STIVARGA 40mg tablets merkblatt medikamente

Stivarga 40 mg Filmtabletten.

Jede Filmtablette enthält 40 mg Regorafenib.

Jede Tagesdosis von 160 mg enthält 2,438 mmol (oder 56,06 mg) Natrium (siehe Abschnitt 4.4).

Jede Tagesdosis von 160 mg enthält 1,68 mg (3-sn-Phosphatidyl)cholin (gewonnen aus Soja) (siehe

Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Hellrosafarbene, ovale Filmtabletten mit einer Länge von 16 mm, einer Breite von 7 mm und der

Kennzeichnung 'BAYER' auf der einen und '40' auf der anderen Seite.

Stivarga ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit:

- metastasiertem Kolorektalkarzinom (KRK), die zuvor mit verfügbaren Therapien behandeltwurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien umfassen

Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, eine Anti-VEGF-Therapie und eine

Anti-EGFR-Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

- nicht resezierbaren oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die untereiner früheren Behandlung mit Imatinib und Sunitinib progredient waren oder diese nichtvertragen haben.

- hepatozellulärem Karzinom (HCC), die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.

Stivarga sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Anwendung von

Krebstherapien haben.

Die empfohlene Dosis Regorafenib ist 160 mg (4 Tabletten zu je 40 mg), die 3 Wochen lang einmaltäglich eingenommen wird, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause. Diese 4-wöchige Periodeentspricht einem Therapiezyklus.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient sie am selben Tag einnehmen, sobald er diesbemerkt. Der Patient sollte nicht zwei Dosen am selben Tag einnehmen, um eine vergessene

Einnahme nachzuholen. Falls es nach der Einnahme von Regorafenib zu Erbrechen kommt, darf der

Patient keine zusätzlichen Tabletten einnehmen.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange ein Nutzen besteht oder bis zum Auftreten einerinakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit einem ECOG Leistungsstatus (performance status, PS) von 2 oder höher waren von denklinischen Studien ausgeschlossen. Für Patienten mit PS ≥ 2 liegen nur begrenzte Daten vor.

Dosierungsanpassungen

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können ein Aussetzen und/oder eine

Verringerung der Dosis erforderlich sein. Dosisänderungen sind in Schritten von jeweils 40 mg (eine

Tablette) vorzunehmen. Die niedrigste empfohlene Tagesdosis beträgt 80 mg. Die maximale

Tagesdosis beträgt 160 mg.

Für empfohlene Dosisänderungen und Maßnahmen im Fall einer Hand-Fuß-Hautreaktion(HFHR)/eines palmar-plantaren Erythrodysästhesiesyndroms siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisänderungen und Maßnahmen bei HFHR

Empfohlene Dosisänderung und

Grad der Hauttoxizität Auftreten

Höhe der Dosis beibehalten und umgehend

Grad 1 Alle unterstützende Maßnahmen zursymptomatischen Linderung einleiten.

Verringerung der Dosis um 40 mg (eine

Tablette) und umgehend unterstützende

Maßnahmen einleiten.

Tritt trotz der Dosisverringerung keine

Erstes Auftreten Verbesserung ein, ist die Therapie fürmindestens 7 Tage auszusetzen, bis die

Toxizität Grad 0-1 erreicht.

Es liegt im Ermessen des Arztes, ob eineerneute Dosiserhöhung erfolgen darf.

Therapie aussetzen, bis die Toxizität

Keine

Grad 0-1 erreicht.

Verbesserung

Grad 2 Bei Wiederaufnahme der Behandlung dieinnerhalb von

Dosis um 40 mg (eine Tablette) verringern.7 Tagen oder

Es liegt im Ermessen des Arztes, ob einezweites Auftretenerneute Dosiserhöhung erfolgen darf.

Therapie aussetzen, bis die Toxizität

Grad 0-1 erreicht.

Bei Wiederaufnahme der Behandlung die

Drittes Auftreten

Dosis um 40 mg (eine Tablette) verringern.

Es liegt im Ermessen des Arztes, ob eine

Dosiserhöhung erfolgen darf.

Behandlung mit Stivarga endgültig

Viertes Auftretenabbrechen.

Umgehend unterstützende Maßnahmeneinleiten. Therapie für mindestens 7 Tageaussetzen, bis die Toxizität Grad 0-1 erreicht.

Grad 3 Erstes Auftreten Bei Wiederaufnahme der Behandlung die

Dosis um 40 mg (eine Tablette) verringern.

Es liegt im Ermessen des Arztes, ob eine

Dosiserhöhung erfolgen darf.

Empfohlene Dosisänderung und

Grad der Hauttoxizität Auftreten

Umgehend unterstützende Maßnahmeneinleiten. Therapie für mindestens 7 Tage

Zweites Auftreten aussetzen, bis die Toxizität Grad 0-1 erreicht.

Bei Wiederaufnahme der Behandlung die

Dosis um 40 mg (eine Tablette) verringern.

Behandlung mit Stivarga endgültig

Drittes Auftretenabbrechen.

Für empfohlene Maßnahmen und Dosisänderungen für den Fall einer Verschlechterung der

Leberfunktionswerte, von der angenommen wird, dass sie auf die Stivarga-Behandlungzurückzuführen ist, siehe Tabelle 2 (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 2: Empfohlene Maßnahmen und Dosisänderungen für den Fall arzneimittelbedingter

Abweichungen der Leberfunktionswerte

Beobachteter Anstiegvon ALT und/oder Auftreten Empfohlene Maßnahmen und Dosisänderung

AST

Fortsetzung der Stivarga-Behandlung.≤ 5-fache obere

Wöchentliche Kontrolle der Leberfunktion, bis

Normgrenze (ONG) Jegliches Auftreten

Transaminasen auf < 3-fache ONG (Grad 1) oder(maximal Grad 2)den Ausgangswert zurückgehen.

Aussetzen der Stivarga-Behandlung.> 5-fache ONG bis

Wöchentliche Kontrolle der Transaminasen, bis sie≤ 20-fache ONGauf < 3-fache ONG oder den Ausgangswert(Grad 3)zurückgehen.

Wiederaufnahme: Wenn der mögliche Nutzen das

Erstes Auftreten

Risiko einer Hepatotoxizität überwiegt, sollte die

Behandlung mit Stivarga wieder aufgenommen, die

Dosis um 40 mg (eine Tablette) verringert und die

Leberfunktion mindestens 4 Wochen langwöchentlich kontrolliert werden.

Erneutes Auftreten Die Behandlung mit Stivarga endgültig abbrechen.

> 20-fache ONG

Jegliches Auftreten Die Behandlung mit Stivarga endgültig abbrechen.

(Grad 4)

Die Behandlung mit Stivarga endgültig abbrechen.

Wöchentliche Kontrolle der Leberfunktion, bis sichdiese verbessert oder auf den Ausgangswert> 3-fache ONGzurückgeht.(Grad 2 oder höher)

Ausnahme: Patienten mit Gilbert-Meulengracht-mit gleichzeitigem Jegliches Auftreten

Syndrom, bei denen es zu einem Anstieg der

Bilirubinwert von

Transaminasen kommt, sollten gemäß den> 2-fachen ONG

Empfehlungen behandelt werden, die oben zumjeweils beobachteten Anstieg von ALT und/oder

AST beschrieben werden.

Regorafenib wird hauptsächlich über die Leber eliminiert.

In klinischen Studien konnten zwischen Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung(Child-Pugh A) und solchen mit normaler Leberfunktion keine relevanten Unterschiede hinsichtlich

Bioverfügbarkeit, Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet werden. Bei Patienten mit einer leichten

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da für Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) nur begrenzt Daten vorliegen, kann keine Dosisempfehlunggegeben werden. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung der allgemeinen

Sicherheit empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Anwendung von Stivarga wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C)nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe keine Daten vorliegen.

Verfügbare klinische Daten zeigen eine ähnliche Bioverfügbarkeit von Regorafenib und seinen

Metaboliten M-2 und M-5 bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer

Nierenfunktionsstörung verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mitleichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe auch Abschnitt 5.2).

In klinischen Studien konnten zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patientenkeine relevanten Unterschiede hinsichtlich Bioverfügbarkeit, Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtetwerden (siehe auch Abschnitt 5.2).

In klinischen Studien konnten zwischen männlichen und weiblichen Patienten keine relevanten

Unterschiede hinsichtlich Bioverfügbarkeit, Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet werden. Einegeschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe auch Abschnitt 5.2).

In klinischen Studien konnten zwischen Patienten verschiedener ethnischer Gruppen keine relevanten

Unterschiede hinsichtlich Bioverfügbarkeit oder Wirksamkeit beobachtet werden. Bei der Behandlungmit Stivarga wurde eine höhere Inzidenz einer HFHR/eines palmar-plantaren

Erythrodysästhesiesyndroms, starker Veränderungen der Leberfunktionswerte und von

Leberfunktionsstörungen bei asiatischen Patienten (insbesondere bei Japanern) im Vergleich zu

Kaukasiern beobachtet. Die asiatischen Patienten, die in klinischen Studien mit Stivarga behandeltwurden, kamen hauptsächlich aus Ostasien (~ 90 %). Für die Anwendung von Regorafenib bei

Patienten mit schwarzer Hautfarbe liegen nur begrenzte Daten vor.

Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Herkunft ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet metastasiertes kolorektales Karzinom keinen relevanten Nutzen von

Stivarga bei Kindern und Jugendlichen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Regorafenib bei Patienten unter 18 Jahren mit der Indikation

GIST sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es gibt im Anwendungsgebiet HCC keinen relevanten Nutzen von Stivarga bei Kindern und

Jugendlichen.

Stivarga ist zum Einnehmen.

Stivarga soll jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Tabletten sollen im Ganzen mit

Wasser nach einer leichten Mahlzeit (weniger als 30% Fett) geschluckt werden. Eine leichte (fettarme)

Mahlzeit besteht z. B. aus 1 Portion Cerealien (etwa 30 g), 1 Glas Magermilch, 1 Scheibe Toast mit

Marmelade, 1 Glas Apfelsaft und 1 Tasse Kaffee oder Tee (520 Kalorien, 2 g Fett).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Auswirkungen auf die Leber

Abweichende Leberwerte (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST] und

Bilirubin) wurden häufig bei mit Stivarga behandelten Patienten beobachtet. Starke Veränderungender Leberfunktionswerte (Grad 3 bis 4) und Leberfunktionsstörungen mit klinischer Symptomatik(einschließlich Leberversagen und tödlicher Ausgänge) wurden bei einer kleinen Anzahl von Patientenberichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurde bei der Behandlung mit Stivarga eine höhere Inzidenz starker

Veränderungen der Leberfunktionswerte und von Leberfunktionsstörungen bei asiatischen Patienten(insbesondere bei Japanern) im Vergleich zu Kaukasiern beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Es wird empfohlen, die Leberwerte (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung mit

Stivarga zu bestimmen und diese während der ersten 2 Behandlungsmonate engmaschig zuüberwachen (mindestens alle 2 Wochen). Danach sollte eine regelmäßige Kontrolle mindestens einmalim Monat und wenn es klinisch angezeigt ist, erfolgen.

Regorafenib ist ein Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase(UGT)-1A1-Hemmer (siehe

Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom kann eine leichte, indirekte(unkonjugierte) Hyperbilirubinämie auftreten.

Bei Patienten, bei denen eine Verschlechterung der Leberwerte beobachtet wurde, von derangenommen wird, dass sie auf die Behandlung mit Stivarga zurückzuführen ist (z. B. wenn keinealternative Ursache wie eine posthepatische Cholestase oder ein Fortschreiten der Erkrankungersichtlich ist), sollten die Empfehlungen zur Dosisänderung und Überwachung in Tabelle 2 befolgtwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Regorafenib wird hauptsächlich über die Leber eliminiert.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird eine engmaschige

Überwachung der allgemeinen Sicherheit empfohlen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2). Die

Anwendung von Stivarga bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wirdnicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine Daten vorliegen und die Bioverfügbarkeit beidiesen Patienten erhöht sein könnte.

Stivarga war mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen assoziiert, von denen einige zum Todführten (siehe Abschnitt 4.8). In Fällen der Verschlechterung von Infektionen, sollte eine

Unterbrechung der Behandlung mit Stivarga in Erwägung gezogen werden.

Stivarga war mit einer erhöhten Inzidenz hämorrhagischer Ereignisse assoziiert, von denen einige zum

Tod führten (siehe Abschnitt 4.8). Blutbild und Gerinnungsparameter sollten bei Patienten mit

Merkmalen, die eine Blutung begünstigen sowie bei solchen, die mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarinoder Phenprocoumon) oder anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die das Blutungsrisikoerhöhen, behandelt werden, kontrolliert werden. Vor der Behandlung mit Stivarga sollten ein Sreeningund die anschließende Behandlung von Ösophagusvarizen bei Patienten mit Leberzirrhose mit der

Standardtherapie durchgeführt werden. Im Falle einer schweren Blutung, die eine umgehendemedizinische Behandlung erfordert, sollte ein endgültiges Absetzen von Stivarga in Erwägunggezogen werden.

Darmperforation und -fistel

Bei mit Stivarga behandelten Patienten wurden Darmperforationen (einschließlich tödlicher

Ausgänge) und -fisteln berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse stellen bekanntermaßen auchhäufig krankheitsbedingte Komplikationen bei Patienten mit intraabdominalen Malignomen dar. Das

Absetzen von Stivarga wird bei Patienten empfohlen, bei denen eine Darmperforation oder -fistelauftritt.

Kardiale Ischämie und Infarkt

Stivarga war mit einer erhöhten Inzidenz von Myokardischämien und Infarkten assoziiert (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten mit instabiler Angina pectoris oder erstmalig aufgetretener Angina pectoris(in den letzten 3 Monaten vor Beginn der Stivarga-Therapie), kürzlich erlittenem Myokardinfarkt (inden letzten 6 Monaten vor Beginn der Stivarga-Therapie) sowie Patienten mit Herzinsuffizienz der

New York Heart Association (NYHA)-Klasse 2 oder höher waren aus den klinischen Studienausgeschlossen.

Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen in der Anamnese sollten auf klinische Anzeichen und

Symptome einer Myokardischämie überwacht werden. Treten bei Patienten Symptome einer kardialen

Ischämie und/oder eines Infarktes auf, wird bis zu deren Abklingen ein Aussetzen von Stivargaempfohlen. Die Entscheidung, die Therapie mit Stivarga wieder aufzunehmen, sollte auf dersorgfältigen Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken bei jedem einzelnen Patientenberuhen. Stivarga sollte endgültig abgesetzt werden, wenn die Beschwerden nicht abklingen.

PRES wurde in Verbindung mit einer Stivarga-Behandlung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Anzeichenund Symptome eines PRES sind unter anderem Krampfanfälle, Kopfschmerzen, veränderter mentaler

Status, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne einhergehende Hypertonie. Eine

PRES-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Tritt PRESbei Patienten auf, werden das Absetzen von Stivarga zusammen mit einer Behandlung der Hypertonieund die unterstützende medizinische Behandlung anderer Symptome empfohlen.

Arterielle Hypertonie

Stivarga wurde mit einer erhöhten Inzidenz arterieller Hypertonie in Zusammenhang gebracht (siehe

Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte vor Einleitung einer Behandlung mit Stivarga kontrolliert werden.

Es wird empfohlen, den Blutdruck zu überwachen und eine Hypertonie entsprechend der üblichenmedizinischen Praxis zu behandeln. In Fällen einer schweren oder anhaltenden Hypertonie trotzangemessener medizinischer Behandlung hat der Arzt zu entscheiden, ob die Therapie vorübergehendausgesetzt und/oder die Dosis verringert werden sollte (siehe Abschnitt 4.2). Im Falle einerhypertensiven Krise sollte Stivarga abgesetzt werden.

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Stivarga sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen inder Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschließlich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura(TTP), wurde mit der Anwendung von Regorafenib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Die

Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit,fluktuierender neurologischer Manifestation, Nierenfunktionsstörung und Fieber in Betracht gezogenwerden. Bei Patienten, die eine TMA entwickeln, sollte die Regorafenib-Therapie abgesetzt werden.

Eine umgehende Behandlung ist erforderlich. Nach Absetzen der Behandlung wurde eine Aufhebungder Wirkungen von TMA beobachtet.

Da Arzneimittel mit antiangiogenen Eigenschaften die Wundheilung unterdrücken oderbeeinträchtigen können, wird bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehenmüssen, ein vorübergehendes Aussetzen von Stivarga als vorbeugende Maßnahme empfohlen. Die

Entscheidung, die Therapie mit Stivarga nach einem größeren chirurgischen Eingriff fortzusetzen,sollte auf der medizinischen Beurteilung einer adäquaten Wundheilung basieren.

Dermatologische Toxizität

HFHR bzw. palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom und Exantheme stellen die am häufigstenbeobachteten dermatologischen Nebenwirkungen mit Stivarga dar (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen

Studien wurde bei der Behandlung mit Stivarga eine höhere Inzidenz einer HFHR bei asiatischen

Patienten (insbesondere bei Japanern) im Vergleich zu Kaukasiern beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Maßnahmen zur Vorbeugung von HFHR sind unter anderem die Überprüfung auf Schwielen und die

Verwendung von Schuheinlagen und Handschuhen, um eine Druckbelastung auf Fußsohlen und

Handflächen zu vermeiden. Die Behandlung von HFHR kann die Anwendung keratolytischer Cremes(z. B. Harnstoff-, Salicylsäure- oder Alpha-Hydroxycarbonsäure-haltige Cremes, die sparsam auf diebetroffenen Flächen aufgetragen werden) und (großzügig aufgetragener) Feuchtigkeitscremes zur

Linderung der Symptome umfassen. Eine Verringerung der Dosis und/oder ein vorübergehendes

Aussetzen von Stivarga oder, in schweren oder anhaltenden Fällen, ein endgültiges Absetzen von

Stivarga sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Abweichungen biochemischer und metabolischer Laborwerte

Stivarga war mit einer erhöhten Inzidenz abweichender Elektrolytwerte (einschließlich

Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie und Hypokaliämie) und abweichender

Stoffwechselwerte (einschließlich Erhöhungen von Thyreoidea Stimulierendem Hormon (TSH),

Lipase und Amylase) assoziiert. Im Allgemeinen sind die Abweichungen nur leicht bis mäßig. Sie sindnicht mit klinischen Symptomen verbunden und erfordern normalerweise weder eine Unterbrechungnoch eine Verringerung der Dosis. Es wird empfohlen, die biochemischen und metabolischen

Parameter während der Behandlung mit Stivarga zu überwachen und, falls erforderlich, eine geeignete

Ersatztherapie entsprechend der üblichen medizinischen Praxis einzuleiten. Eine Unterbrechung odereine Verringerung der Dosis oder ein endgültiges Absetzen von Stivarga sollten im Falle eineranhaltenden oder wiederkehrenden signifikanten Abweichung in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 56,06 mg Natrium pro Tagesdosis von 160 mg, entsprechend 3% der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g. Jede Tagesdosis von 160 mg enthält 1,68 mg (3-sn-Phosphatidyl)cholin (gewonnenaus Soja).

CYP3A4- und UGT1A9-Inhibitoren/CYP3A4-Induktoren

In vitro Daten zeigen, dass Regorafenib durch Cytochrom CYP3A4 und Uridindiphosphat-

Glucuronosyltransferase UGT1A9 metabolisiert wird.

Die Anwendung von Ketoconazol (400 mg für 18 Tage), einem starken CYP3A4-Inhibitor, mit einer

Einzeldosis Regorafenib (160 mg an Tag 5) führte zu einem Anstieg der mittleren Bioverfügbarkeit(AUC) von Regorafenib von etwa 33% und einer Verringerung der mittleren Bioverfügbarkeit deraktiven Metaboliten M-2 (N-Oxid) und M-5 (N-Oxid und N-Desmethyl) von etwa 90%. Es wirdempfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität (z. B.

Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin und

Voriconazol) zu vermeiden, da ihr Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Regorafenib und seinen

Metaboliten im Steady State nicht untersucht wurde.

Die gleichzeitige Gabe starker UGT1A9-Inhibitoren (z. B. Mefenaminsäure, Diflunisal und

Nifluminsäure) während der Behandlung mit Regorafenib ist zu vermeiden, da deren Einfluss auf die

Bioverfügbarkeit von Regorafenib und seinen Metaboliten im Steady State nicht untersucht wurde.

Die Anwendung von Rifampicin (600 mg für 9 Tage), einem starken CYP3A4-Induktor, mit einer

Einzeldosis Regorafenib (160 mg an Tag 7) führte zu einer Verringerung der AUC von Regorafenibvon etwa 50%, einem 3- bis 4-fachen Anstieg der mittleren Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten

M-5 und keiner Veränderung der Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten M-2. Andere starke

CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) können die

Metabolisierung von Regorafenib ebenfalls erhöhen. Starke CYP3A4-Induktoren sollten vermiedenoder es sollte die Wahl eines anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in Erwägung gezogenwerden, das über kein oder nur geringes Potenzial zur CYP3A4-Induzierung verfügt.

UGT1A1- und UGT1A9-Substrate

In vitro Daten zeigen, dass sowohl Regorafenib als auch sein aktiver Metabolit M-2 die durch

UGT1A1 und UGT1A9 vermittelte Glucuronidierung in Konzentrationen hemmen, die in vivo im

Steady State erreicht werden, während M-5 nur UGT1A1 hemmt. Die Anwendung von Regorafenibmit einer 5-tägigen Unterbrechung vor der Anwendung von Irinotecan führte zu einem Anstieg vonetwa 44% der AUC von SN-38, einem UGT1A1-Substrat und aktivem Metaboliten von Irinotecan.

Ein Anstieg der AUC von Irinotecan von etwa 28% wurde ebenfalls beobachtet. Dies zeigt, dass diegleichzeitige Anwendung von Regorafenib die systemische Bioverfügbarkeit von UGT1A1- und

UGT1A9-Substraten erhöhen kann.

Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)- und P-Glykoprotein-Substrate

Die Anwendung von Regorafenib (160 mg für 14 Tage) vor der Anwendung einer Einzeldosis

Rosuvastatin (5 mg), ein BCRP-Substrat, führte zu einer 3,8-fachen Steigerung der mittleren

Bioverfügbarkeit (AUC) von Rosuvastatin und einem 4,6-fachen Anstieg der Cmax.

Dies zeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Regorafenib die Plasmakonzentrationen vonanderen gleichzeitig verabreichten BCRP-Substraten (z. B. Methotrexat, Fluvastatin, Atorvastatin)erhöhen kann. Daher wird empfohlen, die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einererhöhten Exposition mit BCRP-Substraten zu überwachen.

Klinische Daten zeigen, dass Regorafenib keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Digoxinaufweist und daher gleichzeitig, ohne eine klinisch relevante Wechselwirkung, mit

P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin verabreicht werden kann.

P-Glykoprotein- und BCRP-Inhibitoren/P-Glykoprotein- und BCRP-Induktoren

In-vitro-Studien zeigen, dass die aktiven Metaboliten M-2 und M-5 Substrate von P-Glykoprotein und

BCRP sind. Inhibitoren und Induktoren von BCRP und P-Glykoprotein können die Bioverfügbarkeitvon M-2 und M-5 beeinträchtigen. Die klinische Signifikanz dieser Erkenntnisse ist nicht bekannt(siehe auch Abschnitt 5.2).

CYP-Isoform-selektive Substrate

In vitro Daten zeigen, dass Regorafenib ein kompetitiver Inhibitor der Cytochrome CYP2C8 (Ki-Wertvon 0,6 Mikromolar), CYP2C9 (Ki-Wert von 4,7 Mikromolar) und CYP2B6 (Ki-Wert von5,2 Mikromolar) bei Konzentrationen ist, die in vivo im Steady State erreicht werden (maximale

Plasmakonzentration von 8,1 Mikromolar). In vitro war das Ausmaß der Hemmung gegenüber

CYP3A4 (Ki-Wert von 11,1 Mikromolar) und CYP2C19 (Ki-Wert von 16,4 Mikromolar) wenigerausgeprägt.

Eine klinische Substratstudie zur Evaluierung der Wirkung von 160 mg Regorafenib nach einer

Dosierungsdauer von 14 Tagen auf die Pharmakokinetik der Prüfsubstrate CYP2C8 (Rosiglitazon)

CYP2C9 (S-Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP3A4 (Midazolam) wurde durchgeführt.

Pharmakokinetische Daten zeigen an, dass Regorafenib ohne klinisch relevante Wechselwirkungengleichzeitig mit Substraten von CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 und CYP2C19 angewendet werden kann(siehe auch Abschnitt 4.4).

Antibiotika

Das Konzentrations-Zeit-Profil zeigt an, dass Regorafenib und seine Metaboliten einementerohepatischen Kreislauf unterliegen können (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendungvon Neomycin, einem schwach resorbierten, antimikrobiellen, zur Eradikation der gastrointestinalen

Mikroflora angewendeten Mittel (welches den enterohepatischen Kreislauf von Regorafenibbeeinträchtigen kann), hatte keinen Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Regorafenib, aber es gab eineungefähr 80%ige Abnahme der Bioverfügbarkeit der aktiven Metaboliten M-2 und M-5, welchein vitro und in vivo eine vergleichbare Aktivität zu Regorafenib zeigten. Die klinische Signifikanzdieser Neomycin Wechselwirkung ist nicht bekannt, kann aber zu einer verringerten Wirksamkeit von

Regorafenib führen. Pharmakokinetische Wechselwirkungen anderer Antibiotika wurden nichtuntersucht.

Gallensalz-komplexbildende Substanzen

Regorafenib, M-2 und M-5 können einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen (siehe

Abschnitt 5.2). Gallensalz-komplexbildende Substanzen wie Cholestyramin und Cholestagel könnenmit Regorafenib interagieren, indem sie unlösliche Komplexe bilden. Dies kann die Absorption (oder

Reabsorption) beeinflussen und zu einer verringerten Bioverfügbarkeit führen. Die klinische

Signifikanz dieser möglichen Wechselwirkungen ist nicht bekannt, kann aber zu einer verringerten

Wirksamkeit von Regorafenib führen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber informiert werden, dass Regorafenib gesundheitliche

Schäden beim ungeborenen Kind verursachen kann.

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während der Behandlung und bis 8 Wochen nach

Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Regorafenib bei Schwangeren vor.

Aufgrund seines Wirkmechanismus besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Regorafenibwährend der Schwangerschaft das ungeborene Kind schädigen kann. Tierexperimentelle Studienhaben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stivarga darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutigerforderlich und nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und der Risiken für dasungeborene Kind.

Es ist nicht bekannt, ob Regorafenib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Bei Ratten gehen Regorafenib oder seine Metaboliten in die Muttermilch über. Ein Risiko für dasgestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist möglich, dass Regorafenib Wachstum und

Entwicklung des Säuglings schädigt (siehe Abschnitt 5.3).

Das Stillen muss während der Behandlung mit Stivarga unterbrochen werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Stivarga auf die Fertilität beim Menschen vor.

Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien deuten darauf hin, dass Regorafenib die Fertilität bei

Männern und Frauen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Stivarga auf die Verkehrstüchtigkeit oder die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Falls bei den Patienten unter Stivarga

Symptome auftreten, die die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten sie nichtaktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis die Beschwerden abgeklungensind.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Stivarga basiert auf den Daten von mehr als 4.800 behandelten

Patienten aus klinischen Studien, einschließlich Placebo-kontrollierter Phase III-Daten von636 Patienten mit KRK, 132 Patienten mit GIST und 374 Patienten mit HCC.

Das Sicherheitsprofil von Regorafenib in diesen Studien war konsistent mit den

Sicherheitsergebnissen einer Phase III B-Studie, die an 2872 Patienten mit KRK durchgeführt wurde,deren Erkrankung nach Behandlung mit Standardtherapien progredient war.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Stivarga behandelten

Patienten sind schwere Leberschäden, Hämorrhagie, Magen-Darmperforation und Infektion.

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥ 30%) bei mit Stivargabehandelten Patienten sind Schmerzen, HFHR, Asthenie/Müdigkeit, Diarrhoe, verminderter Appetitund verminderte Nahrungsaufnahme, Hypertonie und Infektionen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien bei mit Stivarga behandelten

Patienten beobachtet wurden, werden in Tabelle 3 aufgelistet. Sie sind entsprechend der

Systemorganklassen klassifiziert und es wird der am besten geeignete MedDRA-Begriff verwendet,um eine bestimmte Reaktion und ihre Synonyme und die damit verbundenen Symptome zubeschreiben.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien werden entsprechend ihrer Häufigkeitzusammengefasst. Zur Klassifizierung der Häufigkeitsgruppen werden die folgenden Kategorienverwendet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); und selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgelistet.

Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die in klinischen Studien bei mit

Stivarga behandelten Patienten berichtet wurden

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)

Infektionen Infektion*und parasitäre

Erkrankungen

Gutartige, Keratoakanthobösartige und m/Plattenepithunspezifische elkarzinom der

Neubildungen Haut(einschl.

Zysten und

Polypen)

Erkrankungen Thrombozytope Leukopenie Thrombotischdes Blutes und nie edes Anämie Mikroangiopat

Lymphsystems hie

Erkrankungen Überempfind-des lichkeitsreakti

Immunsystems on

Endokrine Hypothyreose

Erkrankungen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)

Stoffwechsel- Verminderter Hypokaliämieund Appetit und Hypophosphat-

Ernährungs- verminderte ämiestörungen Nahrungsaufnah Hypokalzämieme Hyponatriämie

Hypomagnesiämie

Hyperurikämie

Dehydratation

Erkrankungen Kopfschmerze Posterioresdes n reversibles

Nervensystem Tremor Enzephalopats Periphere hie-Syndrom

Neuropathie (PRES)

Herz- Myokardinfarerkrankungen kt

Myokard-ischämie

Gefäß- Hämorrhagie* Hypertensive Aneurysmenerkrankungen Hypertonie Krise und

Arteriendissektionen

Erkrankungen Dysphonieder Atemwege,des

Brustraumsund

Mediastinums

Erkrankungen Diarrhoe Geschmacks- Darm-des Stomatitis störungen perforation*

Gastrointestina Erbrechen Mundtrockenh Darmfistelnltrakts Übelkeit eit Pankreatitis

Obstipation Gastroösopha-gealer Reflux

Gastroenteritis

Leber- und Hyperbilirubin- Schwere

Gallen- ämie Leberschädenerkrankungen Erhöhung der (einschließlich

Transaminasen Leberversagen)*#

Erkrankungen HFHR** Alopezie Nagelerkrank Stevens-Johnsder Haut und Exanthem Trockene Haut ung on-Syndromdes Unter- Erythema Toxischehautzellgeweb multiforme epidermalees Exfoliative Nekrolyse

Dermatitis

Skelett- Muskelspasmenmuskulatur-,

Bindegewebs-und Knochen-erkrankungen

Erkrankungen Proteinurieder Nieren und

Harnwege

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)

Allgemeine Asthenie/Müdig

Erkrankungen keitund Schmerzen***

Beschwerden Fieberam Schleimhaut-

Verabreichung entzündungsort

Untersuchunge Gewichtsverlust Erhöhung dern Amylase

Erhöhung der

Lipase

Anormale

International

Normalised

Ratio

* Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtet

** in der MedDRA-Terminologie palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom genannt

***Die am häufigsten berichteten Schmerzarten (>10%) sind Abdominalschmerzen und

Rückenschmerzen.# gemäß der Kriterien zu arzneimittelinduzierten Leberschäden (DILI) der internationalen

DILI-Experten-Arbeitsgruppe

In den meisten Fällen von schwerem Leberschaden setzte die hepatische Dysfunktion innerhalb derersten 2 Behandlungsmonate ein und war durch hepatozelluläre Schädigung mit

Transaminasenanstieg > 20 fache ONG und anschließende Erhöhung des Bilirubins charakterisiert. Inklinischen Studien wurde bei japanischen Patienten, die mit Stivarga behandelt wurden, eine höhere

Inzidenz an schwerem Leberschaden mit tödlichem Ausgang beobachtet (~1,5%) als beinicht-japanischen Patienten (< 0,1%).

In den Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien lag die Gesamtinzidenz von Blutungen der mit

Stivarga behandelten Patienten bei 18,2% und der mit Placebo behandelten Patienten bei 9,5%. In denmeisten Fällen waren die Blutungsereignisse der mit Stivarga behandelten Patienten von leichtem bismittelschwerem Schweregrad (Grad 1 und 2: 15,2%), und hier insbesondere Epistaxis (6,1%).

Ereignisse, die zum Tod führten, traten bei den mit Stivarga behandelten Patienten gelegentlich (0,7%)auf, wobei zerebrale, Atemwegs-, Magen-Darm-Trakt- und Urogenitaltrakt- Ereignisse inbegriffenwaren.

In den Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien wurden Infektionen häufiger bei den mit Stivargabehandelten Patienten beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (alle Grade: 31,6% vs.

17,2%). Die meisten Infektionen bei den mit Stivarga behandelten Patienten waren von leichtem bismittelschwerem Schweregrad (Grad 1 und 2: 23,0%) und schlossen sowohl Infektionen der Harnwege(5,7%), Nasopharyngitis (4,0%) als auch mukokutane und systemische Pilzinfektionen (3,3%) sowie

Lungenentzündung (2,6%) mit ein. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei Patienten, die mit

Stivarga behandelt wurden (1,0%) öfter beobachtet verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten(0,3%) und diese waren hauptsächlich Atemwegsereignisse.

In den Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien lag die Gesamtinzidenz einer HFHR der mit Stivargabehandelten Patienten höher gegenüber der mit Placebo behandelten Patienten (alle Grade: 51.4% vs.

6.5% KRK, 66.7% vs. 15.2% GIST und 51.6% vs.7.3% HCC). Die meisten Fälle einer HFHR der mit

Stivarga behandelten Patienten traten während des ersten Behandlungszyklus auf und waren vonleichtem bis mittelschwerem Schweregrad (Grad 1 und 2: 34,3%, KRK 44,7%, GIST und 39,3%,

HCC). Die Inzidenz einer Grad 3 HFHR lag bei 17,1% (KRK), 22,0% (GIST) und 12,3% (HCC). Im

Vergleich zu anderen ethnischen Gruppen war die Gesamtinzidenz einer HFHR bei mit Stivargabehandelten asiatischen Patienten höher (74,8%, KRK, 88,2%, GIST und 67,1% HCC). Die Inzidenzeiner Grad 3 HFHR bei Asiaten lag bei 20,5% (KRK), 23,5% (GIST) und 13,5% (HCC) (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei den Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien lag die Gesamtinzidenz einer Hypertonie bei mit

Stivarga behandelten Patienten höher als bei mit Placebo behandelten Patienten (29,6% vs. 7,5%

KRK, 60,6% vs. 25,8% GIST und 31,0% vs. 6,2% HCC). Die meisten Fälle einer Hypertonie der mit

Stivarga behandelten Patienten traten während des ersten Behandlungszyklus auf und waren vonleichtem bis mittelschwerem Schweregrad (Grad 1 und 2: 20,9%, KRK, 31,8%, GIST und 15,8%

HCC). Die Inzidenz einer Grad 3 Hypertonie lag bei 8,7% (KRK), 28,0% (GIST) und 15,2% (HCC).

Ein Fall einer Grad 4 Hypertonie wurde in der GIST-Studie berichtet.

In den Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien betrug die Gesamtinzidenz von einer unter der Therapieauftretenden Proteinurie bei den mit Stivarga behandelten Patienten 9,1%, gegenüber 1,9% bei den mit

Placebo behandelten Patienten. 35,6% dieser Ereignisse im Stivarga-Arm bzw. 54,5% im Placebo-Armwurden als nicht wiederhergestellt gemeldet.

In allen klinischen Studien wurden Ereignisse einer Herzerkrankung (alle Grade) häufiger (13,7% vs.

6,5%) bei mit Stivarga behandelten Patienten, die 75 Jahre oder älter waren (n = 410), als bei mit

Stivarga behandelten Patienten, die jünger als 75 Jahre waren (n = 4108) berichtet.

Unter der Therapie beobachtete Abweichungen von Laborwerten, die bei Placebo-kontrollierten

Phase-III-Studien beobachtet wurden, werden in Tabelle 4 und Tabelle 4a aufgelistet (siehe auch

Abschnitt 4.4).

Tabelle 4: Unter der Therapie beobachtete Abweichungen von Laborwerten, die bei Patienten mit metastasiertem KRK in Placebo-kontrollierten

Phase-III-Studien (CORRECT), GIST (GRID) und HCC (RESORCE) berichtet wurdenmKRK (CORRECT) GIST (GRID) HCC (RESORCE)

Stivarga Placebo Stivarga Placebo Stivarga Placebo Stivarga Placebo Stivarga Placebo Stivarga Placeboplus plus BSC plus BSC plus BSC plus plus BSC plus BSC plus BSC plus BSC plus BSC plus BSC plus BSC

Labor-Parameter BSC (n = 253) (n = 500) (n = 253) BSC (n = 66) (n = 132) (n = 66) (n = 374) (n = 193) (n = 374) (n = 193)(in % der untersuchten(n = 500) (n = 132)

Proben)

Grade a Grade b Grade b

Alle Grade % Grade 3/4 % Alle Grade % Grad 3/4 % Alle Grade % Grad 3/4 %

Erkrankungen des Blutes unddes Lymphsystems

Hämoglobin erniedrigt 78,5 66,3 5,3 2,8 75,0 72,7 3,0 1,5 72,5 71,3 6,0 4,8

Thrombozytenzahl erniedrigt 40,5 16,8 2,8 0,4 12,9 1,5 0,8 1,5 63,1 50,0 5,4 0

Neutrophilenzahl erniedrigt 2,8 0 0,6 0 15,9 12,1 3,1 3,0 13,6 14,9 3,0 1,0

Lymphozytenzahl erniedrigt 54,1 34,8 9,3 4,0 29,9 24,2 7,6 3,0 67,8 58,5 17,4 11,7

Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen

Kalzium erniedrigt 59,3 18,3 1,2 1,2 16,7 4,5 1,5 0 23,4 10,1 0,3 0

Kalium erniedrigt 25,7 8,3 4,3 0,4 20,5 3,0 3,0 0 30,7 9,0 4,3 2,1

Phosphat erniedrigt 57,4 11,1 31,1 3,6 54,5 3,1 21,2 1,5 70,4 31,4 33,9 6,9

Leber- und

Gallenerkrankungen

Bilirubin erhöht 44,6 17,1 12,2 8,4 33,3 12,1 3,8 1,5 78,2 54,5 15,9 15,7

AST erhöht 65,0 45,6 5,9 5,2 58,3 47,0 3,8 3,0 92,7 84,3 17,8 19,9

ALT erhöht 45,2 29,8 5,5 3,2 39,4 39,4 4,6 1,5 70,4 58,6 6,2 4,7

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Proteinurie 83,6 61,0 1,8 0,8 59,2 52,5 3,1 3,4 51,0 36,5 16,7 3,1

Untersuchungen

INR* erhöht 23,7 16,6 4,2 1,6 9,3 12,5 1,6 4,7 44,4 35,4 0,7 2,1

Lipase erhöht 46,0 18,7 11,4 4,4 14,4 4,6 0,8 0 40,5 27,0 14,2 8,7

Amylase erhöht 25,5 16,7 2,6 2,4 - - - - 23,0 19,0 2,8 2,7a Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0b Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0

* International Normalised Ratio

BSC = Best Supportive Care, Beste unterstützende Therapie

Im Vergleich zur global durchgeführten Phase-III-Studie zum KRK (CORRECT), an der vorwiegend(~ 80 %) kaukasische Patienten teilnahmen, wurde in der in Asien durchgeführten Phase-III-Studiezum KRK (CONCUR), an der vorwiegend (> 90 %) ostasiatische Patienten teilnahmen, bei mit

Stivarga behandelten Patienten eine höhere Inzidenz erhöhter Leberenzymwerte beobachtet.

Tabelle 4a: Unter der Therapie beobachtete Abweichungen von Leberenzymwerten, die beiasiatischen Patienten mit metastasiertem KRK in einer Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie(CONCUR) berichtet wurden

Stivarga plus BSC§ Placebo plus BSC§

Labor-Parameter (n = 136) (n = 68)(in % der untersuchten

Proben) Alle Alle

Grad 3* Grad 4* Grad 3* Grad 4*

Grade* Grade*

Bilirubin erhöht 66,7 7,4 4,4 32,8 4,5 0,0

AST erhöht 69,6 10,4 0,7 47,8 3,0 0,0

ALT erhöht 54,1 8,9 0,0 29,9 1,5 0,0§ Beste unterstützende Therapie

* Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteriafor Adverse Events, CTCAE), Version 4.0

In den Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien war der Wert des Thyreoidea-stimulierenden Hormons(TSH) in Untersuchungen nach Therapiebeginn bei 34,6% der mit Stivarga behandelten Patienten und17,2% der Patienten, die Placebo erhielten, > ONG. Ein TSH-Wert > 4 x ONG wurde nach

Therapiebeginn bei 6,5% der mit Stivarga behandelten Patienten und 1,3% der Patienten, die Placeboerhielten, festgestellt. Ein Konzentrationsabfall von freiem Trijodthyronin (FT3) unter die untere

Normgrenze (< UNG) wurde nach Therapiebeginn bei 29,2% der mit Stivarga behandelten Patientenund 20,4% der Patienten, die Placebo erhielten, festgestellt. Ein Konzentrationsabfall von freiem

Thyroxin (FT4) < UNG wurde nach Therapiebeginn bei 8,1% der mit Stivarga behandelten Patientenund 5,6% der Patienten, die Placebo erhielten, festgestellt. Insgesamt ungefähr 4,6% der mit Stivargabehandelten Patienten entwickelten eine Hypothyreose, die eine Hormonersatzbehandlung erforderlichmachte.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste klinisch untersuchte Dosis betrug 220 mg Stivarga pro Tag. Die am häufigstenbeobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei dieser Dosis waren dermatologische

Ereignisse, Dysphonie, Diarrhoe, Schleimhautentzündung, Mundtrockenheit, verminderter Appetit,

Hypertonie und Müdigkeit.

Es gibt kein spezifisches Antidot für den Fall einer Stivarga-Überdosierung. Besteht der Verdachteiner Überdosierung, sollte die Einnahme von Stivarga unverzüglich abgesetzt und die bestmögliche

Behandlung durch medizinisches Fachpersonal eingeleitet werden, sowie der Patient bis zur klinischen

Stabilisierung unter Beobachtung bleiben.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitor,

ATC-Code: L01EX05

Regorafenib ist ein oraler Tumordeaktivator, der multiple Proteinkinasen wirksam blockiert,einschließlich Kinasen, die an der Tumorangiogenese (VEGFR1, -2, -3, Tie2), Onkogenese (KIT,

RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), Metastasierung (VEGFR3, PDGFR, FGFR) und Tumorimmunität(CSF1R) beteiligt sind. Regorafenib hemmt insbesondere mutiertes KIT, einen wichtigen onkogenen

Faktor gastrointestinaler Stromatumoren, und blockiert dadurch die Proliferation der Tumorzellen. Inpräklinischen Studien zeigte Regorafenib bei einer Vielzahl von Tumormodellen, einschließlichkolorektaler, gastrointestinaler Stroma- und hepatozellulärer Tumormodelle, eine starke, gegen

Tumoren gerichtete Aktivität, die wahrscheinlich durch seine antiangiogenen und antiproliferativen

Wirkungen vermittelt wird. Zusätzlich reduzierte Regorafenib die Spiegel von Tumor-assoziierten

Makrophagen und zeigte Regorafenib in vivo antimetastatische Wirkungen. Wichtige humane

Metaboliten (M-2 und M-5) wiesen im Vergleich zu Regorafenib eine ähnliche Wirksamkeit inin vitro- und in vivo-Modellen auf.

KRK

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in einer internationalen,multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (CORRECT)bei Patienten mit KRK untersucht, deren Erkrankung nach Versagen der Standardtherapie weiterfortgeschritten war.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte waren dasprogressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Tumoransprechrate (ORR) und die

Krankheitskontrollrate (DCR).

Insgesamt wurden 760 Patienten im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder oral160 mg Regorafenib (4 Tabletten Stivarga mit jeweils 40 mg Regorafenib) einmal täglich (n = 505)plus bestmögliche unterstützende Behandlung (BSC) oder ein entsprechendes Placebo (n = 255) plus

BSC über 3 Wochen hinweg, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause. Die durchschnittlichetäglich verabreichte Regorafenib-Dosis betrug 147 mg.

Patienten setzten die Therapie bis zur Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität fort.

Eine im Voraus geplante Zwischenanalyse zur Wirksamkeit wurde nach 432 Todesfällendurchgeführt. Die Studie wurde entblindet, nachdem diese geplante Zwischenanalyse zum OS dievorher festgelegte Wirksamkeitsgrenze überschritten hatte.

Bei den 760 randomisierten Patienten lag das mittlere Alter bei 61 Jahren, 61% waren männlich, 78%

Kaukasier, und alle Patienten hatten einen anfänglichen ECOG Leistungsstatus (performance status,

PS) von 0 oder 1. Ein PS ≥ 2 wurde während der Behandlung mit Stivarga bei 11,4% der Patientenfestgestellt. Die mediane Behandlungsdauer und Tagesdosis sowie Dosismodifikations- und

Dosisreduktionsraten waren mit den Placebo-Patienten mit PS ≥ 2 vergleichbar (8,3%). Die Mehrheitder Patienten mit PS ≥ 2 brach die Therapie aufgrund einer Krankheitsprogression ab. Die Erkrankungtrat primär im Kolon (65%), im Rektum (29%) oder in beiden (6%) auf. Zu Studienbeginn lag bei 57%aller Patienten eine KRAS-Mutation vor.

Bei den meisten Patienten (52%) wurde die metastasierte Erkrankung zuvor mit 3 oder weniger

Therapielinien behandelt. Diese Therapien umfassten eine Behandlung mit einer

Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie, eine Anti-VEGF-Therapie und, wenn beim Patienten ein

KRAS-Wildtyp vorlag, eine Anti-EGFR-Therapie.

Die Verabreichung von Stivarga zusätzlich zu einer BSC führte zu einem signifikant verlängerten

Überleben im Vergleich mit Placebo plus BSC mit einem p-Wert von 0,005178 im stratifizierten

Log-Rank-Test, einer Hazard Ratio von 0,774 [95% KI 0,636, 0,942] und einem medianen OS von6,4 Monaten vs. 5,0 Monaten (siehe Tabelle 5 und Abbildung 1). Bei Patienten, die Stivarga plus BSCerhielten, war das PFS signifikant länger (Hazard Ratio: 0,494, p < 0,000001, siehe Tabelle 5). Die

Ansprechrate (komplette oder partielle Remission) betrug 1% für mit Stivarga behandelte Patientenund 0,4% für mit Placebo behandelte Patienten (p = 0,188432, einseitig). Die DCR (komplette bzw.

partielle Remission oder stabile Erkrankung) war bei mit Stivarga behandelten Patienten signifikanthöher (41,0% versus 14,9%, p < 0,000001, einseitig).

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der CORRECT-Studie

Median (95% KI)

Wirksamkeits- Hazard Ratio* p-Wert

Stivarga plus BSC§ Placebo plus

Parameter (95% KI) (einseitig)(n = 505) BSC§(n = 255)

OS 0,774 0,005178 6,4 Monate 5,0 Monate(0,636; 0,942) (5,9; 7,3) (4,4; 5,8)

PFS ** 0,494 < 0,000001 1,9 Monate 1,7 Monate(0,419; 0,582) (1,9; 2,1) (1,7; 1,7)§ Beste unterstützende Therapie

* Hazard Ratio < 1 favorisiert Stivarga

** basierend auf der Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum OS

Stivarga (N=505)

Monate ab Randomisierung

Risikopatienten

Stivarga

Placebo

Subgruppen-Analysen zeigten einen Behandlungseffekt zugunsten von Regorafenib- gegenüber

Placebogabe im Hinblick auf OS und PFS bezogen auf Alter (< 65; ≥ 65), Geschlecht, ECOG PS,

Primärlokalisation der Erkrankung, Zeit seit der Diagnosestellung der metastasierten Erkrankung,vorangehende Krebstherapien, vorangehende Therapielinien gegen die metastasierte Erkrankung und

KRAS-Mutations-Status.

Subgruppen-Analysen nach anamnestischem KRAS-Mutations-Status zeigten einen

Behandlungseffekt für das OS bei Patienten mit KRAS-Wildtyp Tumoren zugunsten von Regorafenibgegenüber Placebo, während ein numerisch geringerer Effekt für Patienten mit KRAS-mutierten

Tumoren berichtet wurde. Der Behandlungseffekt beim progressionsfreien Überleben PFS zugunsten

Überlebenswahrscheinlichkeit (%)von Regorafenib wurde unabhängig vom KRAS-Mutations-Status beobachtet. Die Hazard Ratio(95% CI) hinsichtlich des OS betrug 0,653 (0,476 bis 0,895) bei Patienten mit KRAS-Wildtyp

Tumoren und 0,867 (0,670 bis 1,123) bei Patienten mit KRAS-mutierten Tumoren, ohne Hinweis auf

Heterogenität des Behandlungseffektes (nicht signifikanter Interaktionstest). Die Hazard Ratio(95% CI) hinsichtlich PFS betrug 0,475 (0,362 bis 0,623) bei Patienten mit KRAS-Wildtyp Tumorenund 0,525 (0,425 bis 0,649) bei Patienten mit KRAS-mutierten Tumoren.

Eine zweite internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte

Phase-III-Studie (CONCUR) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga bei 204 zuvorbehandelten asiatischen Patienten (> 90 % aus Ostasien) mit KRK, bei denen nach erfolgloser

Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie die Krankheit fortschritt. Von den an der CONCUR-Studieteilnehmenden Patienten waren nur 59,5 % zuvor ebenfalls mit gegen VEGF oder EGFR gerichteten

Arzneimitteln behandelt worden. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das OS. Die Verabreichungvon Stivarga zusätzlich zu einer BSC führte zu einem signifikant verlängerten Überleben im Vergleichmit Placebo plus BSC, mit einer Hazard Ratio von 0,550 (p = 0,000159 stratifizierter Log-Rank-Test)und einem medianen OS von 8,8 Monaten vs. 6,3 Monaten [95% CI 0,395, 0,765]. Das PFS warebenfalls signifikant verlängert bei Patienten, die Stivarga plus BSC erhielten (Hazard Ratio: 0,311,p < 0,000001), mit einem medianen PFS von 3,2 Monaten bei Stivarga vs. 1,7 Monaten bei Placebo.

Das Sicherheitsprofil von Stivarga plus BSC in der CONCUR-Studie stimmte mit dem in der

CORRECT-Studie beobachteten Sicherheitsprofil überein.

GIST

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in einer internationalen,multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (GRID) bei

Patienten mit GIST untersucht, die zuvor mit 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib und Sunitinib)behandelt worden waren.

Die Analyse des primären Wirksamkeitsendpunktes progressionsfreies Überleben (PFS) wurde nach144 PFS-Ereignissen (verblindete zentrale Auswertung) durchgeführt. Sekundäre Endpunkte wie etwa

Zeitspanne bis zur Progression (TTP) und Gesamtüberleben (OS) (Zwischenanalyse) wurden ebenfallsbeurteilt.

Insgesamt wurden 199 Patienten mit GIST im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten im Rahmeneiner Therapie 3 Wochen lang entweder 160 mg Regorafenib plus beste unterstützende Therapie(BSC; N = 133) oral einmal täglich oder ein entsprechendes Placebo plus BSC (N = 66), gefolgt von1 Woche Therapiepause. Die mittlere erhaltene Tagesdosis Regorafenib betrug 140 mg.

Patienten setzten die Therapie bis zur Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität fort.

Patienten, die Placebo erhielten und bei denen es zu einer Krankheitsprogression kam, konntenunverblindet auf Regorafenib wechseln (Cross-over-Option). Patienten, die Regorafenib erhielten, undbei denen es zu einer Krankheitsprogression kam und nach Meinung des Prüfarztes die Behandlungmit Regorafenib einen klinischen Nutzen darstellte, wurde die Möglichkeit geboten, mit einerunverblindeten Regorafenib-Einnahme fortzufahren.

Bei den 199 randomisierten Patienten lag das mittlere Alter bei 58 Jahren, 64% waren männlich, 68%

Kaukasier, und alle Patienten hatten einen anfänglichen ECOG Leistungsstatus (performance status,

PS) von 0 oder 1. Die mediane Gesamtzeit von der letzten Progression oder Rezidiv bis zur

Randomisierung betrug 6 Wochen.

Regorafenib plus BSC führte zu einem signifikant verlängerten PFS im Vergleich mit Placebo plus

BSC, mit einem Hazard Ratio von 0,268 [95% KI 0,185, 0,388] und medianem PFS von 4,8 Monatenvs. 0,9 Monaten (p < 0,000001). Das relative Risiko einer Krankheitsprogression oder eines Todesfallswurde bei mit Regorafenib behandelten Patienten um etwa 73,2% gegenüber Patienten, die Placeboerhielten, verringert (siehe Tabelle 6, Abbildung 2). Die Verlängerung des PFS war durchgehendunabhängig von Alter, Geschlecht, geografischer Region, früheren Therapielinien und ECOG PS.

TTP war signifikant verlängert bei Patienten, die Regorafenib plus BSC erhielten, als bei Patienten,die Placebo plus BSC erhielten, mit einem Hazard Ratio von 0,248 [95% KI 0,170, 0,364] undmedianem TTP von 5,4 Monaten vs. 0,9 Monaten (p < 0,000001) (siehe Tabelle 6).

Die HR für OS betrug 0,772 (95% KI, 0,423, 1,408; p = 0,199; in keinem der Arme wurde einmedianes OS erreicht); 85% der Patienten, die zu Beginn dem Placebo-Arm randomisiert zugeteiltworden waren, wurden nach einer Progression mit Regorafenib behandelt (siehe Tabelle 6,

Abbildung 3).

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der GRID-Studie

Median (95% KI)

Wirksamkeits- Hazard Ratio* p-Wert

Stivarga plus Placebo plus

Parameter (95% KI) (einseitig)

BSC§ BSC§(n = 133) (n = 66)

PFS 0,268 < 0,000001 4,8 Monate 0,9 Monate(0,185; 0,388) (4,0; 5,7) (0,9; 1,1)

TTP 0,248 < 0,000001 5,4 Monate 0,9 Monate(0,170; 0,364) (4,1; 5,7) (0,9; 1,1)

OS 0,772 0,199 NE** NE**(0,423; 1,408)§ Beste unterstützende Therapie

* Hazard Ratio < 1 favorisiert Stivarga

** NE: nicht erreicht

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zum PFS

Stivarga (N=133)

Monate ab Randomisierung

Risikopatienten

Stivarga

Placebo

Wahrscheinlichkeit progressionsfreies Überleben (%)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve zum OS

Stivarga (N=133)

Monate ab Randomisierung

Risikopatienten

Stivarga

Placebo

Zusätzlich erhielten 56 Patienten, die Placebo plus BSC verabreicht bekamen, nach dem Cross-overaufgrund einer Krankheitsprogression unverblindet Stivarga und insgesamt 41 Patienten, die Stivargaplus BSC verabreicht bekamen, setzten nach der Krankheitsprogression die Behandlung mit Stivargafort. Das mediane sekundäre PFS (basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt) betrug 5,0 bzw.

4,5 Monate.

HCC

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in einer internationalen,multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (RESORCE)bei Patienten mit HCC, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden, untersucht.

Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte warendas progressionsfreie Überleben (PFS), Zeit bis zur Progression (TTP), die objektive

Tumoransprechrate (ORR) und die Krankheitskontrollrate (DCR).

Insgesamt wurden 573 Patienten mit HCC im Verhältnis von 2:1 randomisiert, die entweder oral160 mg Regorafenib einmal täglich (n = 379) plus bestmögliche unterstützende Behandlung (BSC)oder ein entsprechendes Placebo (n = 194) plus BSC über 3 Wochen hinweg erhielten, gefolgt voneiner einwöchigen Therapiepause. Die durchschnittliche, täglich verabreichte Regorafenib-Dosis,betrug 144 mg. Patienten wurden ausgewählt, an der Studie teilzunehmen, wenn sie ein radiologischdiagnostiziertes Fortschreiten der Erkrankung während der Behandlung mit Sorafenib sowie einen

Leberfunktionsstatus Child-Pugh A aufwiesen. Patienten, die eine Behandlung mit Sorafenib aufgrundeiner Sorafenib-induzierten Toxizität dauerhaft beendeten oder die vor dem Absetzen weniger als400 mg Sorafenib pro Tag vertrugen, waren aus der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierungerfolgte innerhalb von 10 Wochen nach der letzten Einnahme von Sorafenib. Die Patienten setzten die

Therapie mit Stivarga bis zur klinischen oder radiologisch diagnostizierten Progression oder nichtakzeptabler Toxizität fort. Allerdings konnten die Patienten die Behandlung mit Stivarga nach

Progression nach Ermessen des Prüfarztes fortsetzen.

Wahrscheinlichkeit Gesamtüberleben (%)

Demografische und wesentliche Krankheitseigenschaften waren zwischen der mit Stivarga und der mit

Placebo behandelten Gruppe gleich verteilt und werden im Folgenden für alle 573 randomisierten

Patienten aufgeführt:

* Medianes Alter: 63 Jahre

* Männlich: 88%

* Kaukasisch: 36%, Asiatisch: 41%

* ECOG Leistungsstatus (performance status, PS) von 0: 66% oder ECOG PS von 1: 34%

* Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%

* Krankheitsursachen umfassten Hepatitis B (38%), Hepatitis C (21%), nicht-alkoholische

Steatohepatitis (NASH, 7%)

* Abwesenheit sowohl von makroskopischer vaskulärer Invasion und extra-hepatischer

Tumorausbreitung: 19%

* Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B: 13%; BCLC Stadium C: 87%

* Loko-regionäre transarterielle Embolisation oder Chemoinfusionsverfahren: 61%

* Strahlentherapie vor der Behandlung mit Stivarga: 15%

* Mediane Dauer der Sorafenib-Behandlung: 7,8 Monate

Der Zusatz von Stivarga zur bestmöglich unterstützenden Behandlung (BSC) ergab eine statistischsignifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Placebo plus BSC mit einer

Hazard Ratio von 0,624 [95% KI 0,498, 0,782], p=0,000017 im stratifizierten Log-Rank-Test undeinem medianen Gesamtüberleben von 10,6 Monaten vs. 7,8 Monaten (siehe Tabelle 7 und

Abbildung 4).

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der RESORCE Studie

Median (95% KI)

Wirksamkeits- Hazard Ratio* p-Wert

Parameter (95% KI) (einseitig) Stivarga plus BSC§ Placebo plus BSC§(n = 379) (n = 194)

OS 0,624 0,000017 10,6 Monate 7,8 Monate(0,498,0,782) (9,1, 12,1) (6,3, 8,8)

PFS ** 0,453 <0,000001 3,1 Monate 1,5 Monate(0,369, 0,555) (2,8, 4,2) (1,4, 1,6)

TTP ** 0,439 <0,000001 3,2 Monate 1,5 Monate(0,355,0,542) (2,9, 4,2) (1,4, 1,6)

Prozentwerte

ORR**# NA 0,003650 11% 4%

DCR**# NA <0,000001 65% 36%§ Best Supportive Care (BSC)

* Hazard Ratio < 1 favorisiert Stivarga

** basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes in Bezug auf das Tumoransprechen nach denmodifizierten RECIST-Kriterien# Ansprechrate (vollständiges oder teilweises Ansprechen), DCR (vollständiges Ansprechen,teilweises Ansprechen und stabiler Krankheitsverlauf über 6 Wochen)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve zum OS

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve zum PFS (mRECIST)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Stivarga eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von

Adenokarzinomen des Kolons und Rektums gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Stivarga eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von soliden malignen Tumoren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Stivarga eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von HCCgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach einer oralen Einzeldosis von 160 mg Regorafenib, die in Form von 4 Tabletten mit jeweils40 mg verabreicht wird, erreicht Regorafenib nach etwa 3 bis 4 Stunden eine mittlere maximale

Plasmakonzentration von ungefähr 2,5 mg/l. Nach Einzelgaben von 60 mg oder 100 mg betrug diemittlere relative Bioverfügbarkeit von Tabletten im Vergleich zu einer Lösung zum Einnehmen 69%bzw. 83%.

Die Konzentrationen von Regorafenib und seinen pharmakologisch aktiven Hauptmetaboliten (M-2und M-5) waren nach Einnahme eines fettarmen (leichten) Frühstücks im Vergleich zu einemfetthaltigen Frühstück oder im Nüchternzustand am höchsten. Die Bioverfügbarkeit von Regorafenibwar nach einem fetthaltigen Frühstück 48% höher und nach einem fettarmen Frühstück 36% höher alsim Nüchternzustand. Die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M-2 (N-Oxid) und M-5 (N-Oxide und

N-Desmethyl) ist im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand höher, wenn Regorafenib miteinem fettarmen Frühstück eingenommen wird, und niedriger, wenn die Einnahme mit einerfettreichen Mahlzeit erfolgt.

Die Plasmakonzentrations-Zeit-Profile sowohl für Regorafenib als auch für die zirkulierenden

Hauptmetaboliten wiesen mehrere Spitzen im Verlauf des 24-stündigen Dosierungsintervalls auf, dieauf den enterohepatischen Kreislauf zurückgeführt werden. Die in-vitro-Proteinbindung von

Regorafenib an menschliche Plasmaproteine ist hoch (99,5%). Die in-vitro-Proteinbindung von M-2und M-5 ist höher (99,8% bzw. 99,95%) als die von Regorafenib. Die Metaboliten M-2 und M-5 sindschwache P-Gp-Substrate. Der Metabolit M-5 ist ein schwaches BCRP-Substrat.

Regorafenib wird hauptsächlich in der Leber durch oxidative Verstoffwechselung durch CYP3A4,aber auch durch Glucuronidierung durch UGT1A9 metabolisiert. Zwei Haupt- und sechs

Nebenmetaboliten von Regorafenib wurden im Plasma identifiziert. Die zirkulierenden

Hauptmetaboliten von Regorafenib im menschlichen Plasma sind M-2 (N-Oxid) und M-5 (N-Oxidund N-Desmethyl), die pharmakologisch aktiv sind und im Steady State ähnliche Konzentrationen wie

Regorafenib aufweisen. Die weitere Metabolisierung von M-2 erfolgt sowohl durch oxidativen Abbauüber CYP3A4 als auch durch UGT1A9-vermittelte Glucuronidierung.

Die Metaboliten können im Magen-Darm-Trakt durch die mikrobielle Flora reduziert oderhydrolysiert werden, was die Resorption des unkonjugierten Wirkstoffs und der unkonjugierten

Metaboliten ermöglicht (enterohepatischer Kreislauf).

Nach oraler Anwendung liegt die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Regorafenib und seinem

Metaboliten M-2 im Plasma in verschiedenen Studien zwischen 20 und 30 Stunden. Die mittlere

Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten M-5 liegt bei ungefähr 60 Stunden (zwischen 40 und100 Stunden).

Ungefähr 90% der radioaktiv markierten Dosis wurden innerhalb von 12 Tagen nach der Anwendungausgeschieden, wobei etwa 71% der Dosis mit den Fäzes (47% als Muttersubstanz, 24% als

Metaboliten) und etwa 19% der Dosis mit dem Urin in Form von Glucuroniden ausgeschiedenwurden. Unter Steady State-Bedingungen sank die Ausscheidung der Glucuronide im Urin unter 10%.

Die Muttersubstanz in den Fäzes kann vom Abbau von Glucuroniden oder der Reduktion des

Metaboliten M-2 (N-Oxid) im Darm sowie vom nicht resorbierten Regorafenib stammen.

M-5 kann im Gastrointestinaltrakt durch die Mikroflora zu M-4 reduziert werden, wodurch die

Reabsorption von M-4 ermöglicht wird (enterohepatischer Kreislauf). M-5 wird schließlich über M-4als M-6 (Carboxylsäure) in den Fäzes ausgeschieden.

Im Steady State erhöht sich die systemische Bioverfügbarkeit von Regorafenib proportional bei Dosenvon bis zu 60 mg und unterproportional bei Dosen von mehr als 60 mg. Eine Anreicherung von

Regorafenib im Steady State führt zu einem etwa 2-fachen Anstieg der Konzentration im Plasma, wasmit der Eliminationshalbwertszeit und der Dosierungshäufigkeit übereinstimmt. Im Steady Stateerreicht Regorafenib nach oraler Anwendung von 160 mg Regorafenib mittlere maximale

Plasmakonzentrationen von etwa 3,9 mg/l (8,1 Mikromolar) und die Peak-to-Trough-Ratio dermittleren Plasmakonzentrationen liegt bei weniger als 2.

Beide Metaboliten, M-2 und M-5, zeigen eine nichtlineare Akkumulation, die durch enterohepatisches

Recycling oder Sättigung des UGT1A9-Signalwegs verursacht sein könnte. Während die

Plasmakonzentrationen von M-2 und M-5 nach Gabe einer Einzeldosis von Regorafenib wesentlichniedriger liegen als die der Muttersubstanz, sind die Plasmakonzentrationen von M-2 und M-5 im

Steady State mit der Konzentration von Regorafenib vergleichbar.

Die Bioverfügbarkeit von Regorafenib und seinen Metaboliten M-2 und M-5 bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist vergleichbar mit der bei Patienten mit normaler

Einige wenige Daten von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) deutendarauf hin, dass nach einer Einzeldosis von 100 mg Regorafenib eine vergleichbare Bioverfügbarkeitwie bei Patienten mit normaler Leberfunktion vorliegt. Für Patienten mit Child-Pugh C (schwerer

Leberfunktionsstörung) liegen keine Daten vor. Regorafenib wird vorwiegend über die Lebereliminiert und die Bioverfügbarkeit könnte in dieser Patientengruppe erhöht sein.

Die verfügbaren klinischen Daten und ein physiologiebasiertes pharmakokinetisches Model zeigen,dass die Bioverfügbarkeit von Regorafenib und seinen Metaboliten M-2 und M-5 im Steady State bei

Patienten mit leichter, oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit der bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion vergleichbar ist.

Die Bioverfügbarkeit von Regorafenib war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungverglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich, während die Bioverfügbarkeit der

Metaboliten M-2 und M-5 unter Steady State-Bedingungen um ungefähr 30% sank, was als nichtklinisch relevant erachtet wurde.

Die Pharmakokinetik von Regorafenib wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nichtuntersucht. Das physiologiebasierte pharmakokinetische Modell prädiziert jedoch keine relevanten

Änderungen der Bioverfügbarkeit bei diesen Patienten.

Das Alter beeinflusste innerhalb des untersuchten Altersbereiches (29-85 Jahre) die Pharmakokinetikvon Regorafenib nicht.

Die Pharmakokinetik von Regorafenib wird durch das Geschlecht nicht beeinflusst.

Die Bioverfügbarkeit von Regorafenib bei verschiedenen asiatischen Populationen (chinesisch,japanisch, koreanisch) liegt im gleichen Bereich wie die bei Kaukasiern.

Kardiale Elektrophysiologie/QT-Verlängerung

In einer entsprechenden QT-Studie wurde bei männlichen und weiblichen Krebspatienten nach

Anwendung von 160 mg Regorafenib im Steady State keine QTc-verlängernde Wirkung beobachtet.

Nach wiederholter Dosierung bei Mäusen, Ratten und Hunden wurden unerwünschte Wirkungen ineiner Reihe von Organen beobachtet, hauptsächlich in Niere, Leber, Verdauungstrakt, Schilddrüse,lympho-/hämatopoetisches System, endokrines System, Reproduktionssystem und Haut. In der26-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten wurde eine geringfügigerhöhte Inzidenz einer Verdickung der Atrioventrikularklappen des Herzens festgestellt.

Möglicherweise ist dies auf die Beschleunigung eines altersbedingten physiologischen Prozesseszurückzuführen. Diese Wirkungen traten bei einer systemischen Bioverfügbarkeit auf, die im Bereichder erwarteten humanen Exposition oder darunter lag (basierend auf AUC-Vergleichen).

Bei jungen und heranwachsenden Tieren als auch bei juvenilen Ratten waren Veränderungen der

Zähne und Knochen sowie unerwünschte Wirkungen auf die Geschlechtsorgane stärker ausgeprägt,was auf ein potenzielles Risiko bei Kindern und Jugendlichen hindeutet.

Es wurden keine besonderen Studien hinsichtlich der Fertilität durchgeführt. Allerdings muss,basierend auf morphologischen Veränderungen der Hoden, Eierstöcke und der Gebärmutter, die nachwiederholter Gabe bei Ratten und Hunden von Dosierungen unterhalb der erwarteten humanen

Exposition beobachtet wurden (basierend auf AUC-Vergleichen), eine potenzielle Beeinträchtigungder männlichen und weiblichen Reproduktionsfähigkeit durch Regorafenib in Betracht gezogenwerden. Die beobachteten Veränderungen waren nur zum Teil reversibel.

Eine Wirkung von Regorafenib auf die intrauterine Entwicklung wurde bei Kaninchen bei

Expositionen gezeigt, die unterhalb der zu erwartenden Exposition beim Menschen (basierend auf

AUC-Vergleichen) lagen. Die wichtigsten Befunde waren Fehlbildungen des Harnsystems, Herzensund wichtiger Gefäße sowie des Skeletts.

Es lagen keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial von Regorafenib vor, das mittels

Standardassays in vitro und in vivo bei Mäusen untersucht wurde.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Regorafenib durchgeführt.

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Regorafenib das Potential hat,persistent, bioakkumulativ und toxisch für die Umwelt zu sein und ein Risiko für

Oberflächengewässer und Sedimente darstellen kann (siehe Abschnitt 6.6).

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Povidon (K25)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)(3-sn-Phosphatidyl)cholin (gewonnen aus Soja)

Macrogol (3350)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nach Anbruch der Flasche ist das Arzneimittel 7 Wochen lang haltbar. Danach muss das Arzneimittelentsorgt werden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Weiße, opake HDPE-Flasche mit einem Schraubdeckel aus PP/PP (Polypropylen) mit Dichteinsatzund einem Molekularsieb als Trockenmittel.

Jede Flasche enthält 28 Filmtabletten.

Packung mit 28 Filmtabletten.

Packung mit 84 (3 Flaschen mit jeweils 28) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Trockenmittel in der Flasche aufbewahren.

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bayer AG51368 Leverkusen

Deutschland

EU/1/13/858/001

EU/1/13/858/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. August 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Mai 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.