Tablettenformulierung nach einer standardisierten fettreichen

Mahlzeit (967 kcal, 67 g Fett, 33 g Protein, 58 g Kohlenhydrate) war mit keinen Veränderungen in der

Pharmakokinetik (Cmax, tmax oder AUC) von Amprenavir im Vergleich zur Gabe dieser Formulierungim Nüchternzustand verbunden. Telzir Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden.

Die Einnahme von Amprenavir zusammen mit Grapefruitsaft war nicht mit signifikanten

Veränderungen in der Pharmakokinetik von Amprenavir verbunden.

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Amprenavir nach Gabe von Telzir beträgt ungefähr 430 l(6 l/kg bei einem Körpergewicht von 70 kg) und lässt auf ein großes Verteilungsvolumen sowie eineungehinderte Penetration von Amprenavir aus dem Blutkreislauf in das Gewebe schließen. Dieser

Wert wird, wahrscheinlich auf Grund einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Amprenavir, umungefähr 40 % verringert, wenn Telzir mit Ritonavir gegeben wird.

In In-vitro-Studien beträgt die Proteinbindung von Amprenavir ca. 90 %. Amprenavir wird an dasalpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) sowie an Albumin gebunden, zeigt aber eine höhere Affinität zu

AAG. Es wurde gezeigt, dass die AAG-Konzentrationen im Verlauf der antiretroviralen Therapieabnehmen. Diese Änderung führt zu einer Abnahme der Gesamtkonzentration des Wirkstoffs im

Plasma, wobei die Menge von ungebundenem Amprenavir, das den aktiven Anteil darstellt,wahrscheinlich unverändert bleibt.

Die Penetration von Amprenavir in die zerebrospinale Flüssigkeit ist beim Menschenvernachlässigbar. Amprenavir scheint in die Samenflüssigkeit zu penetrieren, allerdings sind die

Konzentrationen in der Samenflüssigkeit geringer als im Plasma.

Nach oraler Gabe wird Fosamprenavir während der Resorption durch das Darmepithel rasch undbeinahe vollständig zu Amprenavir und anorganischem Phosphat hydrolisiert. Amprenavir wirdhauptsächlich über die Leber metabolisiert, nur ca. 1 % der eingenommenen Dosis werden inunveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Der Abbau über das Enzym Cytochrom-P450

CYP3A4 stellt den Hauptstoffwechselweg dar. Die Verstoffwechselung von Amprenavir wird durch

Ritonavir über die Inhibierung von CYP3A4 gehemmt mit der Folge erhöhter Plasmakonzentrationenvon Amprenavir. Zusätzlich ist Amprenavir auch ein Hemmstoff des CYP3A4-Enzyms, allerdings ingeringerem Ausmaß als Ritonavir. Daher müssen Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren, inhibierenoder ein Substrat für CYP3A4 darstellen, bei gleichzeitiger Gabe von Telzir mit Ritonavir mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Nach Einnahme von Telzir beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Amprenavir 7,7 Stunden. Wenn

Telzir zusammen mit Ritonavir gegeben wird, wird die Eliminationshalbwertszeit von Amprenavir auf15 bis 23 Stunden verlängert.

Die Elimination von Amprenavir erfolgt hauptsächlich über den Leberstoffwechsel, weniger als 1 %werden unverändert im Urin ausgeschieden, in den Faeces ist Amprenavir nicht nachweisbar. Ca.14 % der gegebenen Amprenavir-Dosis werden in Form von Metaboliten mit dem Urin und ca. 75 %mit den Faeces ausgeschieden.

Pädiatrie

In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik von Fosamprenavir bei pädiatrischen Patientenerhielten 8 Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die bei Erwachsenen übliche Fosamprenavir-

Tablettendosis von 700 mg zweimal täglich (mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich). Im historischen

Vergleich zu erwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglicherhielten, lagen bei den Testpersonen im Alter von 12 bis 18 Jahren die AUC(0-24)-Werte von APV im

Plasma um 20 %, die Cmax- um 23 % und die Cmin-Werte um 20 % niedriger. Bei Kindern im Alter von6 bis 11 Jahren (n=9), die Fosamprenavir/Ritonavir 18/3 mg/kg zweimal täglich erhielten, lagen die

AUC(0-24)-Werte um 26 % höher bei ähnlichen Werten für Cmax und Cmin im historischen Vergleich zuerwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglich erhielten.

APV20002 ist eine offene Phase-II-Studie über 48 Wochen zur Untersuchung der Pharmakokinetik,

Sicherheit, Verträglichkeit und antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit und ohne Ritonavir beipädiatrischen Testpersonen im Alter von 4 Wochen bis zu < 2 Jahren. Im historischen Vergleich zuerwachsenen Patienten, die Fosamprenavir/Ritonavir 700 mg/100 mg zweimal täglich erhielten, wurdebei einer Untergruppe von 5 Testpersonen im Alter von 6 bis < 24 Monaten, die

Fosamprenavir/Ritonavir 45/7 mg/kg zweimal täglich erhielten, gezeigt, dass trotz eines ungefährfünffachen Anstiegs der Dosen von Fosamprenavir/Ritonavir, bezogen auf mg/kg-Basis, die AUC(0-τ)von Fosamprenavir im Plasma um ungefähr 48 %, Cmax um 26 % und Cτ um 29 % bei denpädiatrischen Testpersonen niedriger lagen. Daher können für sehr kleine Kinder (Kinder < 2 Jahre)keine Dosisempfehlungen gegeben werden, auch wird Telzir mit Ritonavir nicht für diese

Patientengruppe empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir wurde bei Patienten über 65

Jahren nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht speziell untersucht. Weniger als 1 % dertherapeutischen Dosis von Amprenavir wird unverändert im Urin ausgeschieden. Auch ist die renale

Clearance von Ritonavir vernachlässigbar, daher dürfte die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörungauf die Elimination von Amprenavir und Ritonavir gering sein.

Fosamprenavir wird beim Menschen zu Amprenavir umgewandelt. Der Hauptweg der Eliminationvon Amprenavir und Ritonavir führt über den Leberstoffwechsel.

Die Pharmakokinetik von Amprenavir im Plasma wurde in einer Studie mit wiederholter Anwendungüber 14 Tage bei HIV-1-infizierten Erwachsenen mit leichter, mittelgradiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung untersucht, die Fosamprenavir mit Ritonavir erhielten, im Vergleich zu'gematchen“ Kontrollpatienten mit normaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 5-6) führte das Dosisschema von700 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit einer verminderten Dosierungsfrequenz von 100 mg

Ritonavir einmal täglich zu leicht erhöhten Cmax- (17 %) und AUC(0-12)-Werten (22 %), vergleichbaren

Gesamt-C12-Werten von Amprenavir und ungefähr 117 % höheren C12-Werten von ungebundenem

Amprenavir im Plasma im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard-

Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich erhielten.

Bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7-9) wird erwartet, dass diereduzierte Dosis von 450 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit einer verminderten

Dosierungsfrequenz von 100 mg Ritonavir einmal täglich zu vergleichbaren Cmax- und AUC(0-12)-

Werten, aber zu ungefähr 35 % niedrigeren Gesamt-C12-Werten von Amprenavir und ungefähr 88 %höheren C12-Werten von ungebundenem Amprenavir im Plasma führt im Vergleich zu Patienten mitnormaler Leberfunktion, die das Standard-Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/ 100 mg Ritonavirzweimal täglich erhalten. Die prognostizierten Expositionen basieren auf einer Extrapolation der

Daten, die nach Anwendung von 300 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg einmaltäglich bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung beobachtet wurden.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 10-13) führte eine reduzierte

Dosis von 300 mg Fosamprenavir zweimal täglich mit einer verminderten Dosierungsfrequenz von100 mg Ritonavir einmal täglich zu 19 % niedrigeren Cmax-Werten, 23 % niedrigeren AUC(0-12)-

Werten und 38 % niedrigeren C12-Werten, aber zu vergleichbaren C12-Werten von Amprenavir undvon ungebundenem Amprenavir im Plasma im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, diedas Standard-Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich erhaltenhaben. Trotz der verminderten Dosierungsfrequenz von Ritonavir hatten Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung 64 % höhere Cmax-Werte, 40 % höhere AUC(0-24)-Werte und 38 % höhere C12-

Werte von Ritonavir im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Standard-

Dosisschema von 700 mg Fosamprenavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich erhalten haben.

Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir wurde im Allgemeinen von Patienten mit leichter,mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung gut vertragen, auch zeigten diese

Dosierungsschemata ein vergleichbares Profil hinsichtlich Nebenwirkungen und klinischen

Laborwerten wie in früheren Studien an HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Leberfunktion.

Die Pharmakokinetik von Amprenavir (APV) wurde bei Schwangeren untersucht, die FPV/RTV700/100 mg zweimal täglich während des zweiten Trimesters (n = 6), des dritten Trimesters (n = 9)und nach der Geburt erhielten. Die APV-Exposition war während der Schwangerschaft 25 % bis 35 %niedriger. Der geometrische APV-Mittelwert (95 % KI) und die APV-Ctau-Werte betrugen 1,31 (0,97;1,77) µg/ml für das zweite Trimester, 1,34 (0,95; 1,89) µg/ml für das dritte Trimester bzw. 2,03 (1,46;2,83) µg/ml nach der Geburt und lagen innerhalb des Wertebereichs von nicht schwangeren

Patientinnen, die dieselben FPV/RTV-enthaltenden Therapien erhielten.

Die Toxizität war der von Amprenavir ähnlich und trat bei Amprenavir-Plasmaspiegeln auf, dieunterhalb der Humanexposition lagen, die nach Behandlung mit Fosamprenavir in Kombination mit

Ritonavir in den empfohlenen Dosierungen erreicht werden.

In Studien mit wiederholter Anwendung an ausgewachsenen Ratten und Hunden induzierte

Fosamprenavir Anzeichen gastrointestinaler Störungen (Speichelfluss, Erbrechen und weiche biswässrige Stühle) und hepatische Veränderungen (erhöhte Lebergewichte, erhöhte Aktivität von

Leberenzymen im Serum und mikroskopische Veränderungen einschließlich hepatischer Nekrose).

Wenn juvenile Tiere wie erwachsene Tiere behandelt wurden, trat keine verstärkte Toxizität auf,allerdings zeigen die Daten einen steileren Dosis-Wirkungs-Anstieg.

In Studien zur Reproduktionstoxizität mit Fosamprenavir bei Ratten wurde kein Einfluss auf diemännliche Fertilität beobachtet. Bei trächtigen weiblichen Tieren ergab sich mit der hohen Dosis,vermutlich aufgrund einer Reduktion der Zahl der ovariellen Gelbkörper und der Implantationen, eine

Verringerung der Uterusgewichte (0 bis 16 %). Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurden keineschwerwiegenden Wirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung beobachtet. Jedoch war die Zahl der

Aborte erhöht. Bei Kaninchen lag die systemische Exposition in der Hochdosisgruppe bei nur dem0,3-Fachen der menschlichen Exposition nach Gabe der maximalen klinischen Dosis, daher konntentoxische Effekte von Fosamprenavir auf die Entwicklung nicht vollständig bestimmt werden. Bei prä-und postnatal gegenüber Fosamprenavir exponierten Ratten zeigten die Jungtiere eine eingeschränktephysische und funktionelle Entwicklung und ein verringertes Wachstum. Die Überlebensrate der

Jungtiere war verringert. Ferner wurden eine verringerte Zahl von Implantationsstellen pro Wurf undeine Verlängerung der Gestation nach der Paarung der Jungtiere nach Erreichen der Geschlechtsreifegesehen.

In einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen war Fosamprenavir wedermutagen noch genotoxisch. In Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Fosamprenavir an Ratten und

Mäusen traten bei Mäusen vermehrt hepatozelluläre Adenome und Karzinome beim 0,1- bis 0,3-

Fachen der Exposition beim Menschen nach zweimal täglicher Gabe von 700 mg Fosamprenavir mit100 mg Ritonavir auf. Bei Ratten traten vermehrt hepatozelluläre Adenome und Follikelzellkarzinomeder Schilddrüse beim 0,3- bis 0,6-Fachen der Exposition beim Menschen nach zweimal täglicher Gabevon 700 mg Fosamprenavir mit 100 mg Ritonavir auf. Die Relevanz dieser hepatozellulären Befundebei Nagetieren für den Menschen ist unklar; es gibt jedoch keinen Anhaltspunkt aus klinischen

Studien oder der therapeutischen Anwendung für eine klinische Relevanz dieser Befunde. Studien ander Ratte nach wiederholter Verabreichung von Fosamprenavir zeigten, dass Leberenzyme induziertwurden. Durch die Induktion von Leberenzymen werden Ratten für Schilddrüsentumore prädisponiert.

Das Potential für Schilddrüsentumore wird als speziesspezifisch angesehen. Die klinische Relevanzdieser Befunde ist nicht bekannt. Nur bei Ratten war ein Anstieg interstitieller Hyperplasien beimännlichen Tieren nach dem 0,5-Fachen der Exposition beim Menschen und ein Anstiegendometrialer uteriner Adenokarzinome bei weiblichen Tieren nach dem 1,1-Fachen der Expositionbeim Menschen zu beobachten. Die Inzidenz endometrialer Adenokarzinome war im Vergleich zu den

Kontrollgruppen leicht erhöht, jedoch nicht außerhalb der historischen Spontanraten für weibliche

Tiere. Die Relevanz dieser endometrialen uterinen Adenokarzinome für den Menschen ist unklar; esgibt jedoch keinen Anhaltspunkt aus klinischen Studien oder der therapeutischen Anwendung für eineklinische Relevanz dieser Befunde.

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K30)

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Tablettenfilmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Triacetin

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

HDPE-Flaschen mit einem kindergesicherten Polypropylen-Verschluss, die 60 Filmtablettenenthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort

Niederlande

EU/1/04/282/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Juli 2004

Datum der Verlängerung der Zulassung: 15. Mai 2009

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.