TABRECTA 200mg tablets merkblatt medikamente

Jede Filmtablette enthält Capmatinibdihydrochlorid 1 H2O, entsprechend 150 mg Capmatinib.

Jede Filmtablette enthält Capmatinibdihydrochlorid 1 H2O, entsprechend 200 mg Capmatinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Hellorange-braune, ovale, gewölbte Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchkerbe, mit der

Prägung 'DU“ auf der einen und 'NVR“ auf der anderen Seite. Ungefähre Größe: 18,3 mm (Länge) x7,3 mm (Breite).

Gelbe, ovale, gewölbte Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung'LO“ auf der einen und 'NVR“ auf der anderen Seite. Ungefähre Größe: 20,3 mm (Länge) x 8,1 mm(Breite).

Tabrecta als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einemfortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) mit

Veränderungen, die zu METex14-Skipping (Exon-14-Skipping im mesenchymal-epithelialen

Transitionsfaktor-Gen) führen, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit

Immuntherapie und/oder Platin-basierter Chemotherapie benötigen.

Die Behandlung mit Tabrecta sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzteingeleitet werden.

Die Auswahl der Patienten für eine Behandlung mit Tabrecta muss auf Grundlage des Nachweises vongenetischen Veränderungen, die zu METex14-Skipping führen, in Tumorgewebe- oder Plasmaprobenmit Hilfe eines validierten Tests erfolgen. Wird in einer Plasmaprobe keine genetische Veränderungnachgewiesen, sollte Tumorgewebe untersucht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die empfohlene Dosis von Tabrecta beträgt 400 mg oral zweimal täglich, mit oder ohne Nahrung.

Die Behandlung sollte auf Grundlage der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit fortgesetztwerden, solange der Patient einen klinischen Nutzen aus der Therapie zieht.

Wenn die Einnahme von Tabrecta versäumt wurde oder Erbrechen auftritt, sollte der Patient die

Einnahme der Dosis nicht nachholen, sondern die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkteinnehmen.

Tabelle 1 zeigt das empfohlene Schema für die Dosisreduktion zum Management von

Nebenwirkungen auf Grundlage der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit.

Tabelle 1 Dosisreduktionsschema für Tabrecta

Dosisstufe Dosierung und Anzahl und Stärke der

Einnahmeschema Tabletten

Anfangsdosis 400 mg zweimal täglich Zwei 200 mg Tabletten /zweimal täglich

Erste Dosisreduktion 300 mg zweimal täglich Zwei 150 mg Tabletten /zweimal täglich

Zweite Dosisreduktion 200 mg zweimal täglich Eine 200 mg Tablette/zweimaltäglich

Geringere Tabrecta-Dosierungen als 200 mg zweimal täglich wurden nicht in klinischen Studienuntersucht.

Empfehlungen für die Dosisanpassung von Tabrecta bei Nebenwirkungen sind Tabelle 2 zuentnehmen.

Tabelle 2 Dosisanpassung von Tabrecta zum Management von Nebenwirkungen

Nebenwirkung Schweregrad Dosisanpassung

Interstitielle Lungenerkrankung Jeglicher Schweregrad, Tabrecta dauerhaft absetzen.

(ILD)/Pneumonitis behandlungsassoziiert

Isolierte Erhöhung von ALT und/oder Grad 3 (> 5,0 bis Tabrecta bis zum Rückgang der

AST gegenüber dem Ausgangsgrad ≤ 20,0 x ONG) ALT/AST auf denohne gleichzeitige Erhöhung des Ausgangsgrad vorübergehend

Gesamtbilirubins aussetzen.

Bei Rückgang auf den

Ausgangsgrad innerhalb von7 Tagen die Behandlung mit

Tabrecta in derselben Dosiswieder aufnehmen, andernfallsmit reduzierter Dosisentsprechend Tabelle 1.

Grad 4 (> 20,0 x ONG) Tabrecta dauerhaft absetzen.

Gleichzeitige Erhöhung von ALT Bei Erhöhung von ALT Tabrecta dauerhaft absetzen.

und/oder AST sowie des und/oder AST auf

Gesamtbilirubins ohne Vorliegen > 3 x ONG miteiner Cholestase oder Hämolyse gleichzeitigem Anstiegdes Gesamtbilirubins auf> 2 x ONG, unabhängigvom Ausgangsgrad

Isolierter Anstieg des Grad 2 (> 1,5 bis Tabrecta bis zum Rückgang des

Gesamtbilirubins gegenüber dem ≤ 3,0 x ONG) Bilirubins auf den

Ausgangsgrad ohne gleichzeitige Ausgangsgrad vorübergehend

Erhöhung von ALT und/oder AST aussetzen.

Bei Rückgang auf den

Ausgangsgrad innerhalb von7 Tagen die Behandlung mit

Tabrecta in derselben Dosiswieder aufnehmen, andernfallsmit reduzierter Dosisentsprechend Tabelle 1.

Grad 3 (> 3,0 bis Tabrecta bis zum Rückgang des≤ 10,0 x ONG) Bilirubins auf den

Ausgangsgrad vorübergehendaussetzen.

Bei Rückgang auf den

Ausgangsgrad innerhalb von7 Tagen die Behandlung mit

Tabrecta mit reduzierter Dosisentsprechend Tabelle 1 wiederaufnehmen, andernfalls

Tabrecta dauerhaft absetzen.

Grad 4 (> 10,0 x ONG) Tabrecta dauerhaft absetzen.

Anstieg des Serumkreatinins Grad 2 (> 1,5 bis Tabrecta bis zum Rückgang des≤ 3,0 x ONG) Serumkreatinins auf den

Ausgangsgrad vorübergehendaussetzen.

Bei Rückgang auf den

Ausgangsgrad die Behandlungmit Tabrecta mit derselben

Dosis wieder aufnehmen.

Grad 3 (> 3,0 bis Tabrecta bis zum Rückgang des≤ 6,0 x ONG) Serumkreatinins auf den

Ausgangsgrad vorübergehendaussetzen.

Bei Rückgang auf den

Ausgangsgrad die Behandlungmit Tabrecta mit reduzierter

Dosis entsprechend Tabelle 1wieder aufnehmen.

Grad 4 (> 6,0 x ONG) Tabrecta dauerhaft absetzen.

Erbrechen Grad 2 Tabrecta bis zur Besserung auf

Grad ≤ 1 vorübergehendaussetzen.

Bei Besserung auf Grad ≤ 1 die

Behandlung mit Tabrecta mitderselben Dosis wiederaufnehmen.

Grad 3 Tabrecta bis zur Besserung auf

Grad ≤ 2 vorübergehendaussetzen.

Bei Besserung auf Grad ≤ 2 die

Behandlung mit Tabrecta mitreduzierter Dosis entsprechend

Tabelle 1 wieder aufnehmen.

Grad 4 Tabrecta bis zur Besserung auf

Grad ≤ 2 vorübergehendaussetzen.

Bei Besserung auf Grad ≤ 2 die

Behandlung mit Tabrecta mitreduzierter Dosis entsprechend

Tabelle 1 wieder aufnehmen.

Andere Nebenwirkungen Grad 2 Dosisstufe beibehalten. Fallsnicht verträglich, einvorübergehendes Aussetzenvon Tabrecta bis zum

Abklingen erwägen, dann die

Behandlung mit Tabrecta mitreduzierter Dosis entsprechend

Tabelle 1 wieder aufnehmen.

Grad 3 Tabrecta bis zum Abklingenvorübergehend aussetzen, danndie Behandlung mit Tabrectamit reduzierter Dosisentsprechend Tabelle 1 wiederaufnehmen.

Grad 4 Tabrecta dauerhaft absetzen.

Abkürzungen: ALT, Alanin-Aminotransferase; AST, Aspartat-Aminotransferase; ONG, obere

Normgrenze.

Einstufung der Schweregrade gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology

Criteria for Adverse Events).

Ausgangsgrad = Grad bei Behandlungsbeginn.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten, da Tabrecta bei diesen

Patienten nicht untersucht wurde. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung istkeine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tabrecta bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Tabrecta wird oral zweimal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen. Patienten mit

Schluckschwierigkeiten wird empfohlen, Tabrecta zusammen mit Nahrung einzunehmen. Die

Tabletten sind im Ganzen zu schlucken, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommenwird.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wenn das Vorliegen von Veränderungen, die zu METex14-Skipping führen, mittels gewebebasierteroder Blutplasma-basierter Proben festgestellt werden soll, ist es wichtig, einen gut validierten undrobusten Test zu verwenden, um falsch negative oder falsch positive Ergebnisse zu vermeiden. Zu denin klinischen Studien verwendeten Testkriterien siehe Abschnitt 5.1.

Bei Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, ist es zu ILD/Pneumonitis gekommen, die tödlichverlaufen kann (siehe Abschnitt 4.8). Bei jedem Patienten mit neuen oder sich verschlimmerndenpulmonalen Symptomen, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z. B. Dyspnoe, Husten, Fieber),sollte eine sofortige Untersuchung durchgeführt werden. Tabrecta sollte bei Patienten mit Verdachtauf ILD/Pneumonitis sofort ausgesetzt und, wenn keine andere mögliche Ursache für

ILD/Pneumonitis ermittelt wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, ist es zu Transaminase-Erhöhungen gekommen(siehe Abschnitt 4.8). Die Leberfunktionswerte (einschließlich ALT, AST und Gesamtbilirubin)sollten vor Beginn der Behandlung, während der ersten 3 Behandlungsmonate alle 2 Wochen unddanach einmal im Monat bzw. wie klinisch angezeigt erhoben werden. Bei Patienten, bei denen eine

Erhöhung der Transaminasen- oder Bilirubinwerte festgestellt wird, sollten häufigere Tests erfolgen.

Je nach Schweregrad der Nebenwirkung muss Tabrecta vorübergehend ausgesetzt, die Dosis reduziertoder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Tabrecta behandelt wurden, ist es zu Erhöhungen der Amylase- und Lipasewertegekommen (siehe Abschnitt 4.8). Die Amylase- und Lipasewerte sollten bei Behandlungsbeginngemessen und während der Behandlung mit Tabrecta regelmäßig überwacht werden. Je nach

Schweregrad der Nebenwirkung muss Tabrecta vorübergehend ausgesetzt, die Dosis reduziert oderdauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf Ergebnissen tierexperimenteller Studien und seinem Wirkmechanismus ist davonauszugehen, dass Tabrecta bei Anwendung in der Schwangerschaft aufgrund seiner Fetotoxizität und

Teratogenität den Feten schädigen kann (siehe Abschnitt 4.6). Schwangere und Frauen imgebärfähigen Alter sind über das mögliche Risiko für den Fetus aufzuklären, wenn Tabrecta währendder Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von Tabrectaschwanger werden sollte. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der

Behandlung mit Tabrecta und über mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlungmit Tabrecta ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Männliche Patienten mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind bzw. schwanger sein könnten oderdie schwanger werden könnten, sollten während der Behandlung mit Tabrecta und über mindestens7 Tage nach der letzten Dosis Kondome verwenden.

Basierend auf Ergebnissen tierexperimenteller Studien besteht unter Behandlung mit Tabrecta einmögliches Risiko von Photosensibilitätsreaktionen (siehe Abschnitt 5.3). In der Studie

GEOMETRY mono-1 wurde empfohlen, dass Patienten während der Behandlung mit Tabrecta dieunmittelbare Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung begrenzen und folgende

Schutzmaßnahmen ergreifen: Verwendung von Sonnenschutzmittel an exponierten Körperstellen,

Tragen von schützender Kleidung und Sonnenbrille. Diese Maßnahmen sollten über mindestens7 Tage nach der letzten Dosis fortgeführt werden.

Es besteht ein Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen, von denen Tabrecta betroffen ist oder diedurch Tabrecta verursacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Capmatinib durchläuft einen Metabolismus über CYP3A4-Enzyme und Aldehydoxidase. Das Risikovon Arzneimittelwechselwirkungen über Aldehydoxidase wurde nicht untersucht, da es keinebestätigten klinisch relevanten Inhibitoren gibt.

Bei gesunden Probanden erhöhte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg

Capmatinib mit dem starken CYP3A-Inhibitor Itraconazol (200 mg einmal täglich über 10 Tage) die

AUCinf von Capmatinib um 42 %, ohne dass die Cmax von Capmatinib im Vergleich zur alleinigen

Anwendung von Capmatinib zunahm. Während einer gemeinsamen Anwendung von Tabrecta undstarken CYP3A-Inhibitoren sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Dies gilt unter anderem für Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir,

Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil und

Voriconazol.

Bei gesunden Probanden verringerte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg

Capmatinib mit dem starken CYP3A-Induktor Rifampicin (600 mg einmal täglich über 9 Tage) die

AUCinf von Capmatinib um 67 % und die Cmax um 56 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung von

Capmatinib. Eine Verringerung der Capmatinib-Exposition kann die antitumorale Aktivität von

Tabrecta herabsetzen. Die gemeinsame Anwendung von Tabrecta mit starken CYP3A-Induktoren,unter anderem Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericumperforatum) sollte vermieden werden. Es sollte ein alternatives Arzneimittel in Betracht gezogenwerden, das kein oder nur ein minimales Potenzial einer CYP3A-Induktion aufweist.

Simulationen mit physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen sagten voraus, dassdie gemeinsame Anwendung einer Dosis von 400 mg Capmatinib mit dem moderaten

CYP3A-Induktor Efavirenz (600 mg täglich über 20 Tage) im Vergleich zur alleinigen Anwendungvon Capmatinib zu einer Abnahme der AUC0-12h von Capmatinib um 44 % und der Cmax im Steady-

State um 34 % führt. Eine Verringerung der Capmatinib-Exposition kann die antitumorale Aktivitätvon Tabrecta herabsetzen. Bei gemeinsamer Anwendung von Tabrecta mit moderaten

CYP3A-Induktoren ist Vorsicht geboten.

Capmatinib zeigt eine pH-abhängige Löslichkeit und wird in vitro bei steigendem pH-Wert schwerlöslich. Bei gesunden Probanden verringerte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von600 mg Capmatinib zusammen mit dem Protonenpumpenhemmer Rabeprazol (20 mg einmal täglichüber 4 Tage) die AUCinf von Capmatinib um 25 % und die Cmax um 38 % im Vergleich zur alleinigen

Anwendung von Capmatinib. Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Capmatinibund Arzneimitteln, die die Magensäure reduzieren, sind unwahrscheinlich, da die gemeinsame

Anwendung von Rabeprazol keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Capmatinib-Expositionzeigte.

Bei gemeinsamer Anwendung von Capmatinib mit dem sensitiven CYP1A2-Substrat Koffein wurdeeine mäßige CYP1A2-Hemmung beobachtet. Die gemeinsame Anwendung von Capmatinib (400 mgzweimal täglich) und Koffein führte zu einer Erhöhung der AUCinf von Koffein um 134 %. Sollte

Capmatinib zusammen mit CYP1A2-Substraten verabreicht werden, die eine geringe therapeutische

Breite aufweisen, wie Theophyllin und Tizanidin, kann eine Verminderung der Dosis des gleichzeitigverabreichten Arzneimittels erforderlich sein.

Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Capmatinib und CYP3A-Substraten sindunwahrscheinlich, da die gemeinsame Anwendung von Capmatinib keine klinisch bedeutsame

Auswirkung auf die Midazolam-Exposition (CYP3A-Substrat) zeigte.

Bei Krebspatienten führte die gemeinsame Anwendung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mitmehreren Dosen von Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu einem Anstieg der AUCinf von Digoxinum 47 % und der Cmax um 74 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Digoxin. Bei

Krebspatienten führte die gemeinsame Anwendung von Rosuvastatin, einem BCRP-Substrat, mitmehreren Dosen von Capmatinib (400 mg zweimal täglich) zu einem Anstieg der AUCinf von

Rosuvastatin um 108 % und der Cmax um 204 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung von

Rosuvastatin. Die gemeinsame Anwendung von Tabrecta mit einem P-gp- oder BCRP-Substrat kannzu einer Zunahme der Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen dieser Substrate führen. Vorsichtist geboten, wenn Tabrecta gemeinsam mit P-gp-Substraten (Digoxin, Dabigatranetexilat, Colchicin,

Sitagliptin, Saxagliptin und Posaconazol) oder BCRP-Substraten (Methotrexat, Rosuvastatin,

Pravastatin, Mitoxantron und Sulfasalazin) angewendet wird. Wenn Capmatinib gemeinsam mit P-gp-oder BCRP-Substraten angewendet wird, die eine geringe therapeutische Breite haben, kann eine

Verminderung der Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels erforderlich sein.

Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Tabrecta und übermindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methode,die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führt).

Männliche Patienten mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind bzw. schwanger sein könnten oderschwanger werden könnten, sollten während der Behandlung mit Tabrecta und über mindestens7 Tage nach der letzten Dosis Kondome verwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Capmatinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Basierendauf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien und seinem Wirkmechanismus besteht der Verdacht,dass eine Anwendung von Capmatinib während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungenauslösen kann. Tabrecta darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn,dass eine Behandlung mit Capmatinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Tabrecta ein

Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Capmatinib oder seine Metaboliten nach Anwendung von Tabrecta in die

Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Capmatinib oder seine

Metaboliten beim Tier in die Milch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nichtausgeschlossen werden. Aufgrund der Möglichkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen beigestillten Kindern sollte das Stillen während der Behandlung mit Tabrecta und über mindestens 7 Tagenach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capmatinib auf die Fertilität beim Menschen vor.

Mit Capmatinib wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt.

Tabrecta hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind peripheres Ödem (67,5 %), Übelkeit (44,4 %), Fatigue (34,4 %),erhöhter Kreatininspiegel im Blut (33,8 %), Erbrechen (25,0 %), Dyspnoe (22,5 %), verminderter

Appetit (21,3 %) und Rückenschmerzen (20,6 %). Die häufigsten Nebenwirkungen der Grade 3 oder 4sind peripheres Ödem (14,4 %), erhöhter Lipasespiegel (9,4 %), ALT erhöht (8,1 %), Fatigue (8,1 %),

Dyspnoe (6,9 %) und erhöhter Amylasespiegel (5,6 %).

Bei 35 von 160 Patienten (21,9 %), die Tabrecta erhielten, wurde über schwerwiegende

Nebenwirkungen berichtet. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei > 2 % der Patientenauftraten, gehörten Dyspnoe (5,6 %), ILD/Pneumonitis (5,0 %), Cellulitis (3,1 %) und peripheres

Ödem (2,5 %).

Über eine Unterbrechung der Behandlung wurde bei 81 von 160 Patienten (50,6 %) berichtet. Eine

Unterbrechung der Behandlung wurde wegen folgender Nebenwirkungen erforderlich: peripheres

Ödem (15,0 %), erhöhter Kreatininspiegel im Blut (11,3 %), erhöhter Lipasespiegel (8,1 %), Übelkeit(8,1 %), ALT erhöht (6,3 %), Fatigue (5,6 %), erhöhter Amylasespiegel (5,0 %), Erbrechen (5,0 %),

Dyspnoe (3,8 %), erhöhter Bilirubinspiegel im Blut (3,1 %) und AST erhöht (3,1 %).

Über Dosisreduktionen wurde bei 49 von 160 Patienten (30,6 %) berichtet. Zu den Nebenwirkungen,die eine Dosisreduktion erforderlich machten, gehörten peripheres Ödem (16,3 %), ALT erhöht(5,0 %), erhöhter Kreatininspiegel im Blut (3,8 %), Fatigue (3,1 %) und Übelkeit (2,5 %).

Bei 19 von 160 Patienten (11,9 %) wurde die Behandlung dauerhaft abgesetzt. Die häufigsten

Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Absetzen von Tabrecta führten, waren ILD/Pneumonitis(3,8 %), peripheres Ödem (2,5 %), ALT erhöht (1,3 %), AST erhöht (1,3 %), erhöhter Bilirubinspiegelim Blut (1,3 %), erhöhter Kreatininspiegel im Blut (1,3 %), erhöhter Lipasespiegel (1,3 %), erhöhter

Amylasespiegel (0,6 %), Fatigue (0,6 %) und Urtikaria (0,6 %).

Die Sicherheit von Tabrecta wurde bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten

NSCLC im Rahmen einer pivotalen, globalen, prospektiven, nicht-randomisierten, offenen

Phase-II-Studie mit mehreren Kohorten (GEOMETRY mono-1) über alle Kohorten (N = 373) hinwegbeurteilt, unabhängig von der vorherigen Behandlung und vom Status der MET-Dysregulation(Mutation und/oder Amplifikation). Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf den

Häufigkeiten der bei 160 Patienten mit METex14-Skipping-Mutationen, die Capmatinib in derempfohlenen Dosierung erhielten, festgestellten unerwünschten Ereignissen jeglicher Ursache. Die

Häufigkeiten für Änderungen von Laborparametern basieren auf einer Verschlechterung gegenüberdem Ausgangsgrad um mindestens einen Grad (Einstufung gemäß CTCAE Version 4.03). Das

Sicherheitsprofil für alle Patienten (N = 373) der GEOMETRY mono-1 ist vergleichbar mit dem der

Patienten mit METex14-Skipping-Mutationen (N = 160). Die mediane Dauer der Capmatinib-

Exposition betrug über alle MET-mutierten Kohorten hinweg 34,9 Wochen (Spanne: 0,4 bis195,7 Wochen). Von den Patienten, die Capmatinib erhielten, wurden 55,0 % mindestens 6 Monatelang und 36,3 % mindestens ein Jahr lang behandelt.

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 3) sind nach MedDRA-Systemorganklassengeordnet aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeitaufgeführt, beginnend mit den häufigsten. Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitskategorie fürjede Nebenwirkung anhand der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 Nebenwirkungen bei Patienten (N = 160) mit METex14-Skipping-Mutationen in der

Studie GEOMETRY mono-1 (Stichtag der Datenerhebung: 30. Aug. 2021)

Nebenwirkung Alle Grade Alle Grade (%) Grad 3/4 (%)

Häufigkeitskategorie

Cellulitis Häufig 4,4 2,5*

Verminderter Appetit Sehr häufig 21,3 1,3*

Dyspnoe Sehr häufig 22,5 6,9*

Husten Sehr häufig 17,5 0,6*

ILD/Pneumonitis1 Häufig 7,5 4,4*

Erbrechen Sehr häufig 25,0 0,6*

Übelkeit Sehr häufig 44,4 0,6*

Diarrhoe Sehr häufig 15,6 -

Obstipation Sehr häufig 13,1 1,3*

Überempfindlichkeit† Gelegentlich 0,3 0,3

Pruritus Sehr häufig 10,6 0,6*

Hautausschlag2 Häufig 9,4 -

Urtikaria Häufig 2,5 0,6*

Peripheres Ödem3 Sehr häufig 67,5 14,4*

Pyrexie Sehr häufig 10,6 1,3*

Fatigue4 Sehr häufig 34,4 8,1*

Rückenschmerzen Sehr häufig 20,6 1,3*

Gewichtsabnahme Sehr häufig 12,5* -

Thoraxschmerz nicht kardialen Häufig 9,4 1,3*

Ursprungs5

Untersuchungen

Albumin erniedrigt Sehr häufig 78,3 1,9*

Kreatinin erhöht Sehr häufig 74,5 0,6*

Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig 45,9 11,5

Amylase erhöht Sehr häufig 37,2 7,1

Lipase erhöht Sehr häufig 33,3 11,5

Aspartataminotransferase erhöht Sehr häufig 33,8 5,7

Phosphat erniedrigt Sehr häufig 30,1 4,5

Natrium erniedrigt Sehr häufig 22,3 4,5

Bilirubin erhöht Häufig 8,3 0,6*1 ILD/Pneumonitis umfasst die bevorzugten Begriffe ILD, Pneumonitis und organisierende

Pneumonie.

2 Hautausschlag umfasst die bevorzugten Begriffe Ausschlag, Ausschlag makulopapulös undblasiger Hautausschlag.

3 Peripheres Ödem umfasst die bevorzugten Begriffe peripheres Ödem und periphere

Schwellung.

4 Fatigue umfasst die bevorzugten Begriffe Fatigue und Asthenie.

5 Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs umfasst die bevorzugten Begriffe

Brustkorbbeschwerden, die Skelettmuskulatur betreffende Brustschmerzen und

Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs.

* In GEOMETRY mono-1 wurde über keine Nebenwirkungen des Grades 4 bei Patienten mit

METex14-Skipping-Mutationen berichtet.

† Überempfindlichkeit wurde bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tabrecta als

Monotherapie behandelt wurden (N = 580), beobachtet. Überempfindlichkeit wurde auchnach der Markteinführung und in 'expanded access programmes“/ 'compassionate useprogrammes“ mit Tabrecta beobachtet.

In GEOMETRY mono-1 wurde bei MET-amplifizierten Patienten über Fälle von akuter

Nierenschädigung (n = 1), Nierenversagen (n = 4) und akuter Pankreatitis (n = 1) berichtet.

Bei 12 von 160 Patienten (7,5 %) wurde eine ILD/Pneumonitis jeglichen Grades gemeldet. Über eine

ILD/Pneumonitis des Grades 3 wurde bei 7 Patienten (4,4 %) berichtet, mit einem Fall einerbehandlungsbedingten Pneumonitis (0,6 %) mit tödlichem Ausgang und einem Fall einerorganisierenden Pneumonie (0,6 %) mit tödlichem Ausgang. Eine ILD/Pneumonitis trat bei 6 von63 Patienten (9,5 %) mit vorausgegangener Strahlentherapie und bei 6 von 97 Patienten (6,2 %) ohnevorausgegangene Strahlentherapie auf. Bei 6 Patienten (3,8 %) wurde Tabrecta wegen einer

ILD/Pneumonitis abgesetzt. Eine ILD/Pneumonitis entwickelte sich meistens innerhalb von rund3 Monaten nach Behandlungsbeginn. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ILD/Pneumonitis des

Grades 3 oder höher betrug 7,0 Wochen (Spanne: 0,7 bis 88,4 Wochen).

Bei 24 von 160 Patienten (15,0 %) wurde eine ALT-/AST-Erhöhung jeglichen Grades gemeldet. Eine

ALT-/AST-Erhöhung der Grade 3 oder 4 wurde bei 13 von 160 Patienten (8,1 %) unter Tabrectabeobachtet. Bei 2 Patienten (1,3 %) wurde Tabrecta aufgrund einer ALT-/AST-Erhöhung abgesetzt.

Eine ALT-/AST-Erhöhung trat meistens innerhalb von rund 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auf.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ALT-/AST-Erhöhung des Grades 3 oder höher betrug6,4 Wochen (Spanne: 2,1 bis 17,9 Wochen).

Bei 27 von 160 Patienten (16,9 %) wurde eine Erhöhung der Amylase/Lipase jeglichen Gradesgemeldet. Eine Erhöhung der Amylase/Lipase der Grade 3 oder 4 wurde bei 18 der 160 mit Tabrectabehandelten Patienten (11,3 %) beobachtet. Bei 3 Patienten (1,9 %) wurde Tabrecta wegen einer

Erhöhung der Amylase/Lipase abgesetzt. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Erhöhung der

Amylase/Lipase des Grades 3 oder höher betrug 10,1 Wochen (Spanne: 2,3 bis 68,0 Wochen).

Bei 108 von 160 Patienten (67,5 %) wurde ein peripheres Ödem jeglichen Grades gemeldet. Diese

Nebenwirkung umfasst die bevorzugten Begriffe peripheres Ödem, welches mit 65,0 % am häufigstenwar, und periphere Schwellung, welche bei 4,4 % der Patienten auftrat. Peripheres Ödem der Grade 3oder 4 wurde bei 23 von 160 mit Tabrecta behandelten Patienten (14,4 %) gemeldet. Bei 4 Patienten(2,5 %) wurde Tabrecta aufgrund eines peripheren Ödems abgesetzt. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten eines peripheren Ödems des Grades 3 oder höher betrug 24,3 Wochen (Spanne: 1,4 bis86,9 Wochen).

Von den 160 Patienten mit METex14-Skipping-Mutationen in der Studie GEOMETRY mono-1, die400 mg Capmatinib zweimal täglich erhielten, waren 85 % 65 Jahre alt oder älter, und 4,4 % waren85 Jahre alt oder älter. Das Auftreten von Ereignissen der Grade ≥3 wurde mit dem Alter häufiger. Bei

Patienten im Alter von ≥65 bis <75 Jahren (22 %) sowie von ≥85 Jahren (28,6 %) warenbehandlungsbedingte schwerwiegende Ereignisse häufiger im Vergleich zu Patienten zwischen ≥75bis <85 Jahren (8,5 %) sowie Patienten, die jünger als 65 Jahre alt waren (8,3 %). Die

Vergleichbarkeit ist allerdings aufgrund der geringen Patientenzahl der Patienten von ≥85 Jahrenbegrenzt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Studien mit Tabrecta liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung vor.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen.

Bei Verdacht auf Überdosierung sind allgemeine unterstützende Maßnahmen und einesymptomatische Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EX17.

Capmatinib ist ein Inhibitor der MET-Rezeptor-Tyrosinkinase. Capmatinib hemmt die

MET-Phosphorylierung (sowohl die Autophosphorylierung als auch die durch den Liganden

Hepatozyten-Wachstumsfaktor [HGF] ausgelöste Phosphorylierung), die MET-vermittelte

Phosphorylierung von nachgeschalteten Signalproteinen sowie die Proliferation und das Überlebenvon MET-abhängigen Krebszellen.

Capmatinib induzierte nach Gabe von Tabrecta in der empfohlenen Dosis keine klinisch relevante

MET-Exon 14-Skipping-Mutationen wurden in GEOMETRY mono-1 mit Hilfe eines qualitativenreal-time PCR-Tests (RT-PCR) nachgewiesen, der darauf ausgelegt war, die Deletion von

MET-Exon 14 auf mRNA-Ebene aus Formalin-fixiertem, Paraffin-eingebettetem menschlichen

Gewebe nachzuweisen. Der Test ist angezeigt, um Patienten mit einem nicht-kleinzelligen

Bronchialkarzinom (NSCLC) für die Behandlung mit Capmatinib auszuwählen, deren Tumoren eine

In-frame-Deletion des gesamten Exon 14 (141 Basen) in der mRNA des MET-Gens aufweisen.

Die Wirksamkeit von Capmatinib bei der Behandlung von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenenoder metastasierten NSCLC mit einer MET-Exon 14 (METex14)-Skipping-Mutation wurde im

Rahmen der Studie GEOMETRY mono-1 beurteilt, einer prospektiven, nicht-randomisierten, offenen

Phase-II-Studie mit mehreren Kohorten. Die Patienten (N = 373) wurden auf Grundlage ihrervorherigen Behandlung und Art der MET-Dysregulation (Mutation und/oder Amplifikation) in die

Studienkohorten aufgenommen. Patienten mit einer METex14-Skipping-Mutation (N = 160) wurdenunabhängig von einer MET-Amplifikation in die Kohorten mit MET-Mutation aufgenommen. Der

Nachweis der Wirksamkeit von Capmatinib basiert auf den Kohorten 4 und 6, in denen100 vorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden.

In den Kohorten mit MET-Mutation mussten geeignete NSCLC-Patienten den Wildtypstatus desepidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (für Exon-19-Deletionen und Exon-21-L858R-

Substitutionsmutationen), einen negativen ALK-Status (anaplastische Lymphom-Kinase) und eine

METex14-Skipping-Mutation sowie mindestens eine messbare Läsion gemäß den Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 und einen Leistungsstatus (performancestatus, PS) von 0 bis 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) aufweisen. Nicht für die

Studie geeignet waren Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS),die neurologisch instabil waren oder deren ZNS-Symptomatik innerhalb der letzten 2 Wochen erhöhte

Steroiddosen erforderte, sowie Patienten mit klinisch signifikanter unkontrollierter Herzerkrankungund Patienten, die mit einem MET- oder HGF-Inhibitor vorbehandelt waren.

In den Kohorten mit MET-Mutation wurden insgesamt 100 vorbehandelte, erwachsene Patienten miteinem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit einer METex14-Skipping-Mutationeingeschlossen und mit Tabrecta behandelt. Die Patienten waren wegen ihrer fortgeschrittenen

Erkrankung mit 1 oder 2 vorherigen systemischen Therapielinien behandelt worden, mit Ausnahmevon 3 Patienten (3,0 %), die 3 vorherige Therapielinien erhalten hatten, bevor sie Capmatiniberhielten. Die mediane Dauer der Capmatinib-Exposition betrug 27,9 Wochen.

Die Patienten führten die Behandlung fort, bis eine Tumorprogression dokumentiert wurde, die

Therapie nicht mehr vertragen wurde oder der Patient nach Ermessen des Prüfarztes keinen klinischen

Nutzen mehr erfuhr.

Die vorbehandelten Patienten wiesen die folgenden demographischen Merkmale auf: 56 % Frauen,medianes Alter 70 Jahre (Spanne: 49 bis 90 Jahre), 29 % waren 75 Jahre alt und älter, 73 % Weiße,24 % Asiaten, 1,0 % Schwarze, 59 % hatten nie geraucht, 37 % waren ehemalige Raucher, 78 %hatten ein Adenokarzinom, 26 % wiesen einen ECOG-PS von 0 auf, 73 % hatten einen ECOG-PS von1 und 17 % hatten ZNS-Metastasen. Die Mehrzahl der Patienten (62 %) befand sich im Stadium IVder Erkrankung. 91 % der Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten, 86 % eine

Platin-basierte Chemotherapie, 32 % eine Immuntherapie und 16 % hatten 2 vorherige systemische

Therapien erhalten.

Der primäre Studienendpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), beurteiltdurch eine verblindete unabhängige Gutachterkommission (Blinded Independent Review Committee,

BIRC) anhand von RECIST 1.1. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Dauer des Ansprechens(duration of response, DOR), ermittelt durch die BIRC.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie GEOMETRY mono-1 für vorbehandelte NSCLC-Patientenmit einer METex14-Skipping-Mutation sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse gemäß BIRC bei vorbehandelten NSCLC-Patienten miteiner METex14-Skipping-Mutation, die im Rahmen von GEOMETRY mono-1

Tabrecta erhielten (Stichtag der Datenerhebung: 30. Aug. 2021)

Vorbehandelte

Kohorte 4 (2/3L) Kohorte 6 (2L)

Wirksamkeitsparameter Gesamtpopulation

N = 69 N = 31(N = 100)

Gesamtansprechratea (95 %-KI)b 44,0 % (34,1; 54,3) 40,6 % (28,9; 53,1) 51,6 % (33,1; 69,8)

Komplette Remission (CR), n (%) 1 (1,0) 1 (1,4) 0 (0,0)

Teilremission (PR), n (%) 43 (43,0) 27 (39,1) 16 (51,6)

Dauer des Ansprechensa

Anzahl von Respondern, n 44 28 16

Median, Monate (95 %-KI)c 9,72 (5,62; 12,98) 9,72 (5,55; 12,98) 9,05 (4,17; NA)

Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall; NA, nicht abschätzbar.

ORR: CR+PR.a Ermittelt anhand RECIST v1.1.b Exaktes binomiales 95 %-Clopper-Pearson-KI.c Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzung.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tabrecta eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung vonmalignen Neoplasien der Lunge gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Capmatinib zeigte im gesamten untersuchten Dosisbereich (200 bis 400 mg zweimal täglich) einendosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition (AUCinf und Cmax). Das Erreichen des

Steady-State kann nach einer rund 3-tägigen oralen Behandlung mit Capmatinib 400 mg zweimaltäglich erwartet werden, mit einem mittleren geometrischen Akkumulationsverhältnis von 1,39(Variationskoeffizient (CV): 42,9 %). Die interindividuelle Variabilität von Cmax und AUCtau wurdeauf 38 % bzw. 40 % geschätzt.

Beim Menschen wird Capmatinib nach oraler Anwendung rasch resorbiert. Im Nüchternzustandwurden die Spitzenspiegel von Capmatinib im Plasma (Cmax) bei Krebspatienten nach einer oralen

Dosis von 400 mg Capmatinib-Tabletten innerhalb von etwa 1 bis 2 Stunden erreicht (Tmax). Nacheiner Mahlzeit beträgt die Tmax ungefähr 4-6 Stunden. Die Resorption aus Capmatinib-Tabletten nachoraler Gabe wird auf über 70 % geschätzt.

Nahrungsmittel besitzen keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von

Capmatinib. Tabrecta kann unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Anwendung von Capmatinib bei gesunden Probanden zusammen mit Nahrung führte die orale

Gabe einer Einzeldosis von 600 mg mit einer fettreichen Mahlzeit zu einer Erhöhung der AUCinf von

Capmatinib um 46 %, während die Cmax unverändert blieb, im Vergleich zur Anwendung von

Capmatinib im Nüchternzustand. Eine fettarme Mahlzeit hatte bei gesunden Probanden keine klinischbedeutsamen Auswirkungen auf die Capmatinib-Exposition.

Bei Anwendung von Capmatinib in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich bei Krebspatienten fieldie Exposition (AUC0-12h) nach Anwendung von Capmatinib zusammen mit Nahrung bzw. im

Nüchternzustand ähnlich aus.

Capmatinib ist unabhängig von der Konzentration zu 96 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Das scheinbare mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss/F) beträgt bei Krebspatienten164 Liter.

Das Blut/Plasma-Verhältnis betrug 1,5 (Konzentrationsbereich von 10 bis 1.000 ng/ml), sank aber beihöheren Konzentrationen auf 0,9 (Konzentration von 10.000 ng/ml), was auf eine Sättigung der

Verteilung in den roten Blutkörperchen hinweist.

Capmatinib überwindet die Blut-Hirn-Schranke (siehe Abschnitt 5.3).

In-vitro- und In-vivo-Studien zeigten, dass Capmatinib hauptsächlich durch Metabolisierung über

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (40-50 %) und Aldehydoxidase (40 %) eliminiert wird. Die

Biotransformation von Capmatinib erfolgt im Wesentlichen durch metabolische Phase-I-Reaktionen,einschließlich C-Hydroxylierung, Lactambildung, N-Oxidation, N-Dealkylierung, Carbonsäurebildungund Kombinationen davon. Die Phase-II-Reaktionen beinhalten die Glucuronidierung vonoxygenierten Metaboliten. Die am häufigsten vorkommende radioaktive Komponente im Plasma istunverändertes Capmatinib (42,9 % der AUC0-12h der Radioaktivität). Der zirkulierende Hauptmetabolit

M16 (CMN288) ist pharmakologisch inaktiv und macht 21,5 % der AUC0-12h der Radioaktivität im

Plasma aus.

Die effektive Eliminationshalbwertszeit (berechnet anhand des mittleren geometrischen

Akkumulationsverhältnisses) von Capmatinib beträgt 6,54 Stunden. Der geometrische Mittelwert derscheinbaren oralen Clearance im Steady-State (CLss/F) von Capmatinib betrug 19,8 Liter pro Stunde.

Capmatinib wird hauptsächlich durch Metabolisierung und anschließende Ausscheidung mit den Fäzeseliminiert. Nach einmaliger oraler Verabreichung einer [14C]-Capmatinib-Kapsel bei gesunden

Probanden wurden 78 % der gesamten Radioaktivität in den Fäzes und 22 % im Urin wiedergefunden.

Die Ausscheidung von unverändertem Capmatinib im Urin spielt eine untergeordnete Rolle.

Insgesamt waren bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten im Alter von 65 oder75 Jahren oder älter und jüngeren Patienten keine Unterschiede festzustellen.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeitund Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Capmatinib-Expositionbesitzen.

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit 207 Patienten mit normaler Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance [CLcr] ≥ 90 ml/min), 200 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr60 bis 89 ml/min) und 94 Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 59 ml/min)besaß eine leichte oder mäßige Nierenfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die

Capmatinib-Exposition. Tabrecta wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15bis 29 ml/min) nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde eine Studie mit einer Einzeldosis von 200 mg Capmatinib bei Probanden ohne

Krebserkrankung durchgeführt, die Leberfunktionsstörungen verschiedener Grade auf Basis der Child-

Pugh-Klassifikation aufwiesen. Die geometrische mittlere systemische Exposition (AUCinf) von

Capmatinib war bei Probanden mit leichter (N = 6) bzw. mäßiger (N = 8) Leberfunktionsstörung umetwa 23 % bzw. 9 % vermindert und bei Probanden mit schwerer (N = 6) Leberfunktionsstörung umetwa 24 % erhöht, jeweils im Vergleich zu Probanden mit normaler (N = 9) Leberfunktion. Eineleichte, mäßige oder schwere Leberfunktionsstörung hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss aufdie Capmatinib-Exposition.

Die Beziehung zwischen Exposition und Reaktion sowie der zeitliche Verlauf derpharmakodynamischen Reaktion auf Capmatinib sind unbekannt.

In-vitro-Studien haben ergeben, dass Capmatinib ein Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19ist. Darüber hinaus zeigte Capmatinib in kultivierten menschlichen Hepatozyten auch eine schwache

Induktion von CYP2B6 und CYP2C9. Simulationen mit PBPK-Modellen sagten voraus, dass

Capmatinib in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich wahrscheinlich keine klinisch relevante

Interaktion über CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 verursacht.

In-vitro-Daten zufolge ist Capmatinib ein P-gp-Substrat, aber kein BCRP- oder MRP2-Substrat(multidrug resistance-associated protein 2). Capmatinib ist kein Substrat von Transportern, die an deraktiven hepatischen Aufnahme in primäre menschliche Hepatozyten beteiligt sind.

In vitro zeigten Capmatinib und sein Hauptmetabolit CMN288 eine reversible Hemmung der renalen

Transporter MATE1 und MATE2K. Capmatinib könnte in klinisch relevanten Konzentrationen

MATE1 und MATE2K hemmen.

In vitro zeigte Capmatinib eine reversible Inhibition der hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1,

OATP1B3 und OCT1. Angesichts der mit der therapeutischen Dosis erzielten Konzentration ist jedochnicht zu erwarten, dass Capmatinib eine klinisch relevante Inhibition der Aufnahmetransporter

OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 bewirkt. Capmatinib ist kein Inhibitor der renalen Transporter

OAT1 oder OAT3. Capmatinib ist in vitro kein MRP2-Inhibitor.

Bei Ratten wurden in Dosen, die mindestens dem 2,9-Fachen der klinischen Exposition beim

Menschen auf Basis der AUC bei einer Dosis von 400 mg zweimal täglich entsprachen, Anzeichen im

Sinne einer ZNS-Toxizität (wie Tremor und/oder Konvulsionen) sowie histopathologische Befundeeiner Vakuolisierung der weißen Substanz in der Thalamus-/Caudatus-/Putamen-Region des

Mittelhirns beobachtet. In Studien an Cynomolgus-Affen wurden keine Anzeichen von ZNS-Toxizitätoder Hirnanomalien festgestellt. Die Relevanz der bei Ratten erhobenen ZNS-Befunde für den

Menschen ist unbekannt.

Capmatinib überwand bei Ratten die Blut-Hirn-Schranke mit einem Verhältnis der Hirn/Blut-

Exposition (AUCinf) von ungefähr 9 %.

Bei männlichen Affen, die 13 Wochen lang mit Dosen in Höhe des mindestens 4,7-Fachen derklinischen Exposition beim Menschen auf Basis der AUC bei einer Dosis von 400 mg zweimal täglichbehandelt wurden, zeigte sich in der Leber eine reversible, minimale bis milde subkapsuläre

Neutrophilen-Infiltration in Verbindung mit einer Einzelzellnekrose.

Basierend auf einer Standardreihe von In-vitro- und In-vivo-Tests ist Capmatinib nicht genotoxisch.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen hat sich gezeigt, dass Capmatinibin Dosisstufen, die keine maternale Toxizität induzieren, teratogen und fetotoxisch war. Bei Rattenwurden bei einer maternalen Exposition in Höhe des mindestens 0,89-Fachen der erwartetenklinischen Exposition (auf Basis der AUC) ein vermindertes Gewicht der Feten und eine erhöhte

Inzidenz von Würfen und Feten mit Fehlbildungen der Gliedmaßen beobachtet. Bei Kaninchen zeigtensich bei einer maternalen Exposition in Höhe des mindestens 0,025-Fachen der erwarteten klinischen

Exposition Fehlbildungen der Gliedmaßen, der Lungen und der Zunge.

In-vitro- und In-vivo-Photosensibilisierungstests mit Capmatinib deuteten darauf hin, dass Capmatinibeine Photosensibilisierung hervorrufen kann.

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol

Crospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecylsulfat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172, gelb)

Eisen(III)-oxid (E172, rot)

Eisen(II,III)-oxid (E172, schwarz)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172, gelb)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Blisterpackungen aus PCTFE/PVC (Polychlortrifluorethylen/Polyvinylchlorid) mit einer Aluminium-

Deckfolie.

Die Packungen enthalten 60 oder 120 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

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EU/1/22/1650/001-004

ZULASSUNG20. Juni 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.