TABRECTA 200mg comprimate filmate prospect medicament

Fiecare comprimat filmat conține capmatinib dihidroclorură monohidrat, echivalentul a 150 mg capmatinib.

Fiecare comprimat filmat conține capmatinib dihidroclorură monohidrat, echivalentul a 200 mg capmatinib.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimat filmat curbat, ovaloid, de culoare maron-portocaliu deschis, cu margini fațetate și fără crestătură, inscripționat cu 'DU” pe o parte și 'NVR” pe cealaltă parte. Dimensiune aproximativă:

18,3 mm (lungime) x 7,3 mm (lățime).

Comprimat filmat curbat, ovaloid, galben, cu margini fațetate și fără crestătură, inscripționat cu 'LO” pe o parte și 'NVR” pe cealaltă parte. Dimensiune aproximativă: 20,3 mm (lungime) x 8,1 mm (lățime).

Tabrecta în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), în stadiu avansat, care prezintă modificări care determină omiterea exonului 14 al genei factorului de tranziție epitelial-mezenchimală (METex14 skipping), care necesită terapie sistemică după tratament anterior cu imunoterapie și/sau chimioterapie pe bază de platină.

Tratamentul cu Tabrecta trebuie inițiat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Pacienții trebuie să fie selectați pentru administrarea tratamentului cu Tabrecta pe baza prezenței modificărilor genetice care determină apariția unei mutații de omitere a METex14 în țesutul tumoral sau eșantioanele de plasmă, utilizând un test validat. Dacă nu se detectează o modificare genetică în eșantionul de plasmă, trebuie testat țesutul tumoral (vezi pct. 4 4 și 5.1).

Doza recomandată de Tabrecta este de 400 mg administrată oral, de două ori pe zi, cu sau fără alimente.

Tratamentul trebuie continuat în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală și atâta timp cât pacientul obține un beneficiu clinic în urma terapiei.

Dacă o doză de Tabrecta este omisă sau apar vărsături, pacientul nu trebuie să compenseze doza, ci trebuie să administreze doza următoare, la momentul programat.

În Tabelul 1 este prezentată schema de scădere a dozei recomandate pentru managementul reacțiilor adverse, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale.

Tabelul 1 Schemă de scădere a dozei Tabrecta

Nivelul dozei Doză și schema de Numărul și concentrația administrare comprimatelor

Doza inițială 400 mg de două ori pe zi Două comprimate 200 mg/de două ori pe zi

Prima scădere a dozei 300 mg de două ori pe zi Două comprimate de 150 mg/de două ori pe zi

A doua scădere a dozei 200 mg de două ori pe zi Un comprimat de 200 mg/de două ori pe zi

Nu au fost investigate în studii clinice dozele de Tabrecta sub 200 mg de două ori pe zi.

Recomandări pentru modificările dozei de Tabrecta din cauza apariției reacțiilor adverse sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2 Modificări ale dozei de Tabrecta pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse

Reacție adversă Severitate Modificarea dozei

Boală pulmonară interstițială De orice grad, asociată Se oprește definitiv Tabrecta.

(BPI)/pneumonită tratamentului

Creșteri izolate ale ALT și/sau AST Grad 3 (>5,0 până la Se întrerupe temporar Tabrecta față de valoarea inițială, fără creșterea ≤20,0 x LNS) până la revenirea la valoarea concomitentă a bilirubinemiei totale inițială a ALT/AST.

Dacă se revine la valoarea inițială în 7 zile, atunci se reia administrarea Tabrecta la aceeași doză; în caz contrar, se reia administrarea Tabrecta la o doză redusă conform

Tabelului 1.

Grad 4 (>20,0 x LNS) Se oprește definitiv Tabrecta.

Creșteri combinate ale ALT și/sau Dacă pacientul dezvoltă Se oprește definitiv Tabrecta.

AST, cu creșterea concomitentă a ALT și/sau AST bilirubinemiei totale, în absența >3 x LNS, cu o valoare a colestazei sau hemolizei bilirubinemiei totale >2 x LNS, indiferent de gradul inițial

Creștere izolată a bilirubinemiei totale Grad 2 (>1,5 până la Se întrerupe temporar față de valoarea inițială, fără creșterea ≤3,0 x LNS) administrarea Tabrecta până la concomitentă a ALT și/sau AST revenirea la valoarea inițială a bilirubinei.

Dacă se revine la valoarea inițială în 7 zile, atunci se reia administrarea Tabrecta la aceeași doză; în caz contrar, se reia administrarea Tabrecta la o doză redusă conform Tabelului 1.

Grad 3 (>3,0 până la Se întrerupe temporar ≤10,0 x LNS) administrarea Tabrecta până la revenirea la valoarea inițială a bilirubinei.

Dacă se revine la valoarea inițială în 7 zile, atunci se reia administrarea Tabrecta la o doză redusă conform

Tabelului 1; în caz contrar, se întrerupe definitiv administrarea Tabrecta.

Grad 4 (>10,0 x LNS) Se oprește definitiv Tabrecta.

Creatininemie crescută Grad 2 (>1,5 până la Se întrerupe temporar ≤3,0 x LNS) administrarea Tabrecta până la revenirea la valoarea inițială a creatininemiei.

Dacă se revine la valoarea inițială, atunci se reia administrarea Tabrecta la același nivel de dozare.

Grad 3 (>3,0 până la Se întrerupe temporar ≤6,0 x LNS) administrarea Tabrecta până la revenirea la valoarea inițială a creatininei.

Dacă se revine la valoarea inițială, atunci se reia administrarea Tabrecta la o doză redusă conform

Tabelului 1.

Grad 4 (>6,0 x LNS) Se oprește definitiv Tabrecta.

Vărsături Grad 2 Se întrerupe temporar administrarea Tabrecta până la revenirea la un grad ≤1.

Dacă se revine la un grad ≤1, atunci se reia administrarea

Tabrecta la același nivel de dozare.

Grad 3 Se întrerupe temporar administrarea Tabrecta până la revenirea la un grad ≤2.

Dacă se revine la un grad ≤2, atunci se reia administrarea

Tabrecta la o doză redusă conform Tabelului 1.

Grad 4 Se întrerupe temporar administrarea Tabrecta până la revenirea la un grad ≤2.

Dacă se revine la un grad ≤2, atunci se reia administrarea

Tabrecta la o doză redusă conform Tabelului 1.

Alte reacții adverse Grad 2 Se menține nivelul de dozare.

Dacă nu este tolerat, se are în vedere întreruperea temporară a administrării Tabrecta până la rezolvare, apoi se reia administrarea Tabrecta la o doză redusă conform

Tabelului 1.

Grad 3 Se întrerupe temporar administrarea Tabrecta până la rezolvare, apoi se reia Tabrecta la o doză redusă conform

Tabelului 1.

Grad 4 Se oprește definitiv Tabrecta.

Abrevieri: ALT, alaninaminotransferază; AST, aspartataminotransferază; LNS, limită normal superioară.

Grade conform CTCAE versiunea 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse

Events).

Valoare inițială = valoare la momentul inițierii tratamentului.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă (vezi pct. 5.2).

Trebuie procedat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă deoarece Tabrecta nu a fost studiată la acești pacienți. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Tabrecta la copii şi adolescenţi cu vârsta 0 până la 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Tabrecta trebuie administrat oral, de două ori pe zi, cu sau fără alimente. Pacienților cu dificultăți de deglutiție li se recomandă administrarea Tabrecta cu alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi pentru a se asigura administrarea completă a dozei.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Atunci când se identifică prezența modificărilor care determină omiterea METex14, utilizând eșantioane de țesut sau plasmă, este important să se selecteze un test bine validat și robust pentru a se evita rezultatele fals negative sau fals pozitive. Pentru caracteristicile testelor utilizate în studii clinice, vezi pct. 5.1.

BPI/pneumonita, care poate fi letală, a apărut la pacienții tratați cu Tabrecta (vezi pct. 4.8). Trebuie efectuată o investigație promptă la orice pacient cu simptome pulmonare noi sau agravate, care indică

BPI/pneumonită (de exemplu, dispnee, tuse, febră). Administrarea Tabrecta trebuie întreruptă imediat la pacienții cu suspiciune de BPI/pneumonită și trebuie oprită definitiv dacă nu sunt identificate alte cauze posibile ale BPI/pneumonitei (vezi pct. 4.2).

Au apărut creșteri ale transaminazelor la pacienții tratați cu Tabrecta (vezi pct. 4.8).Trebuie efectuate analize ale funcției hepatice (inclusiv ALT, AST și bilirubinemie totală), înainte de începerea tratamentului, la interval de 2 săptămâni în timpul primelor 3 luni de tratament, apoi o dată pe lună sau după cum este clinic indicat, cu testare mai frecventă la pacienții care prezintă creșteri ale valorilor transaminazelor sau bilirubinei. În funcție de severitatea reacției adverse, administrarea Tabrecta se întrerupe temporar, se scade sau se oprește definitiv (vezi pct. 4.2).

Creșteri ale valorilor amilazei și lipazei au apărut la pacienții tratați cu Tabrecta (vezi pct. 4.8).

Valorile amilazei și lipazei trebuie monitorizate la momentul inițial și periodic, pe durata tratamentului cu Tabrecta. În funcție de severitatea reacției adverse, administrarea Tabrecta se întrerupe temporar, se reduce doza sau se oprește definitiv (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor din studiile la animale și a mecanismului de acțiune, Tabrecta poate afecta fătul atunci când este administrat la femeia gravidă, din cauza fetotoxicității și teratogenității sale (vezi pct. 4.6).

Femeile gravide și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt dacă Tabrecta este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul administrării

Tabrecta. Femeile active sexual și aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepție în timpul tratamentului cu Tabrecta și timp de minimum 7 zile de la administrarea ultimei doze. O posibilă existență a sarcinii trebuie verificată înainte de începerea tratamentului cu Tabrecta.

Pacienții de sex masculin, cu partenere sexuale care sunt gravide, posibil gravide sau care ar putea rămâne gravide, trebuie să utilizeze prezervativul în timpul tratamentului cu Tabrecta și timp de minimum 7 zile de la administrarea ultimei doze.

Pe baza datelor din studiile la animale, există un risc posibil de apariție a reacțiilor de fotosensibilitate asociate cu utilizarea Tabrecta (vezi pct. 5.3). În studiul GEOMETRY mono-1, s-a recomandat ca pacienții să limiteze expunerea directă la ultraviolete în timpul tratamentului cu Tabrecta și să adopte următoarele măsuri de protecție: să utilizeze cremă de protecție solară pe părțile expuse ale corpului, să poarte îmbrăcăminte de protecție și ochelari de soare. Aceste măsuri trebuie menținute timp de minimum 7 zile de la administrarea ultimei doze.

Există posibilitatea apariției interacțiunilor între medicamente, acțiunea Tabrecta fiind influențată de alte medicamente sau influențând alte medicamente (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Capmatinib este metabolizat prin intermediul enzimei CYP3A4 și al aldehidoxidazei. Nu a fost evaluat riscul apariției unei interacțiuni între medicamente prin intermediul aldehidoxidazei deoarece nu există inhibitori confirmați și relevanți din punct de vedere clinic.

La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă a unei doze unice de 200 mg capmatinib în asociere cu un inhibitor potent al CYP3A, itraconazol (200 mg o dată pe zi timp de 10 zile) a crescut ASCinf a capmatinib cu 42%, fără nicio modificare a Cmax a capmatinib, comparativ cu administrarea capmatinib în monoterapie. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru a se identifica apariția reacțiilor adverse în timpul administrării concomitente a Tabrecta cu inhibitori potenți ai CYP3A, inclusiv și nu numai claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicină, verapamil și voriconazol.

La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă a unei doze unice de 400 mg capmatinib în asociere cu un inductor potent CYP3A, rifampicină (600 mg o data pe zi timp de 9 zile) a scăzut ASCinf a capmatinib cu 67% și a scăzut Cmax cu 56% comparativ cu administrarea capmatinib în monoterapie.

Scăderile expunerii la capmatinib pot determina scăderea activității antitumorale a Tabrecta. Trebuie evitată administrarea concomitentă a Tabrecta în asociere cu inductori potenți ai CYP3A, inclusiv și nu numai carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină și sunătoare (Hypericum perforatum).

Trebuie avut în vedere un alt medicament, fără potențial sau cu potențial minim de a induce CYP3A.

Simulările care utilizează modele farmacocinetice fiziologice (FCF) anticipează faptul că administrarea concomitentă a unei doze de 400 mg capmatinib în asociere cu un inductor moderat

CYP3A, efavirenz (600 mg zilnic, timp de 20 zile), ar determina o scădere cu 44% a ASC0-12h capmatinib și o scădere cu 34% a Cmax la starea de echilibru comparativ cu administrarea capmatinib în monoterapie. Scăderile expunerii la capmatinib pot reduce activitatea antitumorală a Tabrecta.

Trebuie procedat cu precauție în timpul administrării concomitente a Tabrecta împreună cu inductori moderați ai CYP3A.

In vitro, capmatinib demonstrează solubilitate pH-dependentă și devine slab solubil pe măsură ce pH-ul crește. La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă a unei singure doze de 600 mg capmatinib în asociere cu un inhibitor al pompei de protoni, rabeprazol (20 mg o dată pe zi, zilnic, timp de 4 zile) a scăzut ASCinf a capmatinib cu 25% și a scăzut Cmax cu 38% comparativ cu administrarea de capmatinib în monoterapie. Este improbabil să apară interacțiuni clinic relevante între capmatinib și agenți care scad aciditatea gastrică deoarece administrarea concomitentă a rabeprazol nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la capmatinib.

Inhibarea moderată CYP1A2 a fost observată atunci când capmatinib a fost administrat concomitent cu un substrat sensibil al CYP1A2, cafeină. Administrarea concomitentă a capmatinib (400 mg de două ori pe zi) împreună cu cafeină a crescut ASCinf a cafeinei cu 134%. Dacă capmatinib este administrat concomitent cu substraturi ale CYP1A2 cu indice terapeutic îngust, cum sunt teofilina și tizanidina, poate fi necesară scăderea dozei medicamentului administrat concomitent.

Este improbabil să apară interacțiuni relevante din punct de vedere clinic între capmatinib și substraturi ale CYP3A deoarece administrarea concomitentă a capmatinib nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la midazolam (un substrat CYP3A).

La pacienții cu neoplazii, administrarea concomitentă a digoxinei (substrat P-gp) împreună cu doze multiple de capmatinib (400 mg de două ori pe zi) a crescut ASCinf a dixoginei cu 47% și a crescut

Cmax cu 74% comparativ cu administrarea digoxinei în monoterapie. La pacienții cu neoplazii, administrarea concomitentă a rosuvastatinei (substrat PRCS) în asociere cu doze multiple de capmatinib (400 mg de două ori pe zi) a crescut ASCinf a rosuvastatinei cu 108% și a crescut Cmax cu 204% comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie. Administrarea concomitentă a

Tabrecta împreună cu P-gp sau un substrat PRCS poate crește incidența și severitatea reacțiilor adverse ale acestor substraturi. Trebuie procedat cu precauție pe durata administrării concomitente a

Tabrecta cu P-gp (digoxină, dabigatran etexilat, colchicină, sitagliptin, saxagliptin și posaconazol) sau substraturi PRCS (metotrexat, rosuvastatină, pravastatină, mitoxantron și sulfasalazină). În cazul în care capmatinib este administrat concomitent cu P-gp sau substraturi PRCS cu indice terapeutic îngust, poate fi necesară reducerea dozei de medicament administrat concomitent.

Femeile active sexual, aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode eficace de contracepție (metode cu rate de apariție a sarcinii sub 1%) în timpul tratamentului cu Tabrecta și timp de minimum 7 zile de la ultima doză.

Pacienții de sex masculin cu partenere sexuale care sunt gravide, posibil gravide sau care pot deveni gravide, trebuie să utilizeze prezervativul pe durata tratamentului cu Tabrecta și timp de minimum 7 zile de la ultima doză.

Nu sunt disponibile date provenite din utilizarea capmatinib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor din studiile la animale și a mecanismului său de acțiune, se suspectează că capmatinib determină malformaţii congenitale în cazul administrării în timpul sarcinii. Tabrecta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu capmatinib.

O potențială prezența a sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea tratamentului cu Tabrecta.

Nu se cunoaște dacă capmatinib sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman după administrarea

Tabrecta. Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia capmatinib sau metaboliţilor acestuia în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Dat fiind potențialul de apariție a reacțiilor adverse severe la sugari, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Tabrecta și timp de minimum 7 zile de la ultima doză.

Nu sunt disponibile date pentru capmatinib privind fertilitatea la om. Nu au fost efectuate la animale studii cu capmatinib privind fertilitatea.

Tabrecta nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse sunt edem periferic (67,5%), greață (44,4%), fatigabilitate (34,4%), creatininemie crescută (33,8%), vărsături (25,0%), dispnee (22,5%), poftă de mâncare scăzută (21,3%) și dorsalgie (20,6%). Cele mai frecvente reacții adverse de grad 3 sau 4 sunt edem periferic (14,4%), lipazemie crescută (9,4%), valori crescute ale ALT (8,1%), fatigabilitate (8,1%), dispnee (6,9%) și amilazemie crescută(5,6%).

Au fost raportate reacții adverse severe la 35 din 160 pacienți (21,9%) la care a fost administrat

Tabrecta. Reacții adverse severe la >2% dintre pacienți au inclus dispnee (5,6%), BPI/pneumonită (5,0%), celulită (3,1%) și edem periferic (2,5%).

Au fost raportate întreruperi ale dozelor la 81 din 160 pacienți (50,6%). Reacțiile adverse care au necesitat întreruperea dozei au inclus edem periferic (15,0%), creatininemie crescută (11,3%), lipazemie crescută (8,1%), greață (8,1%), valori crescute ale ALT (6,3%), fatigabilitate (5,6%), amilazemie crescută (5,0%), vărsături (5,0%), dispnee (3,8%), valori crescute ale bilirubinemiei (3.1%) și valori crescute ale AST (3,1%).

Au fost raportate scăderi ale dozei la 49 din 160 pacienți (30,6%). Reacțiile adverse care necesită scăderi ale dozei au inclus edem periferic (16,3%), valori crescute ale ALT (5,0%), valori crescute ale creatininemiei (3,8%), fatigabilitate (3,1%) și greață (2,5%).

A fost raportată oprirea definitivă a tratamentului la 19 din 160 pacienți (11,9%). Cele mai frecvente reacții adverse care au determinat oprirea definitivă a administrării Tabrecta au fost BPI/pneumonită (3,8%), edem periferic (2,5%), valori crescute ale ALT (1,3%), valori crescute ale AST (1,3%), valori crescute ale bilirubinemiei (1,3%), lipazemie crescută (1,3%), amilazemie crescută (0,6%), fatigabilitate (0,6%) și urticarie (0,6%).

Siguranța Tabrecta a fost evaluată la pacienții cu NSCLC local avansat sau metastatic, într-un studiu pivot, global, prospectiv, cu mai multe cohorte, nerandomizat, deschis, de fază II (GEOMETRY mono-1), în toate cohortele (N=373), indiferent de tratamentul administrat anterior sau status-ul dereglării MET (mutație și/sau amplificare). Frecvențele reacțiilor adverse sunt bazate pe frecvențele reacțiilor adverse din toate cauzele, identificate la 160 pacienți care prezintă mutații cu omitere

METex14, expuși la capmatinib în doza recomandată, în timp ce frecvențele modificărilor parametrilor de laborator sunt bazate pe agravare, pornind de la modificările față de valoarea inițială de minimum 1 grad (gradare conformă cu CTCAE versiunea 4.03). Profilul de siguranță pentru toți pacienții din studiul GEOMETRY mono-1 (N=373) și pacienții care prezintă mutații cu omiterea

METex14 (N=160) este comparabil. Durata mediană a expunerii la capmatinib în toate cohortele care prezintă mutație MET a fost de 34,9 săptămâni (interval: 0,4 până la 195,7 săptămâni). Dintre pacienții care au administrat capmatinib, 55,0% au fost expuși timp de minimum 6 luni și 36,3% au fost expuși timp de minimum un an.

Reacțiile adverse din studiile clinice (Tabelul 3) sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de organe, aparate și sisteme, reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, cele mai frecvente reacții fiind menționate primele. În plus, categoria corespunzătoare de frecvență pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1,000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3 Reacții adverse la pacienții (N=160) care prezintă mutații cu omiterea METex14 în studiul GEOMETRY mono-1 (Centralizarea datelor: 30 august 2021)

Reacție adversă Toate gradele Toate gradele Grad 3/4

Categoria de % % frecvență

Celulită Frecvente 4,4 2,5*

Apetit alimentar scăzut Foarte frecvente 21,3 1,3*

Dispnee Foarte frecvente 22,5 6,9*

Tuse Foarte frecvente 17,5 0,6*

BPI/pneumonită1 Frecvente 7,5 4,4*

Vărsături Foarte frecvente 25,0 0,6*

Greață Foarte frecvente 44,4 0,6*

Diaree Foarte frecvente 15,6 -

Constipație Foarte frecvente 13,,3*

Afecțiuni ale sistemului imunitar

Hipersensibilitate† Mai puțin frecvente 0,3 0,3

Prurit Foarte frecvente 10,6 0,6*

Erupții cutanate tranzitorii2 Frecvente 9,4 -

Urticarie Frecvente 2,5 0,6*

Edem periferic3 Foarte frecvente 67,5 14,4*

Pirexie Foarte frecvente 10,6 1,3*

Fatigabilitate4 Foarte frecvente 34,4 8,1*

Dorsalgie Foarte frecvente 20,6 1,3*

Scădere în greutate Foarte frecvente 12,5 -

Durere toracică de natură Frecvente 9,4 1,3* non-cardiacă5

Albuminemie scăzută Foarte frecvente 78,3 1,9*

Creatininemie crescută Foarte frecvente 74,5 0,6*

Valori crescute ale Foarte frecvente 45,9 11,5 alaninaminotransferazei

Amilazemie crescută Foarte frecvente 37,2 7,1

Lipazemie crescută Foarte frecvente 33,3 11,5

Valori crescute ale Foarte frecvente 33,8 5,7 aspartataminotransferazei

Fosfatemie scăzută Foarte frecvente 30,1 4,5

Natremie scăzută Foarte frecvente 22,3 4,5

Bilirubinemie crescută Frecvente 8,3 0,6* 1 BPI/pneumonită include termenii agreați pentru BPI, pneumonită și pneumonie de organizare.

2 Erupțiile cutanate tranzitorii includ erupții cutanate tranzitorii, erupții cutanate tranzitorii maculopapulare și erupții cutanate tranzitorii veziculare.

3 Edemul periferic include termenii agreați de edem periferic și acumulare periferică de lichid.

4 Fatigabilitatea include termenii agreați de fatigabilitate și astenie.

5 Durerea toracică de origine non-cardiacă include termenii agreați de disconfort toracic, durere toracică musculoscheletică și durere toracică de origine non-cardiacă.

* La pacienții care prezintă mutații cu omiterea METex14 din studiul GEOMETRY mono-1, nu au fost raportate reacții adverse de grad 4.

† Hipersensibilitatea a fost observată la pacienții cu tumori solide tratați cu Tabrecta în monoterapie (N=580). De asemenea, hipersensibilitatea a fost observată și după punerea pe piață și în programe de acces extins cu Tabrecta.

Cazurile de afectare renală acută (n=1), insuficiență renală (n=4) și pancreatită acută (n=1) au fost raportate la pacienții din studiul GEOMETRY mono-1, cu amplificare MET.

A fost raportată BPI/pneumonită de orice grad la 12 din 160 pacienți (7,5%). A fost raportată

BPI/pneumonită de grad 3 la 7 pacienți (4,4%), cu un eveniment fatal după pneumonită asociată tratamentului (0,6%) și un eveniment fatal de pneumonie organizată (0,6%). BPI/pneumonită a apărut la 6 din 63 pacienți (9,5%) cu antecedente de radioterapie și 6 din 97 pacienți (6,2%) care nu au administrat radioterapie. Șase pacienți (3,8%) au întrerupt definitiv administrarea Tabrecta din cauza

BPI/pneumonitei. BPI/pneumonita a apărut mai ales în aproximativ primele 3 luni de tratament.

Timpul median până la debut al BPI/pneumonitei de grad 3 sau mai mare a fost de 7,0 săptămâni (interval: 0,7 până la 88,4 săptămâni).

Au fost raportate creșteri ale valorilor ALT/AST de orice grad la 24 din 160 pacienți (15,0%). Au fost observate creșteri ale valorilor ALT/AST de grad 3 sau 4 la 13 dintre 160 pacienți (8,1%) tratați cu

Tabrecta. Doi pacienți (1,3%) au oprit definitiv administrarea Tabrecta din cauza creșterilor valorilor

ALT/AST. Creșterile valorilor ALT/AST au apărut mai ales în aproximativ primele 3 luni de tratament. Timpul median până la debutul creșterilor ALT/AST de gradul 3 sau mai mare a fost 6,4 săptămâni (interval: 2,1 până la 17,9 săptămâni).

Au fost raportate creșteri ale valorilor amilazemiei și lipazemiei de orice grad la 27 din 160 pacienți (16,9%). Au fost raportate creșteri ale amilazemiei/ lipazemiei de grad 3 sau 4 la 18 din 160 pacienți (11,3%) tratați cu Tabrecta. Trei pacienți (1,9%) au oprit definitiv administrarea Tabrecta din cauza creșterilor amilazemiei/lipazemiei. Timpul median până la debutul creșterilor amilazemiei/lipazemiei de gradul 3 sau mai mare a fost de 10,1 săptămâni (interval: 2,3 până la 68,0 săptămâni).

A fost raportat edem periferic de orice grad la 108 din 160 pacienți (67,5%). Această reacție adversă include termenii de edem periferic, care a fost reacția adversă cea mai frecventă la 65,0% și umflare periferică, care a apărut la 4,4% dintre pacienți. A fost raportat edem periferic de grad 3 sau 4 la 23 dintre cei 160 pacienți (14,4%) tratați cu Tabrecta. Patru pacienți (2,5%) au oprit definitiv tratamentul cu Tabrecta din cauza edemului periferic. Timpul median până la apariția edemului periferic de grad 3 sau mai mare a fost de 24,3 săptămâni (interval: 1,4 până la 86,9 săptămâni)

Dintre cei 160 pacienți care prezintă mutații cu omiterea METex14 din studiul GEOMETRY mono-1, care au administrat 400 mg capmatinib de două ori pe zi, 85% au fost în vârstă de 65 ani sau peste această vârstă și 4,4% au fost în vârstă de 85 ani sau peste această vârstă. Incidența evenimentelor de grad ≥3 a crescut odată cu vârsta. Evenimentele grave asociate tratamentului au fost mai frecvente la pacienții cu vârsta ≥65 până la <75 ani (22%) și la cei cu vârsta ≥85 ani (28,6%) atunci când au fost comparați cu pacienții cu vârsta ≥75 până la <85 ani (8,5%) și pacienții cu vârsta sub 65 ani (8,3%), desi această comparație este limitată de dimensiunea redusă a eșantionului la pacienții cu vârsta ≥85 ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Există experiență limitată privind supradozarea în studiile clinice cu Tabrecta. Pacienții trebuie să fie atent monitorizați pentru identificarea semnelor sau simptomelor reacțiilor adverse. În cazurile în care se suspectează administrarea unei supradoze, trebuie inițiate măsuri generale de susținere și tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinază, codul ATC:

L01EX17.

Capmatinib este un inhibitor al receptorurului tirozin kinazic MET. Capmatinib inhibă fosforilarea

MET (atât autofosforilarea, cât și fosforilarea declanșată de factorul hepatocitar de creștere [HGF]), fosforilarea mediată MET a proteinelor de semnalizare în aval, precum și proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase dependente de MET.

Capmatinib nu a prelungit intervalul QT într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic după administrarea Tabrecta la doza recomandată.

În GEOMETRY mono- 1, mutațiile de omitere MET a exonului 14 au fost determinate utilizând un test PCR cantitativ, în timp real (RT-PCR), conceput pentru a detecta mARN MET cu exon 14 șters, derivat din țesut uman fixat cu formalină, încorporat în parafină. Testul este indicat ca instrument în selectarea pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) la care tumorile prezintă mutație

MET care determină deleția completă a exon 14 (bazele 141) în mARN pentru tratament cu capmatinib.

Eficacitatea capmatinib pentru tratarea pacienților cu NSCLC local avansat sau metastatic, cu o mutație MET exon 14 skipping (METex14), a fost studiată între-un studiu prospectiv, cu mai multe cohorte, nerandomizat, deschis, de fază II, GEOMETRY mono-1. Pacienții (N=373) au fost înrolați în cohorte de studiu în funcție de tratamentul administrat anterior și stadiul dereglării MET (mutație și/sau amplificare). Pacienții cu mutații cu omiterea METex14 (N=160) au fost înrolați în cohorte cu mutații MET, indiferent de amplificarea MET. Eficacitatea demonstrată a capmatinib se bazează pe

Cohortele 4 și 6 care au înrolat 100 pacienți tratați anterior.

În cohortele cu mutații MET, pacienții eligibili cu NSCLC au trebuit să nu prezinte gena receptorului factorului de creștere epidermală (EGFR) (pentru mutații de deleție a exonului 19 și substituție a exonului 21 L858R), stadiu negativ al kinazei limfomului anaplazic (ALK) și o mutație cu omiterea

METex14, cu minimum o leziune măsurabilă, definită conform Criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide/Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) versiunea 1.1, împreună cu un status de performanță conform Grupului Estic de Cooperare în Oncologie/Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) cu o valoare de 0 până la 1. Nu au fost eligibili pentru studiu pacienții cu metastaze simptomatice la nivelul sistemului nervos central (CNS), instabili din punct de vedere neurologic sau care au necesitat doze crescute de steroizi în intervalul de 2 săptămâni anterioare pentru tratarea simptomelor SNC, pacienții cu boală cardiacă necontrolată, semnificativă din punct de vedere clinic sau pacienți tratați anterior cu orice inhibitor MET sau HGF.

În cohortele cu mutație MET, un total de 100 pacienți adulți, tratați anterior, cu NSCLC local avansat sau metastatic, cu mutație cu omiterea METex14, au fost înrolați și tratați cu Tabrecta. Pacienții fuseseră tratați cu 1 sau 2 linii anterioare de terapie sistemică pentru boala în stadiu avansat, exceptând 3 pacienți (3,0%) care au primit 3 linii anterioare înaintea administrării capmatinib. Durata mediană a expunerii la capmatinib a fost de 27,9 săptămâni.

Pacienții au continuat tratamentul până la progresia documentată a bolii, intoleranța la tratament sau decizia investigatorului conform căreia pacientul nu mai prezintă beneficiu clinic.

Caracteristicile demografice ale pacienților tratați anterior au fost 56% de sex feminin, vârsta mediană 70 ani (interval: 49 până la 90 ani), 29% cu vârsta de 75 ani sau peste această vârstă, 73% de rasă caucaziană, 24% asiatici, 1,0% de rasă neagră, 59% nefumători, 37% foști fumători, 78% prezentau adenocarcinom, 26% aveau ECOG PS 0, 73% aveau ECOG PS 1 și 17% prezentau metastaze la nivelul SNC. Cei mai mulți pacienți (62%) au prezentat boală de stadiul IV. Nouăzeci și unu de procente dintre pacienți au primit anterior chimioterapie, 86% au primit anterior chimioterapie pe bază de platină, 32% au primit anterior imunoterapie și 16% au primit anterior 2 terapii sistemice.

Obiectivul principal al studiului a fost rata generală de răspuns (RGR), stabilită de un Comitet

Independent de Revizuire/Blinded Independent Review Committee (BIRC) conform RECIST 1.1.

Obiectivul final secundar cheie a fost durata răspunsului (DR) conform BIRC.

Rezultatele privind eficacitatea din Studiul GEOMETRY mono-1 pentru pacienții cu NSCLC cu mutație cu omiterea METex14, care au administrat tratament anterior, sunt sintetizate în Tabelul 4.

Tabelul 4 Rezultate privind eficacitatea după BIRC la pacienții cu NSCLC, cu mutație cu omiterea METex14, tratați anterior, care au administrat Tabrecta în GEOMETRY mono-1 (data centralizării datelor: 30 august 2021)

Populație

Parametri privind generală tratată Cohorta 4 (2/3L) Cohorta 6 (2L) eficacitatea anterior N=69 N=31 (N=100)

Rata generală a 44,0% (34,1, 54,3) 40,6% (28,9, 53,1) 51,6% (33,1, 69,8) răspunsuluia (IÎ 95%)b

Răspuns complet (RC), n 1 (1,0) 1 (1,4) 0 (0,0) (%)

Răspuns parțial (RP), n (%) 43 (43,0) 27 (39,1) 16 (51,6)

Durata răspunsuluia

Număr de respondenți, n 44 28 16

Mediană, luni (IÎ 95%)c 9,72 (5,62, 12,98) 9,72 (5,55, 12,98) 9,05 (4,17, NE)

Abrevieri: IÎ, interval de încredere; NE, nu se poate estima.

RGR: RC+RP. a Determinat de RECIST v1.1. b IÎ 95% binominal Clopper și Pearson. c Pe baza estimării Kaplan-Meier.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tabrecta la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul neoplaziei pulmonare maligne (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Capmatinib a prezentat creșteri proporționale cu doza ale expunerii sistemice (ASCinf și Cmax) în intervalul de dozare testat (200 până la 400 mg de două ori pe zi). Se așteaptă ca starea de echilibru să fie atinsă după aproximativ 3 zile de la administrarea orală a 400 mg de două ori pe zi, cu un raport de acumulare medie geometrică de 1,39 (coeficient de variație (CV): 42,9%). Variabilitatea interindividuală a Cmax și ASCtau a fost estimată la 38%, respectiv 40%.

La om, absorbția este rapidă după administrarea orală de capmatinib. În condiții de repaus alimentar, concentrațiile plasmatice maxime ale capmatinib (Cmax) au fost atinse la aproximativ 1 până la 2 ore (Tmax) după o doză orală de 400 mg de comprimate de capmatinib, administrată la pacienți neoplazici.

Postprandial, Tmax este de aproximativ 4-6 ore. Absorbția comprimatelor de capmatinib după administrarea orală se estimează a fi de peste 70%.

Alimentele nu modifică biodisponibilitatea capmatinib într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. Tabrecta poate fi administrată cu sau fără alimente (vezi pct. 4.2).

Când capmatinib a fost administrat cu alimente la subiecți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de 600 mg, în asociere cu o masă cu conținut ridicat de lipide, a crescut ASCinf a capmatinib cu 46% și nu a fost observată nicio modificare a Cmax comparativ cu cazul în care capmatinib a fost administrat în condiții de repaus alimentar. O masă cu conținut scăzut de lipide la subiecți sănătoși nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la capmatinib.

Când capmatinib a fost administrat la o doză de 400 mg de două ori pe zi la pacienți neoplazici, expunerea (ASC0-12h) a fost similară după administrarea capmatinib cu și fără alimente.

Capmatinib se leagă în proporție de 96% la proteinele plasmatice la om, independent de concentrație.

Volumul mediu aparent al distribuției la starea de echilibru (Vss/F) este de 164 litri la pacienții neoplazici.

Raportul sânge-plasmă a fost de 1,5 (concentrația variind între 10 și 1000 ng/ml), dar a scăzut la concentrații mai mari la 0,9 (concentrație 10000 ng/ml), indicând o saturație a distribuției la nivelul hematiilor.

Capmatinib traversează bariera hematoencefalică (vezi pct. 5.3).

Studiile in vitro și in vivo indică faptul că capmatinib este eliminat, în principal, prin metabolismul determinat de citocromul P450 (CYP) 3A4 (40-50%) și aldehid oxidază (40%). Metabolizarea capmatinib are loc, în principal, prin reacții metabolice de fază I, inclusiv C-hidroxilare, formare de lactam, N-oxidare, N-dealchilare, formare de acid carboxilic și combinații ale acestora. Reacțiile de fază II implică glucuronidarea metaboliților oxigenați. Componenta radioactivă cea mai abundentă în plasma este capmatinib, în formă nemodificată (42,9% din ASC0-12h a reactivității). Metabolitul circulant principal, M16 (CMN288), este inactiv din punct de vedere farmacologic și reprezintă 21,5% din radioactivitate în ASC0-12h plasmatic.

Timpul efectiv de înjumătățire plasmatică prin eliminare (calculat pe baza raportului de acumulare medie geometrică) al capmatinib este de 6,54 ore. Clearance-ul oral aparent la starea de echilibru medie geometrică (CLss/F) al capmatinib a fost 19,8 litri/oră.

Capmatinib este eliminat, în principal, prin metabolizare și eliminarea ulterioară a fecalelor. În urma administrării unei doze orale unice de [14C]-capmatinib la subiecți sănătoși, 78% din radioactivitatea totală a fost recuperată în fecale și 22% în urină. Eliminarea capmatinib nemodificat în urină este neglijabilă.

Nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 75 ani sau mai vârstnici și pacienții mai tineri.

Analiza farmacocinetică populațională a evidențiat faptul că nu există niciun efect relevant din punct de vedere clinic al vârstei, sexului, rasei sau greutății corporale asupra expunerii sistemice a capmatinib.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale care a inclus 207 pacienți cu funcție renală normală (clearance al creatininei [CLcr] ≥90 ml/min), 200 pacienți cu insuficiență renală ușoară (CLcr 60 până la 89 ml/min) și 94 pacienți cu insuficiență renală moderată (CLcr 30 până la 59 ml/min), insuficiența renală ușoară sau moderată nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii capmatinib. Tabrecta nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr 15 până la 29 ml/min) (vezi pct. 4.2).

A fost efectuat un studiu la pacienți fără cancer, cu diverse grade de insuficiență hepatică, pe baza clasificării Child-Pugh, utilizând o doză unică de 200 mg de capmatinib. Expunerea sistemică medie geometrică (ASCinf) a capmatinib a scăzut cu aproximativ 23%, respectiv 9% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (N=6), respectiv moderată (N=8) și a crescut cu aproximativ 24% la subiecții cu insuficiență hepatică severă (N=6) comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală (N=9). Insuficiența hepatică ușoară, moderată sau severă nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la capmatinib.

Nu se cunosc relațiile expunere-răspuns la capmatinib și durata răspunsului farmacodinamic.

Studiile in vitro au evidențiat faptul că capmatinib este un inhibitor al CYP2C8, CYP2C9 și

CYP2C19. De asemenea, capmatinib a evidențiat inducerea slabă a CYP2B6 și CYP2C9 în culturi de hepatocite umane. Simulările utilizând modele PBPK au anticipat faptul că este improbabil ca medicamentul capmatinib, administrat la o doză de 400 mg, de două ori pe zi, să determine o interacțiune relevantă din punct de vedere clinic prin CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 sau CYP2C19.

Pe baza datelor in vitro, capmatinib este un substrat P-gp, dar nu și un substrat al PRCS sau al rezistenței plurimedicamentoase (MRP2). Capmatinib nu este un substrat al transportorilor implicați în captarea hepatică activă a hepatocitelor umane primare.

Pe baza datelor in vitro, capmatinib și principalul său metabolit, CMN288, au evidențiat inhibarea reversibilă a transportorilor renali MATE1 și MATE2K. Capmatinib poate inhiba MATE1 și

MATE2K la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Pe baza datelor in vitro, capmatinib a evidențiat inhibarea reversibilă a transportorilor de captare hepatică OATP1B1, OATP1B3 și OCT1. Totuși, capmatinib nu se anticipează a cauza inhibarea relevantă clinic a transportorilor de captare a OATP1B1, OATP1B3 și OCT1 în funcție de concentrația obținută la doza terapeutică. Capmatinib nu este un inhibitor al transportorilor renali

OAT1 sau OAT3. Capmatinib nu este un inhibitor MRP2 in vitro.

La șobolan, au fost observate semne care indică toxicitate pentru SNC (cum sunt tremor și/sau convulsii) și datele histopatologice ale vacuolării substanței albe în regiunile talamică/caudată/putamen din mezencefal, la doze ≥2,9 multiplu de expunere clinică umană, pe baza

ASC, la administrarea dozei de 400 mg de două ori pe zi. În studiile la maimuțele cynomolgus, nu au fost observate semne ale toxicității la nivelul SNC sau anomalii cerebrale. Nu se cunoaște relevanța pentru om a datelor privind SNC la șobolan.

Capmatinib a traversat bariera hematoencefalică la șobolan, cu un raport creier-plasmă (ASCinf) de aproximativ 9%.

S-a observat o infiltrare neutrofilică subcapsulară reversibilă, minimă până la ușoară, asociată cu necroza celulară, la nivel hepatic la maimuțele masculi, tratate timp de 13 săptămâni, la niveluri de dozare ≥4,7 multiplu de expunere clinică umană, pe baza ASC, la administrarea dozei de 400 mg de două ori pe zi.

Capmatinib nu este genotoxic pe baza unei serii standard de teste in vitro și in vivo.

În studiile privind dezvoltarea embrio-fetală, la șobolan și iepure, capmatinib a fost teratogen și fetotoxic, la niveluri de dozare care nu determină toxicitate maternă. La șobolan, au fost observate greutate fetală redusă și incidență crescută a cuiburilor și fetușilor cu malformații ale membrelor, la expunerea maternă de ≥0,89 multiplu de expunere clinică anticipată (în funcție de ASC). La iepure, au fost observate malformații la nivelul membrelor, plămânilor și limbii, la o expunere maternă de ≥0,025 multiplu de expunere clinică anticipată.

Studiile in vitro și in vivo privind fotosensibilitatea efectuate cu capmatinib au sugerat faptul că capmatinib are potențial de fotosensibilizare.

Celuloză microcristalină

Manitol

Crospovidonă

Povidonă

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Sodiu laurilsulfat

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din PCTFE/PVC (policlorotrifluoroetilenă/clorură de polivinil) acoperite cu folie din aluminiu.

Ambalajele conțin 60 sau 120 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/22/1650/001-004

20 iunie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.