SYNAGIS 50mg/0.5ml 100mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Synagis 50 mg/0,5 ml Injektionslösung

Synagis 100 mg/1 ml Injektionslösung

1 ml Synagis Injektionslösung enthält 100 mg Palivizumab.

Jede 0,5-ml-Durchstechflasche enthält 50 mg Palivizumab.

Jede 1-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Palivizumab.

*Palivizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, mittels DNA-

Technologie in Maus-Myelom-Zellen hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Die Lösung ist klar oder leicht opaleszent.

Synagis ist indiziert zur Prävention der durch das Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) hervorgerufenenschweren Erkrankungen der unteren Atemwege, die Krankenhausaufenthalte erforderlich machen, bei

Kindern mit hohem Risiko für RSV-Erkrankungen:

- Kinder, die in der 35. Schwangerschaftswoche oder früher geboren wurden und zu Beginn der

RSV-Saison jünger als 6 Monate sind.

- Kinder unter 2 Jahren, die innerhalb der letzten 6 Monate wegen bronchopulmonaler Dysplasiebehandelt wurden.

- Kinder unter 2 Jahren mit hämodynamisch signifikanten angeborenen Herzfehlern.

Die empfohlene Dosierung beträgt 15 mg Palivizumab/kg Körpergewicht (KG).

Diese ist einmal im Monat, während des Zeitraums eines erhöhten RSV-Infektionsrisikos in der

Bevölkerung, zu verabreichen.

Das in einmal monatlichen Intervallen verabreichte Volumen (in ml) von Palivizumab beträgt[Gewicht des Patienten in kg] x 0,15.

Wenn möglich, sollte die erste Dosis vor Beginn der RSV-Saison verabreicht werden, dienachfolgenden Dosen monatlich während der RSV-Saison. Die Wirksamkeit von Palivizumab inanderen Dosierungen als 15 mg pro kg KG oder bei Verabreichung in anderen als monatlichen

Intervallen während der RSV-Saison ist nicht belegt.

Die meiste Erfahrung mit Palivizumab, einschließlich der klinischen Phase-III-Zulassungsstudie,wurde mit 5 Injektionen während einer Saison gesammelt (siehe Abschnitt 5.1). Es stehen nurbegrenzt Daten für mehr als 5 Dosen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1), folglich ist der

Nutzen hinsichtlich des Schutzes über 5 Dosen hinaus nicht gesichert.

Es wird empfohlen, dass Kinder, die Palivizumab erhalten und mit RSV ins Krankenhausaufgenommen werden, für die Dauer der RSV-Saison weiterhin Palivizumab in monatlichen

Abständen erhalten, um weitere Krankenhausaufenthalte zu vermeiden.

Es wird empfohlen, dass Kindern, die einer Operation unter Anwendung eines kardiopulmonalen

Bypasses unterzogen werden, eine 15 mg/kg KG Palivizumab-Injektion verabreicht wird, sobald siepostoperativ stabil sind, um ausreichende Palivizumabserumspiegel zu gewährleisten. Während derrestlichen RSV-Saison sollten die nachfolgenden Dosen bei Kindern mit nach wie vor bestehendemhohem Risiko, an einer RSV-Infektion zu erkranken, monatlich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt5.2).

Palivizumab wird intramuskulär verabreicht; vorzugsweise in die anterolaterale Seite des

Oberschenkels. Auf Grund des Risikos einer Schädigung des Ischiasnervs sollte der M. glutaeus nichtroutinemäßig als Injektionsstelle gewählt werden. Die Injektion sollte unter Einhaltung einerstandardisierten aseptischen Technik verabreicht werden.

Injektionsvolumina von mehr als 1 ml sollten als geteilte Dosen verabreicht werden.

Synagis Injektionslösung ist eine gebrauchsfertige Darreichungsform. Für Hinweise zur Handhabungsiehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile, oder gegen andere humanisierte monoklonale Antikörper.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Über allergische Reaktionen, einschließlich sehr seltener Fälle von Anaphylaxie undanaphylaktischem Schock, nach der Verabreichung von Palivizumab wurde berichtet. In einigen

Fällen wurde über Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es sollten Medikamente zur sofortigen Behandlung von schwerwiegenden

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock, nach der

Verabreichung von Palivizumab verfügbar sein.

Bei Patienten mit mäßigen bis schweren akuten Infektionen oder fieberhaften Erkrankungen ist einezeitlich verschobene Anwendung von Palivizumab gerechtfertigt, es sei denn, dass nach ärztlichem

Ermessen diese Verzögerung der Palivizumab-Gabe ein höheres Risiko darstellt. Eine leichtefieberhafte Erkrankung, wie zum Beispiel eine leichte Infektion der oberen Atemwege, istnormalerweise kein Grund, um die Verabreichung von Palivizumab zu verschieben.

Palivizumab sollte bei Patienten mit Thrombozytopenie oder anderen Gerinnungsstörungen mit

Vorsicht angewendet werden.

Die Wirksamkeit von Palivizumab in einem zweiten Behandlungszyklus während einerdarauffolgenden RSV-Saison wurde nicht formell in einer Studie mit dieser Zielsetzung untersucht.

Das mögliche Risiko in der darauffolgenden Saison, in der die Patienten mit Palivizumab behandeltwurden, verstärkt an RSV-Infektionen zu erkranken, wurde nicht endgültig durch Studienausgeschlossen, die zur Untersuchung dieses speziellen Punktes durchgeführt wurden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittelndurchgeführt. In der Phase-III-IMpact-RSV-Studie wurde bei Frühgeborenen und anbronchopulmonaler Dysplasie erkrankten Kindern eine ähnliche Anzahl an Patienten in der Placebo-und Palivizumab-Gruppe untersucht, die routinemäßig gegen Kinderkrankheiten oder Influenzageimpft wurden bzw. Bronchodilatatoren oder Kortikosteroide erhielten. Es wurde keine Zunahme der

Nebenwirkungen beobachtet.

Da der monoklonale Antikörper Palivizumab für das RSV spezifisch ist, ist nicht damit zu rechnen,dass Palivizumab die Immunantwort auf Impfstoffe hemmt.

Palivizumab kann immunbasierte Tests zur RSV-Diagnostik, etwa solche, die auf einer Antigen-

Detektion beruhen, stören. Darüber hinaus hemmt Palivizumab in der Zellkultur die Virusreplikationund kann daher möglicherweise auch auf viralen Kulturen basierende Nachweisverfahren stören.

Palivizumab hat keine negativen Einflüsse auf Nachweisverfahren, die auf einer Reverse-

Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion beruhen.

Die Störung eines Nachweisverfahrens könnte bei einem RSV-Test zu falsch-negativen Ergebnissenführen. Daher sollten die Ergebnisse diagnostischer Tests, wenn vorhanden, in Verbindung mitklinischen Befunden für medizinische Entscheidungen herangezogen werden.

Nicht zutreffend. Synagis ist zur Anwendung bei Erwachsenen nicht angezeigt. Daten zu Fertilität,

Schwangerschaft und Stillzeit liegen nicht vor.

Nicht zutreffend.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die unter Palivizumab auftreten, sind Anaphylaxie undandere akute Überempfindlichkeitsreaktionen. Häufige Nebenwirkungen, die unter Palivizumabauftreten, sind Fieber, Hautausschlag und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Nebenwirkungstabelle

Nebenwirkungen, sowohl klinische als auch Laborwertveränderungen, sind in der nachfolgenden

Tabelle aufgeführt. Diese Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und ihrer Häufigkeit (sehrhäufig  1/10; häufig  1/100 bis < 1/10; gelegentlich  1/1 000 bis < 1/100; selten  1/10 000bis < 1/1 000) in Studien, die bei Frühgeborenen und an bronchopulmonaler Dysplasie erkrankten

Kindern oder bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern durchgeführt wurden, gegliedert.

Die aufgrund von Beobachtungen nach Markteinführung identifizierten Nebenwirkungen wurdenfreiwillig aus einer Patientenpopulation unbekannter Größe gemeldet; es ist nicht immer möglich, ihre

Häufigkeit verlässlich zu schätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Anwendung von

Palivizumab herzustellen.

Die Häufigkeitsangaben für diese Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle wurden auf Basis der

Sicherheitsdaten aus den beiden klinischen Zulassungsstudien geschätzt. Es gab zwischen der

Palivizumab- und der Placebo-Gruppe keine Unterschiede in der Inzidenz dieser Nebenwirkungen,und die Nebenwirkungen standen nicht im Zusammenhang mit dem Arzneimittel.

Bei Kindern aufgetretene Nebenwirkungen aus klinischen Studien* und aus Meldungennach Markteinführung

Systemorganklasse gemäß Häufigkeit Nebenwirkung

MedDRA

Erkrankungen des Blutes Gelegentlich Thrombozytopenie#und des Lymphsystems

Erkrankungen des Nicht bekannt Anaphylaxie,

Immunsystems anaphylaktischer Schock(in einigen Fällen mittödlichem Ausgang)#

Erkrankungen des Gelegentlich Krampfanfälle#

Nervensystems

Erkrankungen der Häufig Apnoe#

Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Hautausschlagdes Unterhautzellgewebes

Gelegentlich Urtikaria#

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Pyrexieund Beschwerden am

Verabreichungsort Häufig Reaktionen an der

Injektionsstelle

*Für eine vollständige Beschreibung der Studien siehe Abschnitt 5.1 'Klinische Studien”.#Diese Nebenwirkungen wurden im Rahmen von Beobachtungen nach Markteinführungidentifiziert.

Es wurden nach Markteinführung gemeldete schwerwiegende spontane Nebenwirkungen während der

Behandlung mit Palivizumab zwischen 1998 und 2002, dies deckt vier RSV-Saisons ab, ausgewertet.

Insgesamt wurden 1 291 schwerwiegende Berichte übermittelt, bei denen Palivizumab wie indiziertverabreicht wurde und die Therapiedauer innerhalb einer Saison lag. Nebenwirkungen traten nach dersechsten oder weiteren Dosen bei nur 22 dieser Berichte auf (15 nach der sechsten Dosis, 6 nach dersiebten Dosis und 1 nach der achten Dosis). Diese Nebenwirkungen waren ähnlicher Art wie jene nachden ersten 5 Dosen.

Das Palivizumab-Therapieschema und die Nebenwirkungen wurden bei nahezu 20 000 Kleinkindern,die durch ein 'Patienten Compliance Register“ zwischen 1998 und 2000 erfasst wurden, überwacht.1 250 erfasste Kleinkinder dieser Gruppe erhielten 6 Injektionen, 183 Kleinkinder erhielten7 Injektionen und 27 Kleinkinder erhielten 8 oder 9 Injektionen. Die bei den Patienten nach dersechsten oder weiteren Dosen beobachteten Nebenwirkungen waren in Art und Häufigkeit ähnlich wiedie Nebenwirkungen nach den ersten 5 Dosen.

In einer Beobachtungsstudie, die anhand einer Datenbank nach Zulassung durchgeführt wurde, wurdebei Frühgeborenen, die Palivizumab erhielten, ein geringer Anstieg in der Häufigkeit von Asthmabeobachtet; ein ursächlicher Zusammenhang ist jedoch ungewiss.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Rahmen von klinischen Studien erhielten drei Kinder eine Dosis, die über der von 15 mg

Palivizumab/kg KG lag. Die verabreichten Dosen betrugen 20,25 mg/kg KG, 21,1 mg/kg KG und22,27 mg/kg KG. In diesen Fällen wurden keine medizinisch relevanten Folgen festgestellt.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Überdosierungen von bis zu 85 mg/kg KG berichtet. Die inmanchen Fällen berichteten Nebenwirkungen haben sich nicht von denen unterschieden, die unter15 mg/kg KG beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen zu beobachten und eine entsprechende symptomatische Behandlung soforteinzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline,

Spezifische Immunglobuline

ATC-Code: J06BB16

Palivizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der das A-Epitop des

Fusionsproteins des Respiratory Syncytial Virus (RSV) bindet. Der humanisierte monoklonale

Antikörper setzt sich aus humanen (95 %) und murinen (5 %) Antikörpersequenzen zusammen. Erbesitzt eine neutralisierende und fusionsinhibitorische Aktivität gegenüber den beiden RSV-

Untertypen A und B.

Im Cotton-Rattenmodell für RSV-Infektionen führten Palivizumab-Serumkonzentrationen vonungefähr 30 µg/ml zu einer 99%igen Reduzierung der pulmonalen RSV-Replikation.

In-vitro-Studien der antiviralen Aktivität

Die antivirale Aktivität von Palivizumab wurde mittels eines Mikroneutralisations-Assays untersucht,bei dem zunächst ansteigende Antikörperkonzentrationen mit RSV inkubiert und dann humane

Epithelzellen (HEp-2) zugefügt wurden.

Nach einer Inkubationsdauer von 4 bis 5 Tagen wurde das RSV-Antigen mit einem Enzyme-linked

Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen. Der Neutralisationstiter (mittlere effektive Konzentration[EC50]) ist die Antikörperkonzentration, die benötigt wird, um die Detektion von RSV-Antigen im

Vergleich mit unbehandelten virusinfizierten Zellen um 50 % zu reduzieren.

Palivizumab zeigte mediane EC50-Werte von 0,65 µg/ml (Mittelwert [Standardabweichung] = 0,75[0,53] µg/ml; n = 69, Spannweite 0,07 - 2,89 µg/ml) und 0,28 µg/ml (Mittelwert[Standardabweichung] = 0,35 [0,23] µg/ml; n = 35, Spannweite 0,03 - 0,88 µg/ml) gegen klinische

RSV-A- beziehungsweise RSV-B-Isolate. Der größte Teil der getesteten klinischen RSV-Isolate(n = 96) stammte von Patienten aus den Vereinigten Staaten.

Palivizumab bindet an eine hochkonservierte Region der extrazellulären Domäne des reifen RSV-F-

Proteins, die als Epitop II oder Epitop A bezeichnet wird und die Aminosäuren 262 bis 275 umfasst.

Bei einer Genotypen-Analyse 126 klinischer Isolate von 123 Kindern, bei denen die

Immunprophylaxe versagt hatte, konnte gezeigt werden, dass alle RSV-Mutanten, die eine Resistenzgegen Palivizumab gezeigt hatten (n = 8), Änderungen der Aminosäuren in diesem Bereich des F-

Proteins aufwiesen. Für keine bekannten polymorphen oder nicht-polymorphen Variationen der

Sequenz außerhalb des Epitops A des RSV-F-Proteins konnte gezeigt werden, dass sie zu gegen die

Neutralisation durch Palivizumab resistenten RS-Viren führen.

Bei diesen 8 klinischen RSV-Isolaten wurde mindestens eine der mit einer Palivizumab-Resistenzassoziierten Substitutionen, N262D, K272E/Q oder S275F/L, nachgewiesen; das ergibt eine mit

Resistenzen assoziierte Mutationsrate von 6,3 % bei diesen Patienten.

Eine Überprüfung klinischer Ergebnisse zeigte keine Verbindung zwischen Sequenzänderungen des

A-Epitops und der Schwere der RSV-Erkrankung bei Kindern, die nach einer Immunprophylaxe mit

Palivizumab eine RSV-Erkrankung der unteren Atemwege entwickelten.

Bei einer Analyse 254 klinischer RSV-Isolate von Patienten, die keine Immunprophylaxe erhaltenhatten, wurde bei zweien eine mit einer Palivizumab-Resistenz assoziierte Substitution gefunden (einemit N262D, eine mit S275F), was eine mit Resistenzen assoziierte Mutationsrate von 0,79 % ergibt.

Im Verlauf der ersten Behandlung konnten Antikörper gegen Palivizumab in annähernd 1 % der

Patienten in der IMpact-RSV-Studie nachgewiesen werden. Die in geringem Ausmaß vorhandenen

Antikörper waren nur vorübergehend vorhanden und verschwanden trotz fortgesetzter Behandlung mit

Palivizumab (1. und 2. Saison), so dass sie während der zweiten Saison bei 55 von 56 Kindern nichtmehr nachgewiesen werden konnten, obwohl 2 Kinder während der ersten Saison einen positiven

Befund hatten. In der Studie zu angeborenen Herzfehlern wurde die Immunogenität nicht untersucht.

Antikörper gegen Palivizumab wurden in vier weiteren Studien mit insgesamt 4 337 Patientenuntersucht. In diesen Studien waren Kinder, die in der 35. Schwangerschaftswoche oder frühergeboren und zu Beginn der RSV-Saison bis zu sechs Monate alt waren, Kinder mit einem Alter vonbis zu 24 Monaten mit bronchopulmonaler Dysplasie oder solche mit hämodynamisch signifikantenangeborenen Herzfehlern, eingeschlossen. Bei 0 % bis 1,5 % der Patienten wurden zuunterschiedlichen Zeitpunkten während der Studien Antikörper gegen Palivizumab festgestellt. Eswurde kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Antikörpern und dem Auftreten von

Nebenwirkungen beobachtet. Deshalb scheint die Bildung von menschlichen Antikörpern keineklinische Relevanz zu besitzen.

Studien mit Palivizumab-Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

In einer placebokontrollierten Studie zur Prophylaxe der RSV-Erkrankung (IMpact-RSV-Studie) bei1 502 Kindern mit erhöhtem Infektionsrisiko (1 002 Synagis; 500 Placebo) führten 5 monatliche

Dosen von 15 mg Palivizumab/kg KG in 55 % der Fälle (p = < 0,001) zu einer Reduzierung der RSV-bedingten Krankenhausaufnahmen. In der Placebo-Gruppe betrug die RSV-Hospitalisierungsrate10,6 %. Auf der Basis dieser Daten beträgt die absolute Risikoreduzierung 5,8 %, woraus folgt, dass17 Kinder behandelt werden müssen, um eine Krankenhausaufnahme zu vermeiden. Die Schwere der

RSV-Erkrankung bei hospitalisierten Kindern bezogen auf den Aufenthalt (Tage) auf der

Intensivstation pro 100 Kinder und Tage unter künstlicher Beatmung pro 100 Kinder wurde durch die

Prophylaxe mit Palivizumab nicht beeinflusst.

Insgesamt 222 Kinder wurden in zwei separaten Studien zur Untersuchung der Unbedenklichkeit von

Palivizumab bei einer Verabreichung in einer zweiten RSV-Saison einbezogen. 103 Kinder erhieltenzum ersten Mal monatlich Palivizumab-Injektionen, und 119 Kinder erhielten Palivizumab für zweiaufeinanderfolgende Saisons. Es wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der

Immunogenität festgestellt. Da die Wirksamkeit von Palivizumab in einem zweiten

Behandlungszyklus während einer darauffolgenden RSV-Saison formell in einer Studie mit dieser

Zielsetzung nicht untersucht wurde, ist die Relevanz dieser Daten bezüglich der Wirksamkeitunbekannt.

In einer offenen prospektiven Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, der Sicherheit und der

Immunogenität nach Verabreichung von 7 Dosen Palivizumab während einer RSV-Saison zeigten diepharmakokinetischen Daten, dass bei allen 18 erfassten Kindern ausreichende mittlere

Palivizumabspiegel erreicht wurden. Vorübergehend wurden bei einem Kind, nach der zweiten Dosis

Palivizumab, niedrige Spiegel von Antipalivizumab-Antikörpern beobachtet, die nach der fünften undsiebenten Dosis unter die Nachweisgrenze absanken.

In einer placebokontrollierten Studie mit 1 287 Patienten im Alter von  24 Monaten mithämodynamisch signifikanten angeborenen Herzfehlern (639 Synagis; 648 Placebo) reduzierte einemonatliche Dosis von 15 mg/kg KG Synagis über 5 Monate die Inzidenz der RSV-bedingten

Krankenhausaufnahmen um 45 % (p = 0,003). Die Gruppen waren hinsichtlich der zyanotischen undazyanotischen Patienten ausgeglichen. Die RSV-Hospitalisierungsrate lag bei 9,7 % in der Placebo-

Gruppe und 5,3 % in der Synagis-Gruppe. Sekundäre Endpunkte der Wirksamkeit zeigten einesignifikante Reduzierung in der Synagis-Gruppe verglichen mit Placebo hinsichtlich der Gesamtzahlder Tage eines RSV-bedingten Krankenhausaufenthaltes (56 % Reduzierung, p = 0,003) und der

Gesamtzahl der RSV-Tage mit einem erhöhten zusätzlichen Sauerstoffbedarf (73 % Reduzierung, p =0,014) pro 100 Kinder.

Eine retrospektive Beobachtungsstudie wurde an Kindern mit hämodynamisch signifikantenangeborenen Herzfehlern durchgeführt, in der hinsichtlich des Auftretens primärer schwerwiegenderunerwünschter Ereignisse (PSAEs: Infektion, Arrhythmie und Tod) Kinder verglichen wurden, die mit

Palivizumab behandelt wurden (1 009) und solchen, die keine Palivizumab-Prophylaxe erhielten(1 009).

Die Kinder wurden nach Alter, Art der Herzschädigung und vorausgegangenen korrektiven

Herzoperationen eingeteilt. Die Inzidenz schwerwiegender Arrhythmien und Tod war gleich beiprophylaktisch behandelten bzw. nicht behandelten Kindern. Die Inzidenz schwerwiegender

Infektionen war bei Kindern mit Prophylaxe geringer verglichen mit denjenigen, die keine Prophylaxeerhielten.

Die Ergebnisse der Studie weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen,schwerwiegende Arrhythmien oder Tod bei Kindern mit hämodynamisch signifikanten angeborenen

Herzfehlern und Palivizumabbehandlung im Vergleich zu nicht prophylaktisch behandelten Kindernhin.

Studien mit Palivizumab-gebrauchsfertiger-Injektionslösung

Es wurden zwei klinische Studien durchgeführt, um die beiden Formulierungen von Palivizumab(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und gebrauchsfertige Injektionslösung) direkt zuvergleichen. In der ersten Studie erhielten alle 153 Frühgeborenen beide Formulierungen inunterschiedlicher Reihenfolge. In der zweiten Studie erhielten 211 Frühgeborene oder Kinder mitchronischen Lungenerkrankungen die fertige Injektionslösung von Palivizumab, 202 Frühgeboreneoder Kinder mit chronischen Lungenerkrankungen die Palivizumab-Pulver-Formulierung. In zweizusätzlichen Studien zur Evaluierung eines Prüfpräparats eines monoklonalen Antikörpers zur

Prophylaxe von schwerwiegenden RSV-Erkrankungen bei Frühgeborenen oder Kindern mitbronchopulmonaler Dysplasie oder hämodynamisch signifikanten angeborenen Herzfehlern (weitere

Details siehe weiter unten), wurde die fertige Injektionslösung als aktive Kontrolle verwendet (3 918pädiatrische Probanden). Gesamtrate und Profil der Nebenwirkungen, Abbrüche der Studien wegen

Nebenwirkungen, sowie die Anzahl von Todesfällen, die während dieser Studien berichtet wurden,haben denen entsprochen, die während des klinischen Entwicklungsprogramms der Pulver-

Formulierung beobachtet wurden. Bei keinem der Todesfälle konnte ein Zusammenhang zu

Palivizumab hergestellt werden. Es wurden keine neuen Nebenwirkungen in diesen Studienidentifiziert.

Frühgeborene und Kinder mit chronischen Lungenerkrankungen infolge Frühgeburtlichkeit (Chronic

Lung Disease of Prematurity, CLDP):

Diese Studie, die in 347 Zentren in Nordamerika, in der EU und in 10 weiteren Ländern durchgeführtwurde, untersuchte Patienten im Alter von bis zu 24 Monaten mit CLDP und Frühgeborene (in der 35.

Schwangerschaftswoche oder früher geboren), die bei Eintritt in die Studie nicht älter als 6 Monatewaren. Patienten mit hämodynamisch signifikanten angeborenen Herzfehlern waren von der

Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen und wurden in einer separaten Studie untersucht.

In dieser Studie wurden die Patienten randomisiert und erhielten 5 monatliche Injektionen

Palivizumab-fertige-Injektionslösung von 15 mg/kg KG (N = 3 306) als aktive Kontrolle eines

Prüfpräparats eines monoklonalen Antikörpers (N = 3 329). Die Probanden wurden 150 Tage langbezüglich Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet. 98 % aller Probanden, die Palivizumab verabreichtbekamen, haben die Studie abgeschlossen und 97 % erhielten alle fünf Injektionen. Primärer Endpunktwar die Häufigkeit von RSV-bedingten Krankenhausaufnahmen. Zu RSV-bedingter Hospitalisierungkam es bei 62 von 3 306 (1,9 %) Patienten in der Palivizumab-Gruppe. Die RSV-bedingte

Hospitalisierungsrate, die bei Patienten beobachtet wurde, die mit Diagnose CLDP teilgenommenhaben, lag bei 28/723 (3,9 %), bei frühgeborenen Patienten ohne CLDP bei 34/2 583 (1,3 %).

Kinder mit angeborenen Herzfehlern:

Diese Studie, die in 162 Zentren in Nordamerika, in der EU und in 4 weiteren Ländern über zwei

RSV-Saisons durchgeführt wurde, untersuchte Patienten im Alter von bis zu 24 Monaten mithämodynamisch signifikanten angeborenen Herzfehlern. In dieser Studie wurden die Patientenrandomisiert und erhielten 5 monatliche Injektionen Palivizumab-fertige-Injektionslösung von15 mg/kg KG (N = 612) als aktive Kontrolle eines Prüfpräparats eines monoklonalen Antikörpers (N =624). Die Probanden wurden eingeteilt nach Art des Herzfehlers (zyanotisch vs. andere) und 150 Tagelang bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet. 97 % aller Probanden, die Palivizumabverabreicht bekamen, haben die Studie abgeschlossen und 95 % erhielten alle fünf Injektionen.

Primärer Endpunkt war die Summe von unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenderunerwünschter Reaktionen. Sekundärer Endpunkt war die Häufigkeit von RSV-bedingten

Krankenhausaufnahmen. Die Häufigkeit von RSV-bedingter Hospitalisierung war 16 von 612 (2,6 %)in der Palivizumab-Gruppe.

Palivizumab-Pulver-Formulierung

In klinischen Studien mit erwachsenen Probanden zeigte Palivizumab ein einem humanen IgG1-

Antikörper ähnliches pharmakologisches Profil in Bezug auf das Verteilungsvolumen (Durchschnitt57 ml/kg) und die Halbwertzeit (Durchschnitt 18 Tage). In Prophylaxe-Studien bei Frühgeborenen und

Kindern mit bronchopulmonaler Dysplasie betrug die durchschnittliche Halbwertzeit von Palivizumab20 Tage. Die nach den monatlichen intramuskulären Gaben von 15 mg Palivizumab/kg KG ermitteltenmittleren Serumtalkonzentrationen lagen am 30. Tag bei ungefähr 40 µg/ml nach der ersten, beiungefähr 60 µg/ml nach der zweiten und bei ungefähr 70 µg/ml nach der dritten und vierten Injektion.

In der Studie an Kindern mit angeborenen Herzfehlern wurden am 30. Tag nach der monatlichenintramuskulären Dosis von 15 mg/kg KG die Serumtalkonzentrationen ermittelt. Die gemessenenmittleren Werte lagen nach der ersten Injektion bei 55 µg/ml und ungefähr 90 µg/ml nach der vierten

Injektion.

In der Studie an Kindern mit angeborenen Herzfehlern lag die mittlere Serumkonzentration von

Palivizumab bei den 139 Kindern der Palivizumab-Gruppe, die einen kardiopulmonalen Bypass hattenund von denen gepaarte Serumproben verfügbar waren, bei ungefähr 100 µg/ml präoperativ und sankpostoperativ auf ungefähr 40 µg/ml.

Palivizumab-gebrauchsfertige-Injektionslösung

Pharmakokinetische Eigenschaften und Sicherheit von Palivizumab gebrauchsfertiger

Injektionslösung und Pulver-Formulierung wurden nach intramuskulärer Gabe von 15 mg/kg KG ineiner Cross-Over-Studie mit 153 frühgeborenen (in der 35. Schwangerschaftswoche oder früher )

Kleinkindern im Alter von bis zu 6 Monaten verglichen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die

Palivizumab-Serumtalkonzentrationen der gebrauchsfertigen Lösung und die der Pulver-Formulierungähnlich waren. Bioäquivalenz von gebrauchsfertiger Lösung und Pulver-Formulierung wurde gezeigt.

Im Rahmen von tierexperimentellen Studien wurde Palivizumab in Einzeldosen an Cynomolgus-Affen(maximale Dosis 30 mg/kg KG), Kaninchen (maximale Dosis 50 mg/kg KG) und Ratten (maximale

Dosis 840 mg/kg KG) verabreicht. Es wurden keine relevanten Untersuchungsergebnisse beobachtet.

Eine an Nagern durchgeführte präklinische Studie gab keinen Hinweis auf eine Erhöhung der RSV-

Replikation, RSV-induzierte pathologische Veränderungen oder die Entstehung von Virus-'Escape“-

Mutationen in Gegenwart von Palivizumab unter den gewählten experimentellen Bedingungen.

Histidin

Glycin

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch: 0,5 ml oder 1 ml Injektionslösung in einer klaren,farblosen Durchstechflasche (Glastyp I) mit 3 ml Fassungsvermögen, einem Chlorbutyl-Gummi-

Stopfen und Hochklappversiegelung.

Packungsgröße: 1.

Nicht verdünnen.

Nicht schütteln.

Beide Durchstechflaschen (0,5 ml und 1 ml) enthalten eine Überfüllung, um die Entnahme von 50 mgbzw. 100 mg sicherzustellen.

Für die Verabreichung entfernen Sie den oberen Teil des Deckels der Durchstechflasche und reinigenden Gummistopfen mit 70%igem Ethanol oder etwas Gleichwertigem. Führen Sie die Nadel in die

Durchstechflasche ein und ziehen Sie eine angemessene Menge an Lösung in die Spritze auf.

Die Palivizumab-Injektionslösung enthält keine Konservierungsmittel, sie ist zum einmaligen

Gebrauch bestimmt und sollte sofort nach Aufziehen verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Vorschriften zuentsorgen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

0,5-ml-Durchstechflasche: EU/1/99/117/0031-ml-Durchstechflasche: EU/1/99/117/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. August 1999

Datum der letzten Verlängerung: 27. Juli 2009

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.