SUNOSI 75mg filmtabletten merkblatt medikamente

Sunosi 75 mg Filmtabletten

Sunosi 150 mg Filmtabletten

Sunosi 75 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Solriamfetolhydrochlorid, entsprechend 75 mg Solriamfetol.

Sunosi 150 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Solriamfetolhydrochlorid, entsprechend 150 mg Solriamfetol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Sunosi 75 mg Filmtabletten

Gelbe bis dunkelgelbe längliche Tablette, 7,6 mm x 4,4 mm, mit der Prägung '75“ auf der einen Seiteund einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Sunosi 150 mg Filmtabletten

Gelbe längliche Tablette, 9,5 mm x 5,6 mm, mit der Prägung '150“ auf einer Seite.

Sunosi wird angewendet zur Verbesserung der Wachheit und zur Reduktion übermäßiger Schläfrigkeitwährend des Tages bei erwachsenen Patienten mit Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie).

Sunosi wird angewendet zur Verbesserung der Wachheit und zur Reduktion übermäßiger Schläfrigkeitwährend des Tages bei erwachsenen Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA), deren übermäßige

Tagesschläfrigkeit (EDS - Excessive Daytime Sleepiness) durch eine primäre OSA-Therapie, wie z. B.eine CPAP-Therapie (CPAP, continuous positive airway pressure), nicht zufriedenstellend behandeltwerden konnte.

Die Behandlung ist von einem Arzt einzuleiten, der Erfahrung mit der Behandlung von Narkolepsieoder OSA hat.

Sunosi ist keine Therapie für die zugrunde liegende Atemwegsobstruktion bei Patienten mit OSA. Beidiesen Patienten ist die OSA-Primärtherapie beizubehalten.

Blutdruck und Herzfrequenz sind vor Einleitung der Behandlung mit Solriamfetol zu messen undwährend der Behandlung regelmäßig zu kontrollieren, insbesondere nach einer Dosiserhöhung. Einevorbestehende Hypertonie sollte vor Einleitung der Behandlung mit Solriamfetol gut eingestelltwerden. Bei der Behandlung von Patienten mit einem höheren Risiko für schwerwiegende kardiale

Ereignisse (MACE) , insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie, Patienten mitbekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen und älteren Patienten, ist Vorsichtgeboten.

Der Bedarf für eine Weiterbehandlung mit Solriamfetol ist regelmäßig zu prüfen. Wenn bei einem

Patienten Blutdruck- oder Herzfrequenzanstiege auftreten, die durch eine Dosisreduktion von

Solriamfetol oder durch eine andere angemessene medizinische Intervention nicht unter Kontrollegebracht werden können, ist das Absetzen von Solriamfetol in Betracht zu ziehen. Bei der Anwendungvon anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck und die Herzfrequenz erhöhen, ist Vorsicht angezeigt(siehe Abschnitt 4.5).

Narkolepsie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 75 mg einmal täglich morgens nach dem Aufwachen. Bei

Patienten mit stärker ausgeprägter Schläfrigkeit kann eine Anfangsdosis von 150 mg in Betrachtgezogen werden, wenn es klinisch angezeigt ist. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis durch

Verdoppelung im Abstand von mindestens 3 Tagen auf eine höhere Dosisstärke titriert werden; dieempfohlene Tageshöchstdosis beträgt 150 mg einmal täglich.

Obstruktive Schlafapnoe

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 37,5 mg einmal täglich morgens nach dem Aufwachen. Je nachklinischem Ansprechen kann die Dosis durch Verdoppelung im Abstand von mindestens 3 Tagen aufeine höhere Dosisstärke titriert werden; die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 150 mg einmaltäglich.

Die Einnahme von Sunosi weniger als 9 Stunden vor dem Zubettgehen ist zu vermeiden, da es den

Nachtschlaf stören kann.

Langzeitanwendung

Der Bedarf für die Fortsetzung der Behandlung und die angemessene Dosierung sollten bei Patienten,denen Solriamfetol verordnet wurde, während einer längerfristigen Behandlung in regelmäßigen

Abständen überprüft werden.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Es liegen nur begrenzte Daten zu älteren Patienten vor. In dieser Patientengruppe ist die Gabeniedrigerer Dosen und eine engmaschige Überwachung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Solriamfetol wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden. Da bei älteren Patienten eine höhere

Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer verminderten Nierenfunktion besteht, muss die Dosis unter

Umständen entsprechend der Kreatinin-Clearance dieser Patienten angepasst werden.

Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 60-89 ml/min): Es ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Mäßige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-59 ml/min): Die empfohlene Anfangsdosisbeträgt 37,5 mg einmal täglich. Die Dosis kann nach 5 Tagen auf maximal 75 mg einmal täglicherhöht werden.

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min): Die empfohlene Dosis beträgt37,5 mg einmal täglich.

Terminale Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min): Solriamfetol wird nicht für die

Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sunosi bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist bisher nochnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Sunosi ist zum Einnehmen bestimmt.

Sunosi kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Eine Dosis von 37,5 mg kann erreicht werden, indem man eine 75 mg-Tablette an der Bruchkerbe inzwei Hälften teilt.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Myokardinfarkt innerhalb des vergangenen Jahres, instabile Angina pectoris, unkontrollierte

Hypertonie, schwerwiegende Arrhythmien oder andere schwerwiegende Herzprobleme.

* Gleichzeitige Anwendung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder

Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung einer MAO-Hemmer-Behandlung (siehe

Abschnitt 4.5).

Psychiatrische Symptome

Solriamfetol wurde bei Patienten mit anamnestisch bekannter oder gleichzeitig vorliegender Psychoseoder bipolaren Störungen nicht untersucht. Bei der Behandlung solcher Patienten ist Vorsicht geboten,da psychiatrische Nebenwirkungen auftreten können, die Symptome (z. B. manische Episoden)vorbestehender psychiatrischer Erkrankungen verschlimmern können.

Patienten, die mit Solriamfetol behandelt werden, sind sorgfältig auf Nebenwirkungen wie z. B.

Angstzustände, Schlaflosigkeit und Reizbarkeit zu überwachen. Diese Nebenwirkungen wurdenhäufig zu Beginn der Behandlung beobachtet, tendieren aber dazu, bei fortgesetzter Behandlungabzuklingen. Bei Andauern oder Verschlimmerung dieser Symtome ist eine Dosisreduktion oder das

Absetzen der Behandlung zu erwägen.

Blutdruck und Herzfrequenz

Auswertungen von Daten aus klinischen Prüfungen haben gezeigt, dass die Behandlung mit

Solriamfetol zu dosisabhängigen Anstiegen von systolischem Blutdruck, diastolischem Blutdruck undder Herzfrequenz führt.

Aus epidemiologischen Daten geht hervor, dass ein chronischer Anstieg des Blutdrucks das Risiko fürschwere MACE wie Schlaganfall, Myokardinfarkt und kardiovaskulär bedingtem Tod erhöhen kann.

Die Höhe des Anstiegs des absoluten Risikos ist abhängig vom Anstieg des Blutdrucks und demzugrunde liegenden Risiko für MACE in der behandelten Patientengruppe. Viele Patienten mit

Narkolepsie und obstruktiver Schlafapnoe haben mehrere Risikofaktoren für MACE wie z. B.

Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie und einen hohen Körpermassenindex (BMI).

Die Anwendung bei Patienten mit instabilen kardiovaskulären Erkrankungen, schwerwiegenden

Arrhythmien und anderen schwerwiegenden Herzproblemen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung können aufgrund der verlängerten

Halbwertszeit von Solriamfetol ein höheres Risiko für einen Blutdruck- und Herzfrequenzanstieghaben.

Missbrauch

Sunosi wurde in einer Humanstudie zum Missbrauchspotenzial untersucht und zeigte ein geringes

Missbrauchspotenzial. Die Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigten, dass Solriamfetol höhere

Punktwerte für die Attraktivität des Arzneimittels ('Drug Liking“) erzielte als das Placebo, abergenerell vergleichbare oder niedrigere Punktwerte als Phentermin (ein schwaches Stimulanz). Vorsichtist angezeigt bei der Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekanntem Missbrauch von

Stimulanzien (z. B. Methylphenidat, Amphetamin) oder Alkohol; diese Patienten müssen auf

Anzeichen für einen nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch oder Missbrauch von Solriamfetolüberwacht werden.

Engwinkelglaukom

Bei Patienten, die Solriamfetol einnehmen, kann Mydriasis auftreten. Vorsicht ist angezeigt bei

Patienten mit erhöhtem intraokulärem Druck oder Risiko für ein Engwinkelglaukom.

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner

Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner müssen während der Einnahme von

Solriamfetol eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Solriamfetol darf nicht gleichzeitig mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oderinnerhalb von 14 Tagen nach Beendigung einer Behandlung mit MAO-Hemmern angewendet werden,da es das Risiko für eine hypertensive Reaktion erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die den Blutdruck und die Herzfrequenz erhöhen,ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die zu einem Anstieg des Dopaminspiegels führen oder direkt an Dopaminrezeptorenbinden, können zu pharmakodynamischen Interaktionen mit Solriamfetol führen. Die gleichzeitige

Anwendung solcher Arzneimittel muss mit Vorsicht erfolgen.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Solriamfetol bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Sunosi während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Solriamfetol wird in die Muttermilch in einer Menge von etwa 4 % der mütterlichen Dosis(gewichtsbasiert) ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2). Die Wirkung von Solriamfetol auf

Neugeborene/Säuglinge oder dessen Einfluss auf die Milchproduktion ist nicht bekannt. Ein Risiko fürdas gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Sunosi verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Sunosi zu unterbrechenist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau zu berücksichtigen.

Die Wirkungen von Solriamfentol beim Menschen sind nicht bekannt. Tierexperimentelle Studienergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die

Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Patienten, die mit Solriamfetol in stabiler Dosierung behandelt werden, ist nur ein geringer

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit zu erwarten. Nach der Gabe von Solriamfetol kann es zu

Schwindelgefühl und Aufmerksamkeitsstörungen kommen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit ungewöhnlich starker Schläfrigkeit, die Solriamfetol einnehmen, sollten daraufhingewiesen werden, dass Ihre Wachheit möglicherweise nicht mehr auf das normale Niveauzurückkehrt. Patienten mit übermäßiger Tagesschläfrigkeit, einschließlich der mit Solriamfetolbehandelten, sind in Bezug auf den Grad ihrer Schläfrigkeit häufig zu untersuchen und gegebenenfallsdarauf hinzuweisen, dass sie das Führen eines Fahrzeugs oder andere Aktivitäten mit möglichem

Gefahrenpotenzial meiden sollen, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder nach einer

Dosisänderung.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopfschmerz (11,1 %), Übelkeit (6,6 %) undverminderter Appetit (6,8 %).

Die Häufigkeit der Nebenwirkungenis ist gemäß MedDRA-Konvention folgendermaßen definiert:sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Häufig

Psychiatrische Erkrankungen Angstzustände Häufig

Schlaflosigkeit Häufig

Reizbarkeit Häufig

Zähneknirschen Häufig

Agitiertheit Gelegentlich

Unruhe Gelegentlich

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz Sehr häufig

Schwindelgefühl Häufig

Aufmerksamkeitsstörung Gelegentlich

Tremor Gelegentlich

Herzerkrankungen Palpitationen Häufig

Tachykardie Gelegentlich

Gefäßerkrankungen Hypertonie Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums Husten Häufigund Mediastinums Dyspnoe Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Häufig

Diarrhoe Häufig

Mundtrockenheit Häufig

Abdominalschmerz Häufig

Obstipation Häufig

Erbrechen Häufig

Erkrankungen der Haut und des Hyperhidrosis Häufig

Unterhautzellgewebes

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Gefühl der Fahrigkeit Häufig

Verabreichungsort Brustkorbbeschwerden Häufig

Brustkorbschmerz Gelegentlich

Durst Gelegentlich

Untersuchungen Herzfrequenz erhöht Gelegentlich

Blutdruck erhöht Häufig

Gewicht erniedrigt Gelegentlich

Die Mehrheit der am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen trat innerhalb der ersten 2 Wochen nach

Behandlungsbeginn auf. Bei den meisten Patienten klangen die Nebenwirkungen nach einer medianen

Dauer von weniger als 2 Wochen ab.

Nach der Marktzulassung gab es Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen, bei denen mindestenseines der folgenden Symptome auftrat: erythematöser Hautausschlag, Ausschlag, Urtikaria (siehe

Abschnitt 4.3).

Dosisabhängige Nebenwirkungen

In den 12-wöchigen klinischen Prüfungen, in denen Dosen von 37,5 mg, 75 mg und 150 mg/Tag

Solriamfetol mit Placebo verglichen wurden, traten folgende Nebenwirkungen dosisabhängig auf:

Kopfschmerz, Übelkeit, verminderter Appetit, Angstzustände, Diarrhoe und Mundtrockenheit. Die

Dosis-Wirkungs-Beziehungen waren bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe und Patienten mit

Narkolepsie im Allgemeinen vergleichbar. Bestimmte Ereignisse wie Angstzustände, Schlaflosigkeit,

Reizbarkeit und Agitiertheit wurden während der Einleitung der Behandlung häufig beobachtet,tendieren aber dazu, bei fortgesetzter Behandlung abzuklingen. Wenn diese Symptome persistierenoder sich verschlimmern, ist eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung zu erwägen (siehe

Abschnitt 4.4).

In den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Prüfungen brachen 11 der 396 mit Solriamfetolbehandelten Patienten (3 %) die Behandlung wegen einer Nebenwirkung ab, verglichen mit 1 von226 Patienten (< 1 %) unter Placebo. Die Nebenwirkungen, die zum Behandlungsabbruch führten undbei mehr als einem mit Solriamfetol behandelten Patienten mit einer höheren Rate als unter Placeboauftraten, waren Angstzustände, Herzklopfen und Unruhe. Alle diese Nebenwirkungen traten mit einer

Häufigkeit von unter 1 % auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Berichte über eine Überdosierung von Solriamfetol in klinischen Studien vor.

Bei gesunden Probanden traten als Nebenwirkungen eine leichte tardive Dyskinesie sowie einemäßiger Akathisie nach einer supratherapeutischen Dosis von 900 mg auf. Die Symptomeverschwanden nach dem Absetzen der Behandlung.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Fall einer versehentlichen Überdosierung ist symptomatisch undunterstützend zu behandeln und die Patienten sind sorgfältig zu überwachen, wie es im jeweiligen Fallangezeigt ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, zentral wirkende Sympathomimetika,

ATC-Code: N06BA14

Die Mechanismen von Solriamfetol zur Verbesserung der Wachheit bei Patienten mit übermäßiger

Tagesschläfrigkeit in Zusammenhang mit Narkolepsie oder obstruktiver Schlafapnoe sind noch nichtvollständig geklärt. Seine Wirksamkeit könnte jedoch durch seine Aktivität als Dopamin- und

Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (DNRI, dopamine and norepinephrin reuptake inhibitor)vermittelt werden.

In-vitro-Daten

In experimentellen Untersuchungen zur Radioligandenbindung mit Zellen, die klonierte menschliche

Rezeptoren/Transporter exprimieren, zeigte Solriamfetol eine Affinität für den Dopamin- (replizierte

Ki=6,3 und 14,2 µM) und Norepinephrin-Transporter (replizierte Ki= 3,7 µM bzw. >10 µM), aberkeine relevante Affinität für den Serotonin-Transporter. Solriamfetol hemmte die Wiederaufnahmevon Dopamin (replizierte IC50=2,9 und 6,4 µM) und Norepinephrin (IC50=4,4 µM), jedoch nicht dievon Serotonin durch diese Zellen.

In-vivo-Daten von Tieren

In parenteralen Dosen, die bei Ratten deutliche, die Wachheit fördernde Wirkungen hatten, erhöhte

Solriamfetol die individuellen Dopamin-Spiegel im Striatum und die Norepinephrin-Spiegel impräfrontalen Cortex und zeigte in einem Autoradiographie-Experiment keine relevante Bindung an den

Dopamin- und Norepinephrin-Transporter der Ratte.

Narkolepsie

Studie 1, eine 12-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie,untersuchte die Wirksamkeit von Solriamfetol bei erwachsenen Patienten mit Narkolepsie (mit oderohne Kataplexie).

Für die Aufnahme in diese Studie mussten die Patienten eine übermäßige Schläfrigkeit während des

Tages (einen Punktwert von 10 oder höher auf der Epworth Sleepiness Scale [ESS]) aufweisen und

Schwierigkeiten haben, wach zu bleiben (mittlere Schlaflatenz weniger als 25 Minuten), dokumentiertanhand des Mittelwerts der ersten 4 Tests des 40-minütigen Maintenance of Wakefulness Tests(MWT) bei Baseline.

Die Wirksamkeitsparameter waren die Veränderung von Baseline bis Woche 12 in Bezug auf:die Fähigkeit, wach zu bleiben, gemessen anhand der mittleren Schlaflatenz gemäß MWT, übermäßige

Schläfrigkeit während des Tages, gemessen mittels ESS, und Besserung des klinischen

Gesamtzustandes gemäß Bewertung nach der Skala für Patient Global Impression of Change (PGIc).

Die ESS ist ein 8 Punkte umfassendes Messinstrument für die vom Patienten selbst berichtete

Wahrscheinlichkeit für das Einschlafen bei normalen alltäglichen Aktivitäten. Die PGIc-Skala ist eine7 Punkte umfassende Skala, die von 'sehr deutlich gebessert“ bis 'sehr viel schlechter“ reicht und dievom Patienten selbst berichtete Veränderung seines klinischen Zustandes misst.

Patienten mit Narkolepsie waren charakterisiert durch beeinträchtigte Wachheit und übermäßige

Schläfrigkeit während des Tages, wie anhand des mittleren Punktwerts für die Schlaflatenz des

Baseline-MWT und anhand des Baseline-ESS-Punktwerts festzustellen war (Tabelle 1). Die meisten

Patienten hatten zuvor Psychostimulanzien angewendet. Bei insgesamt etwa der Hälfte der Patientenlag eine Kataplexie vor; die demographischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale von Patientenmit Kataplexie und Patienten ohne Kataplexie waren vergleichbar.

In dieser Studie wurden Patienten mit Narkolepsie randomisiert einer Behandlung mit Solriamfetol(75 mg, 150 mg oder 300 mg [das Doppelte der empfohlenen Tageshöchstdosis]) oder Placebo einmaltäglich zugewiesen. In Woche 12 zeigten Patienten, die randomisiert der 150-mg-Dosis zugewiesenworden waren, statistisch signifikante Besserungen des MWT und der ESS (co-primäre Endpunkte)sowie des PGIc (wichtiger sekundärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo. Die randomisiert der75 mg-Dosis zugewiesenen Patienten zeigten eine statistisch signifikante Besserung der ESS, jedochnicht des MWT oder PGIc (Tabelle 1). Diese Wirkungen waren dosisabhängig; die Wirkung war in

Woche 1 zu beobachten und blieb über die Dauer der Studie hinweg erhalten (Abbildung 1). Im

Allgemeinen wurde bei Patienten mit stärker ausgeprägter Tagesschläfrigkeit bei Baseline einegeringere Wirkung bei gleicher Dosierung beobachtet als bei Patienten mit weniger stark ausgeprägter

Tagesschläfrigkeit. In Woche 12 zeigten Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit 150 mg

Solriamfetol zugewiesen wurden, bei jedem der 5 MWT-Tests anhaltende Verbesserungen der

Wachheit während des Tages, die im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant waren und einen

Zeitraum von etwa 9 Stunden nach Einnahme der Dosis umfassten. Es wurden dosisabhängige

Besserungen der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten beobachtet, die anhand des

Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version (FOSQ-10) gemessen wurden.

Dosierungen über 150 mg pro Tag erzielen keine ausreichende Wirksamkeitszunahme, umdosisbedingte Nebenwirkungen aufzuwiegen.

Der mittels Polysomnographie gemessene nächtliche Schlaf wurde durch die Anwendung von

Solriamfetol nicht beeinträchtigt.

Tabelle 1. Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 12 bei Patienten mit

Narkolepsie in Studie 1

Behandlungs- Mittlerer Mittlere Unterschied P-Wertgruppen (N) Baseline- Veränderung gegenüber Placebo

Punktwert gegenüber (95 % KI)(SD) Baseline

Studie 1 LS-Mittelwert(SE)

MWT Placebo (58) 6,15 (5,68) 2,12 (1,29) - -(Min) 7,50 (5,39) 4,74 (1,34) 2,62 (-1,04; 6,28) 0,1595

Sunosi 75 mg (59) 7,85 (5,74) 9,77 (1,33) 7,65 (3,99; 11,31) < 0,0001

Sunosi 150 mg (55)

Studie 1 LS-Mittelwert(SE)

Placebo (58) 17,3 (2,86) -1,6 (0,65) - -

ESS 17,3 (3,53) -3,8 (0,67) -2,2 (-4,0; -0,3) 0,0211

Sunosi 75 mg (59) 17,0 (3,55) -5,4 (0,66) -3,8 (-5,6; -2,0) < 0,0001

Sunosi 150 mg (55)

Prozentsatz von Patienten mit Prozentualer P-Wert

Verbesserung* Unterschiedgegenüber Placebo(95 % KI)

Studie 139,7 % -

Placebo (58)

PGIc 67,8 % 28,1 (10,8; 45,5) 0,0023†

Sunosi 75 mg (59) 78,2 % 38,5 (21,9; 55,2) < 0,0001

Sunosi 150 mg (55)

SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler; LS-Mittelwert = Least Square Mittelwert; Unterschied gegenüber Placebo = LS-Mittelwert-

Unterschied zwischen der Veränderung gegenüber Baseline zwischen dem wirksamen Medikament und dem Placebo. Die MWT-Ergebnissestammen von den ersten 4 MWT-Tests und eine positive Veränderung gegenüber Baseline stellt eine Verbesserung der Schlaflatenzzeit dar.

Auf der ESS stellt eine negative Veränderung gegenüber Baseline eine Besserung der übermäßigen Schläfrigkeit während des Tages dar.

*Der Prozentsatz von Patienten mit einer Verbesserung des PGIc umfasst die Patienten, die sehr deutliche, deutliche und minimale

Besserungen meldeten; †Nominaler p-Wert.

Abbildung 1: Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte bei Patienten mit Narkolepsie in Studie 1

MWT: Veränderung gegenüber Baseline nach ESS: Veränderung gegenüber Baseline nach

Studienbesuch (Woche) Studienbesuch (Woche)

Baseline 1 4 12 Baseline 1 4 8 12

Woche Woche

Placebo

Signifikanter Unterschied gegenüber Placebo (** p<0,001, *p<0,05)

OSA

Studie 2, eine 12-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie,untersuchte die Wirksamkeit von Solriamfetol bei erwachsenen Patienten mit OSA. Die co-primären

Endpunkte und die wichtigsten sekundären Endpunkte in dieser Studie waren mit denen von Studie 1identisch. Studie 3 war eine 6-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte

Entzugsstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Solriamfetol bei erwachsenen Patienten mit

OSA. Die Wirksamkeitsparameter in der randomisierten Entzugsphase waren die Veränderung des

MWT, der ESS und die Verschlechterung des klinischen Allgemeinzustandes, gemessen mittels PGIc,vom Anfang bis zum Ende der randomisierten Entzugsphase.

Für die Aufnahme in beide Studien mussten die Patienten bei Baseline eine übermäßige Schläfrigkeitwährend des Tages (ESS-Punktwert ≥ 10) aufweisen und Schwierigkeiten haben, wach zu bleiben(mittlere Schlaflatenz < 30 Minuten, dokumentiert anhand des Mittelwerts der ersten 4 Tests des

LS-Mittelwert (SE) der Veränderung gegenüber Baseline

LS-Mittelwert (SE) der Veränderung gegenüber Baseline

MWT). Die Patienten waren für die Studienteilnahme geeignet, wenn sie: 1) gegenwärtig eine

Primärtherapie gegen OSA erhielten (unabhängig vom Adhärenz-Grad); 2) zuvor eine Primärtherapiefür mindestens einen Monat angewendet hatten, mit mindestens einer dokumentierten

Therapieanpassung, oder 3) sich einem chirurgischen Eingriff zur Beseitigung der zugrundeliegende

Atemwegsobstruktion unterzogen haben. Die Patienten wurden dazu ermutigt, ihre aktuelle

Primärtherapie gegen OSA während der Studie unverändert beizubehalten. Die Patienten wurden nurdann aufgrund des Einschlusskriteriums 'Anwendung einer Primärtherapie” ausgeschlossen, wenn siees abgelehnt hatten, eine Primärtherapie auszuprobieren, wie z. B. eine CPAP-Therapie, eine orale

Apparatur oder einen chirurgischen Eingriff zur Behandlung der zugrundeliegenden

Atemwegsobstruktion.

In Studie 2 waren Patienten mit OSA charakterisiert durch beeinträchtigte Wachheit und übermäßige

Schläfrigkeit während des Tages (EDS, excessive daytime sleepiness), festgestellt anhand desmittleren Punktwerts für die Schlaflatenz des Baseline-MWT bzw. des Baseline-ESS-Punktwerts(Tabelle 2). Etwa 71 % der Patienten hielten sich an die Therapie (z. B. ≥ 4 Stunden pro Nacht in≥ 70 % der Nächte); die demographischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale waren zwischen den

Patienten vergleichbar, unabhängig von der Compliance mit der Primärtherapie gegen OSA. Bei

Baseline wurde die Primärtherapie gegen OSA von etwa 73 % der Patienten angewendet; von diesen

Patienten wendeten 92 % eine PAP-Beatmung an.

Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Solriamfetol (37,5 mg, 75 mg, 150 mg,300 mg [das Doppelte der empfohlenen Tageshöchstdosis]) oder Placebo einmal täglich zugewiesen.

In Woche 12 zeigten Patienten, die randomisiert den Behandlungsarmen mit 75 mg und 150 mgzugewiesen worden waren, statistisch signifikante Besserungen des MWT und der ESS (co-primäre

Endpunkte) sowie des PGIc (wichtiger sekundärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 2).

Patienten, die auf eine Dosis von 37,5 mg Solriamfetol randomisiert worden waren, zeigten einestatistisch signifikante Besserung des MWT oder ESS. Diese Wirkungen waren in Woche 1 zubeobachten, blieben über die Dauer der Studie hinweg erhalten und waren dosisabhängig(Abbildung 2). In Woche 12 zeigten Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit 75 mg und150 mg Sunosi zugewiesen wurden, bei jedem der 5 MWT-Tests anhaltende Besserungen der

Wachheit während des Tages, die im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant waren und einen

Zeitraum von etwa 9 Stunden nach Einnahme der Dosis umfassten. Es wurden dosisabhängige

Besserungen der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten beobachtet, die anhand des

FOSQ-10 gemessen wurden. Dosierungen über 150 mg pro Tag erzielen keine ausreichende

Wirksamkeitszunahme, um dosisbedingte Nebenwirkungen aufzuwiegen.

Der mittels Polysomnographie gemessene nächtliche Schlaf wurde durch die Anwendung von

Solriamfetol in Studie 2 nicht beeinträchtigt. Während des gesamten 12-wöchigen Studienzeitraumswurden in keiner Behandlungsgruppe klinisch bedeutsame Veränderungen bei der Anwendung der

OSA-Primärtherapie durch die Patienten beobachtet. Die Compliance/Non-Compliance mit der OSA-

Primärtherapie deutete nicht auf eine unterschiedliche Wirksamkeit hin.

In Studie 3 waren die demographischen Merkmale und die Krankheitsmerkmale bei Baseline ähnlichwie die des Kollektivs von Studie 2. Die Anfangsdosis betrug 75 mg einmal täglich und konnte je nach

Wirksamkeit und Verträglichkeit in mindestens 3-tägigen Intervallen um eine Dosisstufe auf 150 mgoder 300 mg gesteigert werden. Die Patienten konnten die Dosis auch auf 75 mg oder 150 mg senken.

Die mit Solriamfetol behandelten Patienten zeigten eine bleibende Besserung, während sich bei denmit Placebo behandelten Patienten während der randomisierten Entzugsphase nach 4 Wochenunverblindeter Behandlung eine Verschlechterung einstellte (LS-Mittelwert-Unterschied von11,2 Minuten beim WMT und von -4,6 auf der ESS, beide p<0,0001). Von den mit Solriamfetolbehandelten Patienten zeigten weniger eine Verschlechterung des PGIc (prozentualer Unterschiedvon -30 %; p=0,0005).

Tabelle 2: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 12 bei Patienten mit OSA in

Behandlungsgruppe Mittlerer Mittlere Unterschied P-Wert(N) Baseline- Veränderung gegenüber Placebo

Punktwert gegenüber (95 % KI)(SD) Baseline

MWT LS-Mittelwert(Min) (SE)

Placebo (114) 12,58 (7,14) 0,21 (1,0) - -13,6 (8,15) 4,74 (1,42) 4,53 (1,16; 7,90) < 0,0086

Sunosi 37,5 mg (56) < 0,0001

Sunosi 75 mg (58) 12,44 (6,91) 9,08 (1,36)

Sunosi 150 mg (116) 12,54 (7,18) 10,96 (0,97) 8,87 (5,59; 12,14) < 0,000110,74 (8,05; 13,44)

ESS LS-Mittelwert(SE)

Placebo (114) 15,6 (3,32) -3,3 (0,45) - -15,1 (3,53) -5,1 (0,64) -1,9 (-3,4; -0,3) 0,0161

Sunosi 37,5 mg (56) 15,0 (3,51) -5,0 (0,62) -1,7 (-3,2; -0,2) 0,0233

Sunosi 75 mg (58) 15,1 (3,37) -7,7 (0,44) -4,5 (-5,7; -3,2)- < 0,0001

Sunosi 150 mg (116)

Prozentsatz von Patienten mit Prozentualer P-Wert

Besserung* Unterschiedgegenüber Placebo(95 % KI)

PGIc Placebo (114) 49,1 % -6,2 (-9,69; 22,16) 0,4447

Sunosi 37,5 mg (56) 55,4 %0,0035

Sunosi 75 mg (58) 72,4 %89,7 % 23,3 (8,58; 38,01) < 0,0001

Sunosi 150 mg (116) 40,5 (29,81; 51,25)

SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler; LS-Mittelwert = Least Square Mittelwert; Unterschied gegenüber Placebo = LS-Mittelwert-

Unterschied zur Veränderung gegenüber Baseline zwischen dem wirksamen Medikament und dem Placebo. Die MWT-Ergebnisse stammenvon den ersten 4 MWT-Tests und eine positive Veränderung gegenüber Baseline stellt eine Verbesserung der Schlaflatenzzeit dar. Auf der

ESS stellt eine negative Veränderung gegenüber Baseline eine Besserung der übermäßigen Schläfrigkeit während des Tages dar. *Der

Prozentsatz von Patienten mit einer Verbesserung des PGIc umfasst die Patienten, die sehr deutliche, deutliche und minimale Besserungenmeldeten.

Abbildung 2: Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte bei Patienten mit OSA in Studie 2

MWT: Veränderung gegenüber Baseline nach ESS: Veränderung gegenüber Baseline nach

Studienbesuch (Woche) Studienbesuch (Woche)

Baseline 1 4 12 Baseline 1 4 8 12

Woche Woche

Placebo

Signifikanter Unterschied gegenüber Placebo (** p<0,001, *p<0,05)

Langzeitwirksamkeit bei Narkolepsie und OSA

Studie 4 war eine Studie zur Langzeitsicherheit und Wirksamkeitserhaltung mit bis zu einem Jahr

Behandlung mit Solriamfetol, einschließlich einer 2-wöchigen placebokontrollierten randomisierten

Entzugsphase nach mindestens 6 Monaten Behandlung mit Solriamfetol, bei erwachsenen Patientenmit Narkolepsie oder OSA, die bereits eine frühere klinische Studie abgeschlossen hatten.

Die Wirksamkeitsparameter in der randomisierten Entzugsphase waren die Veränderung des ESS-

Punktwerts und die Verschlechterung des klinischen Allgemeinzustandes, bewertet anhand des PGIc,vom Anfang bis zum Ende der randomisierten Entzugsphase. Die Anfangsdosis und die Dosistitrationwaren identisch mit Studie 3.

Die mit Solriamfetol behandelten Patienten zeigten eine anhaltende Besserung, während sich bei denmit Placebo behandelten Patienten während der randomisierten Entzugsphase nach mindestens6 Monaten unverblindeter Behandlung eine Verschlechterung einstellte (LS-Mittelwert-Unterschiedvon -3,7 auf der ESS; p<0,0001). Von den mit Solriamfetol behandelten Patienten meldeten wenigereine Verschlechterung des PGIc (prozentualer Unterschied von -36,2 %; p=0,0001). Diese Ergebnissebelegen eine langfristige Erhaltung der Wirksamkeit durch die Fortsetzung der Solriamfetol-

Behandlung sowie eine Umkehr des Behandlungsnutzens bei Absetzen dieser Behandlung.

Bei den Patienten, die zu Beginn der Studie eine Primärtherapie gegen OSA anwendeten, wurde keine

Änderung in Bezug auf die Anwendung der OSA-Primärtherapie während der Langzeitstudievorgenommen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sunosi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen (von 6 bis

LS-Mittelwert (SE) der Veränderung gegenüber Baseline

LS-Mittelwert (SE) der Veränderung gegenüber Baselineunter 18 Jahren) bei der symptomatischen Behandlung von übermäßiger Schläfrigkeit während des

Tages bei Narkolepsie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Die orale Bioverfügbarkeit von Solriamfetol beträgt etwa 95 %, wobei nach einer medianen Tmax von2 Stunden (Bereich 1,25 bis 3 Stunden) unter Nüchternbedingungen die Spitzenkonzentrationen im

Plasma erreicht werden.

Die Einnahme von Solriamfetol mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu nur minimalen

Veränderungen der Cmax und AUC; jedoch war beim Erreichen der Tmax eine Verzögerung von etwa1 Stunde zu beobachten. Die Ergebnisse zeigen, dass Solriamfetol unabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden kann.

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Solriamfetol beträgt etwa 198,7 l, was auf eine umfangreiche

Gewebeverteilung hindeutet, die über das vaskuläre Kompartiment hinausgeht. Die

Plasmaproteinbindung über den Solriamfetol-Konzentrationsbereich von 0,059 bis 10,1 µg/ml immenschlichen Plasma lag bei 13,3 % bis 19,4 %. Das mittlere Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnisreichte von 1,16 bis 1,29, was darauf hindeutet, dass Solriamfetol nur in geringem Umfang an

Blutzellen bindet.

Solriamfetol unterliegt beim Menschen nur einer minimalen Metabolisierung.

Abgesehen von einer schwachen CYP2D6-Hemmung (IC50 von 360 µM) ist Solriamfetol kein

Substrat oder Inhibitor eines der wichtigen CYP-Enzyme und bewirkt keine Induktion der Enzyme

CYP1A2, -2B6, -3A4 oder UGT1A1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Solriamfetol scheint kein

Substrat oder Inhibitor von Membrantransportern wie P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1oder OAT3 zu sein. Solriamfetol wird vorwiegend unverändert im Urin ausgeschieden und ist ein

Substrat mit geringer Affinität von mehreren renalen kationischen Wirkstofftransportern ohne einestarke Affinität für einen der untersuchten einzelnen Transporter (OCT2, MATE1, OCTN1 und

OCTN2). Solriamfetol ist kein Inhibitor der renalen Transporter OCT1, MATE2K, OCTN1 oder

OCTN2 und nur ein schwacher Inhibitor von OCT2 (IC50 von 146 µM) und MATE1 (IC50 von211 µM). Diese Ergebnisse lassen insgesamt darauf schließen, dass klinisch relevantepharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten, die Solriamfetol einnehmen,unwahrscheinlich sind.

Die scheinbare mittlere Eliminationshalbwertszeit von Solriamfetol beträgt 7,1 Stunden und diescheinbare Gesamtclearance liegt bei etwa 19,5 l/h. Die renale Clearance von Solriamfetol beträgtungefähr 18,2 l/h.

In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden etwa 95 % der Dosis im Urin als unverändertes

Solriamfetol wiedergefunden und höchstens 1 % der Dosis wurde in Form des unbedeutendeninaktiven Metaboliten N-Acetylsolriamfetol wiedergefunden. Die renale Clearance stellte den größten

Teil der scheinbaren Gesamtclearance dar und übertraf die Kreatinin-Clearance um etwa das 3-Fache,was darauf hindeutet, dass die aktive tubuläre Sekretion der Muttersubstanz wahrscheinlich der

Haupteliminationsweg ist.

Solriamfetol zeigt eine lineare Pharmakokinetik über den klinischen Dosisbereich. Der Steady State(Fließgleichgewicht) wird in 3 Tagen erreicht, und die einmal tägliche Anwendung von 150 mg wirdwahrscheinlich zu einer minimalen Akkumulation von Solriamfetol führen (das 1,06-Fache der

Exposition nach einer Einzeldosis).

Im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) war die AUCvon Solriamfetol bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2), mäßiger (eGFR30-59 ml/min/1,73 m2) bzw. schwerer (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung um dasetwa 1,5-; 2,3- bzw. 4,4-Fache höher und die t1/2 stieg um das etwa 1,2-, 1,9- bzw. 3,9-Fache an. Im

Allgemeinen wurden die mittleren Cmax- und die medianen Tmax-Werte von der Nierenfunktionsstörungnicht beeinflusst.

Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) war die AUCvon Solriamfetol bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ohne Hämodialyse und bei Patientenmit terminaler Niereninsuffizienz mit Hämodialyse um ungefähr das 6,2- bzw. 4,6-Fache höher undt1/2 um mindestens das 13-Fache höher. Die Anwendung von Solriamfetol bei Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurdendurchschnittlich 21 % Solriamfetol bei der Hämodialyse entfernt.

Stillzeit und Stillen

Eine Einzeldosis-Studie zur Milch- und Plasmakonzentration bei der Laktation wurde an sechsgesunden, stillenden Frauen durchgeführt, die sich zwischen der 15. und 37. Woche nach der Geburtbefanden und eine einzelne orale Dosis von 150 mg Sunosi erhielten. Die kumulativedurchschnittliche Menge, die innerhalb von 24 Stunden in die Muttermilch ausgeschieden wurde,betrug 0,59 mg, was etwa 4 % der gewichtsbezogen angepassten mütterlichen Dosis entspricht. Vonder insgesamt über 72 Stunden in die Muttermilch ausgeschiedenen Menge Solriamfetol wurden etwa78 % innerhalb von 8 Stunden und 98 % innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, mit einerscheinbaren mittleren Eliminationshalbwertszeit in der Muttermilch von etwa 5 Stunden.

Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die intrinsischen Kovariaten Alter,

Geschlecht und ethnische Abstammung keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetikvon Solriamfetol haben.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität sowie zur männlichen und weiblichen

Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur Untersuchung der Toxizität nach Mehrfachgabe mit täglicher oraler Applikation wurdenan Mäusen (Dauer 3 Monate, NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) 17 mg/kg/Tag), Ratten(Dauer 6 Monate mit 3-monatiger Erholungszeit, NOAEL nicht etabliert; LOAEL (Lowest Observed

Adverse Effect Level) 29 mg/kg/Tag) und Hunden (Dauer 12 Monate mit 3-monatiger Erholungszeit,

NOAEL nicht etabliert, LOAEL 8 mg/kg/Tag) durchgeführt. Die aus diesen Studien abgeleiteten

AUC-basierten Sicherheitsfaktoren für Solriamfetol (basierend auf einem Vergleich mit der klinischen

AUC bei der höchsten empfohlenen Humandosis von 150 mg/Tag) waren <1 bei Mäusen (basierendauf der NOAEL) und <2 bei Ratten und Hunden (basierend auf der LOAEL), was hauptsächlich aufübersteigerte pharmakologische Wirkungen von Solriamfetol auf die ZNS-Aktivität zurückzuführenist.

Langzeit-Karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen durchgeführt, die bis zu 104 Wochen lang mitoralen Solriamfetol-Dosen von 20, 65 und 200 mg/kg/Tag behandelt wurden, und an Ratten, die bis zu101 Wochen lang mit oralen Solriamfetol-Dosen von 35, 80 und 200 mg/kg/Tag behandelt wurden.

Solriamfetol erhöhte die Inzidenz neoplastischer Befunde in diesen lebenslangen

Karzinogenitätsstudien nicht. Die AUC-basierten Sicherheitsmargen für die Hochdosis betrugen,verglichen mit der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD, 150 mg/Tag), etwa 7,8 bei

Mäusen und etwa 20,7 bei Ratten. Angesichts der negativen Genotoxizität und eines fehlenden

Anstiegs der Tumorinzidenz in beiden Karzinogenitätsstudien kann die Schlussfolgerung gezogenwerden, dass Solriamfetol kein karzinogenes Risiko für den Menschen darstellt. Im Vergleich zu den

Kontrollen war die Überlebensrate bei den mit Solriamfetol behandelten (männlichen) Mäusenerniedrigt, maximal bei einer Dosis von 65 mg/kg/Tag (AUC-basierte Sicherheitsmarge zur MRHDetwa 2,9), nicht jedoch bei den mit Solriamfetol behandelten Ratten.

Embryofetale Entwicklung

Mögliche Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung wurden bei trächtigen Ratten und Kaninchenuntersucht. Eine embryofetale Toxizität (erhöhte Postimplantationsverluste bei Ratten, erhöhte

Inzidenz von Skelettanomalien, darunter Fehlstellung der Sternebrae bei Ratten und Kaninchen,

Hinterbeinrotation und Knochendeformation bei Ratten, vermindertes Körpergewicht der Feten beibeiden Spezies) sowie Situs inversus bei Ratten war nur zu beobachten, wenn eine Toxizität für die

Muttertiere vorlag (verminderte Körpergewichte).Ob die Embryotoxizität eine Folge der maternalen

Toxizität war oder eine direkte Wirkung von Solriamfetol, lässt sich nicht bestimmen. In einer

Verteilungsstudie an trächtigen Ratten wurde 14C-Solriamfetol in der fetalen Membran (ungefähr indoppelter Konzentration wie im Blut), in der Plazenta und im gesamten Fetus (in annähernd gleicher

Konzentration wie im Blut) nachgewiesen und daher kann eine direkte toxische Wirkung auf den

Fetus nicht ausgeschlossen werden. Bei Ratten liegen die Sicherheitsmargen für die Exposition,bezogen auf den NOAEL für die Muttertiere und den Entwicklungsprozess, unterhalb der Expositiondes Menschen bei der MRHD (0,6- bis 0,7-fach basierend auf der AUC), während die

Sicherheitsmargen für die Exposition bei Kaninchen, bezogen auf den NOAEL für die Muttertiere undden Entwicklungsprozess, < 6 sind (basierend auf mg/m2 Körperoberfläche).

Pränatale und postnatale Entwicklung

Bei Ratten führten Expositionen (AUC) von mehr als dem 0,6- bis 0,7-Fachen der Exposition (AUC)des Menschen bei der MRHD während der Trächtigkeit und Laktation zu maternaler Toxizität undnachteiligen Wirkungen auf Wachstum und Entwicklung der Nachkommen. Bei Expositionen (AUC)vom 8- bis 12-Fachen der humanen Exposition (AUC) bei der MRHD wurden keine

Langzeitauswirkungen auf Lernen und Gedächtnis beobachtet, aber die Paarungs- und

Trächtigkeitsindizes der Nachkommen waren vermindert.

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Poly(vinylalkohol)

Macrogol

Talkum

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Nach Anbruch der Flasche: 120 Tage

Blisterpackungen: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flaschen: Nach Anbruch nicht länger als 4 Monate verwenden.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

7 x 1 Filmtablette in perforierten PVC/PCTFE/Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen.

PVC/PCTFE/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungen mit 7, 28 oder 56 Filmtabletten.

Flasche aus Hart-Polyethylen (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen (PP) mitintegriertem Silicagel-Trockenmittel.

Jede Flasche enthält 30 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Atnahs Pharma Netherlands B. V.

Copenhagen Towers

Ørestads Boulevard 108, 5.tv

DK-2300 København S

Dänemark

EU/1/19/1408/001

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EU/1/19/1408/008

EU/1/19/1408/009

EU/1/19/1408/010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2020

Datum der letzten Verlängerung: 13. Januar 2025

MM/YYYY

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.