SYNFLORIX 0.5ml injektionssuspension merkblatt medikamente

Synflorix Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Synflorix Injektionssuspension

Synflorix Injektionssuspension in einem Mehrdosenbehältnis (2 Dosen)

Synflorix Injektionssuspension in einem Mehrdosenbehältnis (4 Dosen)

Pneumokokkenpolysaccharid-Konjugatimpfstoff (adsorbiert)

1 Dosis (0,5 ml) enthält:

Pneumokokkenpolysaccharid, Serotyp 11,2 1 Mikrogramm

Pneumokokkenpolysaccharid, Serotyp 41,2 3 Mikrogramm

Pneumokokkenpolysaccharid, Serotyp 51,2 1 Mikrogramm

Pneumokokkenpolysaccharid, Serotyp 6B1,2 1 Mikrogramm

Pneumokokkenpolysaccharid, Serotyp 7F1,2 1 Mikrogramm

Pneumokokkenpolysaccharid, Serotyp 9V1,2 1 Mikrogramm

Pneumokokkenpolysaccharid, Serotyp 141,2 1 Mikrogramm

Pneumokokkenpolysaccharid, Serotyp 18C1,3 3 Mikrogramm

Pneumokokkenpolysaccharid, Serotyp 19F1,4 3 Mikrogramm

Pneumokokkenpolysaccharid, Serotyp 23F1,2 1 Mikrogramm1 adsorbiert an Aluminiumphosphat Gesamt: 0,5 Milligramm Al3+2 konjugiert an Protein D-Trägerprotein 9 - 16 Mikrogramm(stammt von nicht-typisierbarem Haemophilus influenzae)3 konjugiert an Tetanustoxoid-Trägerprotein 5 - 10 Mikrogramm4 konjugiert an Diphtherietoxoid-Trägerprotein 3 - 6 Mikrogramm

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionssuspension (Injektion).

Der Impfstoff ist eine trübe, weiße Suspension.

Aktive Immunisierung gegen durch Streptococcus pneumoniae verursachte invasive Erkrankungen,

Pneumonie und akute Otitis media bei Säuglingen und Kindern ab einem Alter von 6 Wochen bis zumvollendeten 5. Lebensjahr. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 für Informationen zum Schutz vorbestimmten Pneumokokken-Serotypen.

Die Anwendung von Synflorix sollte gemäß offiziellen Empfehlungen erfolgen und den Einfluss aufdurch Pneumokokken verursachte Erkrankungen in den verschiedenen Altersgruppen sowie die

Variabilität der Epidemiologie in den verschiedenen geographischen Regionen berücksichtigen.

Die Impfschemata für Synflorix sollten gemäß offiziellen Impfempfehlungen erfolgen.

Es wird empfohlen, dass Säuglinge und Kinder, die bereits eine Dosis Synflorix erhalten haben, diekomplette Impfserie mit Synflorix abschließen.

Säuglinge im Alter von 6 Wochen bis 6 Monaten

Grundimmunisierung mit 3 Dosen

Die empfohlene Impfserie besteht aus 4 Dosen (je 0,5 ml), um einen optimalen Schutz zugewährleisten. Die Grundimmunisierung besteht aus 3 Dosen, die im Abstand von mindestens 1

Monat verabreicht werden. Die erste Dosis wird üblicherweise im Alter von 2 Monaten gegeben, kannaber auch schon ab einem Alter von 6 Wochen verabreicht werden. Es wird eine Auffrischimpfung(vierte Dosis) im Abstand von mindestens 6 Monaten zur letzten Dosis der Grundimmunisierung,frühestens jedoch im Alter von 9 Monaten (vorzugsweise im Alter von 12 bis 15 Monaten), empfohlen(siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Grundimmunisierung mit 2 Dosen

Alternativ kann im Rahmen eines Routine-Impfprogramms für Kinder Synflorix in einer Impfserie,die aus 3 Dosen (je 0,5 ml) besteht, verabreicht werden. Die erste Dosis kann schon ab einem Altervon 6 Wochen gegeben werden. Die zweite Dosis wird 2 Monate danach verabreicht. Es wird eine

Auffrischimpfung (dritte Dosis) im Abstand von mindestens 6 Monaten zur letzten Dosis der

Grundimmunisierung, frühestens jedoch im Alter von 9 Monaten (vorzugsweise im Alter von 12 bis15 Monaten), empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Frühgeborene Säuglinge (geboren zwischen der 27. und 36. Schwangerschaftswoche)

Bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von mindestens 27 Wochen besteht die Impfserie aus 4

Dosen (je 0,5 ml). Die Grundimmunisierung besteht aus 3 Dosen, die im Abstand von mindestens 1

Monat verabreicht werden. Die erste Dosis wird im Alter von 2 Monaten gegeben. Es wird eine

Auffrischimpfung (vierte Dosis) im Abstand von mindestens 6 Monaten zur letzten Dosis der

Grundimmunisierung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nicht geimpfte Säuglinge und Kinder ab einem Alter von 7 Monaten

- Säuglinge im Alter von 7 bis 11 Monaten: Die Grundimmunisierung besteht aus 2 Dosen (je 0,5ml) im Abstand von mindestens 1 Monat. Es wird eine Auffrischimpfung (dritte Dosis) im zweiten

Lebensjahr im Abstand von mindestens 2 Monaten zur letzten Dosis der Grundimmunisierungempfohlen.

- Kinder im Alter von 12 Monaten bis 5 Jahren: Das Impfschema besteht aus 2 Dosen (je 0,5 ml) im

Abstand von mindestens 2 Monaten.

Bei Patienten, die aufgrund einer Grunderkrankung (wie einer Infektion mit dem humanen

Immundefizienz-Virus (HIV), Sichelzellanämie oder Funktionsstörungen der Milz) anfälliger fürinvasive Pneumokokkenerkrankungen sind, kann Synflorix gemäß der oben beschriebenen

Impfschemata verabreicht werden, mit der Ausnahme, dass bei Säuglingen, die die erste Impfung im

Alter von 6 Wochen bis 6 Monaten erhalten, ein 3-Dosen-Impfschema zur Grundimmunisierungangewendet werden sollte (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Synflorix bei Kindern im Alter von über 5 Jahren sind nichterwiesen.

Anwendung von Synflorix und anderen Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen

Es liegen begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Synflorix und einem 13-valenten

Pneumokokken-Konjugatimpfstoff (PCV13) im Rahmen der Immunisierung eines Einzelnen vor(siehe Abschnitt 5.1).

Synflorix ist intramuskulär zu injizieren. Die zu bevorzugenden Stellen sind der anterolaterale Bereichdes Oberschenkels bei Säuglingen oder der Musculus deltoideus des Oberarmes bei Kleinkindern.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder eines der Trägerproteine.

Wie bei anderen Impfstoffen sollte die Impfung mit Synflorix bei Personen, die an einer akuten,schweren, mit Fieber einhergehenden Erkrankung leiden, auf einen späteren Zeitpunkt verschobenwerden. Jedoch sollte die Impfung nicht wegen eines leichten Infekts wie z. B. eine Erkältungzurückgestellt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Vor der Impfung

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten für den seltenen Fall einer anaphylaktischen Reaktionnach Verabreichung des Impfstoffes stets entsprechende medizinische Behandlungs- und

Überwachungsmöglichkeiten sofort verfügbar sein.

Das potentielle Risiko von Apnoen und die Notwendigkeit einer Überwachung der Atmung über 48bis 72 Stunden sollte im Rahmen der Grundimmunisierung von sehr unreifen Frühgeborenen (geborenvor der Vollendung der 28. Schwangerschaftswoche) in Betracht gezogen werden. Dies giltinsbesondere für diejenigen, die in der Vorgeschichte Zeichen einer unreifen Atmung gezeigt haben.

Da der Nutzen der Impfung für diese Kinder hoch ist, sollte sie ihnen weder vorenthalten nochverschoben werden.

Synflorix darf unter keinen Umständen intravasal oder intradermal verabreicht werden. Zursubkutanen Verabreichung von Synflorix liegen keine Daten vor.

Bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren kann es als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektionnach oder sogar vor einer Impfung zu einer Synkope (Ohnmacht) kommen. Es ist wichtig,

Maßnahmen zu ergreifen, um Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern.

Wie alle Impfstoffe, die intramuskulär verabreicht werden, ist Synflorix mit Vorsicht bei Säuglingenund Kindern mit Thrombozytopenie oder einer anderen Blutgerinnungsstörung zu verabreichen, da esbei diesen Säuglingen und Kindern nach intramuskulärer Injektion zu Blutungen kommen kann.

Informationen zum Schutz durch den Impfstoff

Die offiziellen Empfehlungen zur Impfung gegen Diphtherie, Tetanus und Haemophilus influenzae

Typ b sollten befolgt werden.

Es ist nicht ausreichend nachgewiesen, dass Synflorix vor nicht im Impfstoff enthaltenen Serotypen,außer vor dem kreuzreaktiven Serotyp 19A (siehe Abschnitt 5.1), oder vor nicht-typisierbarem

Haemophilus influenzae schützt. Synflorix bietet keinen Schutz vor anderen Mikroorganismen.

Wie jeder Impfstoff schützt Synflorix möglicherweise nicht alle geimpften Säuglinge und Kinder voreiner invasiven Pneumokokken-Erkrankung, Pneumonie oder Otitis media, die durch die im Impfstoffenthaltenen Serotypen und den kreuzreaktiven Serotyp 19A verursacht werden. Da Otitis media und

Pneumonie außerdem nicht nur durch die im Impfstoff enthaltenen Serotypen von Streptococcuspneumoniae, sondern auch durch viele andere Mikroorganismen verursacht werden, ist zu erwarten,dass der allgemeine Schutz vor diesen Erkrankungen begrenzt und deutlich niedriger ist als der Schutzvor einer invasiven Erkrankung, die durch die im Impfstoff enthaltenen Serotypen und Serotyp 19Averursacht wird (siehe Abschnitt 5.1).

In klinischen Prüfungen induzierte Synflorix eine Immunantwort gegen alle 10 Serotypen, die im

Impfstoff enthalten sind. Die Höhe dieser Immunantwort war für die verschiedenen Serotypenunterschiedlich. Die Höhe der funktionalen Immunantwort gegen Serotyp 1 und 5 war niedriger alsgegen die anderen Impfstoff-Serotypen. Es ist nicht bekannt, ob diese geringere funktionale

Immunantwort gegen die Serotypen 1 und 5 zu einer geringeren Schutzwirkung gegen invasive

Erkrankungen, Pneumonie oder Otitis media, die durch diese Serotypen verursacht werden, führt(siehe Abschnitt 5.1).

Die Säuglinge und Kinder sollten entsprechend ihres Alters zu Beginn der Impfserie das geeignete

Impfschema von Synflorix erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Immunsuppressive Therapie und Immundefizienz

Kinder mit eingeschränkter Immunantwort (entweder angeboren, durch immunsuppressive

Behandlung, eine HIV-Infektion, pränatale Exposition mit antiretroviralen Therapeutika und/oder dem

HI-Virus oder durch andere Ursachen) können eine verminderte Immunantwort auf die Impfunghaben.

Es liegen Daten zur Sicherheit und Immunogenität von Synflorix bei HIV-infizierten Säuglingen(asymptomatisch oder mit milden Symptomen gemäß WHO-Klassifizierung), bei HIV-negativen

Säuglingen von HIV-positiven Müttern, bei Kindern mit Sichelzellanämie und Kindern mit

Funktionsstörungen der Milz vor (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Für die Anwendung von Synflorix bei Patienten mit anderen spezifischen Immunschwächen liegenkeine Daten zur Sicherheit und Immunogenität vor. Daher muss je nach Einzelfall entschieden werdenob diese Patienten mit Synflorix geimpft werden sollen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung eines Pneumokokken-Konjugatimpfstoffes ersetzt nicht die Verabreichung eines 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharidimpfstoffes bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren, die einerhöhtes Risiko für eine invasive Erkrankung durch Streptococcus pneumoniae haben (z. B. aufgrundvon Sichelzellanämie, Asplenie, einer HIV-Infektion, einer chronischen Erkrankung oder einesgeschwächten Immunsystems). Wann immer empfohlen, sollten Kinder ab einem Alter von 2 Jahren,die ein solches Risiko haben, nach der abgeschlossenen Grundimmunisierung mit Synflorix einen 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharidimpfstoff erhalten. Der Zeitabstand zwischen der

Verabreichung des Pneumokokken-Konjugatimpfstoffes (Synflorix) und des 23-valenten

Pneumokokken-Polysaccharidimpfstoffes sollte mindestens 8 Wochen betragen. Es liegen keine Datenvor, die zeigen, dass die Verabreichung eines Pneumokokken-Polysaccharidimpfstoffes bei Kindern,die zur Grundimmunisierung Synflorix erhielten, zu einer Verringerung der Immunantwort(Hyporesponsiveness) gegenüber weiteren Dosen eines Pneumokokken-Polysaccharid- oder

Pneumokokken-Konjugatimpfstoffes führen könnten.

Prophylaktische Anwendung von Antipyretika

Die prophylaktische Gabe von Antipyretika vor oder unmittelbar nach der Verabreichung des

Impfstoffes kann die Häufigkeit und den Schweregrad von Fieber nach der Impfung reduzieren.

Klinische Daten mit Paracetamol und Ibuprofen deuten darauf hin, dass die prophylaktische Gabe von

Paracetamol die Fieberrate möglicherweise verringert, während die prophylaktische Gabe von

Ibuprofen einen begrenzten Effekt auf die Verringerung der Fieberrate zeigte. Die klinischen Datendeuten darauf hin, dass Paracetamol die Immunantwort auf Synflorix vermindern könnte. Dieklinische Relevanz dieser Beobachtung ist jedoch nicht bekannt.

Die prophylaktische Gabe von Antipyretika wird empfohlen:

- für alle Kinder, die Synflorix gleichzeitig mit Impfstoffen mit einer Ganzkeim-Pertussis-

Komponente erhalten, da hier eine erhöhte Fieberrate auftritt (siehe Abschnitt 4.8).

- für Kinder mit Krampfanfällen oder mit Fieberkrämpfen in der Anamnese.

Die Behandlung mit Antipyretika sollte gemäß den nationalen Behandlungsleitlinien erfolgen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Verabreichung mit anderen Impfstoffen

Synflorix kann gleichzeitig mit jedem der folgenden monovalenten oder kombinierten Impfstoffe(einschließlich DTPa-HBV-IPV/Hib und DTPw-HBV/Hib) verabreicht werden: Diphtherie-Tetanus-azellulärer Pertussis (DTPa)-Impfstoff, Hepatitis-B (HBV)-Impfstoff, inaktivierter Polio (IPV)-

Impfstoff, Haemophilus influenzae Typ b (Hib)-Impfstoff, Diphtherie-Tetanus-Ganzkeim-Pertussis(DTPw)-Impfstoff, Masern-Mumps-Röteln (MMR)-Impfstoff, Varizellen (V)-Impfstoff,

Meningokokken-C-Konjugatimpfstoff (CRM197- und TT-Konjugat), Meningokokken-A, -C, -W-135und -Y-Konjugatimpfstoff (TT-Konjugat), oraler Polio (OPV)-Impfstoff und oraler Rotavirus-

Impfstoff. Verschiedene injizierbare Impfstoffe sollten immer in verschiedene Gliedmaßen verabreichtwerden.

Klinische Studien haben gezeigt, dass die Immunantwort und das Nebenwirkungsprofil dergleichzeitig verabreichten Impfstoffe unverändert war, mit Ausnahme der Immunantwort auf dasinaktivierte Poliovirus Typ 2, für die inkonsistente Ergebnisse in den Studien beobachtet wurden(Seroprotektionsraten von 78 % bis 100 %). Außerdem wurden niedrigere mittlere geometrische

Antikörperkonzentrationen (GMCs) und Opsonophagozytose-Test (OPA)-Antikörper-GMTs für einen

Pneumokokken-Serotyp (18C) beobachtet, wenn der Meningokokken-A, -C, -W-135 und -Y-

Konjugatimpfstoff (TT-Konjugat) gleichzeitig mit der Synflorix-Auffrischimpfung während deszweiten Lebensjahres nach einer Grundimmunisierung mit 3 Dosen Synflorix verabreicht wurde. Diegleichzeitige Verabreichung hatte keine Auswirkungen auf die anderen neun Pneumokokken-

Serotypen. Es wurde eine erhöhte Antikörperantwort auf Hib-TT-Konjugat-, Diphtherie- und Tetanus-

Antigene beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist unbekannt.

Verabreichung mit systemischen immunsuppressiven Arzneimitteln

Wie bei anderen Impfstoffen wird möglicherweise bei Patienten unter immunsuppressiver Therapiekeine ausreichende Immunantwort erzielt.

Verabreichung mit prophylaktischen Antipyretika

Klinische Daten deuten darauf hin, dass die prophylaktische Gabe von Paracetamol zur Verringerungder Fieberrate nach der Impfung die Immunantwort auf Synflorix vermindern könnte. Die klinische

Relevanz dieser Beobachtung ist jedoch nicht bekannt. Siehe Abschnitt 4.4.

Synflorix ist nicht zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt. Es gibt keine Humandaten zur

Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit sowie keine Reproduktionsstudien bei Tieren.

Nicht zutreffend.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die Bewertung der Unbedenklichkeit von Synflorix erfolgte in klinischen Studien, in denen 63 905

Dosen Synflorix an 22 429 gesunde Kinder und 137 Frühgeborene zur Grundimmunisierungverabreicht wurden. Außerdem erhielten 19 466 Kinder und 116 Frühgeborene eine Auffrischimpfungmit Synflorix im zweiten Lebensjahr.

Die Unbedenklichkeit des Impfstoffes wurde auch bei 435 zuvor nicht geimpften Kindern im Altervon 2 bis 5 Jahren, von denen 285 Kinder 2 Dosen Synflorix erhielten, untersucht.

In allen Studien wurde Synflorix gleichzeitig mit den im Kindesalter empfohlenen Impfstoffenverabreicht.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Säuglingen nach der Grundimmunisierung beobachtetwurden, waren Rötung an der Injektionsstelle und Reizbarkeit (bei ungefähr 41 % bzw. 55 % aller

Dosen). Nach der Auffrischimpfung waren die häufigsten Nebenwirkungen Schmerzen an der

Injektionsstelle und Reizbarkeit, die bei ungefähr 51 % bzw. 53 % aller Dosen auftraten. Die

Mehrzahl dieser Reaktionen war leicht bis mäßig und nicht langanhaltend.

Die Häufigkeit oder Schwere der Nebenwirkungen waren bei den nachfolgenden Dosen der

Grundimmunisierung nicht erhöht.

Die lokale Reaktogenität bei der Grundimmunisierung war bei Säuglingen im Alter von unter 12

Monaten und bei Kindern im Alter von über 12 Monaten vergleichbar, mit Ausnahme von Schmerzenan der Injektionsstelle, deren Häufigkeit mit höherem Alter zunahm. Über Schmerzen wurde bei mehrals 39 % der Säuglinge im Alter von unter 12 Monaten und bei mehr als 58 % der Kinder im Alter vonüber 12 Monaten berichtet.

Bei Kindern im Alter von über 12 Monaten ist es wahrscheinlicher, dass nach der Auffrischimpfung

Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, verglichen mit den Häufigkeiten bei Säuglingen währendder Grundimmunisierung mit Synflorix.

Nach der Catch-up-(Nachhol)-Impfung von Kindern im Alter von 12 bis 23 Monaten wurde Urtikariahäufiger (gelegentlich) berichtet, verglichen mit den Häufigkeiten bei Säuglingen während der

Grundimmunisierung und nach der Auffrischimpfung.

Die Reaktogenität war bei den Kindern höher, die gleichzeitig Ganzkeim-Pertussis-Impfstoffe erhaltenhatten. In einer klinischen Studie erhielten die Kinder entweder Synflorix (N = 603) oder Prevenar 7-valent (N = 203) gleichzeitg mit einem Impfstoff mit DTPw-Komponente. Nach der

Grundimmunisierung wurde bei 86,1 % (≥ 38 °C) bzw. 14,7 % (> 39 °C) der Kinder, die Synflorixerhalten hatten, und bei 82,9 % (≥ 38 °C) bzw. 11,6 % (> 39 °C) der Kinder, die Prevenar 7-valenterhalten hatten, über Fieber berichtet.

In vergleichenden klinischen Studien war die Häufigkeit von lokalen und allgemeinen unerwünschten

Ereignissen, die innerhalb von 4 Tagen nach jeder Impfstoffdosis berichtet wurden, mit der nach

Impfung mit Prevenar 7-valent vergleichbar.

Die Nebenwirkungen (für alle Altersgruppen) werden nach Häufigkeiten aufgeführt.

Häufigkeiten werden wie folgt angegeben:

Sehr häufig: (≥1/10)

Häufig: (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich: (≥1/1 000, <1/100)

Selten: (≥1/10 000, <1/1 000)

Sehr selten: (<1/10 000)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Selten Allergische Reaktionen (wie Ekzem,

Immunsystems allergische Dermatitis, atopische Dermatitis)

Sehr selten Angioödem

Stoffwechsel- und Sehr häufig Appetitlosigkeit

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Reizbarkeit

Gelegentlich Ungewöhnliches Schreien

Erkrankungen des Sehr häufig Schläfrigkeit

Nervensystems Selten Krampfanfälle (einschließlich

Fieberkrämpfe)

Gefäßerkrankungen Sehr selten Kawasaki-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, Gelegentlich Apnoe bei sehr unreifen Frühgeborenendes Brustraums und (geboren vor der vollendeten 28.

Mediastinums Schwangerschaftswoche) (siehe Abschnitt4.4)

Erkrankungen des Gelegentlich Durchfall, Erbrechen

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und Gelegentlich Hautausschlagdes Unterhautgewebes Selten Urtikaria

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Fieber (rektal gemessen)

Beschwerden am ≥ 38 °C (bei Kindern im Alter von unter 2

Verabreichungsort Jahren), Schmerzen, Rötung, Schwellung ander Injektionsstelle

Häufig Fieber (rektal gemessen) > 39 °C (bei

Kindern im Alter von unter 2 Jahren),

Reaktionen an der Injektionsstelle wie

Verhärtung an der Injektionsstelle

Gelegentlich Reaktionen an der Injektionsstelle wie

Hämatom, Blutung und Knötchen an der

Injektionsstelle

Zusätzliche Nebenwirkungen, die nach der Auffrischimpfung und/oder Nachholimpfung berichtetwurden:

Erkrankungen des Gelegentlich Kopfschmerzen (bei Kindern im Alter von 2

Nervensystems bis 5 Jahren)

Erkrankungen des Gelegentlich Übelkeit (bei Kindern im Alter von 2 bis 5

Gastrointestinaltrakts Jahren)

Allgemeine Erkrankungen Häufig Fieber (rektal gemessen) ≥ 38 °C (beiund Beschwerden am Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren)

Verabreichungsort Gelegentlich Fieber (rektal gemessen) > 40 °C (bei

Kindern im Alter von unter 2 Jahren),

Fieber (rektal gemessen) > 39 °C (bei

Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren),

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle wiediffuse Schwellung der Extremität, an derdie Injektion vorgenommen wurde,manchmal unter Einbeziehung desangrenzenden Gelenks, Pruritus

Anwendungserfahrung nach der Markteinführung

Erkrankungen des Sehr selten Anaphylaxie

Immunsystems

Erkrankungen des Selten Hypoton-hyporesponsive Episode

Nervensystems

Zur Überprüfung der Sicherheit von Synflorix erhielten 83 HIV-positive (HIV+/+) Säuglinge(asymptomatisch oder mit milden Symptomen gemäß WHO-Klassifizierung), 101 HIV-negative

Säuglinge von HIV-positiven Müttern (HIV+/-) und 50 Säuglinge mit Sichelzellanämie eine

Grundimmunisierung. Von diesen erhielten jeweils 76, 96 bzw. 49 Säuglinge anschließend eine

Auffrischimpfung. Außerdem wurde die Sicherheit von Synflorix bei jeweils 50 Kindern mit

Sichelzellanämie nach Verabreichung der ersten Impfstoffdosis im Alter von 7 bis 11 Monaten undanschließender Auffrischimpfung sowie nach Verabreichung der ersten Impfstoffdosis im Alter von12 bis 23 Monaten überprüft. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Reaktogenität und das

Nebenwirkungsprofil von Synflorix bei diesen Hochrisikopatienten mit denen bei gesunden Kindernvergleichbar sind.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, Pneumokokken-Impfstoffe, ATC-Code: J07AL52

Epidemiologische Daten

Die 10 Pneumokokken-Serotypen, die in diesem Impfstoff enthalten sind, verursachen am häufigstendurch Pneumokokken verursachte Erkrankungen in Europa. Ca. 56 % bis 90 % der invasiven

Pneumokokken-Erkrankungen (IPD) bei Kindern unter 5 Jahren werden durch diese Serotypenverursacht. In dieser Altersgruppe sind die Serotypen 1, 5 und 7F für 3,3 % bis 24,1 % der invasiven

Pneumokokken-Erkrankungen verantwortlich (abhängig vom Land und des untersuchten Zeitraums).

Eine Pneumonie unterschiedlicher Ätiologie ist weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und

Mortalität in der Kindheit. In prospektiven Studien wurde geschätzt, dass Streptococcus pneumoniaefür 30 - 50 % der Pneumonie-Fälle verantwortlich ist.

Die akute Otitis media (AOM) ist eine häufig vorkommende Erkrankung des Kindesalters mitunterschiedlicher Ätiologie. Bakterien können für 60 - 70 % der klinischen AOM-Episodenverantwortlich sein. Streptococcus pneumoniae und nicht-typisierbarer Haemophilus influenzae(NTHi) verursachen weltweit am häufigsten eine bakterielle AOM.

Wirksamkeit und Effektivität in klinischen Studien

In einer großen, doppelblinden, Cluster-randomisierten, kontrollierten Phase III/IV-Studie in Finnland(FinIP) wurden die Kinder in 4 Gruppen entsprechend der beiden Impfschemata für Säuglinge (2

Dosen im Alter von 3 und 5 Monaten oder 3 Dosen im Alter von 3, 4 und 5 Monaten für die

Grundimmunisierung gefolgt von einer Auffrischimpfung ab einem Alter von 11 Monaten)randomisiert. Die Säuglinge erhielten entweder Synflorix (2/3 der Cluster) oder Hepatitis-Impfstoffeals Kontrolle (1/3 der Cluster). In den Catch-up-Kohorten erhielten die Kinder, die zum Zeitpunkt derersten Impfstoffdosis 7 bis 11 Monate alt waren, Synflorix oder einen Hepatitis-B-Impfstoff als

Kontrolle nach einem 2+1-Impfschema. Die Kinder, die zum Zeitpunkt der ersten Impfstoffdosis 12bis 18 Monate alt waren, erhielten 2 Dosen Synflorix oder 2 Dosen eines Hepatitis-A-Impfstoffes(Kontrolle). Die Kinder wurden über einen Zeitraum von durchschnittlich 24 bis 28 Monaten nach derersten Impfung bezüglich einer invasiven Erkrankung und einer im Krankenhaus diagnostizierten

Pneumonie nachbeobachtet. In einer in diese Studie eingebetteten Studie wurden die Kinder bis zueinem Alter von ungefähr 21 Monaten weiter beobachtet, um die Auswirkung auf die nasopharyngeale

Besiedlung und eine ärztlich diagnostizierte AOM, die durch Eltern berichtet wurde, zu untersuchen.

In einer großen randomisierten, doppelblinden klinischen Phase III-Studie (Clinical Otitis Media and

Pneumonia Studie - COMPAS), die in Argentinien, Panama und Kolumbien durchgeführt wurde,erhielten gesunde Säuglinge im Alter von 6 bis 16 Wochen entweder Synflorix oder einen Hepatitis-

B-Impfstoff als Kontrolle im Alter von 2, 4 und 6 Monaten, gefolgt von Synflorix oder einem

Hepatitis-A-Impfstoff als Kontrolle im Alter von 15 bis 18 Monaten.

Invasive Pneumokokken-Erkrankungen (einschließlich Sepsis, Meningitis, bakteriämische Pneumonieund Bakteriämie)

Wirksamkeit/Effektivität bei einer Säuglings-Kohorte im Alter von unter 7 Monaten zu Beginn der

Studie

Die Wirksamkeit oder Effektivität des Impfstoffes wurde gezeigt durch die Verhinderung einer durch

Bakterienkultur bestätigten IPD, die durch die im Impfstoff enthaltenen Serotypen verursacht wurde,nachdem Säuglingen in einem 2+1- oder 3+1-Impfschema in der FinIP-Studie bzw. in einem 3+1-

Impfschema in der COMPAS-Studie Synflorix verabreicht wurde (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Anzahl der IPD-Fälle, die durch die im Impfstoff enthaltenen Serotypen verursachtwurden, und Wirksamkeit (COMPAS) oder Effektivität (FinIP) des Impfstoffes bei Säuglingenim Alter von unter 7 Monaten, die mindestens eine Impfstoffdosis erhalten hatten (gesamtegeimpfte Säuglings-Kohorte)

FinIP COMPAS

Effektivität des Wirksam-

Anzahl der IPD-Fälle Impfstoffes Anzahl der IPD-Fälle keit des(95 % KI) Impfstoffes

IPD-Typ (95 % KI)

Synflorix Synflorix Kontrolle Synflorix3+1 Impf- 2+1 Impf- (2)schema schema 3+1 Impf- 2+1 Impf- 3+1 Impf- Kontrolleschema 3+1 Impf-

N N N schema schema N N schema10 273 10 054 10 200 11 798 11 799

Impfstoff- (3) (4) (5)

Serotyp 0 1 12 100 % 91,8 % 100 %

IPD(1) (82,8; 100) (58,3; 99,6) 0 18 (77,3; 100)

Serotyp 0 0 5 100 % 100 %6B IPD (54,9; 100) (54,5; 100) 0 2 -

Serotyp 14

IPD 0 0 4 100 % 100 % 100 %(39,6; 100) (43,3; 100) 0 9 (49,5; 100)

IPD Invasive Pneumokokken-Erkrankung

N Anzahl der Säuglinge pro Gruppe

KI Konfidenzintervall(1) Abgesehen von den Serotypen 6B und 14, gab es in der FinIP-Studie durch Serotyp 7F (1 Fall inden Synflorix 2+1 Clustern) sowie 18C, 19F und 23F (jeweils 1 Fall in den Kontroll-Clustern)verursachte, durch Bakterienkultur bestätigte IPD-Fälle. In der COMPAS-Studie wurden,zusätzlich zu den Serotypen 6B und 14, die Serotypen 5 (2 Fälle), 18C (4 Fälle) und 23F (1 Fall)in der Kontrollgruppe nachgewiesen.

(2) Die 2 Gruppen der Kontroll-Cluster wurden gepoolt.(3) p-Wert <0,0001(4) p-Wert = 0,0009(5) In der ATP-Kohorte betrug die Wirksamkeit 100 % (95 % KI: 74,3; 100; 0 versus 16 Fälle).

In der FinIP-Studie betrug die Gesamteffektivität gegen durch Bakterienkultur bestätigte IPD 100 %(95 % KI: 85,6; 100; 0 versus 14 Fälle) beim 3+1-Impfschema, 85,8 % (95 % KI: 49,1; 97,8; 2 versus14 Fälle) beim 2+1-Impfschema und 93,0 % (95 % KI: 74,9; 98,9; 2 versus 14 Fälle) ungeachtet des

Impfschemas zur Grundimmunisierung. In der COMPAS-Studie betrug die Gesamtwirksamkeit66,7 % (95 % KI: 21,8; 85,9; 7 versus 21 Fälle).

Effektivität des Impfstoffes nach einer Catch-up-Immunisierung

Unter den 15 447 Kindern in den Catch-up-Kohorten gab es in den Synflorix-Gruppen keinen Falleiner durch Bakterienkultur bestätigten IPD. In den Kontrollgruppen wurden 5 IPD-Fälle beobachtet,die durch im Impfstoff enthaltene Serotypen verursacht wurden (Serotypen 4, 6B, 7F, 14 und 19F).

Pneumonie

Die Wirksamkeit gegen Pneumonie wurde in der COMPAS-Studie untersucht. In der ATP-Kohortebetrug die mittlere Nachbeobachtungszeit beginnend 2 Wochen nach der dritten Dosis 23 Monate(Bereich von 0 bis 34 Monate) bei der Interimsanalyse und 30 Monate (Bereich von 0 bis 44 Monate)bei der Analyse am Studienende. Am Ende dieser Nachbeobachtungszeit betrug das mittlere Alter der

Kinder für die Interimsanalyse 29 Monate (Bereich von 4 bis 41 Monate) und für die Analyse am

Studienende 36 Monate (Bereich von 4 bis 50 Monate). In beiden Analysen war der Anteil der Kinder,die eine Auffrischimpfung in der ATP-Kohorte erhielten, 92,3 %.

Die Wirksamkeit von Synflorix gegen erste Episoden einer wahrscheinlich bakteriellen, ambulanterworbenen Pneumonie, die mindestens 2 Wochen nach der Verabreichung der dritten Dosis auftrat,wurde in der ATP-Kohorte in der Interimsanalyse (Ereignis-getrieben, primäres Studienziel) gezeigt(p-Wert ≥ 0,002).

Eine wahrscheinlich bakterielle, ambulant erworbene Pneumonie (B-CAP) wird definiert alsradiologisch bestätigter Fall einer ambulant erworbenen Pneumonie mit entweder einer alveolären

Konsolidierung/Pleuraerguss in der Thorax-Röntgenaufnahme oder mit nicht-alveolären Infiltraten,aber mit einem CRP (C-reaktives Protein)-Wert von ≥ 40 mg/l.

Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen eine wahrscheinlich bakterielle, ambulant erworbene

Pneumonie (B-CAP) in der Interimsanalyse wird in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Anzahl und Anteil der Kinder mit einer ersten Episode einer wahrscheinlichbakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonie (B-CAP), die mindestens 2 Wochen nach der

Verabreichung der dritten Dosis von Synflorix oder des Kontrollimpfstoffes auftrat, und

Wirksamkeit des Impfstoffes (ATP-Kohorte)

Synflorix Kontrollimpfstoff

N = 10 295 N = 10 201 Wirksamkeit desn % (n/N) n % (n/N) Impfstoffes240 2,3 % 304 3,0 % 22,0 %(95 % KI: 7,7; 34,2)

N Anzahl der Kinder pro Gruppen/% Anzahl/Anteil der Kinder, von denen eine erste Episode einer wahrscheinlich bakteriellen,ambulant erworbenen Pneumonie (B-CAP) mindestens 2 Wochen nach der Verabreichung derdritten Dosis berichtet wurde

KI Konfidenzintervall

In der Interimsanalyse (ATP-Kohorte) betrug die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen erste Episodeneiner ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) mit alveolärer Konsolidierung oder Pleuraerguss (C-

CAP, WHO-Definition) 25,7 % (95 % KI: 8,4; 39,6) und gegen erste Episoden einer klinischvermuteten CAP mit Überweisung zur Röntgendiagnostik 6,7 % (95 % KI: 0,7; 12,3).

In der Analyse zum Studienende (ATP-Kohorte) betrug die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen erste

Episoden einer B-CAP 18,2 % (95 % KI: 4,1; 30,3), einer C-CAP 22,4 % (95 % KI: 5,7; 36,1) undeiner klinisch vermuteten CAP mit Überweisung zur Röntgendiagnostik 7,3 % (95 % KI: 1,6; 12,6).

Die Wirksamkeit war 100 % (95 % KI: 41,9; 100) gegen eine bakteriämische

Pneumokokkenpneumonie oder ein Emphysem, die durch einen im Impfstoff enthaltenen Serotypverursacht wurden. Die Schutzwirkung gegen B-CAP vor der Auffrischimpfung und zum Zeitpunktoder nach der Auffrischimpfung betrug 13,6 % (95 % KI: -11,3; 33,0) bzw. 21,7 % (95 % KI: 3,4;36,5), gegen C-CAP 15,1 % (95 % KI: -15,5; 37,6) bzw. 26,3 % (95 % KI: 4,4; 43,2).

Die Reduktion des Auftretens von B-CAP und C-CAP war bei Kindern im Alter von unter 36

Monaten am höchsten (Wirksamkeit des Impfstoffes von 20,6 % (95 % KI: 6,5; 32,6) bzw. 24,2 %(95 % KI: 7,4; 38,0). Die Daten zur Wirksamkeit des Impfstoffes bei Kindern im Alter von über 36

Monaten lassen eine abnehmende Schutzwirkung vermuten. Die Persistenz der Schutzwirkung gegen

B-CAP und C-CAP über ein Alter von 36 Monaten hinaus ist derzeit nicht bekannt.

Die Ergebnisse der COMPAS-Studie, die in Lateinamerika durchgeführt wurde, sind wegen dermöglichen Unterschiede in der Epidemiologie der Pneumonie in verschiedenen geographischen

Regionen mit Vorsicht zu interpretieren.

In der FinIP-Studie betrug die Effektivität des Impfstoffes bezüglich der Reduktion der im

Krankenhaus diagnostizierten Pneumoniefälle (Bestimmung basierend auf den ICD-10-Codes für

Pneumonie) 26,7 % (95 % KI: 4,9; 43,5) beim 3+1-Impfschema und 29,3 % (95 % KI: 7,5; 46,3) beim2+1-Impfschema für Säuglinge. Bei der Catch-up-Impfung betrug die Effektivität des Impfstoffes33,2 % (95 % KI: 3,0; 53,4) in der Alterskohorte 7 bis 11 Monate und 22,4 % (95 % KI: -8,7; 44,8) inder Alterskohorte 12 bis 18 Monate.

Akute Otitis media (AOM)

Es wurden zwei Wirksamkeitsstudien, COMPAS und POET (Pneumococcal Otitis Media Efficacy

Trial) mit Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen, die Protein D enthalten, durchgeführt: Synflorix bzw.ein 11-valenter Kandidat-Konjugatimpfstoff, der zusätzlich Serotyp 3 enthielt.

In die COMPAS-Studie wurden 7 214 Kinder (gesamte geimpfte Kohorte [TVC]) in die Analyse zur

Wirksamkeit gegen AOM aufgenommen, von denen 5 989 Kinder in der ATP-Kohorte waren (siehe

Tabelle 3).

Tabelle 3: Wirksamkeit des Impfstoffes gegen AOM(1) in der COMPAS-Studie

Wirksamkeit des Impfstoffes

Typ oder Ursache der AOM (95 % KI)

ATP(2)

Klinische AOM 16,1 %(-1,1; 30,4)(3)

Jeglicher Pneumokokken-Serotyp 56,1 %(13,4; 77,8)10 Pneumokokken-Serotypen im Impfstoff 67,1 %(17,0; 86,9)

Nicht-typisierbarer Haemophilus influenzae 15,0 %(4)(NTHi) (-83,8; 60,7)

KI Konfidenzintervall(1) Erste Episode(2) Nachbeobachtung über maximal 40 Monate beginnend 2 Wochen nach der dritten Dosis der

Grundimmunisierung(3) Nicht statistisch signifikant durch vordefinierte Kriterien (einseitiger p-Wert = 0,032). Allerdingsbetrug die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen die erste klinische Episode einer AOM in der

TVC-Kohorte 19 % (95 % KI: 4,4; 31,4).

(4) Statistisch nicht signifikant.

In einer anderen großen randomisierten, doppelblinden klinischen Studie (POET), die in der

Tschechischen Republik und in der Slowakei durchgeführt wurde, erhielten 4 907 Säuglinge/Kinder(ATP-Kohorte) entweder einen 11-valenten Kandidatimpfstoff (11 Pn-PD), der die 10 Serotypen von

Synflorix enthält (sowie zusätzlich Serotyp 3, für den keine Wirksamkeit gezeigt werden konnte) odereinen Kontroll-Impfstoff (Hepatitis-A-Impfstoff) entsprechend einem 3, 4, 5- und 12 - 15-Monate-

Impfschema.

Die Wirksamkeit des 11-valenten Impfstoffes (11-Pn-PD) gegen das erste Auftreten einer AOM-

Episode, die durch die im Impfstoff enthaltenen Serotypen verursacht wird, betrug 52,6 % (95 % KI:35,0; 65,5). Eine Serotypen-spezifische Wirksamkeit gegen eine erste AOM-Episode wurde für die

Serotypen 6B (86,5 %; 95 % KI: 54,9; 96,0), 14 (94,8 %; 95 % KI: 61,0; 99,3), 19F (43,3 %; 95 % KI:6,3; 65,4) und 23F (70,8 %; 95 % KI: 20,8; 89,2) gezeigt. Für die anderen Serotypen im Impfstoff wardie Anzahl der AOM-Fälle zu niedrig, um daraus auf die Wirksamkeit zu schließen. Die Wirksamkeitgegen jede durch einen Pneumokokken-Serotypen verursachte AOM-Episode betrug 51,5 % (95 %

KI: 36,8; 62,9). Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen eine durch NTHi verursachte erste AOM-

Episode betrug 31,1 % (95 % KI: -3,7; 54,2; nicht signifikant). Die Wirksamkeit gegen jede durch

NTHi verursachte AOM-Episode betrug 35,3 % (95 % KI: 1,8; 57,4). Die geschätzte Wirksamkeit des

Impfstoffes gegen jede klinische Episode einer akuten Otitis media, unabhängig von der Ätiologie,betrug 33,6 % (95 % KI: 20,8; 44,3).

Basierend auf einem immunologischen 'Bridging“ der funktionalen Immunantwort (OPA) von

Synflorix mit dem in der POET-Studie verwendeten 11-valenten Impfstoff wird erwartet, dass

Synflorix eine vergleichbare Schutzwirkung gegen durch Pneumokokken verursachte AOM aufweist.

In der COMPAS-Studie (basierend auf den wenigen berichteten Fällen) oder POET-Studie wurde keinvermehrtes Auftreten einer AOM, die durch andere bakterielle Erreger oder nicht im Impfstoffenthaltene/nicht Impfstoff-ähnliche Serotypen verursacht wird, beobachtet.

Die Effektivität gegen eine ärztlich-diagnostizierte AOM, die durch Eltern berichtet wurde, wurde inder in die FinIP-Studie eingebetteten Studie untersucht. Die Effektivität des Impfstoffes in dergeimpften Säuglingskohorte für diesen AOM-Endpunkt betrug 6,1 % (95 % KI: -2,7; 14,1) für das3+1-Impfschema und 7,4 % (95 % KI: -2,8; 16,6) für das 2+1-Impfschema.

Auswirkung auf die nasopharyngeale Besiedlung (NPC)

Der Effekt einer Impfung mit Synflorix auf die nasopharyngeale Besiedlung im Vergleich zu einernicht-aktiven Kontrolle wurde in zwei doppelblinden, randomisierten Studien untersucht, und zwar inder in die FinIP-Studie eingebetteten Studie in Finnland (5 023 Kinder) und in der COMPAS-Studie(1 700 Kinder).

In beiden Studien verringerte Synflorix die Besiedlung mit einem der im Impfstoff enthaltenen

Serotypen; gleichzeitig wurde ein offensichtlicher Anstieg der nicht im Impfstoff enthaltenen

Serotypen (ausgenommen die Impfstoff-ähnlichen Serotypen) nach der Auffrischimpfung beobachtet.

Die Ergebnisse waren in allen Analysen der COMPAS-Studie statistisch nicht signifikant. Allerdingsgab es zusammen genommen einen Trend für eine Abnahme der gesamten Pneumokokken-

Besiedlung.

In beiden Studien gab es eine signifikante Abnahme der Serotypen 6B und 19F. In der eingebettetenfinnischen Studie wurde auch eine signifikante Reduktion der Serotypen 14, 23F und, für das 3-

Dosen-Grundimmunisierungsschema, des kreuzreaktiven Serotyps 19A beobachtet.

Im Rahmen einer klinischen Studie wurde die nasopharyngale Besiedelung bei HIV-positiven

Säuglingen (N = 83) und HIV-negativen Säuglingen von HIV-positiven Müttern (N = 101) mit der bei

HIV-negativen Säuglingen von HIV-negativen Müttern (N = 100) verglichen. Es gab keine Hinweisedarauf, dass die HIV-Exposition oder -Infektion den Effekt von Synflorix auf die Besiedelung mit

Pneumokokken bis zu einem Alter von 24 bis 27 Monaten, also bis zu 15 Monate nach der

Auffrischimpfung, beeinflusst.

Effektivität während der Anwendung nach der Markteinführung

In Brasilien wurde Synflorix in das nationale Impfprogramm unter Verwendung eines 3+1-

Impfschemas für Säuglinge (Grundimmunisierung im Alter von 2, 4, 6 Monaten und eine

Auffrischimpfung im Alter von 12 Monaten) und einer Catch-up-Immunisierung bei Kindern bis zum

Alter von 2 Jahren aufgenommen. Fast 3 Jahre nach der Einführung von Synflorix wurde in einer Fall-

Kontroll-Studie mit paarweiser Zuordnung eine signifikante Abnahme der durch Kultur oder PCRbestätigten IPD, die durch die im Impfstoff enthaltenen Serotypen verursacht wurde, und einer durchdie einzelnen Serotypen 6B, 14 und 19A verursachten IPD berichtet (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Zusammenfassung der Effektivität von Synflorix gegen IPD in Brasilien

IPD-Typ(1) Adjustierte Effektivität(2)% (95 % KI)

IPD durch einen Impfstoff-Serotyp(3) 83,8 % (65,9; 92,3)

- Invasive Pneumonie oder Bakteriämie 81,3 % (46,9; 93,4)

- Meningitis 87,7 % (61,4; 96,1)

IPD durch einzelne Serotypen(4)

- 6B 82,8 % (23,8; 96,1)

- 14 87,7 % (60,8; 96,1)

- 19A 82,2 % (10,7; 96,4)(1) Durch Kultur oder PCR bestätigte IPD(2) Die adjustierte Effektivität stellt die Reduktion der IPD-Fälle in Prozent der mit Synflorixgeimpften im Vergleich zur ungeimpften Gruppe unter Kontrolle von verzerrenden Störfaktorendar.

(3) Durch Kultur oder PCR bestätigte und durch die Serotypen 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F oder 23Fverursachte Fälle sind in die Analyse eingegangen.

(4) Einzelne Serotypen, für die statistische Signifikanz in der Effektivitäts-Analyse unter Kontrollevon verzerrenden Störfaktoren erreicht wurde (es wurde keine Adjustierung bezüglich der

Multiplizität durchgeführt).

In Finnland wurde Synflorix in das nationale Impfprogramm mit einem 2+1-Impfschema für

Säuglinge (Grundimmunisierung im Alter von 3 und 5 Monaten und eine Auffrischimpfung im Altervon 12 Monaten) und ohne Catch-up-Immunisierung aufgenommen. Ein Vergleich vor und nach der

Einführung des Impfprogramms deutet auf eine signifikante Abnahme der Inzidenz einer durch Kulturbestätigten IPD, einer durch einen der Impfstoff-Serotypen verursachten IPD und einer durch den

Serotyp 19A verursachten IPD hin (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: IPD-Raten und die entsprechende Reduktion in Finnland

IPD Inzidenz pro 100 000 Personen-Jahre Relative Reduktion(1)% (95 % KI)

Vor Einführung des Nach

Impfprogramms Einführung des

Impfprogramms

Durch Kultur bestätigt 62,9 12,9 80 % (72; 85)

Durch einen Impfstoff-

Serotyp verursacht(2) 49,1 4,2 92 % (86; 95)

Durch Serotyp 19Averursacht 5,5 2,1 62 % (20; 85)(1) Die relative Reduktion zeigt, um wie viel die IPD-Inzidenz bei Kindern ≤ 5 Jahren in der

Synflorix-Kohorte (3 Jahre Beobachtungszeitraum nach der Einführung des Impfprogramms)reduziert wurde im Vergleich zu nicht-geimpften historischen Kohorten, die bezüglich Alter und

Saison paarweise zugeordnet wurden (jeweils 3 Jahre Beobachtungszeitraum vor der Einführungvon Synflorix in das nationale Impfprogramm).

(2) Durch Kultur bestätigte Fälle, die durch die Serotypen 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F oder 23Fverursacht wurden, sind in die Analyse eingegangen.

In Quebec (Kanada) wurde Synflorix in das Impfprogramm für Säuglinge (2 Dosen zur

Grundimmunisierung im Alter von unter 6 Monaten und eine Auffrischimpfung im Alter von12 Monaten) aufgenommen, nachdem 4,5 Jahre Prevenar 7-valent verwendet wurde. 1,5 Jahre nachder Einführung von Synflorix mit einer über 90%igen Abdeckung in der impfrelevanten Altersgruppewurde eine Abnahme der Inzidenz von IPD-Fällen beobachtet, die durch die im Impfstoff enthaltenen

Serotypen verursacht wurden (im Wesentlichen durch Veränderungen der durch den Serotyp 7Fverursachten Erkrankungen). Dabei kam es nicht zu einer gleichzeitigen Zunahme der IPD-Fälle, diedurch nicht im Impfstoff enthaltene Serotypen verursacht wurden. Insgesamt betrug die Inzidenz für

IPD 35/100 000 Personen-Jahre in den Kohorten, die Synflorix erhielten, und 64/100 000 Personen-

Jahre in den Kohorten, die Prevenar 7-valent erhielten. Dies ist ein statistisch signifikanter

Unterschied (p = 0,03). Aus Beobachtungsstudien dieses Typs kann kein direkter ursächlicher

Zusammenhang abgeleitet werden.

Immunologische Nicht-Unterlegenheit gegenüber Prevenar 7-valent

Wie von der WHO empfohlen, basierte die Bewertung der potentiellen Wirksamkeit gegen IPD vorder Zulassung auf einem Vergleich der Immunantwort auf die sieben Serotypen, die sowohl in

Synflorix enthalten sind als auch in einem anderen Pneumokokken-Konjugatimpfstoff (Prevenar 7-valent), für den die Schutzwirkung bereits früher bewertet wurde. Die Immunantwort auf die dreizusätzlichen Serotypen in Synflorix wurde ebenfalls bestimmt.

In einer vergleichenden Head-to-Head-Studie mit Prevenar 7-valent wurde die Nicht-Unterlegenheitder Immunantwort von Synflorix (mit ELISA bestimmt) für alle Serotypen außer 6B und 23F gezeigt(die obere Grenze des 96,5%igen Konfidenzintervalls der Differenz zwischen den Gruppen war> 10 %) (siehe Tabelle 6). 65,9 % bzw. 81,4 % der Säuglinge, die im Alter von 2, 3 und 4 Monatenmit Synflorix geimpft wurden, erreichten einen Monat nach der dritten Dosis den Antikörper-

Grenzwert (d. h. 0,20 μg/ml) gegen die Serotypen 6B bzw. 23F. Die entsprechenden Werte nach drei

Dosen von Prevenar 7-valent betrugen 79,0 % bzw. 94,1 %. Die klinische Relevanz dieser

Unterschiede ist unklar, weil Synflorix in einer doppelblinden, Cluster-randomisierten, klinischen

Studie wirksam gegen eine durch Serotyp 6B verursachte IPD war (siehe Tabelle 1).

Der Anteil der geimpften Säuglinge, die den Antikörper-Grenzwert gegen die drei zusätzlichen

Serotypen in Synflorix (1, 5 und 7F) erreichten, betrug 97,3 %, 99,0 % bzw. 99,5 % und warmindestens genauso gut wie die aggregierte Immunantwort von Prevenar 7-valent gegen die siebengemeinsamen Serotypen (95,8 %).

Tabelle 6: Vergleichende Analyse zwischen Prevenar 7-valent und Synflorix: Anteil der

Säuglinge mit einer Antikörper-Konzentration ≥ 0,20 µg/ml einen Monat nach der dritten Dosis

Unterschiede in % ≥ 0,20 µg/ml

Antikörper Synflorix Prevenar 7-valent (Prevenar 7-valent minus

Synflorix)

N % N % % 96,5% KI

Anti-4 1 106 97,1 373 100 2,89 1,71 4,16

Anti-6B 1 100 65,9 372 79,0 13,12 7,53 18,28

Anti-9V 1 103 98,1 374 99,5 1,37 -0,28 2,56

Anti-14 1 100 99,5 374 99,5 -0,08 -1,66 0,71

Anti-18C 1 102 96,0 374 98,9 2,92 0,88 4,57

Anti-19F 1 104 95,4 375 99,2 3,83 1,87 5,50

Anti-23F 1 102 81,4 374 94,1 12,72 8,89 16,13

Im Vergleich zu Prevenar 7-valent waren nach der Grundimmunisierung die durch Synflorixinduzierten mittleren geometrischen Antikörper-Konzentrationen (GMCs) gegen die siebengemeinsamen Serotypen niedriger. Die GMCs vor der Auffrischimpfung (8 bis 12 Monate nach derletzten Dosis der Grundimmunisierung) waren vergleichbar für die beiden Impfstoffe. Nach der

Auffrischimpfung waren die durch Synflorix induzierten GMCs für die meisten gemeinsamen

Serotypen niedriger als durch Prevenar 7-valent.

In der selben Studie wurde gezeigt, dass Synflorix funktionale Antikörper gegen alle im Impfstoffenthaltenen Serotypen induziert. Für jeden der sieben gemeinsamen Serotypen erreichten 87,7 % bis100 % der mit Synflorix geimpften Säuglinge und 92,1 % bis 100 % der mit Prevenar 7-valentgeimpften Säuglinge einen OPA-Titer ≥ 8 einen Monat nach der dritten Dosis. Der Unterschiedzwischen beiden Impfstoffen hinsichtlich des Anteils der Säuglinge mit OPA-Titern ≥ 8 war < 5 % füralle gemeinsamen Serotypen, einschließlich 6B und 23F. Nach der Grundimmunisierung und nach der

Auffrischimpfung waren die mittleren geometrischen OPA-Antikörpertiter (GMTs) für die siebengemeinsamen Serotypen, außer für Serotyp 19F, bei Synflorix niedriger als bei Prevenar 7-valent.

Für die Serotypen 1, 5 und 7F betrug der Anteil der mit Synflorix geimpften Säuglinge/Kinder, dieeinen OPA-Titer ≥ 8 erreichten, 65,7 %, 90,9 % bzw. 99,6 % nach der Grundimmunisierung und91,0 %, 96,3 % bzw. 100 % nach der Auffrischimpfung. Die Höhe der OPA-Antikörperantwort aufdie Serotypen 1 und 5 war niedriger als die Antwort auf jeden der anderen Serotypen. Die

Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die Schutzwirkung sind nicht bekannt. Die Immunantwort auf

Serotyp 7F war im selben Bereich wie die gegen die sieben in beiden Impfstoffen enthaltenen

Serotypen.

Es wurde auch gezeigt, dass Synflorix eine Immunantwort gegen den kreuzreaktiven Serotyp 19Ainduziert. Einen Monat nach der Auffrischimpfung erreichten 48,8 % (95 % KI: 42,9; 54,7) dergeimpften Kinder einen OPA-Titer ≥ 8.

Die Verabreichung einer vierten Dosis (Auffrischimpfung) im zweiten Lebensjahr induzierte eineanamnestische Immunantwort auf die im Impfstoff enthaltenen Serotypen und auf den kreuzreaktiven

Serotyp 19A (mit ELISA und OPA gemessen). Dies zeigt, dass nach der 3-Dosen-

Grundimmunisierung ein immunologisches Gedächtnis induziert wird.

Zusätzliche Daten zur Immunogenität

Säuglinge im Alter von 6 Wochen bis 6 Monaten

Grundimmunisierung mit 3 Dosen

In klinischen Studien wurde die Immunogenität von Synflorix nach der Grundimmunisierung mit 3

Dosen unter Anwendung verschiedener Impfschemata (Impfungen in den Lebenswochen 6+10+14bzw. in den Lebensmonaten 2+3+4, 3+4+5 oder 2+4+6) (6 941 Säuglinge) und nach einer

Auffrischimpfung (vierte Dosis) (5 645 Kinder) untersucht. Die Auffrischimpfung wurde im Abstandvon mindestens 6 Monaten nach der letzten Dosis der Grundimmunisierung und frühestens ab einem

Alter von 9 Monaten verabreicht. Im Allgemeinen wurde für die verschiedenen Impfschemata einevergleichbare Immunantwort beobachtet, jedoch wurde für das 2+4+6-Monate-Impfschema eine leichthöhere Immunantwort festgestellt.

Grundimmunisierung mit 2 Dosen

In klinischen Studien wurde die Immunogenität von Synflorix nach der Grundimmunisierung mit 2

Dosen unter Anwendung verschiedener Impfschemata (Impfungen in den Lebenswochen 6+14 bzw. inden Lebensmonaten 2+4 oder 3+5) (470 Säuglinge) und nach einer Auffrischimpfung (dritte Dosis)(470 Kinder) untersucht. Die Auffrischimpfung wurde im Abstand von mindestens 6 Monaten nachder letzten Dosis der Grundimmunisierung und frühestens ab einem Alter von 9 Monaten verabreicht.

Die Immunogenität von Synflorix nach einer 2-Dosen- oder einer 3-Dosen-Grundimmunisierungwurde in einer klinischen Studie in vier europäischen Ländern untersucht. Obwohl es keinesignifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bezüglich des Anteils der Säuglinge mit

Antikörper-Konzentrationen ≥ 0,20 μg/ml (ELISA) gab, war diesbezüglich der Anteil der Säuglingefür die Serotypen 6B und 23F niedriger als für die anderen Impfstoff-Serotypen (siehe Tabellen 7 und8). Bei der Anwendung eines 2-Dosen-Grundimmunisierungsschemas erreichten im Vergleich zum 3-

Dosen-Grundimmunisierungsschema weniger Säuglinge einen OPA-Titer ≥ 8 für die Serotypen 6B,18C und 23F (74,4 %, 82,8 %, 86,3 % beim 2-Dosen-Impfschema bzw. 88,9 %, 96,2 %, 97,7 % beim3-Dosen-Impfschema). Insgesamt war die Persistenz der Immunantwort bis zur Auffrischimpfung im

Alter von 11 Monaten in der Gruppe mit dem 2-Dosen-Grundimmunisierungsschema niedriger. Beibeiden Dosierungsschemata wurde eine Booster-Antwort auf alle Impfstoff-Serotypen beobachtet(siehe Tabellen 7 und 8). Dies zeigt, dass ein immunologisches Priming stattgefunden hat. Nach der

Auffrischimpfung war bei Anwendung des 2-Dosen-Impfschemas der Anteil der Kinder mit OPA-

Titern ≥ 8 kleiner für die Serotypen 5 (87,2 % versus 97,5 % bei Anwendung des 3-Dosen-

Impfschemas) und 6B (81,1 % versus 90,3 %). Die Immunantwort gegen alle anderen Serotypen warvergleichbar.

Tabelle 7: Anteil an Säuglingen mit Antikörper-Konzentrationen ≥ 0,20 µg/ml einen Monat nachder Grundimmunisierung (2-Dosen-Impfschema) und einen Monat nach der Auffrischimpfung≥ 0,20 µg/ml (ELISA)

Antikörper Nach der Grundimmunisierung Nach der Auffrischimpfung% 95 % KI % 95 % KI

Anti-1 97,4 93,4 99,3 99,4 96,5 100

Anti-4 98,0 94,4 99,6 100 97,6 100

Anti-5 96,1 91,6 98,5 100 97,6 100≥ 0,20 µg/ml (ELISA)

Antikörper Nach der Grundimmunisierung Nach der Auffrischimpfung% 95 % KI % 95 % KI

Anti-6B 55,7 47,3 63,8 88,5 82,4 93,0

Anti-7F 96,7 92,5 98,9 100 97,7 100

Anti-9V 93,4 88,2 96,8 99,4 96,5 100

Anti-14 96,1 91,6 98,5 99,4 96,5 100

Anti-18C 96,1 91,6 98,5 100 97,7 100

Anti-19F 92,8 87,4 96,3 96,2 91,8 98,6

Anti-23F 69,3 61,3 76,5 96,1 91,7 98,6

Tabelle 8: Anteil an Säuglingen mit Antikörper-Konzentrationen ≥ 0,20 µg/ml einen Monat nachder Grundimmunisierung (3-Dosen-Impfschema) und einen Monat nach der Auffrischimpfung≥ 0,20 µg/ml (ELISA)

Antikörper Nach der Grundimmunisierung Nach der Auffrischimpfung% 95 % KI % 95 % KI

Anti-1 98,7 95,3 99,8 100 97,5 100

Anti-4 99,3 96,4 100 100 97,5 100

Anti-5 100 97,6 100 100 97,5 100

Anti-6B 63,1 54,8 70,8 96,6 92,2 98,9

Anti-7F 99,3 96,4 100 100 97,5 100

Anti-9V 99,3 96,4 100 100 97,5 100

Anti-14 100 97,6 100 98,6 95,2 99,8

Anti-18C 99,3 96,4 100 99,3 96,3 100

Anti-19F 96,1 91,6 98,5 98,0 94,2 99,6

Anti-23F 77,6 70,2 84,0 95,9 91,3 98,5

Für den kreuzreaktiven Serotyp 19A wurden nach der Grundimmunisierung und nach der

Auffrischimpfung vergleichbare Antikörper-GMCs (ELISA) mit dem 2-Dosen- wie mit dem 3-Dosen-

Impfschema beobachtet (2-Dosen-Impfschema: 0,14 µg/ml [95 % KI: 0,12; 0,17] und 0,73 µg/ml[95 % KI: 0,58; 0,92]; 3-Dosen-Impfschema: 0,19 µg/ml [95 % KI: 0,16; 0,24] und 0,87 µg/ml [95 %

KI: 0,69; 1,11]). Der Anteil der Kinder mit OPA-Titern ≥ 8 und die GMTs nach der

Grundimmunisierung und nach der Auffrischimpfung waren mit dem 2-Dosen-Impfschema niedrigerals mit dem 3-Dosen-Impfschema. Bei beiden Impfschemata wurde eine Booster-Antwort auf die

Auffrischimpfung beobachtet, was auf ein immunologisches Priming hinweist.

Die klinischen Konsequenzen einer niedrigeren Immunantwort nach der Grundimmunisierung undnach der Auffrischimpfung mit einem 2-Dosen-Grundimmunisierungsschema sind nicht bekannt.

Eine in Südafrika durchgeführte Studie untersuchte die Immunogenität von Synflorix nach einer 3-

Dosen-Grundimmunisierung (in den Lebenswochen 6+10+14) oder einer 2-Dosen-

Grundimmunisierung (in den Lebenswochen 6+14) mit anschließender Auffrischimpfung im Altervon 9 bis 10 Monaten. Nach der Grundimmunisierung war der Anteil an Säuglingen, die den

Antikörper-Grenzwert gegen die im Impfstoff enthaltenen Serotypen erreichten und OPA-Titer ≥ 8aufwiesen, in beiden Gruppen vergleichbar. Eine Ausnahme bildete der OPA-Titer gegen Serotyp 14,welcher nach der 2-Dosen-Grundimmunisierung niedriger war als nach der 3-Dosen-

Grundimmunisierung. Die Antikörper-GMCs und OPA-GMTs waren für die meisten Serotypen nachder 2-Dosen-Grundimmunisierung geringer als nach der 3-Dosen-Grundimmunisierung.

Für den kreuzreaktiven Serotypen 19A war der Anteil an Säuglingen, die den Antikörper-Grenzwerterreichten sowie einen OPA-Titer ≥ 8 aufwiesen, in beiden Gruppen nach der Grundimmunisierungvergleichbar. Auch die nachgewiesenen Antikörper-GMCs und OPA-GMTs waren nach der

Grundimmunisierung für den kreuzreaktiven Serotypen 19A in den beiden Gruppen vergleichbar.

Allgemein war die Persistenz der Immunantwort für die meisten im Impfstoff enthaltenen Serotypennach der 2-Dosen-Grundimmunisierung geringer als nach der 3-Dosen-Grundimmunisierung und für

Serotyp 19A nach beiden Impfschemata vergleichbar.

Auffrischimpfung im Alter von 9 bis 10 Monaten

Bei der in Südafrika durchgeführten Studie führte die Auffrischimpfung im Alter von 9 bis 10

Monaten sowohl bei Kindern, die mit 2 Dosen grundimmunisiert wurden, als auch bei Kindern, diezur Grundimmunisierung 3 Dosen erhalten hatten, zu einem beträchtlichen Anstieg der Antikörper

GMCs und OPA-GMTs für alle im Impfstoff enthaltenen Serotypen sowie den Serotyp 19A, was aufein immunologisches Priming hinweist.

Auffrischimpfung im Alter von 9 bis 12 Monaten gegenüber Auffrischimpfung im Alter von 15 bis 18

Monaten

In Indien wurde eine klinische Studie durchgeführt, bei der nach Grundimmunisierung in den

Lebenswochen 6, 10 und 14 eine Auffrischimpfung bei 66 Kindern im Alter von 9 bis 12 Monatenbzw. bei 71 Kindern im Alter von 15 bis 18 Monaten untersucht wurde. Es zeigten sich keine

Unterschiede zwischen den Antikörper-GMCs der beiden Gruppen. In der Gruppe, in der die Kinderdie Auffrischimpfung im Alter von 15 bis 18 Monaten erhalten hatte, wurden höhere OPA-GMTs fürdie im Impfstoff enthaltenen Serotypen sowie den Serotyp 19A beobachtet. Die klinische Relevanzdieser Beobachtung ist jedoch nicht bekannt.

Immungedächtnis

In der Nachbeobachtungsphase der europäischen Studie zur Auswertung des 2- und 3-Dosen-

Grundimmunisierungsschemas wurde eine Persistenz der Antikörper bei Kindern im Alter von 36 bis46 Monaten gezeigt, die eine 2-Dosen-Grundimmunisierung plus Auffrischimpfung erhalten hatten.

Mindestens 83,7 % der Kinder blieben für die im Impfstoff enthaltenen Serotypen und denkreuzreaktiven Serotyp 19A seropositiv. Von den Kindern, die eine 3-Dosen-Grundimmunisierungplus Auffrischimpfung erhalten hatten, blieben mindestens 96,5 % der Kinder für die im Impfstoffenthaltenen Serotypen und 86,4 % der Kinder für Serotyp 19A seropositiv. Nach einer Einzeldosis

Synflorix, die im 4. Lebensjahr als 'Challenge“-Dosis verabreicht wurde, war der relative Anstieg der

Antikörper-GMCs (ELISA) und OPA-GMTs bei Kindern, die nach dem 2-Dosen- oder dem 3-Dosen-

Grundimmunisierungsschema geimpft worden waren, vergleichbar. Diese Ergebnisse zeigen, dass beigrundimmunisierten Kindern ein immunologisches Gedächtnis für alle Impfstoff-Serotypen und denkreuzreaktiven Serotyp 19A besteht.

Nicht geimpfte Säuglinge und Kinder ab einem Alter von 7 Monaten

Die Immunantwort durch Synflorix bei zuvor nicht geimpften älteren Kindern wurde in drei klinischen

Studien untersucht.

In der ersten klinischen Studie wurde die Immunantwort auf die im Impfstoff enthaltenen Serotypenund den kreuzreaktiven Serotyp 19A bei Säuglingen im Alter von 7 bis 11 Monaten, bei Kindern im

Alter von 12 bis 23 Monaten und bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren untersucht:

* Kinder im Alter von 7 bis 11 Monaten erhielten 2 Dosen zur Grundimmunisierung gefolgt voneiner Auffrischimpfung im zweiten Lebensjahr. Die Immunantwort nach der Auffrischimpfungwar in dieser Altersgruppe vergleichbar mit der Immunantwort bei Säuglingen im Alter von unter6 Monaten, die 3 Dosen zur Grundimmunisierung erhalten hatten.

* Bei Kindern im Alter von 12 bis 23 Monaten war die Immunantwort nach Verabreichung von 2

Dosen mit der Antwort vergleichbar, die bei Säuglingen im Alter von unter 6 Monaten nach der

Verabreichung von 3 Dosen erreicht wurde. Eine Ausnahme waren die Impfstoff-Serotypen 18Cund 19F sowie Serotyp 19A, für die eine höhere Immunantwort in der Altersgruppe 12 bis 23

Monate beschrieben wurde.

* Bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren, die 1 Dosis erhielten, waren die Antikörper-GMCs(ELISA) für 6 der im Impfstoff enthaltenen Serotypen sowie für Serotyp 19A vergleichbar mitdenen, die bei Säuglingen im Alter von unter 6 Monaten mit einem 3-Dosen-Impfschema erreichtwurden. Für 4 der im Impfstoff enthaltenen Serotypen (1, 5, 14 und 23F) waren sie dagegenniedriger als bei den Säuglingen. Die OPA-GMTs waren nach Verabreichung einer Dosisvergleichbar oder höher als die bei Säuglingen im Alter von unter 6 Monaten nach der

Grundimmunisierung mit 3 Dosen, außer für Serotyp 5.

In der zweiten klinischen Studie induzierte eine weitere Dosis, die vier Monate nach zwei Catch-up-

Dosen im Alter von 12 bis 20 Monaten verabreicht wurde, einen deutlichen Anstieg der Antikörper-

GMCs (ELISA) und OPA-GMTs (wenn die Immunantwort vor und nach der letzten Dosis verglichenwurde). Dies zeigt, dass mit zwei Catch-up-Dosen eine ausreichende Grundimmunisierung erreichtwird.

Die dritte Studie zeigte, dass durch die Verabreichung von 2 Dosen im Abstand von 2 Monaten,beginnend im Alter von 36 bis 46 Monaten, höhere Antikörper-GMCs (ELISA) und OPA-GMTs fürjeden Impfstoff-Serotyp und den kreuzreaktiven Serotyp 19A erzielt wurden als einen Monat nach der

Grundimmunisierung von Säuglingen mit 3 Dosen. Der Anteil der Kinder mit einer Antikörper-

Konzentration ≥ 0,20 μg/ml (ELISA) oder einem OPA-Titer von ≥ 8 war für jeden Impfstoff-Serotypin der Catch-up-Gruppe vergleichbar oder höher als bei Säuglingen nach der Grundimmunisierung mit3 Dosen.

Die Langzeit-Persistenz der Antikörper bei Säuglingen nach der Grundimmunisierungsserie plus

Auffrischimpfung oder bei älteren Kindern nach einem 2-Dosen-Grundimmunisierungsschema wurdenicht untersucht.

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass Synflorix zur Auffrischimpfung an Kinder im zweiten

Lebensjahr, die mit 3 Dosen Prevenar 7-valent grundimmunisiert wurden, sicher verabreicht werdenkann. Diese Studie hat gezeigt, dass die Immunantwort gegen die sieben gemeinsamen Serotypen nacheiner Auffrischimpfung mit Synflorix oder Prevenar 7-valent vergleichbar war. Jedoch werden die

Kinder, die Prevenar 7-valent zur Grundimmunisierung erhalten, nicht gegen die zusätzlich in

Synflorix enthaltenen Serotypen (1, 5 und 7F) immunisiert. Daher kann die Schutzrate und -dauergegen invasive Pneumokokken-Erkrankungen und Otitis media, die durch diese 3 Serotypenverursacht werden, bei Kindern in dieser Altersgruppe nach einer Dosis Synflorix nicht vorhergesagtwerden.

Immunogenitätsdaten bei Frühgeborenen

Die Immunogenität von Synflorix wurde bei sehr frühgeborenen (27. bis 30. Schwangerschaftswoche)(N = 42), frühgeborenen (31. bis 36. Schwangerschaftswoche) (N = 82) und reifgeborenen Säuglingen(ab der 37. Schwangerschaftswoche) (N = 132) nach Verabreichung von 3 Dosen zur

Grundimmunisierung (Impfung im Alter von 2, 4 und 6 Monaten) untersucht. Bei 44 sehrfrühgeborenen, 69 frühgeborenen und 127 reifgeborenen Säuglingen wurde die Immunogenität nach

Verabreichung einer vierten Dosis (Auffrischimpfung) im Alter von 15 bis 18 Monaten untersucht.

Einen Monat nach der Grundimmunisierung (d. h. nach der dritten Dosis) erreichten mindestens92,7 % der Säuglinge Antikörper-Konzentrationen ≥ 0,20 μg/ml (ELISA) für jeden Impfstoff-Serotyp.

Mindestens 81,7 % der Säuglinge erreichten OPA-Titer ≥ 8, mit Ausnahme von Serotyp 1 (mindestens58,8 % mit OPA-Titern ≥ 8). Für alle Säuglinge wurden vergleichbare Antikörper-GMCs und OPA-

GMTs beobachtet, mit Ausnahme der Serotypen 4, 5, 9V und des kreuzreaktiven Serotyps 19A(niedrigere Antikörper-GMCs bei sehr frühgeborenen Säuglingen), bzw. 9V (niedrigere Antikörper-

GMCs bei frühgeborenen Säuglingen). Für Serotyp 5 wurden niedrigere OPA-GMTs bei sehrfrühgeborenen Säuglingen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist nicht bekannt.

Einen Monat nach der Auffrischimpfung stiegen die Antikörper-GMCs (ELISA) und OPA-GMTs fürjeden Impfstoff-Serotyp und den kreuzreaktiven Serotyp 19A. Dies zeigt, dass ein Immungedächtnisvorhanden ist. Für alle Säuglinge wurden vergleichbare Antikörper-GMCs und OPA-GMTsbeobachtet, mit Ausnahme niedrigerer OPA-GMTs für Serotyp 5 bei sehr frühgeborenen Säuglingen.

Insgesamt erreichten mindestens 97,6 % der Säuglinge Antikörper-Konzentrationen ≥ 0,20 μg/ml(ELISA) und mindestens 91,9 % erreichten OPA-Titer ≥ 8 für jeden Impfstoff-Serotyp.

Immunogenität bei besonderen Personengruppen

HIV-positive (HIV +/+) Säuglinge und HIV-negative Säuglinge von HIV-positiven Müttern (HIV +/-)

Bei einer in Südafrika durchgeführten Studie wurde die Immunogenität von Synflorix nach einer 3-

Dosen-Grundimmunisierung (in Lebenswoche 6, 10 und 14) mit anschließender Auffrischimpfung (im

Alter von 9 bis 10 Monaten) bei 70 HIV-positiven (HIV +/+) Säuglingen, 91 HIV-negativen

Säuglingen von HIV-positiven Müttern (HIV +/-) und 93 HIV-negativen Säuglingen von HIV-negativen Müttern (HIV -/-) untersucht. Es wurden nur HIV +/+ Säuglinge in die Studie einbezogen,die sich gemäß WHO-Klassifizierung in Stadium 1 (asymptomatisch) oder Stadium 2 (milde

Symptome) befanden.

Für die meisten im Impfstoff enthaltenen Serotypen zeigten sich bei Gegenüberstellung der HIV +/+

Gruppe mit der HIV -/- Gruppe sowie der HIV +/- Gruppe mit der HIV -/- Gruppe nach der

Grundimmunisierung keine Unterschiede in der Immunantwort. Eine Ausnahme bildete ein Trend zugeringeren Anteilen an Säuglingen mit OPA-Titern ≥ 8 sowie geringere OPA-GMTs in der HIV +/+

Gruppe. Die klinische Relevanz dieser geringeren OPA-Antwort nach der Grundimmunisierung istnicht bekannt. Für den kreuzreaktiven Serotypen 19A wurden bei den ELISA-Antikörper-GMCs undden OPA-GMTs keine Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet.

Die Auffrischimpfung mit Synflorix führte bei HIV +/+ und HIV +/- Säuglingen zu einem starken

Anstieg der ELISA-Antikörper-GMCs und OPA-GMTs für alle im Impfstoff enthaltenen Serotypenund den Serotyp 19A, was auf ein immunologisches Priming hinweist. Für die meisten im Impfstoffenthaltenen Serotypen und für Serotyp 19A zeigten sich bei Gegenüberstellung der HIV +/+ Gruppemit der HIV -/- Gruppe sowie der HIV +/- Gruppe mit der HIV -/- Gruppe nach der Auffrischimpfungkeine Unterschiede in Bezug auf die ELISA-Antikörper-GMCs und OPA-GMTs.

Die Ergebnisse zu Protein D deuteten auf vergleichbare Immunantworten zwischen den Gruppensowohl nach der Grundimmunisierung als auch nach der Auffrischimpfung hin.

Für alle Gruppen wurde die Persistenz der Immunantwort im Alter von 24 bis 27 Monaten, das heißtbis zu 15 Monate nach der Auffrischimpfung, beobachtet.

Kinder mit Sichelzellanämie

Eine in Burkina Faso durchgeführte klinische Studie verglich die Immunogenität von Synflorix bei146 Kindern mit Sichelzellanämie (Hämoglobin-SS-Krankheit, Hämoglobin-SC-Krankheit oder β-

Thalassämie) mit der Immunogenität bei 143 gleichaltrigen Kindern ohne Sichelzellanämie. 48

Kindern mit Sichelzellanämie im Alter von unter 6 Monaten wurden in Lebenswoche 8, 12 und 16drei Dosen zur Grundimmunisierung und anschließend im Alter von 9 bis 10 Monaten eine

Auffrischimpfung verabreicht. 50 Kinder im Alter von 7 bis 11 Monaten und 48 Kinder im Alter von12 bis 23 Monaten erhielten entsprechend ihres Alters eine Nachholimpfung. Die Immunantwort auf

Synflorix schien für alle im Impfstoff enthaltenen Serotypen und Serotyp 19A sowie für Protein Dnicht durch die Sichelzellanämie beeinflusst zu sein.

Kinder mit Funktionsstörungen der Milz

Die Immunogenität und Sicherheit von Synflorix wurde bei einer begrenzten Anzahl angrundimmunisierten oder nicht grundimmunisierten Kindern mit angeborener oder erworbener

Asplenie, Funktionsstörung der Milz oder Komplementdefekten untersucht: 6 Kinder im Alter von 2bis 5 Jahren und 40 Kinder im Alter von 6 bis 17 Jahren (Synflorix ist bis zum Alter von 5 Jahrenindiziert). Es wurde gezeigt, dass Synflorix immunogen ist, und es wurden in dieser Studie keineneuen Sicherheitsrisiken beobachtet.

Immunogenität von Synflorix mit Konservierungsmittel 2-Phenoxyethanol (2-PE)

Die Immunogenität von Synflorix, das das Konservierungsmittel 2-PE (in einem 4-Dosenbehältnis)enthielt, wurde bei gesunden Säuglingen durch Impfung im Alter von 6, 10 und 18 Wochen untersuchtund mit der Immunogenität bei Kindern verglichen, die Synflorix ohne Konservierungsmittel erhielten(160 eingeschlossene Probanden pro Gruppe).

Die Immunantworten wurden unter Verwendung von Kriterien der Nicht-Unterlegenheit in Bezug aufdas Antikörper-GMC-Verhältnis (GMC der Gruppe von Säuglingen, die Synflorix ohne 2-PE erhaltenhatten, gegenüber GMC der Gruppe von Säuglingen, die Synflorix mit 2-PE erhalten hatten) für jedender 10 im Impfstoff enthaltenen Serotypen und den kreuzreaktiven Serotypen 19A verglichen.

Die Nicht-Unterlegenheit wurde gezeigt, da der obere Grenzwert für das zweiseitige 95 %-KI des

Antikörper-GMC-Verhältnisses für jeden der 10 im Impfstoff enthaltenen Serotypen und Serotyp 19Aunter 2 lag. Darüber hinaus lagen die OPA-GMTs in beiden Gruppen in der gleichen Größenordnung.

Anwendung von Synflorix und einem 13-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoff (PCV13) im

Rahmen der Immunisierung eines Einzelnen

Die Anwendung von Synflorix und PCV13 im Rahmen der Immunisierung eines Einzelnen(Austauschbarkeit) wurde in einer in Mexiko durchgeführten klinischen Studie untersucht. Es wurden

Säuglinge entweder mit 2 Dosen PCV13 (86 Säuglinge) oder mit 1 Dosis PCV13 und 1 Dosis

Synflorix (89 Säuglinge) grundimmunisiert, gefolgt von einer Auffrischimpfung mit Synflorix im

Alter von 12 bis 15 Monaten, und mit Säuglingen verglichen, die mit dem 2+1-Synflorix-Impfschemageimpft wurden.

Bei den meisten der 10 gemeinsamen Serotypen war 1 Monat nach der Grundimmunisierung bzw.nach der Auffrischimpfung bei Säuglingen, die sowohl Synflorix als auch PCV13 erhielten, derbeobachtete Anteil der Säuglinge, die Antikörperkonzentrationen ≥ 0,2 µg/ml und OPA-Titer über den

Grenzwerten erreichten, hoch: ≥ 97,7 % für 8 von 10 Serotypen für Antikörperkonzentrationen ≥ 0,2µg/ml und ≥ 92,0 % für 7 von 10 Serotypen für OPA-Titer oberhalb der Grenzwerte. Für denkreuzreaktiven Serotyp 19A betrugen diese Anteile mindestens 86,5 % bzw. 88,0 %.

Es wurden keine Sicherheitsbedenken bei einem Wechsel des Impfstoffes von PCV13 auf Synflorixzum Zeitpunkt der Grundimmunisierung oder Auffrischimpfung festgestellt.

Nicht zutreffend.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei Einzelgabeund wiederholter Gabe mit einer 11-valenten Formulierung, die repräsentativ für Synflorix ist, lassendie präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

1-Dosen- und 2-Dosenbehältnisse

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke4-Dosenbehältnis

Natriumchlorid2-Phenoxyethanol

Wasser für Injektionszwecke

Adsorbens siehe Abschnitt 2.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

1-Dosen- und 2-Dosenbehältnisse4 Jahre4-Dosenbehältnis3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen eines Mehrdosenbehältnisses:

2-Dosenbehältnis

Es wird empfohlen, den Impfstoff nach dem ersten Öffnen des 2-Dosenbehältnisses sofort zuverabreichen. Wenn der Impfstoff nicht sofort verabreicht wird, sollte er im Kühlschrank (2 °C - 8 °C)gelagert werden. Falls der Impfstoff nicht innerhalb von 6 Stunden verabreicht wird, ist er zuverwerfen.

4-Dosenbehältnis

Der Impfstoff kann nach dem ersten Öffnen des 4-Dosenbehältnisses für maximal 28 Tage im

Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagert werden. Falls der Impfstoff nicht innerhalb von 28 Tagenverabreicht wird, ist er zu verwerfen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Mehrdosenbehältnis

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Fertigspritze0,5 ml Suspension in einer Fertigspritze (Glas Typ I) mit einem Kolbenstopfen (Butylgummi) undeiner Verschlusskappe aus Gummi.

Packungsgrößen zu 1, 10 und 50, mit oder ohne Nadeln/Kanülen.

Durchstechflasche0,5 ml Suspension in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) für 1 Dosis mit einem Stopfen(Butylgummi).

Packungsgrößen zu 1, 10 und 100.

Mehrdosenbehältnisse1 ml Suspension in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) für 2 Dosen mit einem Stopfen(Butylgummi).

Packungsgröße zu 100.2 ml Suspension in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) für 4 Dosen mit einem Stopfen(Butylgummi).

Packungsgrößen zu 10 und 100.

Die Verschlusskappe und der Gummi-Kolbenstopfen der Fertigspritze sowie der Stopfen der

Durchstechflasche sind aus synthetischem Gummi hergestellt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Fertigspritze

Bei Lagerung der Fertigspritze kann sich eine feine, weiße Ablagerung mit einem klaren, farblosen

Überstand bilden. Dies ist jedoch kein Anzeichen für eine Qualitätsminderung.

Vor der Verabreichung ist der Inhalt der Fertigspritze - vor und nach dem Schütteln - per

Augenschein auf Fremdpartikel und/oder physikalische Veränderungen zu untersuchen. Falls solche

Abweichungen beobachtet werden, ist der Impfstoff zu verwerfen.

Der Impfstoff sollte Raumtemperatur erreichen, bevor er verabreicht wird.

Der Impfstoff ist vor der Verabreichung gut zu schütteln.

Anleitung für die Handhabung der Fertigspritze

Luer-Lock-Gewindeansatz

Halten Sie die Spritze am Zylinder, nicht am Kolben.

Drehen Sie die Spritzenkappe entgegen dem

Kolben Uhrzeigersinn ab.

Zylinder

Kappe

Nadelansatz Um die Nadel anzubringen, verbinden Sie den

Nadelansatz mit dem Luer-Lock-Gewindeansatz unddrehen Sie um eine Vierteldrehung im Uhrzeigersinn, bisdie Nadel spürbar einrastet.

Ziehen Sie den Spritzenkolben nicht aus dem Zylinder.

Falls dies passiert, darf der Impfstoff nicht verabreichtwerden.

Durchstechflasche

Bei Lagerung der Durchstechflasche kann sich eine feine, weiße Ablagerung mit einem klaren,farblosen Überstand bilden. Dies ist jedoch kein Anzeichen für eine Qualitätsminderung.

Vor der Verabreichung ist der Inhalt der Durchstechflasche - vor und nach dem Schütteln - per

Augenschein auf Fremdpartikel und/oder physikalische Veränderungen zu untersuchen. Falls solche

Abweichungen beobachtet werden, ist der Impfstoff zu verwerfen.

Der Impfstoff sollte Raumtemperatur erreichen, bevor er verabreicht wird.

Der Impfstoff ist vor der Verabreichung gut zu schütteln.

Mehrdosenbehältnis

Bei Lagerung der Durchstechflasche kann sich eine feine, weiße Ablagerung mit einem klaren,farblosen Überstand bilden. Dies ist jedoch kein Anzeichen für eine Qualitätsminderung.

Vor der Verabreichung ist der Inhalt der Durchstechflasche - vor und nach dem Schütteln - per

Augenschein auf Fremdpartikel und/oder physikalische Veränderungen zu untersuchen. Falls solche

Abweichungen beobachtet werden, ist der Impfstoff zu verwerfen.

Der Impfstoff sollte Raumtemperatur erreichen, bevor er verabreicht wird.

Der Impfstoff ist vor der Verabreichung gut zu schütteln.

Bei Verwendung eines Mehrdosenbehältnisses muss jede Dosis (0,5 ml) mit einer sterilen Nadel und

Injektionsspritze entnommen werden, und es sollten Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung einer

Kontamination des Inhalts getroffen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

GlaxoSmithKline Biologicals S.A.

Rue de l´Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgien

Fertigspritze

EU/1/09/508/001

EU/1/09/508/002

EU/1/09/508/003

EU/1/09/508/004

EU/1/09/508/005

EU/1/09/508/010

Durchstechflasche

EU/1/09/508/006

EU/1/09/508/007

EU/1/09/508/008

Mehrdosenbehältnisse2-Dosenbehältnis

EU/1/09/508/0094-Dosenbehältnis

EU/1/09/508/012

EU/1/09/508/013

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. März 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. November 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.