STIVARGA 40mg comprimate filmate prospect medicament

Stivarga 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine regorafenib 40 mg.

Fiecare doză zilnică de 160 mg conţine sodiu 2,438 mmol (sau 56,06 mg) (vezi pct. 4.4).

Fiecare doză zilnică de 160 mg conţine lecitină (derivată din soia) 1,68 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate, de formă ovală, de culoare roz-pal, cu lungimea de 16 mm şi lăţimea de 7 mm, marcate cu textul 'Bayer“ pe una dintre fețe şi cu '40“ pe cealaltă față.

Stivarga este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu:

- neoplasm colorectal (CCR - cancer colorectal) metastazat, cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt consideraţi candidaţi pentru tratamentele disponibile.

Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, un tratament anti-VEGF (Vascular

Endothelial Growth Factor) şi un tratament anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) (vezi pct. 5.1).

- tumori stromale gastrointestinale (GIST - GastroIntestinal Stromal Tumour) nerezecabile sau metastazate, care au prezentat progresie a bolii sau care nu au tolerat tratamentul anterior cu imatinib și sunitinib.

- carcinom hepatocelular (CHC), care au fost tratați anterior cu sorafenib.

Stivarga trebuie prescris de către medici cu experienţă în administrarea tratamentului anti-neoplazic.

Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.

Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi aminteşte. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare.

Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile (vezi pct. 4.4).

Pacienţii cu indice de performanţă (IP) ECOG egal cu 2 sau mai mare au fost excluşi din studiile clinice. Datele provenite de la pacienţi cu IP ECOG ≥ 2 sunt limitate.

Este posibil să fie necesară întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor pe baza siguranţei şi a tolerabilităţii individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat).

Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg.

Pentru modificări recomandate ale dozei și măsurile care trebuie luate în cazul reacţiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, vezi Tabelul 1.

Tabelul 1: Modificări recomandate şi măsurători ale dozelor pentru RCMP

Modificări recomandate şi măsurători ale

Gradul toxicităţii cutanate Apariţie dozelor

Se menţine doza şi se aplică imediat măsuri

Gradul 1 Oricare medicale de susţinere pentru ameliorarea simptomatică.

Se scade doza cu 40 mg (un comprimat) şi se aplică imediat măsuri medicale de susţinere.

Dacă nu apare nicio ameliorare, în pofida reducerii dozei, se întrerupe tratamentul timp

Prima apariţie de cel puţin 7 zile, până când efectele toxice se remit până la Gradul 0-1.

Doza poate fi crescută din nou în funcţie de decizia medicului.

Se întrerupe tratamentul până când efectele

Nicio ameliorare toxice se remit la Gradul 0-1.

în decurs de 7 zile Atunci când se reîncepe tratamentul, se scade

Gradul 2 sau a doua doza cu 40 mg (un comprimat).

apariţie Doza poate fi crescută din nou în funcţie de decizia medicului.

Se întrerupe tratamentul până când efectele toxice se reduc la Gradul 0-1.

Atunci când se reîncepe tratamentul, se scade

A treia apariţie doza cu 40 mg (un comprimat).

Doza poate fi crescută din nou în funcţie de decizia medicului.

Se întrerupe permanent tratamentul cu

A patra apariţie

Stivarga.

Se aplică imediat măsurile medicale de susţinere.

Se întrerupe tratamentul timp de cel puţin 7 zile, până când efectele toxice se remit la

Gradul 3 Prima apariţie Gradul 0-1.

Atunci când se reîncepe tratamentul, se scade doza cu 40 mg (un comprimat).

Doza poate fi crescută din nou în funcţie de decizia medicului.

Modificări recomandate şi măsurători ale

Gradul toxicităţii cutanate Apariţie dozelor

Se aplică imediat măsurile medicale de susţinere. Se întrerupe tratamentul timp de cel puţin 7 zile, până când efectele toxice se

A doua apariţie remit la Gradul 0-1.

Atunci când se reîncepe tratamentul, se scade doza cu 40 mg (un comprimat).

Se întrerupe permanent tratamentul cu

A treia apariţie

Stivarga.

Pentru măsurile recomandate şi modificările dozelor în caz de valori anormale ale testelor funcţionale hepatice considerate a fi legate de tratamentul cu Stivarga, vezi Tabelul 2 (vezi de asemenea pct. 4.4).

Tabelul 2: Măsuri recomandate şi modificări ale dozelor în cazul valorilor anormale ale testelor funcţionale hepatice legate de administrarea medicamentului

Concentraţii plasmatice crescute

Apariţie Măsuri recomandate şi modificarea dozelor ale ALAT şi/sau

ASAT observate ≤5 ori faţă de limita Se continuă tratamentul cu Stivarga.

superioară a valorilor Se monitorizează săptămânal funcţia hepatică până

Orice apariţie normale (LSVN) când transaminazele revin la valori < 3 ori faţă de (maxim Gradul 2) LSVN (Gradul 1) sau la valorile iniţiale.

Se întrerupe tratamentul cu Stivarga. > 5 ori LSVN

Se monitorizează săptămânal transaminazele până ≤20 ori LSVN atunci când acestea revin la valori < 3 ori faţă de (Gradul 3)

LSVN sau la valorile iniţiale.

Prima apariţie Se reîncepe tratamentul: dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, se reîncepe tratamentul cu Stivarga, se reduce doza cu 40 mg (un comprimat) şi se monitorizează săptămânal funcţia hepatică, timp de cel puţin 4 săptămâni.

Reapariţie Se întrerupe permanent tratamentul cu Stivarga.

> 20 ori LSVN

Orice apariţie Se întrerupe permanent tratamentul cu Stivarga.

(Gradul 4)

Se întrerupe permanent tratamentul cu Stivarga.

> 3 ori LSVN Se monitorizează săptămânal funcţia hepatică, până (Gradul 2 sau mai la remisie sau până la revenirea la valorile iniţiale.

mare) cu valori Excepţie: tratamentul pacienţilor cu sindrom Gilbert

Orice apariţie concomitente ale şi care prezintă valori crescute ale transaminazelor bilirubinei > 2 ori trebuie efectuat conform recomandărilor menţionate

LSVN mai sus cu privire la valorile crescute observate ale

ALAT şi/sau ASAT.

Regorafenib se elimină în principal pe cale hepatică.

În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte expunerea, siguranţa sau eficacitatea între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) şi între cei cu funcţie hepatică normală. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.

Deoarece sunt disponibile numai date limitate privind pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B), nu se pot face recomandări privind dozele. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea strictă privind siguranţa generală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu se recomandă utilizarea Stivarga la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Stivarga nu a fost studiat la această categorie de pacienţi.

Datele clinice disponibile indică o expunere similară la regorafenib și la metaboliții săi M-2 și M-5 la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (vezi de asemenea pct. 5.2).

În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte expunerea, siguranţa şi eficacitatea între pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) şi cei mai tineri (vezi de asemenea pct. 5.2).

În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte expunerea, siguranţa şi eficacitatea între pacienţii de gen masculin şi feminin. Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de gen (vezi de asemenea pct. 5.2).

În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte expunerea sau eficacitatea între pacienţii aparţinând unor grupuri etnice diferite. S-a observat o incidență crescută a reacției cutanate mână-picior (RCMP)/a sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară, a modificărilor importante ale valorilor testelor funcționale hepatice și a disfuncției hepatice la pacienții asiatici (în special la pacienţii japonezi) tratați cu Stivarga, comparativ cu pacienții caucazieni.

Pacienții asiatici tratați cu Stivarga în studiile clinice au provenit în special din Asia de Est (~90%).

Datele privind utilizarea regorafenib la populația de pacienţi de rasă neagră sunt limitate.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de apartenența etnică (vezi pct. 5.2).

Stivarga nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţia de neoplasm colorectal metastazat.

Siguranța și eficacitatea regorafenib la pacienții cu vârsta sub 18 ani, în indicația privind tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale (GIST) nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Stivarga nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicația carcinom hepatocelular.

Stivarga se administrează pe cale orală.

Stivarga trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă, după o masă uşoară care conţine mai puţin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă uşoară (cu un conţinut lipidic scăzut) include 1 porţie de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere şi 1 ceaşcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

La pacienţii cărora li s-a administrat Stivarga s-au observat frecvent modificări ale testelor funcţionale hepatice (alanin-aminotransferaza [ALAT/TGP], aspartat-aminotransferaza [ASAT/TGO] şi bilirubina). La un procent mic de pacienţi s-au raportat modificări importante ale testelor funcţiei hepatice (de gradul 3 sau 4) şi disfuncţie hepatică cu manifestări clinice (incluzând insuficiența hepatică și evoluţie letală) (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice s-a observat o incidență crescută a modificărilor importante ale valorilor testelor funcționale hepatice și a disfuncției hepatice la pacienții asiatici (în special la pacienţii japonezi) tratați cu Stivarga, comparativ cu pacienții caucazieni (vezi pct. 4.2).

Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice (ALAT/TGP, ASAT/TGO şi bilirubină) înaintea iniţierii tratamentului cu Stivarga şi monitorizarea strictă (la intervale de cel mult două săptămâni) pe parcursul primelor 2 luni de tratament. În continuare, monitorizarea periodică trebuie efectuată cel puţin lunar şi în conformitate cu evoluţia clinică.

Regorafenib este un inhibitor al uridin-difosfat-glucuronozil-transferazei (UGT 1A1 - uridine diphosphate glucuronosyl transferase) (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu sindrom Gilbert poate apărea hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) uşoară.

Pentru pacienţii cu valori anormale ale testelor funcţionale hepatice, considerate a fi legate de tratamentul cu Stivarga (în care nu sunt evidente cauze alternative, cum sunt colestaza post-hepatică sau progresia bolii), trebuie modificată doza şi trebuie urmate recomandările privind monitorizarea prezentate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.2).

Regorafenib se elimină în principal pe cale hepatică.

Se recomandă monitorizarea strictă a siguranţei globale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi de asemenea pct. 4.2 și pct. 5.2). Nu se recomandă utilizarea Stivarga la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Stivarga nu a fost studiat la această categorie de pacienţi, iar expunerea poate fi crescută la aceşti pacienţi.

Stivarga a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor, dintre care unele au fost letale (vezi pct.

4.8).

În cazurile de agravare a infecției, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Stivarga.

Stivarga a fost asociat cu o incidenţă crescută de evenimente hemoragice, unele dintre acestea fiind letale (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu afecţiuni care predispun la sângerare şi la cei cărora li se administrează concomitent anticoagulante (de exemplu warfarină şi fenprocumonă) sau alte medicamente care cresc riscul de sângerare se impune monitorizarea hemogramei şi a parametrilor coagulării. Screeningul și tratamentul ulterior al varicelor esofagiene la pacienții cu ciroză hepatică trebuie efectuate conform standardelor de îngrijire înainte de începerea tratamentului cu Stivarga. În cazul sângerării severe care necesită intervenţie medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Stivarga.

În cazul pacienților tratați cu Stivarga au fost raportate perforații (inclusiv letale) și fistule gastrointestinale (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente sunt, de asemenea, cunoscute ca fiind complicații frecvente legate de boală la pacienții cu malignități intra-abdominale. Este recomandată întreruperea tratamentului cu Stivarga la pacienții care dezvoltă perforații sau fistule gastrointestinale.

Stivarga a fost asociat cu o incidenţă crescută a cazurilor de ischemie şi infarct miocardic (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu angină pectorală instabilă sau angină pectorală cu debut recent (într-un interval de 3 luni de la începerea tratamentului cu Stivarga), infarct miocardic recent (în interval de 6 luni de la începerea tratamentului cu Stivarga) şi cei cu insuficienţă cardiacă de grad 2 conform clasificării New

York Heart Association (NYHA) sau mai mare au fost excluşi din studiile clinice.

Pacienţii cu cardiopatie ischemică în antecedente trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor şi simptomelor clinice de ischemie miocardică. La pacienţii care prezintă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se recomandă întreruperea tratamentului cu Stivarga până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Stivarga trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor şi a riscurilor potenţiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Stivarga trebuie oprită definitiv.

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (PRES - Posterior reversible encephalopathy syndrome)

S-a raportat apariţia PRES în asociere cu tratamentul cu Stivarga (vezi pct. 4.8). Semnele şi simptomele PRES includ convulsii, cefalee, modificare a statusului mental, tulburări de vedere sau cecitate corticală, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Diagnosticul de PRES necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. La pacienţii care dezvoltă PRES se recomandă întreruperea tratamentului cu Stivarga, asociată cu controlul hipertensiunii arteriale şi cu tratamentul medical de susţinere al celorlalte simptome.

Stivarga a fost asociat cu o incidenţă crescută a cazurilor de hipertensiune arterială (vezi pct. 4.8).

Tensiunea arterială trebuie controlată înainte de începerea tratamentului cu Stivarga. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi tratamentul hipertensiunii arteriale în conformitate cu practica medicală standard. În cazurile de hipertensiune arterială severă sau persistentă în pofida tratamentului medical adecvat, administrarea trebuie întreruptă temporar şi/sau dozele trebuie reduse, conform opiniei medicului (vezi pct. 4.2). Administrarea Stivarga trebuie întreruptă în cazul apariţiei unei crize hipertensive.

Utilizarea inhibitorilor căii VEGF la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Stivarga, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Microangiopatia trombotică (MAT), inclusiv purpura trombotică trombocitopenică (PTT), a fost asociată cu utilizarea regorafenibului (vezi pct. 4.8). Diagnosticul de MAT trebuie avut în vedere la pacienții care prezintă anemie hemolitică, trombocitopenie, fatigabilitate, manifestări neurologice fluctuante, insuficiență renală și febră. Terapia cu regorafenib trebuie oprită la pacienții care dezvoltă

MAT și este necesar un tratament prompt. S-a observat remiterea efectelor MAT după oprirea tratamentului.

Având în vedere faptul că medicamentele cu proprietăţi anti-angiogene pot suprima sau interfera cu procesul de vindecare a plăgilor, ca măsură de precauţie, la pacienţii cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu Stivarga. Decizia de a relua tratamentul cu Stivarga după o intervenţie chirurgicală majoră trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a vindecării adecvate a plăgilor.

Reacţia cutanată mână-picior (RCMP) sau sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară şi erupţia cutanată tranzitorie reprezintă reacţiile adverse dermatologice observate cel mai frecvent în cazul administrării Stivarga (vezi pct. 4.8.). În cadrul studiilor clinice, s-a observat o incidență crescută a

RCMP la pacienții asiatici (în special la pacienţii japonezi) tratați cu Stivarga, comparativ cu pacienții caucazieni (vezi pct. 4.2). Măsurările de prevenire a RCMP includ controlul formării calusurilor şi utilizarea unor talonete pentru pantofi şi a mănuşilor pentru a preveni stresul de presiune la nivelul tălpilor şi palmelor. Tratamentul RCMP poate include utilizarea cremelor cheratolitice (de exemplu, creme pe bază de uree, acid salicilic sau alfa-hidroxi-acizi, aplicate în strat fin numai la nivelul zonelor afectate) şi a cremelor emoliente (aplicate în mod liber) pentru ameliorarea simptomelor. Trebuie avute în vedere scăderea dozelor şi/sau întreruperea temporară a administrării Stivarga, sau, în cazurile severe sau persistente, oprirea permanentă a administrării Stivarga (vezi pct. 4.2).

Stivarga a fost asociat cu o incidenţă crescută a modificărilor electrolitice (incluzând hipofosfatemie, hipocalcemie, hiponatremie şi hipopotasemie) şi metabolice (incluzând creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale hormonului de stimulare tiroidiană, lipazei şi amilazei). Aceste modificări sunt în general de severitate uşoară până la moderată, nu se asociază cu manifestări clinice şi nu necesită de obicei întreruperea administrării sau scăderi ale dozelor. Se recomandă monitorizarea parametrilor biochimici şi metabolici pe parcursul tratamentului cu Stivarga şi, dacă este necesar, începerea tratamentului adecvat de substituţie, în conformitate cu practica clinică standard. În cazul unor modificări semnificative, persistente sau recurente, trebuie avută în vedere întreruperea administrării sau scăderea dozei, sau oprirea permanentă a administrării Stivarga (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conține 56,06 mg sodiu per doza zilnică de 160 mg, echivalent cu 3% din doza zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 şi UGT1A9/inductori ai izoenzimei CYP3A4

Datele in vitro indică faptul că regorafenib este metabolizat de către citocromul CYP3A4 şi uridin- difosfat-glucuronozil-transferaza UGT1A9.

Administrarea de ketoconazol (400 mg timp de 18 zile), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4, concomitent cu o doză unică de regorafenib (160 mg în ziua a 5-a) a determinat creşterea expunerii medii (ASC - aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp) la regorafenib cu aproximativ 33% şi o scădere a expunerii medii la metaboliţii activi, M-2 (N-oxid) şi M-5 (N-oxid şi

N-demetil), cu aproximativ 90%. Se recomandă evitarea utilizării concomitente a inhibitorilor puternici ai activităţii izoenzimei CYP3A4 (de exemplu claritromicină, suc de grepfrut, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicină şi voriconazol) deoarece, la starea de echilibru, influenţa acestora asupra expunerii la regorafenib şi metaboliţii acestuia nu a fost studiată.

Administrarea unui inhibitor puternic al UGT1A9 (de exemplu acid mefenamic, diflunisal şi acid niflumic) concomitent cu tratamentul cu regorafenib trebuie evitată deoarece, la starea de echilibru, influenţa inhibitorilor respectivi asupra expunerii la regorafenib şi metaboliţii acestuia nu a fost studiată.

Administrarea rifampicinei (600 mg timp de 9 zile), un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4, concomitent cu o doză unică de regorafenib (160 mg în ziua a 7-a) a determinat scăderea ASC a regorafenib cu aproximativ 50%, o creştere de 3-4 ori a expunerii medii la metabolitul activ M-5, şi nicio modificare a expunerii la metabolitul activ M-2. Alţi inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi sunătoarea) pot creşte, de asemenea, metabolizarea regorafenib. Inductorii puternici ai izoenzimei CYP3A4 trebuie evitaţi sau trebuie avută în vedere o selectare a unui medicament alternativ administrat concomitent, cu potenţial inductor nul sau minim asupra izoenzimei CYP3A4.

Datele in vitro indică faptul că atât regorafenib cât şi metabolitul său activ M-2 inhibă glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1 şi UGT1A9, în timp ce metabolitul M-5 inhibă numai

UGT1A1 la concentraţiile plasmatice obţinute in vivo la starea de echilibru. Administrarea regorafenib cu o pauză de 5 zile înainte de administrarea de irinotecan a determinat o creştere cu aproximativ 44% a ASC a SN-38, un substrat al UGT1A1 şi un metabolit activ al irinotecanului. De asemenea, s-a observat o creştere a ASC a irinotecanului de aproximativ 28%. Aceasta indică faptul că administrarea concomitentă de regorafenib poate creşte expunerea sistemică la substraturile UGT1A1 şi UGT1A9.

Substraturi ale proteinei de rezistenţă la antineoplazice din cancerul mamar (BCRP - Breast cancer resistance protein) şi ale glicoproteinei P

Administrarea de regorafenib (160 mg timp de 14 zile) înaintea administrării unei doze unice de rosuvastatină (5 mg), un substrat al BCRP, a determinat o creştere de 3,8 ori a expunerii medii (ASC) a rosuvastatinei şi o creştere de 4,6 ori a Cmax.

Acest lucru indică faptul că administrarea concomitentă de regorafenib poate creşte concentraţiile plasmatice ale altor substraturi ale BCRP administrate concomitent (de exemplu, metotrexat, fluvastatină, atorvastatină). În consecinţă, se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru semne şi simptome ale expunerii crescute la substraturile BCRP.

Date clinice indică faptul că regorafenib nu are un efect asupra farmacocineticii digoxinei. În consecinţă, poate fi administrat concomitent cu substraturi ale glicoproteinei P, cum este digoxina, fără a avea o interacţiune medicamentoasă relevantă clinic.

Inhibitori ai glicoproteinei-P și ai BCRP/Inductori ai glicoproteinei-P și ai BCRP

Studiile in vitro indică faptul că metaboliții activi M-2 și M-5 sunt substraturi pentru glicoproteina-P și

BCRP. Inhibitorii și inductorii BCRP și ai glicoproteinei-P pot influența expunerea la M-2 și M-5.

Semnificația clinică a acestor constatări nu este cunoscută (vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Datele in vitro indică faptul că regorafenib este un inhibitor competitiv al citocromilor CYP2C8 (valoare Ki 0,6 micromolar), CYP2C9 (valoare Ki 4,7 micromolar), CYP2B6 (valoare Ki 5,2 micromolar) la concentraţiile plasmatice obţinute in vivo la starea de echilibru (concentraţia plasmatică maximă 8,1 micromolar). Potenţa inhibitorie in vitro asupra CYP3A4 (valoare Ki 11,1 micromolar) şi CYP2C19 (valoare Ki 16,4 micromolar) a fost mai puţin pronunţată.

S-a efectuat un studiu clinic cu substrat de probă pentru a evalua efectul unei doze de regorafenib 160 mg, administrată timp de 14 zile, asupra farmacocineticii substraturilor de probă ale izoenzimelor

CYP2C8 (rosiglitazonă), CYP2C9 (warfarină-S), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (midazolam).

Datele de farmacocinetică arată că regorafenib poate fi administrat concomitent cu substraturi ale izoenzimelor CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 şi CYP2C19 fără interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Profilul concentraţie-timp indică faptul că regorafenib şi metaboliţii acestuia pot pătrunde în circulaţia enterohepatică (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu neomicină, un medicament antimicrobian care este absorbit în proporţii scăzute şi care este utilizat pentru eradicarea microflorei gastro-intestinale (aceasta poate interfera cu circulaţia enterohepatică a regorafenib) nu a avut niciun efect asupra expunerii la regorafenib, dar s-a înregistrat o scădere de aproximativ 80% a expunerii la metaboliţii activi M-2 şi M-5 care au arătat in vitro şi in vivo activitate comparabilă din punct de vedere farmacologic cu cea a regorafenib. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a interacţiunii cu neomicina, dar poate duce la o eficacitate scăzută a regorafenib. Interacţiunile farmacocinetice cu alte antibiotice nu au fost studiate.

Regorafenib, M-2 şi M-5 sunt susceptibili pentru a intra în circuitul enterohepatic (vezi pct. 5.2).

Medicamentele agenţi chelatori ai acizilor biliari, cum sunt colestiramina şi cholestagelul, pot interacţiona cu regorafenib, formând complexe insolubile care pot afecta absorbţia (sau reabsorbţia), rezultând astfel o expunere potenţial scăzută. Semnificaţia clinică a acestor interacţiuni potenţiale nu este cunoscută, dar poate duce la o scădere a eficacităţii regorafenib.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la faptul că regorafenib poate provoca afectare fetală.

Femeile aflate la vârsta fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului.

Nu există date provenite din utilizarea regorafenib la femeile gravide.

Pe baza mecanismului de acţiune al acestuia, se suspectează că regorafenib provoacă afectare fetală atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Stivarga nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar şi după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă şi a riscului pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă regorafenib sau metaboliţii acestuia se elimină în laptele uman.

La şobolani, regorafenib sau metaboliţii acestuia se elimină în laptele matern. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Regorafenib poate afecta creşterea şi dezvoltarea sugarului (vezi pct. 5.3).

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Stivarga.

Nu există date cu privire la efectul Stivarga asupra fertilităţii la om. Rezultatele provenite din studiile la animale indică faptul că regorafenib poate afecta fertilitatea masculină şi feminină (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele Stivarga asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă în timpul tratamentului cu Stivarga pacienţii prezintă simptome care le afectează capacitatea de concentrare şi de reacţie, acestora li se recomandă să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până la dispariţia efectului medicamentului.

Profilul global de siguranţă al Stivarga se bazează pe datele provenite de la peste 4800 pacienţi trataţi în studiile clinice, incluzând datele dintr-un studiu de fază III controlat cu placebo, provenind de la 636 pacienți cu neoplasm colorectal metastazat (CCRm), 132 pacienți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) și 374 pacienți cu cacinom hepatocelular (CHC).

Profilul de siguranţă al regorafenib din aceste studii a fost in concordanţă cu rezultatele de siguranţă obţinute din studiul de faza III B, efectuat la 2872 pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, a căror boală a progresat după tratamentul cu tratamentele standard.

Cele mai grave reacţii adverse la medicament observate la pacienţii cărora li s-a administrat Stivarga sunt afectare hepatică severă, hemoragie, perforaţie gastro-intestinală și infecție.

Reacţiile adverse la medicament observate cel mai frecvent (≥ 30%) la pacienţii cărora li s-a administrat Stivarga sunt: durere, reacții cutanate mână-picior, astenie/fatigabilitate, diaree, scădere a apetitului alimentar şi a aportului alimentar, hipertensiune arterială și infecții.

Reacţiile adverse la medicament raportate în studiile clinice la pacienţii trataţi cu Stivarga sunt prezentate în Tabelul 3. Acestea sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi termenul MedDRA cel mai adecvat este utilizat pentru a descrie o anumită reacţie şi sinonimele acesteia şi patologiile asociate.

Reacţiile adverse la medicament sunt grupate în funcţie de frecvenţele acestora. Grupele de frecvenţă sunt definite prin următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare ( 1/10000 şi < 1/1000) şi frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3: Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii trataţi cu Stivarga

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Foarte Mai puţin Frecvență

Frecvente Rare organe frecvente frecvente necunoscut(MedDRA) ă

Infecţii şi infestări Infecţie*

Tumori benigne, kerato- maligne şi acantom/ nespecificate Carcinom (incluzând chisturi cutanat cu şi polipi) celule scuamoase

Tulburări Trombo- Leucopenie Microangio- hematologice şi citopenie patie limfatice Anemie trombotică

Tulburări ale Reacţii de sistemului imunitar hiper-sensibilitate

Tulburări endocrine Hipotiroidie

Tulburări Scădere a Hipo- metabolice şi de apetitului potasemie nutriţie alimentar şi Hipo-a aportului fosfatemie alimentar Hipo-calcemie

Hipo-natremie

Hipomag-neziemie

Hiper-uricemie

Des-hidratare

Tulburări ale Cefalee Sindrom de sistemului nervos Tremor encefalopatie

Neuropatie posterioară periferică reversibilă (PRES)

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Foarte Mai puţin Frecvență

Frecvente Rare organe frecvente frecvente necunoscut(MedDRA) ă

Tulburări cardiace Infarct miocardic

Tulburări vasculare Hemoragie* Crize Anevrisme

Hipertensiu hipertensive și disecții ne arterială arteriale

Tulburări Disfonie respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări Diaree Disgeuzie Perforaţie gastro-intestinale Stomatită Xerostomie gastro-

Vărsături Reflux intestinală*

Greață gastro- Fistulă gastro-

Constipație esofagian intestinală

Gastro- Pancreatită enterită

Tulburări Hiperbi- Afectare hepatobiliare lirubinemie hepatică

Creșteri ale severă valorilor (incluzând serice ale insuficiență transa- hepatică)*# minazelor

Afecţiuni cutanate Reacţii Alopecie Afectări ale Sindrom şi ale ţesutului cutanate Xerodermi unghiilor Stevens-subcutanat mână-picior e Eritem Johnson

** Erupţii polimorf Necroliză

Erupţii cutanate epidermică cutanate exfoliative toxică tranzitorii

Tulburări Spasme musculo-scheletice musculare şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi Proteinurie ale căilor urinare

Tulburări generale Astenie/ şi la nivelul locului fatigabilitatde administrare e

Durere***

Inflamaţii ale mucoaselor

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Foarte Mai puţin Frecvență

Frecvente Rare organe frecvente frecvente necunoscut(MedDRA) ă

Investigaţii Scădere în Creşteri ale diagnostice greutate amilazemiei

Creşteri ale lipazemiei

Valori anormale ale

Raportului

Interna-ţional

Normalizat

* s-au raportat cazuri letale

** sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară în terminologia MedDRA

*** Cel mai frecvent raportate tipuri de durere (≥10%) sunt durere abdominală și durere de spate. # conform criteriilor privind leziunile hepatice induse de medicamente (DILI - drug-induced liver injury) ale grupului de lucru format din experţi internaţionali cu privire la DILI

În majoritatea cazurilor de afectare hepatică severă, disfuncţia hepatică a debutat în primele 2 luni de tratament şi s-a caracterizat printr-un tipar hepatocelular de deteriorare, cu valori serice crescute ale transaminazelor >20xLSN, urmate de creşterea concentraţiilor plasmatice ale bilirubinei. În cadrul studiilor clinice, s-a observat o incidenţă crescută de afectare hepatică severă cu evoluţie letală la pacienţii japonezi (~1,5%) trataţi cu Stivarga, comparativ cu pacienţii care nu sunt japonezi (<0,1%).

În cadrul studiilor clinice de fază III, controlate cu placebo, incidenţa globală a hemoragiilor a fost de 18,2% la pacienţii cărora li s-a administrat Stivarga și de 9,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea cazurilor cu hemoragie la pacienţii trataţi cu Stivarga au avut severitate uşoară până la moderată (gradul 1 şi 2: 15,2%), în mod particular epistaxis (6,1%). Reacțiile letale la pacienţii trataţi cu Stivarga au fost mai puţin frecvente (0,7%) şi au inclus reacții la nivel cerebral, respirator, gastrointestinal şi genitourinar.

În cadrul studiilor clinice de fază III, controlate cu placebo, infecţiile au fost observate mai frecvent la pacienţii trataţi cu Stivarga, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (toate gradele:

31,6% faţă de 17,2 %). Majoritatea cazurilor de infecţii la pacienţii cărora li s-a administrat Stivarga au avut severitate uşoară până la moderată (gradul 1 şi 2: 23,0%) şi au inclus infecţii ale tractului urinar (5,7%), rinofaringită (4,0%), infecţii fungice sistemice şi muco-cutanate (3,3%), precum și pneumonie (2,6%). Reacții letale asociate cu infecția au fost observate mai frecvent la pacienții tratați cu Stivarga (1,0 %), comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (0,3%) și au fost în principal evenimente respiratorii.

În cadrul studiilor clinice de fază III, controlate cu placebo, incidenţa globală a reacției cutanate mână-picior a fost mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat Stivarga, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (toate gradele: 51,4% comparativ cu 6,5% la pacienții cu CRC, 66,7% comparativ cu 15,2% la pacienții cu GIST și 51,6% comparativ cu 7,3% la pacienții cu CHC).

Majoritatea cazurilor de reacţie cutanată mână-picior la pacienții cărora li s-a administrat Stivarga au apărut în timpul primului ciclu de tratament și au avut severitate uşoară până la moderată (Gradul 1 şi 2: 34,3% în cazul pacienților cu CCR, 44,7% în cazul pacienților cu GIST și 39,3% în cazul pacienților cu CHC). Incidența reacției cutanate mână-picior de gradul 3 a fost de 17,1% (în cazul pacienților cu CCR), 22,0% (în cazul pacienților cu GIST) și 12,3% (în cazul pacienților cu CHC).

Incidenţa generală a reacţiei cutanate mână-picior (74,8% în cazul pacienților cu CCR, 88,2% în cazul pacienților cu GIST și 67,1% în cazul pacienților cu CHC) a fost mai mare la pacienţii asiatici trataţi cu Stivarga, comparativ cu alte populaţii. La populaţia asiatică, incidenţa reacţiei cutanate mână-picior de gradul 3 a fost de 20,5% în cazul pacienților cu CCR, de 23,5% în cazul pacienților cu GIST și 13,5% în cazul pacienților cu CHC (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În cadrul studiilor clinice de fază III, controlate cu placebo, incidența generală a hipertensiunii arteriale a fost mai mare la pacienții tratați cu Stivarga, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (29,6% comparativ cu 7,5% în cazul pacienților cu CRC, 60,6% comparativ cu 25,8% în cazul pacienților cu GIST și 31,0% comparativ cu 6,2% în cazul pacienților cu CHC).

Majoritatea cazurilor de hipertensiune arterială la pacienţii trataţi cu Stivarga au apărut în timpul primului ciclu de tratament şi au avut severitate uşoară până la moderată (Gradul 1 şi 2: 20,9% în cazul pacienților cu CCR, 31,8% în cazul pacienților cu GIST și 15,8% în cazul pacienților cu CHC).

Incidenţa hipertensiunii de Grad 3 a fost de 8,7% (în cazul pacienților cu CCR), 28,0% (în cazul pacienților cu GIST) și 15,2% (în cazul pacienților cu CHC). În cadrul studiului clinic la pacienții cu

GIST s-a raportat un caz de hipertensiune arterială de gradul 4.

În cadrul studiilor clinice de fază III, controlate cu placebo, incidența totală a proteinuriei emergente la tratament a fost de 9,1% la pacienții tratați cu Stivarga, comparativ cu 1,9% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Dintre aceste evenimente, 35,6% în brațul cu Stivarga și 54,5% în brațul cu placebo au fost raportate ca nerecuperate/nerezolvate.

În cadrul tuturor studiilor clinice, evenimentele privind tulburările cardiace (toate gradele) la pacienții cărora li s-a administrat Stivarga s-au raportat mai frecvent (13,7% comparativ cu 6,5%) la pacienții în vârstă de 75 ani sau peste (N=410), comparativ cu pacienții cu vârsta sub 75 ani (N=4108) .

Valorile anormale ale analizelor de laborator rezultate în urma tratamentului, observate în cadrul studiilor de fază III controlate cu placebo sunt prezentate în Tabelul 4și Tabelul 4a (vezi, de asemenea pct. 4.4)

Tabelul 4: Valorile anormale ale analizelor de laborator rezultate în urma tratamentului, raportate în cadrul studiului de fază III controlat cu placebo la pacienţi cu CCR metastazat (CORRECT), GIST (GRID) și CHC (RESORCE) mCRC (CORRECT) GIST (GRID) CHC (RESORCE)

Stivarga Placebo Stivarga Placebo Stivarga Placebo Stivarga Placebo Stivarga Placebo Stivarga Placebo plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus

BSC BSC BSC BSC BSC BSC BSC BSC BSC BSC BSC BSC

Parametrul de laborator (n= 500) (n=253) (n= 500) (n=253) (n= 132) (n= 66) (n=132) (n= 66) (n= 374) (n=193) (n= (n=193) (în % din probele investigate) 374)

Gradul a Grade b Grade b

Toate gradele % Gradul 3/4 % Toate gradele % Gradul 3/4 % Toate gradele % Gradul 3/4 %

Tulburări hematologice şi limfatice

Scădere a valorii hemoglobinei 78,5 66,3 5.3 2,8 75,0 72,7 3,0 1,5 72,5 71.3 6.0 4.8

Scădere a numărului de trombocite 40,5 16,8 2.8 0,4 12,9 1,5 0,8 1,5 63,1 50.0 5.4 0

Scădere a numărului de neutrofile 2.8 0 0.6 0 15,9 12,1 3,1 3,0 13,6 14.9 3.0 1.0

Scădere a numărului de limfocite 54,1 34,8 9.3 4,0 29,9 24,2 7,6 3,0 67,8 58.5 17.4 11.7

Tulburări metabolice şi de nutriţie 59,3 18,3 1.2 1.2 16.7 4.5 1.5 0 23.4 10..3 0

Scădere a calcemiei 25,7 8,3 4.3 0.4 20.5 3.0 3.0 0 30.7 9.0 4.3 2.1

Scădere a potasemiei 57,4 11,1 31.1 3.6 54.5 3.1.2 1.5 70.4 31.4 33.9 6.9

Scădere a fosfatemiei

Creştere a bilirubinemiei 44,6 17,2,2 8,4 33,3 12,1 3,8 1,5 78,2 4.5 15.9 15.7

Creştere a valorilor serice ale 65,0 45,6 5,9 5,2 58,3 47,0 3,8 3,0 92,7 84.3 17.8 19.9

ASAT 45,2 29,8 5,5 3,2 39,4 39,4 4,6 1,5 70,4 58.6 6.2 4.7

Creştere a valorilor serice ale

ALAT

Tulburări renale şi ale căilor urinare 83,6 61,0 1,8 0,8 59,2 52,5 3,1 3,4 51,0 36,5 16.7 3,1

Creştere a valorilor INR* 23,7 16,6 4,2 1,6 9,3 12,5 1,6 4,7 44,4 35.4 0.7 2.1

Creştere a valorilor lipazemiei 46,0 18,7 11,4 4,4 14,4 4,6 0,8 0 40,5 27.0 14.2 8.7

Creştere a valorilor amilazemiei 25,5 16,7 2,6 2,4 - - - - 23,0 19.0 2.8 2.7 a Criteriile terminologice comune pentru evenimente adverse (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events ), Versiunea 3.0 b Criteriile terminologice comune pentru evenimente adverse (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events ), Versiunea 3.0

*INR (International Normalized Ratio)

BSC - Cel mai bun tratament de susţinere

Comparativ cu studiul global de fază III pentru CCR (CORRECT) în care au fost înrolați predominant pacienți caucazieni (~80%), în studiul asiatic de fază III pentru CCR (CONCUR) în care au fost înrolați predominant (> 90%) pacienți din Asia de Est, s-a observat o incidență mai mare a valorilor serice crescute ale enzimelor hepatice la pacienții tratați cu Stivarga.

Tabelul 4a: Valorile anormale ale analizelor de laborator ale enzimelor hepatice, rezultate în urma tratamentului, raportate în cadrul studiului de fază III controlat cu placebo efectuat la pacienţi asiatici cu CCR metastazat (CONCUR)

Stivarga plus BSC§ Placebo plus BSC§

Parametrii de laborator (N=136) (N=68) (în % din probele investigate) Toate Gradul Gradul Toate Gradul Gradul gradele* 3* 4* gradele* 3* 4*

Creştere a bilirubinemiei 66,7 7,4 4,4 32,8 4,5 0,0

Creştere a valorilor serice ale 69,6 10,4 0,7 47,8 3,0 0,0

ASAT

Creştere a valorilor serice ale 54,1 8,9 0,0 29,9 1,5 0,0

ALAT § Cel mai bun tratament de susţinere (BSC - Best Supportive Care)

* Criteriile terminologice comune pentru evenimente adverse (CTCAE - Common Terminology

Criteria for Adverse Events ), Versiunea 4.0

În cadrul studiilor clinice de fază III, controlate cu placebo, testele privind hormonul de stimulare tiroidiană (TSH) au arătat valori după momentul iniţial > LSVN la 34,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat Stivarga şi la 17,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. La 6,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Stivarga și la 1,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo s-au raportat valori ale TSH după momentul iniţial > 4 x LSVN. La 29,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat Stivarga şi la 20,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo s-au raportat concentraţii plasmatice de triiodotironină liberă (T3 liberă) după momentul iniţial sub limita inferioară a valorilor normale (< LIVN). La 8,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat Stivarga şi la 5,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo s-au raportat concentraţii plasmatice de tiroxină liberă (T4 liberă) după momentul iniţial < LIVN. În general, aproximativ 4,6% dintre pacienţii trataţi cu

Stivarga au dezvoltat hipotiroidism, cu necesitatea unui tratament de substituţie hormonală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Doza maximă de Stivarga în cadrul studiilor clinice a fost de 220 mg pe zi. Reacţiile adverse observate cel mai frecvent la această doză au fost: reacţii dermatologice, disfonie, diaree, inflamaţie a mucoaselor, xerostomie, scădere a apetitului alimentar, hipertensiune arterială şi fatigabilitate.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Stivarga. În cazul în care se suspectează supradozajul, administrarea Stivarga trebuie oprită imediat, trebuie iniţiat cel mai bun tratament de susţinere de către un profesionist din domeniul sănătăţii şi pacientul trebuie ţinut sub observaţie până la stabilizarea clinică.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-neoplazice, inhibitori ai protein-kinazei; codul ATC:

L01EX05

Regorafenib este un medicament cu administrare orală cu acţiune de inhibare tumorală, care blochează marcat protein-kinaze multiple, incluzând kinazele implicate în angiogeneza tumorală (VEGFR1, -2, -3, TIE2), în oncogeneză (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) în metastazare (VEGFR3, PDGFR, FGFR) și în imunitatea tumorală (CSF1R). În mod special, regorafenib inhibă

KIT mutant, un factor oncogen major pentru tumorile stromale gastrointestinale, blocând astfel proliferarea celulelor tumorale. În studiile preclinice, regorafenib a demonstrat activitate antitumorală marcată asupra unui spectru larg de modele tumorale, incluzând modele cum ar fi tumori colorectale, stromale gastrointestinale și hepatocelulare, prin intermediul acțiunii anti-angiogene şi al celei anti-proliferative. În plus, regorafenib a redus numărul macrofagelor asociate tumorilor și a prezentat efecte anti-metastazare in vivo. Metaboliţii principali la om (M-2 şi M-5) au prezentat eficacităţi similare în comparaţie cu regorafenib, pe modelele in vitro şi pe cele in vivo.

Eficacitatea şi siguranţa clinică a Stivarga au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază III, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, internaţional (CORRECT) efectuat la pacienţii cu neoplasm colorectal metastazat, cu progresie a bolii după eşecul tratamentului standard.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost Supravieţuirea Globală (OS - Overall Survival).

Criteriile secundare de evaluare au fost Supravieţuirea în Absenţa Progresiei Bolii (PFS - Progression

Free Survival), Rata Răspunsului Tumoral Obiectiv (ORR - Objective Tumour Response Rate) şi

Rata de Control a Bolii (DCR - Disease Control Rate).

În total, 760 pacienţi au fost randomizați în proporţie de 2:1 pentru a li se administra regorafenib 160 mg (4 comprimate de Stivarga, fiecare conţinând regorafenib 40 mg) pe cale orală, o dată pe zi plus cel mai bun tratament de susţinere (BSC - Best Supportive Care) (N=505) sau corespunzător placebo plus BSC (N=255), timp de 3 săptămâni de tratament, urmate de 1 săptămână fără tratament.

Doza zilnică medie administrată de regorafenib a fost de 147 mg.

Pacienţii au continuat tratamentul până în momentul progresiei bolii sau al apariţiei unor efecte toxice inacceptabile. S-a efectuat o analiză intermediară planificată în prealabil, în vederea evaluării eficacităţii în momentul în care au apărut 432 decese. Studiul a fost deschis după ce această analiză intermediară a OS, planificată în prealabil, a depăşit limita de eficacitate prespecificată.

Dintre cei 760 pacienţi randomizaţi, vârsta medie a fost de 61 de ani, 61% au fost bărbaţi, 78% au fost de rasă caucaziană şi toţi pacienţii au avut un indice de performanţă (IP) ECOG la momentul iniţial de 0 sau 1. În timpul tratamentului cu Stivarga, la 11,4% dintre pacienţi s-a raportat o valoare a IP

ECOG ≥ 2. Valoarea medie a duratei tratamentului şi a dozei zilnice, precum şi rata de modificare a dozei şi de reducere a dozei au fost similare cu cele observate la pacienţi cu o valoare raportată a IP

ECOG ≥ 2, cărora li s-a administrat placebo (8,3%). Majoritatea pacienţilor cu IP ECOG ≥ 2 au oprit tratamentul din cauza progresiei bolii. Localizarea principală a bolii a fost colonul (65%), rectul (29%) sau ambele (6%). KRAS de tip mutant s-a raportat la 57% dintre pacienţii incluşi în studiu.

La majoritatea pacienţilor (52%) s-au administrat cel mult 3 cicluri anterioare de tratament pentru boala metastazată. Tratamentul a inclus chimioterapie pe bază de fluoropirimidină, un tratament anti-VEGF şi, dacă pacientul prezenta gena KRAS de tip sălbatic, un tratament anti-EGFR.

Adăugarea Stivarga la BSC a determinat supravieţuirea semnificativ mai lungă, comparativ cu placebo plus BSC, cu o valoare pentru HR de 0,774, cu o valoare a p=0,005178 la testul log rank stratificat, [95% IÎ 0,636, 0,942] şi o supravieţuire globală mediană (OS) de 6,4 luni faţă de 5,0 luni (vezi

Tabelul 5 şi Figura 1). Supravieţuirea mediană în absenţa progresiei bolii (PFS) a fost semnificativ mai lungă la pacienţii cărora li s-a administrat Stivarga plus BSC (indice de risc HR 0,494, p < 0,000001, vezi Tabelul 5). Rata de răspuns (răspuns complet sau răspuns parţial) a fost de 1% şi 0,4% pentru pacienţii trataţi cu Stivarga şi respectiv cei la care s-a administrat placebo (p= 0,188432 unilaterală).

Rata de Control a Bolii (DCR) (răspuns complet, răspuns parţial sau boală stabilă) a fost semnificativ mai crescută la pacienţii trataţi cu Stivarga (41,0% faţă de 14,9%, p< 0,000001, unilaterală).

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul CORRECT

Mediana (95% IÎ)

Valoare p

Parametru de Indice de Risc (unilaterală) Stivarga plus BSC§ Placebo plus eficacitate (HR)* (IÎ 95%) (N=505) BSC§ (N=255)

Supravieţuirea 0,774 0,005178 6,4 luni 5,0 luni

Globală (OS) (0,636; 0,942) (5,9; 7,3) (4,4; 5,8)

Supravieţuirea 0,494 < 0,00000,9 luni 1,7 luni în Absenţa (0,419; 0,582) (1,9; 2,1) (1,7; 1,7)

Progresiei

Bolii(PFS)** § Cel mai bun tratament de susţinere (BSC - Best Supportive Care)

* Indice de risc (HR) < 1 în favoarea Stivarga

** pe baza evaluării investigatorului cu privire la răspunsul tumoral

Figura 1: Curba Kaplan-Meier cu privire la OS

Analizele de subgrup pentru OS şi PFS în funcţie de vârstă (< 65; ≥ 65), gen, IP ECOG, localizarea principală a bolii, timpul de la primul diagnostic de boală metastazată, tratamentul anterior împotriva neoplasmului, liniile anterioare de tratament pentru boala metastazată şi statusul mutaţiei KRAS a arătat un efect al tratamentului favorabil pentru regorafenib, faţă de placebo.

Rezultatele analizelor de subgrup în funcţie de statusul mutaţiilor KRAS istorice au arătat un efect al tratamentului pentru OS favorabil pentru regorafenib, faţă de placebo, pentru pacienţii cu tumori

KRAS de tip sălbatic, în timp ce un efect numeric scăzut a fost raportat la pacienţii cu tumori KRAS mutante; efectul favorabil al tratamentului regorafenib în ceea ce privește PFS a fost observat indiferent de statusul mutaţiilor KRAS. Indicele de risc (HR) (IÎ 95%) pentru OS a fost de 0,653 (0,476 la 0,895) la pacienţii cu tumori KRAS de tip sălbatic şi de 0,867 (0,670 la 1,123) la pacienţii cu tumori KRAS mutante, fără o evidenţă de heterogenitate asupra efectului tratamentului (test de interacţiune nesemnificativă). Indicele de risc (HR) (IÎ 95%) pentru PFS a fost de 0,475 (0,362 la 0,623) la pacienţii cu tumori KRAS de tip sălbatic şi de 0,525 (0,425 la 0,649) la pacienţii cu tumori

KRAS mutante.

Un al doilea studiu de fază III, internațional, multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (CONCUR) a evaluat eficacitatea și siguranța Stivarga la 204 pacienți asiatici cu cancer colorectal metastazat (> 90% din Asia de Est) tratați anterior, la care s-a înregistrat progresia bolii după eșecul chimioterapiei pe bază de fluoropirimidină. Numai 59,5% dintre pacienții înrolați în studiul CONCUR fuseseră tratați anterior cu medicamente care țintesc VEGF sau EGFR. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost OS. Adăugarea de Stivarga la BSC a dus la o supraviețuire semnificativ mai lungă, comparativ cu placebo plus BSC, cu un indice de risc de 0,550 (p = 0,000159 la testul log rank stratificat) și o OS mediană de 8,8 luni față de 6,3 luni [IÎ 95% 0,395, 0,765]. PFS a fost, de asemenea, mai lungă la pacienții la care s-a administrat Stivarga plus BSC (indice de risc:

0,311, p<0,000001), PFS mediană a fost de 3,2 luni pentru Stivarga față de 1,7 luni pentru placebo.

Profilul de siguranță al Stivarga plus BSC în studiul CONCUR a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat în studiul CORRECT.

Eficacitatea şi siguranţa clinică ale Stivarga au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază III (GRID), controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, internaţional, efectuat la pacienţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST), tratați anterior cu 2 inhibitori ai tirozin-kinazei (imatinib și sunitinib).

Analiza criteriului principal de evaluare a eficacității - Supravieţuirea în Absenţa Progresiei Bolii (PFS) a fost efectuată după apariția a 144 evenimente PFS (evaluare centrală în regim orb). Au fost evaluate, de asemenea, criteriile secundare care au inclus Timpul până la Progresia Bolii (TTP - Time

To Progression) și Supraviețuirea Globală (OS) (analiza intermediară).

În total, 199 pacienţi cu GIST au fost randomizați în proporţie de 2:1 pentru a li se administra regorafenib 160 mg plus cel mai bun tratament de susţinere (BSC; N=133), pe cale orală, o dată pe zi sau corespunzător placebo plus BSC (N=66), timp de 3 săptămâni de tratament, urmate de 1 săptămână fără tratament. Doza zilnică medie de regorafenib administrată a fost de 140 mg.

Pacienţii au continuat tratamentul până în momentul progresiei bolii sau până la apariţia unor efecte toxice inacceptabile. Pacienților cărora li s-a administrat placebo și la care a apărut progresia bolii li s-a permis utilizarea de regorafenib în regim deschis (opțiunea tratamentului încrucișat). Pacienților cărora li s-a administrat regorafenib la care a apărut progresia bolii și pentru care, în opinia investigatorului, tratamentul cu regorafenib a prezentat un beneficiu clinic, li s-a oferit oportunitatea de a continua tratamentul cu regorafenib în regim deschis.

Dintre cei 199 pacienţi randomizaţi, cu vârsta medie de 58 de ani, 64% au fost bărbaţi, 68% au fost de rasă caucaziană şi toţi pacienţii au avut un indice de performanţă ECOG la momentul iniţial de 0 sau 1.

Valoarea mediană globală a timpului de la cea mai recentă progresie sau recurență până la randomizare a fost de 6 săptămâni.

Tratamentul cu regorafenib plus BSC a determinat valori ale PFS semnificativ mai mari, comparativ cu administrarea placebo plus BSC, cu un indice de risc (HR) de 0,268 [IÎ 95% 0,185; 0,388] și o valoare mediană a PFS de 4,8 luni față de 0,9 luni (p < 0,000001). Riscul relativ al progresiei bolii sau al decesului a fost redus cu aproximativ 73,2% la pacienții cărora li s-a administrat regorafenib, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 6, Figura 2). Creșterea valorilor

PFS a fost aceeași, indiferent de vârstă, gen, regiune geografică, cicluri de tratament anterioare, indice de performanță ECOG.

TTP a fost semnificativ mai lung la pacienții cărora li s-a administrat regorafenib plus BSC, decât la pacienții cărora li s-a administrat placebo plus BSC, cu un indice de risc de 0,248 [IÎ 95% 0,170, 0,364] și o valoare mediană a TTP de 5,4 luni față de 0,9 luni (p < 0,000001) (vezi Tabelul 6).

Indicele de risc (HR) pentru analiza OS a fost 0,772 (IÎ 95%; 0,423; 1,408; p = 0,199; valoarea mediană a OS nu a fost atinsă în cadrul niciunuia dintre grupuri); la 85% dintre pacienţii randomizaţi iniţial în grupul cu administrare placebo s-a administrat tratament cu regorafenib după progresia bolii (vezi Tabelul 6, Figura 3).

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul GRID

Mediana (IÎ 95%)

Valoare p

Parametru de Indice de Risc (unilaterală) Stivarga plus BSC§ Placebo plus eficacitate (HR)* (IÎ 95%) (N=133) BSC§ (N=66)

PFS 0,268 < 0,000001 4,8 luni 0,9 luni (0,185, 0,388) (4,0; 5,7) (0,9; 1,1)

TTP 0,248 < 0,000001 5,4 luni 0,9 luni (0,170; 0,364) (4,1; 5,7) (0,9; 1,1)

OS 0,772 0,199 NA** NA** (0,423; 1,408) § Cel mai bun tratament de susţinere (BSC - Best Supportive Care)

* Indice de risc (HR) < 1 în favoarea Stivarga

** NA: nu s-a atins

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier cu privire la PFS

Stivarga (N=133)

Placebo (N=66)

Luni de la randomizare

Pacienţi cu risc

Stivarga

Placebo

Figura 3: Curbele Kaplan-Meier cu privire la OS

Stivarga (N=133)

Placebo (N=66)

Luni de la randomizare

Patienţi cu risc

Stivarga

Placebo

În plus, la 56 dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo plus BSC s-a administrat Stivarga după inițierea tratamentului încrucișat în urma progresiei bolii și un total de 41 dintre pacienții cărora li s-a administrat Stivarga plus BSC au continuat tratamentul cu Stivarga după progresia bolii. Valoarea mediană secundară a PFS (determinată pe baza evaluării investigatorului) a fost de 5,0 și respectiv 4,5 luni.

Probabilitatea supraviețuirii globale (%) Probabilitatea de supraviețuire în absența progresiei bolii (%)

Eficacitatea și siguranța clinică a medicamentului Stivarga au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază III (RESORCE), efectuat la pacienții cu carcinom hepatocelular care au fost tratați anterior cu sorafenib.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost Supraviețuirea Globală (OS). Criteriile secundare au fost Supraviețuirea în Absența Progresiei Bolii (PFS), Timpul până la Progresia Bolii (TTP), Rata de

Răspuns Tumoral Obiectiv (ORR) și Rata de Control a Bolii (DCR).

În total, 573 pacienți cu CHC au fost randomizați 2: 1 pentru a li se administra fie regorafenib 160 mg pe cale orală o dată pe zi plus cel mai bun tratament de susținere (BSC) (n = 379) fie placebo plus

BSC (n = 194), timp de 3 săptămâni de tratament, urmate de 1 săptămână fără terapie. Doza zilnică medie de regorafenib administrată a fost de 144 mg. Pacienții au fost eligibili să participe la studiu dacă au prezentat progresie a bolii evidențiată radiologic în timpul tratamentului cu sorafenib și dacă au avut disfuncție hepatică încadrată în clasa A Child-Pugh. Pacienții care au întrerupt definitiv tratamentul cu sorafenib din cauza toxicității induse de sorafenib sau care înainte de retragere au tolerat o doză de sorafenib mai mică de 400 mg, administrată o dată pe zi, au fost excluși din studiu.

Randomizarea a fost efectuată în decurs de 10 săptămâni de la ultimul tratament cu sorafenib. Pacienții au continuat tratamentul cu Stivarga până la progresia bolii clinice sau radiologice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Cu toate acestea, pacienții aru putut continua tratamentul cu Stivarga după progresia bolii, în funcție de decizia investigatorului.

Datele demografice și caracteristicile inițiale ale bolii au fost comparabile între grupurile de tratament cu Stivarga și administrare de placebo și sunt prezentate mai jos pentru toți cei 573 pacienți randomizați:

* Vârsta medie: 63 ani

* Bărbați: 88%

* Caucazieni: 36%, Asiatici: 41%

* Indicele de performanță (IP) ECOG de 0: 66% sau Indicele de performanță (IP) ECOG de 1: 34%

* Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%

* Etiologie: hepatită B (38%), hepatită C (21%), steato-hepatită non-alcoolică (NASH, 7%)

* Absența atât a invaziei macroscopice vasculare cât și a răspândirii extrahepatice tumorale: 19%

* Studiul BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) B: 13%; Stadiul BCLC C: 87%

* Proceduri de embolizare transarterială loco-regională sau de chemoperfuzie: 61%

* Radioterapie înainte de tratamentul cu regorafenib: 15%

* Durata medie a tratamentului cu sorafenib: 7,8 luni

Adăugarea Stivarga la BSC a avut ca rezultat o îmbunătățire semnificativă statistic a OS, în comparație cu placebo plus BSC cu un indice de risc (HR) de 0,62 [95% IÎ 0,498, 0,782], p = 0,000017 test de stratificare log rank, OS mediană de 10,6 luni versus 7,8 luni (vezi Tabelul 7 și

Figura 4).

Tabel 7: Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul RESORCE

Mediană (95% IÎ )

Parametru de Indice de Risc Valoare P eficacitate (HR)* (95% IÎ ) (unilaterală) Stivarga plus BSC§ Placebo plus BSC§ (N=379) (N=194)

OS 0,624 0,000017 10,6 luni 7,8 luni (0,498; 0,782) (9,1; 12,1) (6,3; 8,8)

PFS ** 0,453 <0,000001 3,1 luni 1,5 luni (0,369; 0,555) (2,8; 4.2) (1,4; 1,6)

TTP ** 0,439 (0,355; <0,000001 3.2 luni 1,5 luni 0,542) (2,9; 4,2) (1,4; 1,6) Procente

ORR **# NA 0,003650 11% 4%

DCR **# NA <0,000001 65% 36% § Cel mai bun tratament de susţinere

* Indice de risc (HR) < 1 în favoarea Stivarga

** Pe baza evaluării de către investigator a răspunsului tumoral prin metoda RECIST modificată # Rata de răspuns (răspuns parțial sau complet), DCR (răspuns complet, răspuns parțial și boală stabilă timp de 6 săptămâni)

Figura 4: Curba Kaplan-Meier cu privire la OS

Luni de la randomizare

Patienţi cu risc

Stivarga

Placebo

Probabilitatea supraviețuirii (%)

Figura 5: Curba Kaplan-Meier cu privire la PFS (mRECIST)

Luni de la randomizare

Patienţi cu risc

Stivarga

Placebo

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Stivarga la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul adenocarcinomului de colon şi rect (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Stivarga la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul tumorilor maligne solide (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu

Stivarga la toate subgrupurile de copii și adolescenți în tratamentul carcinomului hepatocelular (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Regorafenib atinge concentraţii plasmatice medii de aproximativ 2,5 mg/l la aproximativ 3-4 ore după o doză orală unică de regorafenib 160 mg administrată sub forma a 4 comprimate, fiecare conţinând 40 mg. În urma administrării de doze unice de 60 mg sau 100 mg, comparativ cu soluţia orală, biodisponibilitatea relativă medie a comprimatelor a fost de 69% şi respectiv 83%.

Concentraţiile regorafenib şi ale metaboliţilor principali activi din punct de vedere farmacologic ai acestuia (M-2 şi M-5) au fost maxime atunci când medicamentul a fost administrat după un mic dejun cu un conţinut lipidic scăzut (uşor) comparativ cu administrarea după un mic dejun cu un conţinut lipidic crescut sau în condiţii de repaus alimentar. Expunerea la regorafenib a crescut cu 48% atunci când s-a administrat cu un mic dejun cu un conţinut lipidic crescut şi cu 36% atunci când s-a administrat cu un mic dejun cu un conţinut lipidic scăzut, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Expunerea la metaboliţii M-2 (N-oxid) şi M-5 (N-oxid şi N-demetil) este mai crescută atunci când regorafenib se administrează cu un mic dejun cu un conţinut lipidic scăzut, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar şi mai scăzută atunci când se

Probabilitatea supraviețuirii (%) administrează cu o masă cu un conţinut lipidic crescut, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.

Profilurile concentraţie plasmatică-timp ale regorafenib precum şi ale metaboliţilor circulanţi principali au indicat valori maxime multiple în intervalul de dozare de 24 ore, atribuite circulaţiei enterohepatice. Legarea de proteine, in vitro, a regorafenib de proteinele plasmatice la om este crescută (99,5%). Legarea de proteine, in vitro, a M-2 şi M-5 este şi mai crescută (99,8% şi respectiv 99,95%) decât cea a regorafenib. Metaboliţii M-2 şi M-5 sunt substraturi slabe ale gp P. Metabolitul

M-5 este un substrat slab al BCRP.

Regorafenib este metabolizat în principal de către ficat, prin metabolizare oxidativă mediată de izoenzima CYP3A4, dar şi prin glucuronidare mediată de către UGT1A9. În plasmă au fost identificaţi doi metaboliţi principali şi şase metaboliţi minori ai regorafenib. Metaboliţii circulanţi principali ai regorafenib în plasma umană sunt M-2 (N-oxid) şi M-5 (N-oxid şi N-demetil), activi din punct de vedere farmacologic şi având concentraţii similare cu cele ale regorafenib la starea de echilibru. M-2 este metabolizat în continuare prin metabolizare oxidativă mediată de către izoenzima CYP3A4, precum şi prin glucuronidare mediată de către UGT1A9.

Metaboliţii pot fi reduşi sau hidrolizaţi în tractul gastrointestinal de către flora microbiană, ceea ce permite reabsorbţia substanţei active neconjugată şi a metaboliţilor (circulaţia enterohepatică).

În urma administrării pe cale orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru regorafenib şi metabolitul acestuia M-2 în plasmă este cuprins între 20 şi 30 de ore în diferite studii.

Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare pentru metabolitul M-5 este de aproximativ 60 de ore (cu limite cuprinse între 40 şi 100 de ore).

Aproximativ 90% din doza radioactivă a fost regăsită în decurs de 12 zile de la administrare, aproximativ 71% din doză fiind eliminată în materiile fecale (47% sub forma compusului iniţial, 24% sub formă de metaboliţi) şi aproximativ 19% din doză este excretată în urină sub formă de glucuronide. Excreţia urinară de glucuronide a scăzut sub 10% în condiţiile stării de echilibru.

Compusul iniţial regăsit în materii fecale poate fi derivat din degradarea la nivel intestinal a glucuronidelor sau reducerea metabolitului M-2 (N-oxid), precum şi din regorafenib neabsorbit.

M-5 poate fi redus la M-4 la nivelul tractului gastrointestinal de către flora microbiană, permiţând reabsorbţia M-4 (circulaţia enterohepatică). M-5 se elimină în cele din urmă prin intermediul M-4 sub formă de M-6 (acid carboxilic) în materiile fecale.

Expunerea sistemică la regorafenib la starea de echilibru creşte proporţional cu doza până la 60 mg şi mai puţin proporţional la doze mai mari de 60 mg. Acumularea regorafenib la starea de echilibru determină creşteri de aproximativ 2 ori ale concentraţiilor plasmatice, care corespund timpului de înjumătăţire prin eliminare şi frecvenţei de dozare. La starea de echilibru, regorafenib atinge valorile medii ale concentraţiilor plasmatice maxime de aproximativ 3,9 mg/l (8,1 micromolar) după administrarea orală a regorafenib 160 mg şi raportul între valoarea maximă şi minimă a concentraţiilor plasmatice medii este mai mic de 2.

Ambii metaboliţi, M-2 şi M-5, manifestă acumulare non lineară, care poate fi determinată de reciclarea enterohepatică sau saturarea căii UGT1A9. Deşi concentraţiile plasmatice ale M-2 şi M-5 după administrarea unei doze unice de regorafenib sunt mult mai scăzute decât cele ale compusului iniţial, concentraţiile plasmatice ale M-2 şi M-5 la starea de echilibru sunt comparabile cu cele ale regorafenib.

Expunerea la regorafenib şi la metaboliţii acestuia M-2 şi M-5 este comparabilă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) şi pacienţii cu funcţie hepatică normală.

Datele limitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) indică o expunere similară comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală după o doză unică de regorafenib 100 mg. Nu există date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică cu Child-Pugh C (severă).

Regorafenib se elimină în principal prin intermediul ficatului, iar expunerea poate fi crescută la această categorie de pacienţi.

Datele clinice disponibile şi modelarea farmacocinetică pe baza fiziologiei indică o expunere similară la regorafenib şi metaboliţii acestuia, M-2 şi M-5, la starea de echilibru la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. La pacienții cu insuficiență renală severă, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală, expunerea la regorafenib a fost similară în timp ce expunerea la M-2 și M-5 a scăzut cu aproximativ 30% în condiții de echilibru, fapt care nu este considerat relevant din punct de vedere clinic.

Farmacocinetica regorafenib nu a fost studiată la pacienţii cu boală renală în stadiul final. Totuşi, modelarea farmacocinetică pe baza fiziologiei nu preconizează nicio modificare relevantă a expunerii la aceşti pacienţi.

Vârsta nu a influenţat farmacocinetica regorafenib în cadrul intervalului de vârstă studiat (29 - 85 ani).

Farmacocinetica regorafenib nu este influenţată de gen.

Expunerea la regorafenib la diverse populaţii asiatice (chinezi, japonezi, coreeni) se încadrează în acelaşi interval observat la pacienţii caucazieni.

Nu s-au observat efecte de prelungire a intervalului QTc după administrarea de regorafenib 160 mg la starea de echilibru într-un studiu privind intervalul QT la pacienţi cu neoplasm, de gen masculin şi feminin.

După administrarea de doze repetate la şoareci, şobolani şi câini, s-au observat reacţii adverse la nivelul unui număr de organe, în principal la nivelul rinichiului, ficatului, tractului digestiv, glandei tiroide, sistemului limfo-/hematopoietic, sistemului endocrin, sistemului reproducător şi al pielii. Într-un studiu cu durata de 26 săptămâni, de evaluare a toxicităţii după doze repetate, efectuat la şobolani, s-a observat o uşoară creştere a incidenţei îngroşării valvelor atrioventriculare. Aceasta se poate datora accelerării unui proces fiziologic asociat înaintării în vârstă. Aceste efecte au apărut la expuneri sistemice cuprinse în intervalul sau inferioare expunerii anticipate la om (pe baza comparaţiei ASC).

La puii de şobolan sau la șobolanii aflaţi în perioada de creştere, precum și la cei tineri, alterările la nivelul dinţilor şi oaselor și efectele adverse legate de sistemul reproducător au fost mai pronunțate, ceea ce indică un risc potenţial pentru copii şi adolescenţi.

Nu s-au efectuat studii specifice asupra fertilităţii. Cu toate acestea, potenţialul regorafenib de a afecta funcţia de reproducere la ambele sexe trebuie avut în vedere pe baza modificărilor morfologice la nivelul testiculelor, ovarelor şi uterului, observate după administrarea unor doze repetate la şobolani şi câini la expuneri inferioare expunerii anticipate la om (pe baza comparaţiei ASC). Modificările observate au fost numai parţial reversibile.

Efectul regorafenib asupra dezvoltării intrauterine a fost demonstrat la iepuri la expuneri inferioare expunerii anticipate la om (pe baza comparaţiei ASC). Modificările principale observate au fost malformaţii ale sistemului urinar, inimii şi vaselor principale şi ale scheletului.

Nu au existat indicaţii privind potenţialul genotoxic al regorafenib evaluat în cadrul analizelor standard in vitro şi in vivo la şoareci.

Nu au fost efectuate studii privind potenţialul carcinogenetic al regorafenib.

Studiile asupra evaluării riscului de mediu au arătat că regorafenib are un potenţial persistent, bioacumulativ şi toxic pentru mediu şi poate prezenta un risc pentru apele de suprafaţă şi pentru compartimentul de sediment (vezi pct. 6.6).

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Povidonă (K-25)

Siliciu coloidal, anhidru

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Lecitină (derivată din soia)

Macrogol 3350

Alcool polivinilic, parţial hidrolizat

Talc

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

3 ani.

După ce flaconul este deschis, medicamentul s-a dovedit a fi stabil timp de 7 săptămâni. După aceea, medicamentul trebuie eliminat.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

A se păstra flaconul bine închis.

Flacon din PEÎD (polietilenă de înaltă densitate), de culoare albă opacă, închis cu capac cu filet din

PP/PP (polipropilenă) cu folie de sigilare şi desicant sită moleculară.

Fiecare flacon conţine 28 comprimate filmate.

Ambalaj cu 28 comprimate filmate.

Ambalaj multiplu conţinând 84 (3 flacoane a câte 28) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

A se păstra desicantul în flacon.

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bayer AG 51368 Leverkusen

Germania

EU/1/13/858/001

EU/1/13/858/002

Data primei autorizări: 26 August 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 Mai 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.