STEGLUJAN 5mg / 100mg tablets merkblatt medikamente

Steglujan 5 mg/100 mg Filmtabletten

Steglujan 15 mg/100 mg Filmtabletten

Steglujan 5 mg/100 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Ertugliflozin-Pidolsäure, entsprechend 5 mg Ertugliflozin und

Sitagliptinphosphat-Monohydrat, entsprechend 100 mg Sitagliptin.

Steglujan 15 mg/100 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Ertugliflozin-Pidolsäure, entsprechend 15 mg Ertugliflozin und

Sitagliptinphosphat-Monohydrat, entsprechend 100 mg Sitagliptin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Steglujan 5 mg/100 mg Filmtabletten

Beige, 12 x 7,4 mm große, ovale Filmtabletten mit der Prägung '554“ auf einer Seite und glatt auf deranderen Seite.

Steglujan 15 mg/100 mg Filmtabletten

Braune, 12 x 7,4 mm große, ovale Filmtabletten mit der Prägung '555“ auf einer Seite und glatt aufder anderen Seite.

Steglujan ist bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit Typ-2 Diabetes mellitus zusätzlich zu Diät und

Bewegung angezeigt:

* zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, deren Blutzucker unter Metforminund/oder einem Sulfonylharnstoff und einem der in Steglujan enthaltenen Einzelwirkstoffe nichtausreichend gesenkt werden kann.

* bei Patienten, die bereits mit der Kombination aus Ertugliflozin und Sitagliptin in Form voneinzelnen Tabletten behandelt werden.

(Zu Studienergebnissen für die Kombinationen und die Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle, siehe

Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg Ertugliflozin/100 mg Sitagliptin einmal täglich. Soferneine zusätzliche Blutzuckersenkung notwendig ist, kann die Dosis bei Patienten, welche die

Anfangsdosis vertragen, auf 15 mg Ertugliflozin/100 mg Sitagliptin einmal täglich erhöht werden.

Bei Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt werden und auf Steglujan umgestellt werden, kann die

Ertugliflozin-Dosis beibehalten werden.

Wenn Steglujan in Kombination mit Insulin oder mit einem Insulin-Sekretagogum (einem

Arzneimittel zur Anregung der Insulinsekretion) angewendet wird, kann es notwendig sein, die Dosisdes Insulins oder des Insulin-Sekretagogums zu verringern, um das Risiko einer Hypoglykämie zureduzieren (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit einer Hypovolämie wird empfohlen, diese vor Beginn der Behandlung mit Steglujanentsprechend zu korrigieren (siehe Abschnitt 4.4).

Falls eine Einnahme vergessen wurde, sollte diese nachgeholt werden, sobald der Patient daran denkt.

Die Patienten sollten nicht die doppelte Dosis Steglujan am selben Tag einnehmen.

Die Überprüfung der Nierenfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Steglujan und inregelmäßigen Abständen danach empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Der Beginn einer Behandlung mit diesem Arzneimittel wird bei Patienten mit einer geschätztenglomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 45 ml/min/1,73 m2 oder einer Kreatinin-Clearance (CrCl)unter 45 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit einer eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 sollte eine Steglujan-Behandlung mit5 mg/100 mg begonnen und zur Blutzuckerkontrolle bei Bedarf auf 15 mg/100 mg hochtitriert werden.

Da die blutzuckersenkende Wirkung von Ertugliflozin bei Patienten mit moderater Einschränkung der

Nierenfunktion verringert und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktionwahrscheinlich nicht vorhanden ist, sollte, falls eine weitere Blutzuckerkontrolle erforderlich ist, diezusätzliche Gabe anderer antihyperglykämischer Arzneimittel in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei einer eGFR anhaltend unter 45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl anhaltend unter 45 ml/min solltedie Behandlung mit Steglujan abgebrochen werden.

Die Fixdosiskombination aus Ertugliflozin und Sitagliptin sollte bei Patienten mit schwerer

Einschränkung der Nierenfunktion, mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD)oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht angewendet werden, da keine klinischen Daten vorliegen,welche die Wirksamkeit bei diesen Patienten belegen.

Bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Leberfunktion ist eine Dosisanpassungfür Steglujan nicht erforderlich. Die Anwendung von Steglujan wurde bei Patienten mit schwerer

Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht und wird für diese Patienten nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Eine altersabhängige Dosisanpassung für Steglujan wird nicht empfohlen. Die Wahrscheinlichkeiteiner eingeschränkten Nierenfunktion ist bei älteren Patienten höher. Da Abweichungen der

Nierenfunktion nach Beginn der Behandlung mit Ertugliflozin auftreten können und Sitagliptinbekanntermaßen vornehmlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Nierenfunktion beiälteren Patienten häufiger kontrolliert werden. Die Nierenfunktion und das Risiko einer Hypovolämiesollten beachtet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Steglujan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Steglujan sollte einmal täglich am Morgen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei

Schluckbeschwerden kann die Tablette zerteilt oder zermahlen werden, da es sich um eine

Darreichungsform mit sofortiger Wirkstofffreisetzung handelt.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Steglujan sollte nicht bei Patienten mit Typ-1 Diabetes mellitus angewendet werden. Es kann das

Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) bei diesen Patienten erhöhen.

Die Anwendung von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die

Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. Die Patienten sollten informiert werden, dassanhaltende starke Bauchschmerzen das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis seinkönnen. Nach Absetzen von Sitagliptin wurde ein Abklingen der Pankreatitis beobachtet (mit oderohne supportive Behandlung), aber es wurde auch über sehr seltene schwerwiegende Fällenekrotisierender oder hämorrhagischer Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht aufeine Pankreatitis sind Steglujan sowie andere potenziell eine Pankreatitis verursachende Arzneimittelabzusetzen; im Falle der Bestätigung einer akuten Pankreatitis ist die Therapie mit Steglujan nichtwieder aufzunehmen. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Krankengeschichte ist Vorsichtgeboten.

Hypotonie/Hypovolämie

Ertugliflozin verursacht eine osmotische Diurese, die zu einem intravaskulären Volumenmangelführen kann. Demzufolge kann eine symptomatische Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit

Steglujan (siehe Abschnitt 4.8) insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFRunter 60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl unter 60 ml/min), bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre), bei Patienten,die Diuretika einnehmen, oder bei Patienten unter Antihypertonika mit einer Hypotonie in der

Vorgeschichte, auftreten. Vor Beginn der Behandlung mit Steglujan sollte der Volumenstatusüberprüft und, sofern angezeigt, korrigiert werden. Die Patienten sind auf entsprechende Anzeichenund Symptome einer Hypotonie/Hypovolämie nach Therapiebeginn zu überwachen.

Aufgrund des Wirkmechanismus induziert Ertugliflozin eine osmotische Diurese und führt zu einem

Anstieg des Serumkreatinins und einer Abnahme der eGFR. Anstieg des Serumkreatinins und

Abnahme der eGFR waren bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion stärkerausgeprägt (siehe Abschnitt 4.8).

Im Fall von Erkrankungen, die zu einem Flüssigkeitsverlust führen können (z. B. gastrointestinale

Erkrankungen), wird empfohlen, die Patienten, die Steglujan erhalten, sorgfältig hinsichtlich ihres

Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Laboruntersuchungeneinschließlich Bestimmung des Hämatokriten) und ihrer Elektrolytwerte zu überwachen. Einevorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Steglujan sollte in Betracht gezogen werden bisder Flüssigkeitsverlust korrigiert wurde.

Seltene Fälle von DKA, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle, wurden in klinischen

Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit Natrium-Glucose-

Co-Transporter 2(SGLT2)-Inhibitoren erhielten, einschließlich Ertugliflozin. In einer Reihe von Fällenzeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l(250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Ertugliflozinauftritt, ist nicht bekannt.

Das Risiko einer DKA muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen,

Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit,ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom

Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine

Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, istdie Behandlung mit Steglujan sofort abzusetzen.

Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer

Eingriffe oder akuter schwerer Erkrankungen in ein Krankenhaus kommen. Bei diesen Patienten wirdeine Überwachung der Ketonkörperkonzentration empfohlen. Die Ermittlung der

Ketonkörperkonzentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die

Behandlung mit Steglujan kann erneut aufgenommen werden, wenn die Ketonkörperkonzentrationnormal ist und der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Steglujan sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn füreine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einergeringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2 Diabetes und niedrigem

C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen [LADA] oder Patienten mitanamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter

Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosisherabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer

Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT2-Inhibitoren mit Vorsichtanzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor wird bei Patienten nicht empfohlen,die unter der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn,es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Steglujan bei Patienten mit Typ-1 Diabetes ist bisher nicht belegtund Steglujan sollte nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1 Diabetes angewendet werden. Aufder Grundlage begrenzter Daten aus klinischen Studien scheint eine DKA häufig aufzutreten, wenn

Patienten mit Typ-1 Diabetes mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden.

Im Rahmen der Langzeitstudie zur Untersuchung der kardiovaskulären Endpunkte (cardiovasularoutcome) VERTIS-CV (eValuation of ERTugliflozin efficacy an Safety, CardioVascular), einer Studiebei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer

Erkrankung, wurden hinsichtlich nicht-traumatischer Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster

Linie von Zehen) mit einer Inzidenz von 2 % (0,57 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), 2,1 % (0,60

Ereignisse pro 100 Patientenjahre) bzw. 1,6 % (0,47 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) für die

Ertugliflozin 5 mg-, Ertugliflozin 15 mg- bzw. Placebogruppen beobachtet. Die Ereignisraten für

Amputationen der unteren Gliedmaßen waren 0,75 bzw. 0,96 versus 0,74 Ereignisse pro100 Patientenjahre für Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg versus Placebo. Eine erhöhte

Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) ist in klinischen

Langzeitstudien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus mit SGLT2-Inhibitoren beobachtet worden.

Es ist nicht bekannt, ob dies einen Klasseneffekt darstellt. Daher ist es wichtig Patienten mit Diabeteseine routinemäßige vorbeugende Fußpflege zu empfehlen.

Die Wirksamkeit von Ertugliflozin hinsichtlich der Blutzuckerkontrolle hängt von der Nierenfunktionab, sodass die glykämische Wirksamkeit bei Patienten mit moderater Einschränkung der

Nierenfunktion verringert ist, und wahrscheinlich bei Patienten mit schwerer Einschränkung der

Nierenfunktion ausbleibt (siehe Abschnitt 4.2).

Der Beginn einer Behandlung mit Steglujan wird bei Patienten mit einer eGFR unter45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl unter 45 ml/min nicht empfohlen. Bei einer eGFR anhaltend unter45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl anhaltend unter 45 ml/min sollte die Behandlung mit Steglujanaufgrund einer verringerten Wirksamkeit abgebrochen werden.

Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

* Vor Beginn der Behandlung mit Steglujan und in regelmäßigen Abständen während der

Behandlung (siehe Abschnitt 4.2).

* Häufiger bei Patienten mit einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl unter60 ml/min.

Hypoglykämie bei gemeinsamer Anwendung mit Insulin und Insulin-Sekretagoga

Ertugliflozin kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen, wenn es gemeinsam mit Insulin und/odereinem Insulin-Sekretagogum angewendet wird, da diese bekanntlich Hypoglykämien verursachen(siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Sitagliptin in Kombination mit Insulin oder einem

Sulfonylharnstoff wurden Hypoglykämien beobachtet. Demzufolge kann es bei gemeinsamer

Anwendung mit Steglujan notwendig sein die Dosis des Insulins oder des Insulin-Sekretagogums zuverringern, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu minimieren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genitale Pilzinfektionen

Ertugliflozin erhöht das Risiko für genitale Pilzinfektionen. In klinischen Studien mit SGLT2-

Inhibitoren kam es bei Patienten mit Pilzinfektionen in der Vorgeschichte und bei Männern ohne

Beschneidung mit höherer Wahrscheinlichkeit zu genitalen Pilzinfektionen (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Patienten sollten entsprechend überwacht und ggf. behandelt werden.

Die Glucoseausscheidung über den Urin kann mit einem erhöhten Risiko für Harnwegsinfektioneneinhergehen (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Behandlung einer Pyelonephritis oder einer Urosepsis sollteeine zeitweise Unterbrechung der Behandlung mit Ertugliflozin in Betracht gezogen werden.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als

Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT2-

Hemmer einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenzielllebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Behandlung mit

Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome

Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oderdes Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einernekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können.

Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Steglujan abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a.die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter Sitagliptin über schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen schließen

Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hauterscheinungen einschließlich Stevens-Johnson-

Syndrom ein. Das Auftreten dieser Reaktionen erfolgte innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der

Behandlung, einigen Berichten zufolge nach der ersten Dosis. Falls ein Verdacht auf eine

Überempfindlichkeitsreaktion besteht, ist Steglujan abzusetzen. Andere mögliche Ursachen für das

Ereignis sind abzuklären und eine alternative Diabetesbehandlung ist einzuleiten.

Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter DPP-4-Inhibitoren einschließlich Sitagliptin über das

Auftreten eines bullösen Pemphigoids berichtet. Falls ein Verdacht auf bullöses Pemphigoid besteht,ist Steglujan abzusetzen.

Ältere Patienten können ein erhöhtes Risiko für eine Hypovolämie und eine eingeschränkte

Nierenfunktion haben. Patienten über 65 Jahre, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, hatten einehöhere Inzidenz für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Hypovolämie als jüngere

Patienten. In der Langzeitstudie zur Untersuchung der kardiovaskulären Endpunkte VERTIS-CVwaren Sicherheit und Wirksamkeit ähnlich bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit

Patienten unter 65 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Ertugliflozin bei Patienten mit

Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse IV vor.

Urin-Laboruntersuchungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Ertugliflozin fallen Urintests auf Glucose bei mit Steglujanbehandelten Patienten positiv aus. Zur Blutzuckerkontrolle sollten andere Methoden angewendetwerden.

Einfluss auf den 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) Assay

Die Überwachung der Blutzuckerkontrolle mit Hilfe des 1,5-AG Assays wird aufgrundunzuverlässiger Messergebnisse des 1,5-AG Assays bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die

SGLT2-Inhibitoren enthalten, nicht empfohlen. Zur Blutzuckerkontrolle sollten andere Methodenangewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Steglujandurchgeführt. Diese Studien wurden jedoch mit Ertugliflozin und Sitagliptin, den in Steglujanenthaltenen Einzelwirkstoffen, durchgeführt.

Ertugliflozin

Ertugliflozin kann die diuretische Wirkung von Diuretika verstärken und so das Risiko für eine

Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Insulin und Insulin-Sekretagoga wie Sulfonylharnstoffe verursachen Hypoglykämien. Ertugliflozinkann das Risiko für eine Hypoglykämie erhöhen, sofern es gemeinsam mit Insulin oder einem Insulin-

Sekretagogum angewendet wird. Demzufolge kann es bei gemeinsamer Anwendung mit Steglujannotwendig sein, die Dosis des Insulins oder des Insulin-Sekretagogums zu verringern, um das Risikofür eine Hypoglykämie zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Ertugliflozin wird hauptsächlich mittels Metabolisierung durch UGT1A9 und UGT2B7ausgeschieden.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien bei gesunden Probanden deuten darauf hin, dass die

Pharmakokinetik von Ertugliflozin durch Sitagliptin, Metformin, Glimepirid oder Simvastatin nach

Einmalgabe nicht beeinflusst wird.

Die mehrfache Gabe von Rifampicin (ein Uridin-5´-trihydrogendiphosphat-Glukuronosyltransferase[UGT]- und Cytochrom P450 [CYP]-Induktor) führt zu einer Reduktion der Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve (Area under the curve, AUC) und der maximalen Plasmakonzentration(Cmax) von Ertugliflozin um 39 % bzw. 15 %. Diese Reduktion der Exposition wird als klinisch nichtrelevant erachtet, sodass keine Dosisanpassung empfohlen wird. Ein klinisch relevanter Einfluss durchandere Enzyminduktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.

Der Einfluss von UGT-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde klinisch nichtuntersucht. Ein möglicher Anstieg der Exposition von Ertugliflozin durch Hemmung von UGT wirdnicht als klinisch relevant angesehen.

Wirkungen von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Arzneimittelwechselwirkungsstudien bei gesunden Probanden deuten darauf hin, dass Ertugliflozinkeinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin, Metformin und

Glimepirid hat.

Die gemeinsame Anwendung von Simvastatin mit Ertugliflozin führte zu einem Anstieg der AUC und

Cmax von Simvastatin um 24 % bzw. 19 % und zu einem Anstieg der AUC und Cmax von

Simvastatinsäure um 30 % bzw. 16 %. Der Mechanismus für den leichten Anstieg von Simvastatinund Simvastatinsäure ist nicht bekannt und wird nicht durch eine Hemmung vom Organo-Anion-

Transporter (OATP) durch Ertugliflozin verursacht. Diese Anstiege werden als klinisch nicht relevanterachtet.

Sitagliptin

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Sitagliptin

Sitagliptin wird vorwiegend unverändert über den Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eineuntergeordnete Rolle. In vitro Studien deuten darauf hin, dass CYP3A4, unter Beteiligung von

CYP2C8, das hauptverantwortliche Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.

Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder bei ESRDeine wichtigere Rolle bei der Ausscheidung von Sitagliptin spielen. Daher ist es möglich, dass potente

CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin) die Pharmakokinetikvon Sitagliptin bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder mit terminaler

Niereninsuffizienz verändern.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien bei Patienten mit Typ-2 Diabetes oder bei gesunden Probandendeuten darauf hin, dass Metformin und Ciclosporin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Sitagliptin haben.

Wirkungen von Sitagliptin auf andere Arzneimittel

In Arzneimittelwechselwirkungsstudien hatte Sitagliptin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Metformin, Rosiglitazon, Glibenclamid, Simvastatin, Warfarin oder oralen

Kontrazeptiva.

Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin. Nach Gabe von0,25 mg Digoxin mit 100 mg Sitagliptin pro Tag über 10 Tage erhöhte sich die Plasma-AUC von

Digoxin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-Cmax stieg um durchschnittlich 18 % an. Für Digoxinwird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit einem Risiko für eine Digoxin-Toxizität solltenjedoch unter einer gemeinsamen Behandlung mit Sitagliptin und Digoxin entsprechend überwachtwerden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Steglujan bei Schwangeren vor. Es liegen begrenzte Datenzur Anwendung von Ertugliflozin bei Schwangeren vor. Basierend auf den Ergebnissentierexperimenteller Studien kann Ertugliflozin die Entwicklung und Reifung der Nieren beeinflussen(siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollte Steglujan während der Schwangerschaft nicht angewendetwerden.

Es ist nicht bekannt, ob die in Steglujan enthaltenen Einzelwirkstoffe in die Muttermilch übergehenoder ob diese Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder oder auf die Milchbildung haben. Eswurden keine Studien bei laktierenden Tieren mit der in Steglujan enthaltenen Wirkstoffkombinationdurchgeführt. Ertugliflozin und Sitagliptin gehen in die Milch von laktierenden Ratten über.

Ertugliflozin hatte Auswirkungen auf deren Nachkommen. Bei juvenilen Ratten wurdenpharmakologisch vermittelte Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Da die Reifung der

Nieren beim Menschen in der Gebärmutter und während der ersten 2 Lebensjahre bei möglicher

Exposition durch das Stillen stattfindet, kann ein Risiko für Neugeborene/Kinder nicht ausgeschlossenwerden. Steglujan sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Die Auswirkung von Steglujan auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Intierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Ertugliflozin oder Sitagliptin auf die

Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Steglujan hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von

Maschinen beachten, dass unter Sitagliptin über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde. Zudemsollten die Patienten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Anwendung von Steglujan in

Kombination mit Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum das Risiko für eine Hypoglykämie bestehtund das Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Hypovolämie wie z. B.orthostatischer Schwindel erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Ertugliflozin und Sitagliptin

Die Sicherheit von gemeinsam angewendetem Ertugliflozin und Sitagliptin wurde im Rahmen vondrei Studien bei insgesamt 990 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus über einen Zeitraum von26 Wochen untersucht: eine faktorielle Studie zur Untersuchung von einmal täglich 5 mg oder 15 mg

Ertugliflozin in Kombination mit 100 mg Sitagliptin im Vergleich zu den jeweiligen

Einzelwirkstoffen, eine placebokontrollierte Studie zur Untersuchung von einmal täglich 5 mg oder15 mg Ertugliflozin als Add-on-Therapie zu 100 mg Sitagliptin und Metformin und eineplacebokontrollierte Studie zur Untersuchung von einmal täglich 5 mg oder 15 mg Ertugliflozin in

Kombination mit 100 mg Sitagliptin als initiale Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 5.1). Die

Inzidenz und Art der Nebenwirkungen, die im Rahmen dieser drei Studien beobachtet wurden, warenmit den Nebenwirkungen, die unter Behandlung mit den jeweiligen Monotherapien Ertugliflozin und

Sitagliptin allein beobachtet wurden, vergleichbar, wie in Tabelle 1 aufgeführt.

Ertugliflozin

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Ertugliflozin wurde in 7 placebo- oder aktiv-kontrollierten

Studien bei insgesamt 3 409 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus untersucht, die mit Ertugliflozin5 mg oder 15 mg behandelt wurden. Zusätzlich wurde im Rahmen der VERTIS-CV Studie (siehe

Abschnitt 5.1) die Sicherheit und Verträglichkeit von Ertugliflozin bei insgesamt 5 493 Patienten mit

Typ-2 Diabetes und bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung untersucht, die mit

Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg über einen mittleren Behandlungszeitraum von 2,9 Jahren behandeltwurden.

Gepoolte placebokontrollierte Studien

Die primäre Sicherheitsbewertung erfolgte anhand von drei gepoolten placebokontrollierten Studienüber jeweils 26 Wochen. Ertugliflozin wurde in einer der Studien als Monotherapie und in zwei der

Studien als Add-on-Therapie angewendet (siehe Abschnitt 5.1). Diese Daten umfassen die Expositionvon 1 029 Patienten mit Ertugliflozin mit einer mittleren Expositionsdauer von ca. 25 Wochen. Die

Patienten erhielten 5 mg Ertugliflozin (N = 519), 15 mg Ertugliflozin (N = 510) oder Placebo(N = 515) einmal täglich.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen über das klinische Entwicklungsprogramm hinwegwaren Harnwegsinfektionen, vulvovaginale Pilzinfektionen und andere genitale Pilzinfektionen bei

Frauen. Schwerwiegende DKA traten selten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Sitagliptin

Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pankreatitis und

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Hypoglykämien wurden in der Kombination mit

Sulfonylharnstoffen (4,7 %-13,8 %) und Insulin (9,6 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die unten angegebenen Nebenwirkungen sind gemäß ihrer Häufigkeit und der zugehörigen

Systemorganklasse (SOC) eingeteilt, innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungennach absteigendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus placebo- und aktivkontrollierten klinischen Studien und

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit

Sehr häufig Harnwegsinfektionen†,1

Vulvovaginale Pilzinfektion und andere genitale Pilzinfektionen bei

Frauen*,†,1

Häufig Candida-Balanitis und andere genitale Pilzinfektionen bei Männern*,†,1

Nicht bekannt Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)*,a

Selten Thrombozytopenie2

Nicht bekannt Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer

Reaktionen*,a,2

Häufig Hypoglykämie*,†,1,2

Selten DKA*,†,1

Häufig Kopfschmerzen2

Gelegentlich Schwindel2

Häufig Hypovolämie*,†,1

Nicht bekannt Interstitielle Lungenkrankheita,2

Gelegentlich Obstipation2

Nicht bekannt Letale und nicht letale hämorrhagische und nekrotisierende Pankreatitis*,a,2

Akute Pankreatitisa,*,b,2

Erbrechena,2

Gelegentlich Pruritusa,2

Nicht bekannt Exfoliative Hauterkrankungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndroma,*,2

Angioödema,*,2

Bullöses Pemphigoida,*,2

Kutane Vaskulitisa,*,2

Ausschlaga,*,1,2

Urtikariaa,*,2

Nicht bekannt Arthropathiea,2

Rückenschmerzena,2

Arthralgiea,2

Myalgiea,2

Häufig Erhöhter Harndrang‡,1

Gelegentlich Dysurie1, Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate vermindert†,1

Nicht bekannt Akutes Nierenversagena,2

Nierenfunktionsstörungena,2

Häufig Vulvovaginaler Pruritus1

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit

Häufig Durst§,1

Untersuchungen

Häufig Serumlipide verändert¶,1, Hämoglobin erhöht**,1, BUN erhöht¶¶,11 Nebenwirkung unter Ertugliflozin.2 Nebenwirkung unter Sitagliptin.

* Siehe Abschnitt 4.4.† Siehe Unterabschnitte unten für weitere Informationen.‡ Umfasst Pollakisurie, Harndrang, Polyurie, vermehrte Urinausscheidung und Nykturie.§ Umfasst Durst und Polydipsie.¶ Die mittleren prozentualen Abweichungen vom Ausgangswert für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg im Vergleich zu Placebobetrugen für Low Density Lipoprotein Cholesterin (LDL-C) 5,8 % bzw. 8,4 % versus 3,2 %, für Gesamtcholesterin 2,8 %bzw. 5,7 % versus 1,1 %, für High Density Lipoprotein Cholesterin (HDL-C) jedoch 6,2 % bzw. 7,6 % versus 1,9 %. Diemedianen prozentualen Abweichungen vom Ausgangswert für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg im Vergleich zu Placebobetrugen für Triglyceride -3,9 % bzw. -1,7 % versus 4,5 %.

** Der Anteil der Patienten, die mindestens einmal eine Erhöhung des Hämoglobins von > 2,0 g/dl hatten, war in den

Gruppen unter Ertugliflozin 5 mg und 15 mg (4,7 % bzw. 4,1 %) im Vergleich zur Placebogruppe (0,6 %) erhöht.

¶¶ Der Anteil der Patienten mit einer Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff (BUN)-Werte im Blut um ≥ 50 % und Werten überden oberen Normwert (ULN) hinaus, war in den Gruppen unter Ertugliflozin 5 mg und 15 mg (7,9 % bzw. 9,8 %) im

Vergleich zur Placebogruppe (5,1 %) numerisch erhöht, bzw. erhöht.

a Nach Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen.b Siehe unten: Kardiovaskuläre Endpunkt Studie zu Sitagliptin (TECOS)

Ertugliflozin

Hypovolämie

Ertugliflozin induziert eine osmotische Diurese, die zu einer intravaskulären Volumenkontraktion undzu Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einer Hypovolämie führen kann. Auf Datenbasis dergepoolten placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen in

Zusammenhang mit einer Hypovolämie (Dehydratation, orthostatischer Schwindel, Präsynkope,

Synkope, Hypotonie und orthostatische Hypotonie) gering (< 2 %) und zwischen den

Patientengruppen unter Ertugliflozin oder Placebo nicht nennenswert unterschiedlich. Anhand desumfangreicheren Datenpools der Phase III Studien zeigte sich in den Subgruppenanalysen, dass

Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und Patienten, die

Diuretika einnahmen, in den Ertugliflozingruppen im Vergleich zu den Kontrollgruppen eine höhere

Inzidenz für eine Hypovolämie hatten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei Patienten mit einer eGFR< 60 ml/min/1,73 m2 lag die Inzidenz bei 5,1 %, 2,6 % und 0,5 % in den Gruppen unter 5 mg

Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin bzw. in der Kontrollgruppe. Bei Patienten mit einer eGFR von45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 lag die Inzidenz bei 6,4 %, 3,7 % und 0 % in den Gruppen unter 5 mg

Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin bzw. in der Kontrollgruppe.

Auf Datenbasis der gepoolten placebokontrollierten Studien war die Häufigkeit bestätigter

Hypoglykämien bei Patienten unter Ertugliflozin 5 mg und 15 mg (5 % bzw. 4,5 %) im Vergleich zu

Placebo (2,9 %) erhöht. In dieser Population betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien in jeder

Subgruppe 0,4 %. Bei Anwendung von Ertugliflozin als Monotherapie lag die Inzidenz vonhypoglykämischen Ereignissen in beiden Ertugliflozingruppen bei 2,6 % und in der Placebogruppe bei0,7 %. Bei Anwendung als Add-on zu Metformin lag die Inzidenz von hypoglykämischen Ereignissenin der Gruppe unter 5 mg Ertugliflozin bei 7,2 %, in der Gruppe unter 15 mg Ertugliflozin bei 7,8 %und in der Placebogruppe bei 4,3 %.

Bei Anwendung von Ertugliflozin oder Sulfonylharnstoff als Add-on zu Metformin war die Inzidenzvon Hypoglykämien bei den Patienten unter Sulfonylharnstoff (27 %) höher als im Vergleich zu

Ertugliflozin (5,6 % und 8,2 % für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg).

Im Rahmen der VERTIS-CV Substudien, bei denen Ertugliflozin als Add-on zu Insulin mit oder ohne

Metformin gegeben wurde, lag die Inzidenz einer dokumentierten Hypoglykämie bei den Patientenunter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 39,4 %, 38,9 % bzw. 37,5 %. Bei Gabevon Ertugliflozin als Add-on zu Sulfonylharnstoffen lag die Inzidenz für eine Hypoglykämie bei

Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 7,3 %, 9,3 % bzw. 4,2 %. Bei

Gabe von Ertugliflozin als Add-on zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff lag die Inzidenz füreine Hypoglykämie bei Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei20 %, 26,5 % bzw. 14,5 %.

Bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion, die Insuline, Sulfonylharnstoffe oder

Glinide als Hintergrundarzneimittel einnahmen, wurden bestätigte Hypoglykämien bei 36 %, 27 %und 36 % der Patienten unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin bzw. Placebo beobachtet (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5).

Im Rahmen der VERTIS-CV Studie wurde eine Ketoazidose bei 19 (0,3 %) Patienten unter

Ertugliflozin und bei 2 (0,1 %) Patienten unter Placebo festgestellt. Über 7 andere Phase III Studiendes klinischen Ertugliflozin Entwicklungsprogramms hinweg wurde eine Ketoazidose bei3 (0,1 %) Patienten unter Ertugliflozin und bei 0 (0 %) der Patienten unter Vergleichsmedikationfestgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhtes Kreatinin im Blut/Verminderte glomeruläre Filtrationsrate und renale Ereignisse

Initiale Erhöhungen des mittleren Kreatinins und Abnahmen der mittleren eGFR waren bei Patientenunter Ertugliflozin bei durchgängiger Behandlung im Allgemeinen vorübergehend. Patienten mitmoderater Einschränkung der Nierenfunktion zu Studienbeginn hatten größere mittlere

Abweichungen, welche bis Woche 26 nicht wieder auf das Ausgangsniveau zurückgingen, sich nach

Absetzen der Behandlung aber wieder normalisierten.

Im Rahmen der VERTIS-CV Studie war die Behandlung mit Ertugliflozin mit einer initialen

Abnahme der mittleren eGFR verbunden (in Woche 6 -2,7, -3,8 bzw. -0,4 ml/min/1,73 m2 bei

Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo) gefolgt von einer Rückkehr zum

Ausgangswert. Im Zusammenhang mit einer kontinuierlichen Langzeitbehandlung mit Ertugliflozinkam es zu einer langsameren Abnahme der mittleren eGFR im Vergleich zu Placebo (über einen

Zeitraum von bis zu 260 Wochen).

Im Rahmen der VERTIS-CV Studie lag die Inzidenz von renalen Nebenwirkungen (z. B. akute

Nierenschädigung, eingeschränkte Nierenfunktion, akute prärenale Insuffizienz) bei den Patienten inder Gesamtpopulation unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 4,2 %, 4,3 %bzw. 4,7 % und betrug bei den Patienten mit einer eGFR von 30 bis kleiner 60 ml/min/1,73 m2 unter

Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo 9,7 %, 10 % bzw. 10,2 %.

Genitale Pilzinfektionen

Auf Datenbasis der drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien wurden genitale

Pilzinfektionen bei Frauen (z. B. genitale Candidose, genitale Pilzinfektion, Vaginalinfektion,

Vulvitis, vulvovaginale Candidose, vulvovaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis) bei 9,1 %, 12 % bzw.3 % der Patientinnen unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin und Placebo beobachtet. Die

Behandlung wurde bei Frauen aufgrund von genitalen Pilzinfektionen unter Ertugliflozin und Placebobei 0,6 % bzw. 0 % der Patientinnen abgebrochen (siehe Abschnitt 4.4).

Auf gleicher Datenbasis lag die Inzidenz von genitalen Pilzinfektionen bei Männern (z. B. Candida-

Balanitis, Balanoposthitis, Genitalinfektion, genitale Pilzinfektion) unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg

Ertugliflozin und Placebo bei 3,7 %, 4,2 % bzw. 0,4 %. Genitale Pilzinfektionen traten bei Männernohne Beschneidung häufiger auf. Die Behandlung wurde bei Männern aufgrund von genitalen

Pilzinfektionen unter Ertugliflozin und Placebo bei 0,2 % bzw. 0 % der Patienten abgebrochen. Inseltenen Fällen wurde eine Phimose berichtet und in manchen Fällen wurde eine Beschneidungdurchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Im Rahmen der VERTIS-CV Studie traten Harnwegsinfektionen in 12,2 %, 12 % bzw. 10,2 % der

Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Die Inzidenz von schweren

Harnwegsinfektionen betrug 0,9 %, 0,4 % bzw. 0,8 % unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mgbzw. Placebo.

Über 7 andere klinische Phase III Studien aus dem Ertugliflozin Entwicklungsprogramm hinwegbetrug die Inzidenz für Harnwegsinfektionen 4 %, 4,1 % bzw. 3,9 % unter Ertugliflozin 5 mg,

Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo. Die meisten Ereignisse waren leicht bis moderat und keineschweren Fälle wurden berichtet.

Sitagliptin

Zusätzlich zu den in der Tabelle oben beschriebenen Nebenwirkungen wurden Nebenwirkungenungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation berichtet, wie beispielsweise Infektionender oberen Atemwege und Nasopharyngitis. Diese traten bei mindestens 5 % der Patienten auf undwaren bei Patienten unter Sitagliptin häufiger. Weitere Nebenwirkungen, die ungeachtet eines

Kausalzusammenhangs mit der Medikation berichtet wurden, wie beispielsweise Osteoarthrose und

Schmerzen in den Gliedmaßen, traten bei Patienten unter Sitagliptin zwar häufiger auf (mit einer

Inzidenz von > 0,5 % häufiger unter Sitagliptin als in der Kontrollgruppe), blieben aber unter der 5 %

Schwelle.

Einige Nebenwirkungen wurden häufiger in Studien zur Untersuchung von Sitagliptin in Kombinationmit anderen Antidiabetika beobachtet als in Studien zur Untersuchung von Sitagliptin als

Monotherapie. Dazu gehörten Hypoglykämien (sehr häufig in Kombination mit Sulfonylharnstoffenund Metformin), Influenza (häufig zusammen mit Insulin [mit oder ohne Metformin]), Übelkeit und

Erbrechen (häufig zusammen mit Metformin), Flatulenz (häufig zusammen mit Metformin oder

Pioglitazon), Obstipation (häufig in Kombination mit Sulfonylharnstoffen und Metformin), periphere

Ödeme (häufig zusammen mit Pioglitazon oder der Kombination von Pioglitazon und Metformin),

Somnolenz und Diarrhö (gelegentlich in Kombination mit Metformin) sowie Mundtrockenheit(gelegentlich mit Insulin [mit oder ohne Metformin]).

TECOS ('Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin“)

Die kardiovaskuläre Sicherheitsstudie zu Sitagliptin (TECOS) schloss in der 'Intention to Treat

Population“ 7 332 Patienten, die mit Sitagliptin 100 mg pro Tag behandelt wurden (oder 50 mg pro

Tag, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zu Studienbeginn bei ≥ 30 und< 50 ml/min/1,73 m2 lag) sowie 7 339 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ein. Beide

Behandlungen wurden zusätzlich zu einer Standardversorgung, die hinsichtlich Hämoglobin A1c(HbA1c)-Zielwert und kardiovaskulärer (CV) Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinienangepasst war, gegeben. Die Gesamtinzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war bei den

Patienten unter Sitagliptin und den Patienten unter Placebo ähnlich.

In der 'Intention to Treat Population“ betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei den Patienten,die bei Studieneinschluss Insulin und/oder Sulfonylharnstoff erhielten, 2,7 % unter Behandlung mit

Sitagliptin und 2,5 % unter Behandlung mit Placebo. Bei den Patienten, die bei Studieneinschlussweder Insulin noch Sulfonylharnstoff erhielten, betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien 1 %unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,7 % unter Behandlung mit Placebo. Die Inzidenz medizinischbestätigter Ereignisse von Pankreatitis betrug 0,3 % unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,2 % bei

Patienten unter Placebo.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Fall einer Überdosierung mit Steglujan sollten die üblichen unterstützenden Maßnahmen (z. B.

Elimination von noch nicht aufgenommenem Arzneimittel aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische

Überwachung des Patienten einschließlich Aufnahme eines Elektrokardiogramms und Einleitenunterstützender Maßnahmen) gemäß dem klinischen Allgemeinzustand des Patienten ergriffenwerden.

Ertugliflozin

Bei gesunden Probanden gab es keinerlei Anzeichen von Toxizität bei der Einnahme von Ertugliflozinin Einzeldosen von bis zu 300 mg sowie Mehrfachdosen von bis zu 100 mg täglich über 2 Wochen. Eswurden keine potentiell akuten Symptome oder Anzeichen einer Überdosierung beobachtet. Die

Elimination von Ertugliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Sitagliptin

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu800 mg Sitagliptin gegeben. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als klinisch relevant erachtetwurden, wurden in einer Studie unter einer Dosis von 800 mg Sitagliptin beobachtet. Es gibt keine

Erfahrungen mit Dosen über 800 mg aus klinischen Studien. In Phase I Mehrfachdosisstudien wurdenkeine dosisabhängigen klinischen Nebenwirkungen unter Dosen von bis zu 600 mg pro Tag über

Zeiträume bis zu 10 Tagen und 400 mg pro Tag über Zeiträume bis zu 28 Tagen unter Sitagliptinbeobachtet.

Sitagliptin ist in geringem Umfang dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % der Dosiswährend einer 3-4-stündigen Hämodialyse eliminiert. Eine verlängerte Hämodialyse kann in Betrachtgezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin mittels

Peritonealdialyse eliminiert werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika, ATC-Code:

A10BD24.

Steglujan kombiniert zwei antidiabetische Wirkstoffe mit komplementären Wirkmechanismen zur

Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2 Diabetes: Ertugliflozin, ein SGLT2-

Inhibitor und Sitagliptinphosphat, ein DPP-4-Inhibitor.

Ertugliflozin

SGLT2 ist der Haupttransporter, der für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtratin den Kreislauf verantwortlich ist. Ertugliflozin ist ein potenter, selektiver und reversibler Inhibitorvon SGLT2. Durch die Hemmung von SGLT2 verringert Ertugliflozin die Rückresorption von renalfiltrierter Glucose und senkt die Nierenschwelle für Glucose ab und steigert somit die

Glucoseausscheidung im Urin.

Sitagliptin

Sitagliptin gehört zu einer Substanzklasse oraler Antidiabetika, den sog. DPP-4-Inhibitoren, welchedie Blutzuckerkontrolle bei Typ-2 Diabetikern wahrscheinlich dadurch verbessern, indem sie die

Spiegel der aktiven Inkretinhormone anheben. Inkretinhormone, wie das Glucagon-like-Peptide-1(GLP-1) und das Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide (GIP), werden vom Darm über den

Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel steigen als Reaktion auf eine Mahlzeit an.

Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation der

Glucosehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die Blutglucosespiegel normal oder erhöht sind, erhöhen

GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und -freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas überintrazelluläre Signalwege unter Beteiligung von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP). In

Tiermodellen zu Typ-2 Diabetes zeigte die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4 Inhibitoren eine

Verbesserung der Sensibilität der Beta-Zellen gegenüber Glucose und regte die Insulinsyntheseund -freisetzung an. Bei höheren Insulinspiegeln wird die Glucoseaufnahme in das Gewebe verstärkt.

Zusätzlich senkt GLP-1 die Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des Pankreas. Verringerte

Glucagonkonzentrationen führen zusammen mit erhöhten Insulinspiegeln zu einer vermindertenhepatischen Glucoseproduktion. Dies führt zur Senkung der Blutglucosespiegel. Die Wirkungen von

GLP-1 und GIP sind glucoseabhängig, so dass bei niedrigen Blutglucosespiegeln weder eine

Stimulation der Insulinfreisetzung noch die Unterdrückung der Glucagonfreisetzung durch GLP-1beobachtet werden. Sowohl für GLP-1 als auch GIP gilt, dass bei Glucoseanstieg über den

Normalwert die Insulinfreisetzung verstärkt angeregt wird. GLP-1 beeinträchtigt zudem die normale

Glucagonreaktion auf Hypoglykämien nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das Enzym

DPP-4 begrenzt, welches die Inkretine rasch zu inaktiven Produkten abbaut. Sitagliptin verhindert dendurch DPP-4 bedingten Abbau der Inkretine und erhöht somit die Plasmakonzentrationen der aktiven

Formen von GLP-1 und GIP. Indem Sitagliptin die Spiegel aktiver Inkretine erhöht, steigert es die

Insulinfreisetzung und senkt die Glucagonspiegel jeweils glucoseabhängig. Bei Typ-2 Diabetikern mit

Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glucagonspiegel zu einer Reduzierungdes HbA1c und niedrigeren Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten. Der glucoseabhängige

Wirkmechanismus von Sitagliptin unterscheidet sich von dem der Sulfonylharnstoffe, welche auch beiniedrigen Glucosespiegeln die Insulinfreisetzung erhöhen, was bei Typ-2 Diabetikern und gesunden

Probanden zu Hypoglykämien führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und hoch selektiver Inhibitordes DPP-4 Enzyms und hemmt in therapeutischen Konzentrationen nicht die eng verwandten Enzyme

DPP-8 oder DPP-9.

In einer zweitägigen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Sitagliptin allein die aktiven GLP-1

Konzentrationen, während Metformin allein die aktiven und Gesamt-GLP-1-Konzentrationen inähnlichem Ausmaß erhöhte. Die gemeinsame Anwendung von Sitagliptin und Metformin hatte eineadditive Wirkung auf die aktiven GLP-1 Konzentrationen. Sitagliptin erhöhte die aktiven GIP-

Konzentrationen, nicht aber Metformin.

Ertugliflozin

Glucoseausscheidung im Urin und Urinvolumen

Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus konnte eine dosisabhängige

Steigerung der Glucoseausscheidung im Urin nach Einzel- und Mehrfachgabe von Ertugliflozinbeobachtet werden. Dosis-Wirkungs-Modelle zeigen, dass 5 mg und 15 mg Ertugliflozin bei Patientenmit Typ-2 Diabetes mellitus zu einer annähernd maximalen Glucoseausscheidung im Urin führen, was87 % bzw. 96 % der maximalen Hemmung entspricht.

Blutzuckersenkung

Die glykämische Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin wurdeim Rahmen von 3 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktivkontrollierten,klinischen Phase III Studien an insgesamt 1 985 Patienten mit Typ-2 Diabetes untersucht. Über die3 Studien hinweg waren von den eingeschlossenen Patienten 72,9 % bis 90,4 % kaukasischer, 0 % bis20,3 % asiatischer, 1,9 % bis 4,5 % schwarzafrikanischer und 4,8 % bis 5,4 % sonstiger ethnischer

Herkunft. Patienten mit hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft waren in der

Gesamtpopulation zu 15,6 % bis 36,1 % vertreten. Über die 3 Studien hinweg hatten die Patienten ein

Durchschnittsalter von 55,1 bis 59,1 Jahren (Spanne 21 Jahre bis 85 Jahre), 16,2 % bis 29,9 % der

Patienten waren ≥ 65 Jahre und 2,3 % bis 2,8 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt.

Faktorielle Studie zur Untersuchung von Ertugliflozin und Sitagliptin als Add-on-

Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 1 233 Patienten mit Typ-2 Diabetes wurden im Rahmen einer randomisierten,doppelblinden, multizentrischen, 26-wöchigen, aktivkontrollierten Studie zur Untersuchung der

Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit 100 mg

Sitagliptin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelkomponenten eingeschlossen. Die Patienten mit

Typ-2 Diabetes, deren Blutzucker durch eine Metformin-Monotherapie (≥ 1 500 mg/Tag) nichtausreichend kontrolliert werden konnte, wurden randomisiert einem der fünf aktiven

Behandlungsarme zugeteilt: Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, 100 mg Sitagliptin oder 100 mg

Sitagliptin in Kombination mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, jeweils zur einmal täglichen Einnahmezusätzlich zur Fortsetzung einer Hintergrundtherapie mit Metformin (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse einer faktoriellen Studie über 26 Wochen zur Untersuchung von

Ertugliflozin und Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin im

Vergleich zu den jeweiligen Einzelkomponenten*

Ertugliflozin Ertugliflozin Sitagliptin Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg5 mg 15 mg 100 mg + Sitagliptin 100 mg + Sitagliptin 100 mg

HbA1c (%) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Ausgangswert8,6 8,6 8,5 8,6 8,6(Mittelwert)

Abweichung vom Ausgangswert

- 1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5(LS-Mittelwert†)

Differenz zu

Sitagliptin -0,4‡ (-0,6; -0,3) -0,5‡ (-0,6; -0,3)

Ertugliflozin 5 mg -0,5‡ (-0,6; -0,3)

Ertugliflozin 15 mg -0,4‡ (-0,6; -0,3)(LS-Mittelwert†, 95 % KI)

Patienten [N (%)] mit HbA1c < 7 % 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127 (52,3)§ 120 (49,2)§

Körpergewicht (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Ausgangswert88,6 88,0 89,8 89,5 87,5(Mittelwert)

Abweichung vom Ausgangswert

- 2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9(LS-Mittelwert†)

Differenz zu Sitagliptin

- 1,8‡ (-2,5; -1,2) -2,3‡ (-2,9; -1,6)(LS-Mittelwert†, 95 % KI)

* N beinhaltet alle randomisiert behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der jeweiligen Zielgröße.† Least square (LS)-Mittelwerte adjustiert nach Dauer, eGFR-Ausgangswert und der Behandlung-Zeit-Interaktion.‡ p < 0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe.§ p < 0,001 im Vergleich zur jeweiligen Ertugliflozin- bzw. Sitagliptindosis (basierend auf dem Vergleich adjustierter Odds

Ratios eines logistischen Regressionsmodells mit mehrfacher Imputation fehlender Datenwerte).

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sitagliptin

Insgesamt 463 Patienten mit Typ-2 Diabetes, deren Blutzucker durch eine Therapie mit Metformin(≥ 1 500 mg/Tag) und einmal täglich 100 mg Sitagliptin nicht ausreichend kontrolliert werden konnte,wurden im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26-wöchigen,placebokontrollierten Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozineingeschlossen. Die Patienten erhielten zusätzlich zu einer fortgesetzten Hintergrundtherapie mit

Metformin und Sitagliptin randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder

Placebo (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Ergebnisse einer Add-on Studie über 26 Wochen zur Untersuchung von

Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo

HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153

Ausgangswert (Mittelwert) 8,1 8,0 8,0

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -0,8 -0,9 -0,1

Differenz zu Placebo (LS-Mittelwert†, 95 % KI) -0,7‡ (-0,9; -0,5) -0,8‡ (-0,9; -0,6)

Patienten [N (%)] mit HbA1c < 7 % 50 (32,1)§ 61 (39,9)§ 26 (17,0)

Körpergewicht (kg) N = 156 N = 153 N = 153

Ausgangswert (Mittelwert) 87,6 86,6 86,5

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -3,3 -3,0 -1,3

Differenz zu Placebo (LS-Mittelwert†, 95 % KI) -2,0‡ (-2,6; -1,4) -1,7‡ (-2,3; -1,1)

* N beinhaltet alle randomisiert behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der jeweiligen Zielgröße.† Least square (LS)-Mittelwerte adjustiert nach Dauer, vorheriger Antidiabetika, eGFR-Ausgangswert und der Behandlung-

Zeit-Interaktion.‡ p < 0,001 im Vergleich zu Placebo.§ p < 0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf dem Vergleich adjustierter Odds Ratios eines logistischen

Regressionsmodells mit mehrfacher Imputation fehlender Datenwerte).

Kombinationstherapie mit Ertugliflozin und Sitagliptin

Insgesamt 291 Patienten mit Typ-2 Diabetes, deren Blutzucker durch Diät und Bewegung nichtausreichend kontrolliert werden konnte, wurden im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden,multizentrischen, placebokontrollierten, 26-wöchigen Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und

Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin eingeschlossen. Die Patienten erhieltenohne antidiabetische Hintergrundtherapie randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg oder

Ertugliflozin 15 mg in Kombination mit Sitagliptin (100 mg) oder Placebo (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Ergebnisse einer Studie über 26 Wochen zur Untersuchung von Ertugliflozin und

Sitagliptin als Kombinationstherapie*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg

Placebo+ Sitagliptin + Sitagliptin

HbA1c (%) N = 98 N = 96 N = 96

Ausgangswert (Mittelwert) 8,9 9,0 9,0

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -1,6 -1,7 -0,4

Differenz zu Placebo (LS-Mittelwert†, 95 % KI) -1,2‡ (-1,5; -0,8) -1,2‡ (-1,6; -0,9)

Patienten [N (%)] mit HbA1c < 7 % 35 (35,7)§ 30 (31,3)§ 8 (8,3)

Körpergewicht (kg) N = 98 N = 96 N = 97

Ausgangswert (Mittelwert) 90,8 91,3 95,0

Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert†) -2,9 -3,0 -0,9

Differenz zu Placebo (LS-Mittelwert†, 95 % KI) -2,0‡ (-3,0; -1,0) -2,1‡ (-3,1; -1,1)

* N beinhaltet alle Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben und mit mindestens einer

Messung der jeweiligen Zielgröße.† Least square (LS)-Mittelwerte adjustiert nach Dauer und der Behandlung-Zeit-Interaktion.‡ p < 0,001 im Vergleich zu Placebo.§ p < 0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf dem Vergleich adjustierter Odds Ratios eines logistischen

Regressionsmodells mit mehrfacher Imputation fehlender Datenwerte).

Nüchternplasmaglucosespiegel

Im Rahmen von drei placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Ertugliflozin zu einerstatistisch signifikanten Senkung der Nüchternplasmaglucosespiegel (fasting plasma glucose, FPG).

Die jeweilige Senkung der FPG lag für Ertugliflozin 5 mg und 15 mg in Differenz zu Placebo in der

Monotherapie bei 1,92 bzw. 2,44 mmol/l, bei Anwendung als Add-on zu Metformin bei 1,48 bzw.2,12 mmol/l und bei Anwendung als Add-on zu Metformin und Sitagliptin bei 1,40 mmol/l bzw.1,74 mmol/l.

Die Behandlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin führte im Vergleich zur alleinigen

Anwendung von Sitagliptin, Ertugliflozin oder Placebo zu einer signifikant stärkeren Senkung der

FPG. Die Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin führte im

Vergleich zur alleinigen Anwendung von Ertugliflozin zu einer schrittweisen Senkung der FPG um0,46 mmol/l bis 0,65 mmol/l bzw. im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Sitagliptin um1,02 mmol/l bis 1,28 mmol/l. Die Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit

Sitagliptin führte in Differenz zu Placebo zu einer Senkung der FPG um 2,16 mmol/l bzw.2,56 mmol/l.

Wirksamkeit bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥ 10 %

Im Rahmen der Studie bei Patienten mit HbA1c-Ausgangswerten von 7,5-11 %, deren Blutzuckerdurch eine Therapie mit Metformin nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, betrug die Senkungder HbA1c-Werte in der Subgruppe der Patienten mit einem Ausgangswert von ≥ 10 % unter

Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 2,35 % bzw. 2,66 %,im Vergleich zu 2,10 %, 1,30 % und 1,82 % unter Behandlung mit den Einzelkomponenten

Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Sitagliptin.

Postprandiale Plasmaglucosespiegel

Die Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg und 15 mg als Monotherapie führte in Differenz zu Placebo zueiner statistisch signifikanten Senkung der postprandialen 2-Stunden-Plasmaglucosespiegel (PPG) um3,83 mmol/l bzw. 3,74 mmol/l.

Die Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin führte in Differenzzu Placebo zu einer statistisch signifikanten Senkung der postprandialen 2-Stunden-

Plasmaglucosespiegel (PPG) um 3,46 mmol/l bzw. 3,87 mmol/l.

Die Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 100 mg führte nach26 Wochen zu einer statistisch signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks im Vergleich zu

Sitagliptin alleine (-2,8 mmHg und -3,0 mmHg für Ertugliflozin/Sitagliptin 5 mg/100 mg bzw.15 mg/100 mg) oder im Vergleich zu Placebo (-4,4 mmHg und -6,4 mmHg für

Ertugliflozin/Sitagliptin 5 mg/100 mg bzw. 15 mg/100 mg). Zudem führte die Behandlung mit

Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg als Add-on zu einer Hintergrundtherapie mit Metformin und Sitagliptinzu einer statistisch signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks in Differenz zu Placebo von2,9 mmHg bzw. 3,9 mmHg.

Die Verbesserung der HbA1c-Werte war bei Patienten mit Typ-2 Diabetes unter Ertugliflozin in

Kombination mit Sitagliptin über verschiedene Subgruppen hinweg, definiert nach Alter, Geschlecht,ethnischer Herkunft und Dauer der Typ-2 Diabeteserkrankung, vergleichbar.

Kardiovaskuläre Endpunkte

Kardiovaskuläre Endpunkt-Studie zu Ertugliflozin (VERTIS-CV)

Die Wirkung von Ertugliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei erwachsenen Patienten mit Typ-2

Diabetes mellitus und bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung wurde im Rahmender VERTIS-CV Studie, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten, endpunktbezogenen Studie, untersucht. Die Studie verglich das Risiko für das

Auftreten von schweren kardiovaskulären Ereignissen (major adverse cardiovascular event, MACE)unter Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo als Add-on zu Standardtherapien zur Behandlung von

Diabetes und atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen.

Insgesamt wurden 8 246 Patienten randomisiert (Placebo N = 2 747, Ertugliflozin 5 mg N = 2 752,

Ertugliflozin 15 mg N = 2 747) und im Median über 3 Jahre beobachtet. Das mittlere Alter lag bei64 Jahren und ca. 70 % waren Männer.

Alle in der Studie eingeschlossenen Patienten hatten zu Studienbeginn einen unzureichendkontrollierten Typ-2 Diabetes mellitus (HbA1c ≥ 7 %). Die mittlere Dauer der Typ-2 Diabetes mellitus

Erkrankung lag bei 13 Jahren, der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,2 % und die mittlere eGFRlag bei 76 ml/min/1,73 m2. Zu Studienbeginn wurden die Patienten mit einem (32 %) oder mehreren(67 %) blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Metformin (76 %), Insulin (47 %),

Sulfonylharnstoff (41 %), DPP-4 Inhibitoren (11 %) und GLP-1 Rezeptoragonisten (3 %) behandelt.

Nahezu alle Patienten (99 %) hatten zu Studienbeginn eine bestehende atherosklerotischekardiovaskuläre Erkrankung. Ca. 24 % der Patienten hatten eine Herzinsuffizienz in der

Vorgeschichte. Der primäre Endpunkt der VERTIS-CV Studie war die Zeit bis zum erstmaligen

Auftreten eines MACE (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI) oder nicht-tödlicher Schlaganfall).

Ertugliflozin zeigte Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Placebo hinsichtlich MACE (siehe

Tabelle 5). Die Ergebnisse der Gruppen unter 5 mg und 15 mg Ertugliflozin waren konsistent mit den

Ergebnissen der kombinierten Dosis-Gruppen.

Bei Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, war die Hospitalisierungsrate aufgrund einer

Herzinsuffizienz geringer als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Tabelle 5 und

Abbildung 1).

Tabelle 5: Auswertung der VERTIS-CV Studie bezüglich MACE, deren Komponenten und

Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz*

Placebo (N = 2 747) Ertugliflozin (N = 5 499)

Endpunkt† N (%) Ereignisrate N (%) Ereignisrate Hazard Ratio(pro 100 (pro 100 vs Placebo

Patientenjahre) Patientenjahre) (KI)‡

MACE (CV Tod, nicht- 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97tödlicher MI oder nicht- (0,85; 1,11)tödlicher Schlaganfall)

Nicht-tödlicher MI 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04(0,86; 1,27)

Nicht-tödlicher Schlaganfall 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00(0,76; 1,32)

CV Tod 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92(0,77; 1,11)

Hospitalisierung aufgrund 99 (3,6) 1,1 139 (2,5) 0,7 0,70einer Herzinsuffizienz#(0,54; 0,90)

N = Anzahl der Patienten, KI = Konfidenzintervall, CV = kardiovaskulär, MI = Myokardinfarkt.

* Intent-to-Treat Population.† Der Endpunkt MACE wurde für Patienten ausgewertet, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation eingenommenhaben und für Patienten, die vor dem Studienende die Studienmedikation abgebrochen haben. Ereignisse, die nach mehr als365 Tagen nach der letzten Einnahme der Studienmedikation auftraten wurden zensiert. Die anderen Endpunkte wurden füralle randomisierten Patienten ausgewertet und berücksichtigen alle Ereignisse, die zu jeder Zeit nach Einnahme der ersten

Dosis der Studienmedikation bis zum Datum des letzten Kontakts erfasst wurden. Die Gesamtzahl der ersten Ereignissewurde für jeden Endpunkt analysiert.‡ Für den Endpunkt MACE ist ein 95,6 %-iges KI dargestellt, für alle anderen Endpunkte ist ein 95 %-iges KI dargestellt.# Nicht nach statistischer Signifikanz ausgewertet, da es nicht Teil des vorab festgelegten sequenziellen Testverfahrens war.

Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des Ereignisses Hospitalisierung aufgrundeiner Herzinsuffizienz

Kardiovaskuläre Endpunkt-Studie zu Sitagliptin (TECOS)

Die TECOS-Studie war eine randomisierte Studie mit 14 671 Patienten in der 'Intention to Treat

Population“ mit einem HbA1c-Wert von ≥ 6,5 bis 8,0 % und manifester kardiovaskulärer Erkrankung,die zusätzlich zur Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert und kardiovaskulärer

Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, entweder mit Sitagliptin 100 mg pro

Tag (7 332 Patienten) (oder 50 mg pro Tag, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zu

Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m2 lag) oder mit Placebo (7 339 Patienten) behandeltwurden. Patienten mit einer eGFR von < 30 ml/min/1,73 m2 wurden nicht in die Studieeingeschlossen. Die Studienpopulation schloss 2 004 Patienten ≥ 75 Jahre und 3 324 Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) ein.

Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD, Standardabweichung) der

HbA1c-Werte zwischen der Sitagliptin- und der Placebogruppe 0,29 % (0,01), 95 % KI (-0,32; -0,27);p < 0,001. Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus erstmaligem Auftretenvon kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder

Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkteumfassten das erstmalige Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt odernicht-tödlichem Schlaganfall; das erstmalige Auftreten eines der Einzelkomponenten des primärenkombinierten Endpunktes; Mortalität jeglicher Ursache und Krankenhauseinweisung aufgrund von

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 3 Jahren zeigte sich, dass bei Patienten mit Typ-2

Diabetes die Gabe von Sitagliptin zusätzlich zur üblichen Standardversorgung das Risiko schwerer(major) kardiovaskulärer Ereignisse oder das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund von

Herzinsuffizienz im Vergleich zur üblichen Standardversorgung ohne Gabe von Sitagliptin nichterhöhte (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Inzidenzraten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte sowie wesentlichersekundärer Endpunkte

Sitagliptin 100 mg Placebo

N (%) Inzidenzrate N(%) Inzidenzrate Hazard p-Wert†pro 100 pro 100 Ratio

Patienten- Patienten- (95 % KI)jahre* jahre*

Analyse der Intention to Treat Population

Anzahl der Patienten 7.332 7.339

Primärer kombinierter Endpunkt 839 4,1 851 4,2 0,98 < 0,001(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myo- (11,4) (11,6) (0,89-1,08)kardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder

Krankenhaus-einweisung aufgrund instabiler

Angina pectoris)

Sekundärer kombinierter Endpunkt 745 3,6 746 3,6 0,99 < 0,001(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myo- (10,2) (10,2) (0,89-1,10)kardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall)

Sekundärer Endpunkt

Kardiovaskulärer Tod 380 1,7 366 1,7 1,03 0,711(5,2) (5,0) (0,89-1,19)

Myokardinfarkt gesamt (tödlich und nicht- 300 1,4 316 1,5 0,95 0,487tödlich) (4,1) (4,3) (0,81-1,11)

Schlaganfall gesamt (tödlich und nicht- 178 0,8 183 0,9 0,97 0,760tödlich) (2,4) (2,5) (0,79-1,19)

Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler 116 0,5 129 0,6 0,90 0,419

Angina pectoris (1,6) (1,8) (0,70-1,16)

Tod jeglicher Ursache 547 2,5 537 2,5 1,01 0,875(7,5) (7,3) (0,90-1,14)

Krankenhauseinweisung aufgrund von 228 1,1 229 1,1 1,00 0,983

Herzinsuffizienz‡ (3,1) (3,1) (0,83-1,20)

* Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre wird berechnet als 100 × (Gesamtanzahl der Patienten mit ≥ 1 Ereignis innerhalbdes in Frage kommenden Expositionszeitraums pro Gesamt-Patientenjahre des Nachbeobachtungszeitraums).† Basiert auf einem Cox-Modell mit Stratifizierung nach Region. Bei den kombinierten Endpunkten beziehen sich diep-Werte auf eine Testung auf Nichtunterlegenheit zum Beleg einer Hazard Ratio von weniger als 1,3. Bei allen anderen

Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf einen Test auf Unterschiede bezüglich der Hazard Ratios.‡ Die Analyse der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz wurde hinsichtlich Herzinsuffizienz in der

Anamnese bei Studieneinschluss adjustiert.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Steglujan eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Typ-2 Diabetes mellitusgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Steglujan

Für Steglujan konnte Bioäquivalenz im Vergleich zur gemeinsamen Anwendung der entsprechenden

Dosen von Ertugliflozin- und Sitagliptin-Tabletten nachgewiesen werden.

Die Auswirkungen einer fettreichen Mahlzeit auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin und

Sitagliptin sind hinsichtlich der Gabe als Steglujan oder der Gabe der jeweiligen einzelnen Tablettenvergleichbar. Die Anwendung von Steglujan zu den Mahlzeiten senkte die Cmax von Ertugliflozin um29 % und hatte keine relevante Auswirkung auf die AUCinf von Ertugliflozin oder die AUCinf und Cmaxvon Sitagliptin.

Ertugliflozin

Allgemeine Einführung

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2 Diabetesvergleichbar. Die mittlere Steady State-Plasma-AUC und Cmax lagen bei einmal täglicher Behandlungmit Ertugliflozin 5 mg bei 398 ng·h/ml bzw. 81 ng/ml und bei einmal täglicher Behandlung mit

Ertugliflozin 15 mg bei 1 193 ng·h/ml bzw. 268 ng/ml. Der Steady State wird bei einmal täglicher

Gabe von Ertugliflozin nach 4 bis 6 Tagen erreicht. Ertugliflozin zeigt keine zeitabhängige

Pharmakokinetik und akkumuliert im Plasma bis zu 10-40 % nach Mehrfachgabe.

Maximale Plasmaspiegel (mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration [Tmax]) tretennüchtern 1 Stunde nach einmaliger oraler Gabe von 5 mg und 15 mg Ertugliflozin auf. Plasma Cmaxund AUC steigen dosisproportional für Ertugliflozin bei einmaliger Gabe im Bereich von 0,5 mg bis300 mg und bei Mehrfachgabe im Bereich von 1 mg bis 100 mg. Die absolute orale Bioverfügbarkeitvon Ertugliflozin nach Gabe von 15 mg liegt bei annähernd 100 %.

Die Einnahme von Ertugliflozin zu einer fettreichen und kalorienreichen Mahlzeit senkt die Cmax von

Ertugliflozin um 29 % und verlängert die Tmax von Ertugliflozin um 1 Stunde. Die AUC bleibt jedochim Vergleich zum Nüchternzustand unverändert. Der beobachtete Einfluss von Mahlzeiten auf die

Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird als klinisch nicht relevant erachtet, so dass Ertugliflozinunabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann. Im Rahmen der klinischen Phase III

Studien wurde Ertugliflozin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Ertugliflozin ist ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp) und des Brustkrebs-Resistenz-Protein(BCRP) Transporters.

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State für Ertugliflozin liegt nach intravenöser Gabe bei86 Liter. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin liegt bei 93,6 % und ist unabhängig von der

Ertugliflozin Plasmakonzentration. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter

Nieren- oder Leberfunktion nicht nennenswert verändert. Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnisvon Ertugliflozin liegt bei 0,66.

Ertugliflozin ist kein Substrat von organischen Anionen-Transportern (OAT1, OAT3), organischen

Kationen-Transportern (OCT1, OCT2) oder organischen Anionen-transportierenden Polypeptiden(OATP1B1, OATP1B3) in vitro.

Ertugliflozin wird primär mittels Metabolisierung ausgeschieden. Ertugliflozin wird hauptsächlichdurch UGT1A9- und UGT2B7-vermittelte O-Glucuronidierung verstoffwechselt. Die zwei dabeientstehenden Glucuronide sind bei klinisch relevanten Konzentrationen pharmakologisch inaktiv. Die

CYP-vermittelte (oxidative) Verstoffwechselung von Ertugliflozin ist minimal (12 %).

Die mittlere systemische Plasma-Clearance nach intravenöser Gabe von 100 µg lag bei 11 Liter/h. Diemittlere Eliminationshalbwertszeit bei Typ-2 Diabetikern mit normaler Nierenfunktion wurde auf

Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ermittelt und beträgt 17 Stunden. Bei gesunden

Probanden wurden nach der oralen Gabe einer [14C]-Ertugliflozin Lösung ca. 41 % und 50 % derwirkstoffbezogenen Radioaktivität über den Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. Nur 1,5 % der gegebenen

Dosis wurden unverändert als Ertugliflozin über den Urin und 34 % unverändert als Ertugliflozin überden Fäzes ausgeschieden. Dies ist wahrscheinlich auf die biliäre Exkretion der Glucuronidmetabolitenmit nachfolgender Hydrolyse zum ursprünglichen Wirkstoff zurückzuführen.

Im Rahmen einer Phase I Studie zur Untersuchung der klinischen Pharmakologie bei Patienten mit

Typ-2 Diabetes und leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (mittelseGFR bestimmt) betrug nach Einmalgabe von 15 mg Ertugliflozin der mittlere Anstieg der AUC von

Ertugliflozin das ≤ 1,7-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieser Anstiegder AUC von Ertugliflozin wird als klinisch nicht relevant erachtet. Zwischen den Patientengruppenmit unterschiedlicher Nierenfunktion gab es keine klinisch relevanten Unterschiede bzgl. der Cmax von

Ertugliflozin. Die Glucoseausscheidung im Urin über 24 Stunden nahm mit zunehmendem

Schweregrad der Einschränkung der Nierenfunktion ab (siehe Abschnitt 4.4). Die

Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionunverändert.

Eine moderate Einschränkung der Leberfunktion (gemäß Child-Pugh-Klassifikation) führte zu keinem

Anstieg der Exposition von Ertugliflozin. Die AUC und Cmax von Ertugliflozin nahm um ca. 13 %bzw. ca. 21 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ab. Diese Abnahme der

Exposition von Ertugliflozin wird als klinisch nicht relevant erachtet. Es liegen keine klinischen

Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor.

Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit moderater Einschränkung der

Leberfunktion unverändert.

Es wurden keine Studien mit Ertugliflozin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Herkunft

Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse haben Alter,

Körpergewicht, Geschlecht und ethnische Herkunft keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Ertugliflozin.

Sitagliptin

Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert,wobei die mediane Tmax 1-4 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Die mittlere Plasma-AUCvon Sitagliptin betrug 8,52 µM·h, die Cmax 950 nM. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptinbeträgt ca. 87 %. Da die Einnahme von Sitagliptin zu einer fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Sitagliptin hatte, kann Steglujan unabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden.

Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg dosisproportional an. Für die Cmax und die C24 h wurde keine

Dosisproportionalität festgestellt (die Cmax stieg mehr, die C24 h weniger als dosisproportional an).

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von100 mg Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der Anteil reversibel an

Plasmaproteine gebundenen Sitagliptins ist gering (38 %).

Sitagliptin wird vorwiegend unverändert über den Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eineuntergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Sitagliptin werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Nach oraler Gabe einer [14C]markierten Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität in Formvon Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden, die jedochnicht zu der DPP-4-inhibitorischen Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften. In vitro

Studien deuten darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das hauptverantwortliche

Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.

In vitro Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.

Innerhalb einer Woche nach oraler Gabe einer [14C]markierten Sitagliptin-Dosis an gesunde

Probanden wurden ca. 100 % der gegebenen Radioaktivität über den Fäzes (13 %) oder über den Urin(87 %) ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t½) einer oralen 100-mg-Dosis Sitagliptin betrug ca.12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearance betrug ca.350 ml/min.

Sitagliptin wird überwiegend renal mit Hilfe aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Sitagliptin istbeim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter 3 (human organic anionictransporter-3, hOAT3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Dieklinische Bedeutung von hOAT3 für den Sitagliptin-Transport ist noch unbekannt. Sitagliptin ist auchein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp), welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen Eliminationvon Sitagliptin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ciclosporin, ein P-gp-Inhibitor, die renale

Clearance von Sitagliptin nicht. Sitagliptin ist kein Substrat für den OCT2, OAT1 oder PEPT1/2vermittelten Transport. Sitagliptin hemmte in vitro bei therapeutisch relevanten

Plasmakonzentrationen weder den OAT3 (IC50 = 160 µM), noch den P-gp (bis zu 250 µM)vermittelten Transport. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin eine geringe Wirkung auf die

Plasmakonzentrationen von Digoxin, was darauf hinweist, dass Sitagliptin P-gp leicht hemmenkönnte.

Es wurden keine Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Steglujan und anderen Arzneimittelndurchgeführt. Diese Studien wurden jedoch mit den Einzelwirkstoffen durchgeführt.

In vitro Untersuchungen von Ertugliflozin

Im Rahmen von in vitro Studien zeigten Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide weder eine

Hemmung oder Inaktivierung der CYP450 Isoenzyme CYP1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 oder 3A4noch eine Induktion von CYP1A2, 2B6 oder 3A4. Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide zeigtenkeine Hemmung der Aktivität von UGT1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro. Ertugliflozin zeigte in höheren,klinisch nicht relevanten Konzentrationen eine leichte Hemmung von UGT1A1 und 1A4 in vitro.

Ertugliflozin-Glucuronide hatten keinen Einfluss auf diese Isoformen. Insgesamt ist esunwahrscheinlich, dass Ertugliflozin die Pharmakokinetik von gemeinsam angewendeten

Arzneimitteln, welche über diese Enzyme eliminiert werden, beeinflusst.

Ertugliflozin oder Ertugliflozin-Glucuronide zeigen in klinisch relevanten Konzentrationen keinerelevante Hemmung von P-gp, OCT2-, OAT1- oder OAT3-Transportern oder von transportierenden

Polypeptiden OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. Insgesamt ist es unwahrscheinlich, dass Ertugliflozindie Pharmakokinetik von gemeinsam angewendeten Arzneimitteln, welche Substrate dieser

Transporter sind, beeinflusst.

In vitro Untersuchungen von Sitagliptin

In vitro Daten legen nahe, dass Sitagliptin CYP450-Isoenzyme weder hemmt noch induziert.

Sitagliptin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva, was in vivozeigt, dass Sitagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4,

CYP2C8, CYP2C9 und organischen Kationentransportern (OCT) hat. Sitagliptin könnte in vivo einschwacher Inhibitor des P-Glykoproteins sein.

In vitro Transportstudien zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für das P-Glykoprotein und denorganischen Anionentransporter 3 (OAT3) ist. Der Transport von Sitagliptin über OAT3 wurde invitro durch Probenecid gehemmt, wobei jedoch das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen alsgering eingeschätzt wird. Die gleichzeitige Anwendung mit OAT3-Inhibitoren wurde bisher nicht invivo untersucht.

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Typ-2 Diabetikern im

Allgemeinen ähnlich.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über

CYP3A4, nur eine geringe Rolle für die Ausscheidung von Sitagliptin. Bei schwerer Einschränkungder Nierenfunktion oder bei ESRD kann die Metabolisierung möglicherweise eine größere Bedeutungfür die Elimination von Sitagliptin haben.

Im Vergleich zur Kontrollgruppe gesunder Probanden kam es bei Patienten mit einer

GFR ≥ 45 bis < 90 ml/min zu einem moderaten Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin. Da Anstiegedieser Größenordnung klinisch nicht relevant sind, ist eine Dosisanpassung bei diesen Patienten nichterforderlich.

Bei Patienten mit leichter bis moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≤ 9) istkeine Dosisanpassung von Sitagliptin notwendig. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Sitagliptinbei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9). Da Sitagliptinjedoch überwiegend renal eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von

Sitagliptin durch eine schwere Einschränkung der Leberfunktion beeinflusst wird.

Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich. In einer pharmakokinetischen

Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die

Plasmakonzentrationen von Sitagliptin ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.

Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Weitere Patientengruppen

Eine Dosisanpassung aufgrund von Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Body Mass Index (BMI) istnicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der pharmakokinetischen

Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-

Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuten Toxizität, Toxizitätbei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ertugliflozin

Toxizität allgemein

Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung wurden an Mäusen, Ratten und Hunden übereinen Zeitraum von 13, 26 bzw. 39 Wochen durchgeführt. Anzeichen von unerwünschter Toxizitätwurden im Allgemeinen bei Expositionen beobachtet, die mindestens 77-fach höher waren als beim

Menschen (AUC) bei einer für den Menschen empfohlenen Maximaldosis (maximum recommendedhuman dose, MRHD) von 15 mg/Tag. Die meisten Fälle von Toxizität entsprachen der Pharmakologieund standen im Zusammenhang mit renalem Glucoseverlust. Dazu zählten vermindertes

Körpergewicht und Körperfett, gesteigerte Nahrungsaufnahme, Diarrhö, Dehydratation, erniedrigte

Serumglucosespiegel und Anstieg anderer Serumparameter, die auf einen erhöhten

Proteinstoffwechsel hindeuten, Gluconeogenese und Elektrolytungleichgewichte und Veränderungendes Urins wie Polyurie, Glucosurie und Hypercalciurie. Mikroskopische Veränderungen bzgl.

Glucosurie und/oder Hypercalciurie wurden nur bei Nagetieren beobachtet und schlossen eine

Dilatation der renalen Tubuli, Hypertrophie der Zona glomerulosa in den Nebennieren (Ratten) undeiner Zunahme der trabekulären Strukturen im Knochen (Ratten) ein. Außer Erbrechen gab es keine

Anzeichen unerwünschter Toxizität bei Hunden bei einer 379-fach höheren, ungebundenen Expositionals beim Menschen (AUC) bei einer MRHD von 15 mg/Tag.

Im Rahmen der 2-jährigen Studie zur Untersuchung der Kanzerogenität bei Mäusen wurde

Ertugliflozin in Dosen von 5, 15 und 40 mg/kg/Tag oral per Sonde verabreicht. Es gab keine

Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunde bei Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag (was basierend auf der

AUC einer ca. 41-fach höheren ungebundenen Exposition als beim Menschen bei einer MRHD von15 mg/Tag entspricht). Im Rahmen der 2-jährigen Studie zur Untersuchung der Kanzerogenität bei

Ratten wurde Ertugliflozin in Dosen von 1,5, 5 und 15 mg/kg/Tag oral per Sonde verabreicht. Beimännlichen Ratten kam es bei einer Dosis von 15 mg/kg/Tag zu Ertugliflozin-bedingtenneoplastischen Befunden wie einem Anstieg der Inzidenz benigner Phäochromozytome im

Nebennierenmark. Dieser Befund wurde auf eine unzureichende Kohlehydrataufnahme miteinhergehender veränderter Calciumhomöostase zurückgeführt und wurde als nicht relevantes Risikofür den Menschen erachtet. Die maximale nicht wirksame Dosis (no observed effect level, NOEL) für

Neoplasien betrug 5 mg/kg/Tag (ca. 16-fach höhere ungebundene Exposition als beim Menschen beieiner MRHD von 15 mg/Tag).

Ertugliflozin war sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung weder in der mikrobiellen

Rückmutation, noch in zytogenetischen in vitro Tests (humane Lymphozyten) oder in in vivo

Mikronukleustests an Ratten mutagen oder clastogen.

Im Rahmen der Studie zur Untersuchung der Fertilität und embryonalen Entwicklung bei männlichenund weiblichen Ratten, wurde Ertugliflozin in Dosen von 5, 25 und 250 mg/kg/Tag verabreicht. Eswurden keine Auswirkungen auf die Fertilität bei einer Dosis von 250 mg/kg/Tag beobachtet (wasbasierend auf der AUC einer ca. 386-fach höheren ungebundenen Exposition als beim Menschen beieiner MRHD von 15 mg/Tag entspricht). Die Entwicklung von Ratten und Kaninchen wurde durch

Ertugliflozin nach maternaler Exposition, die basierend auf der AUC 239- bzw. 1 069-fach höher warals die maximale klinische Dosis beim Menschen von 15 mg/Tag, nicht nachteilig beeinflusst. Beieiner für Ratten maternal toxischen Dosis (250 mg/kg/Tag), welche 510-fach höher als die maximaleklinische Dosis von 15 mg/Tag war, wurden eine verringerte fötale Lebensfähigkeit und eine erhöhte

Inzidenz von viszeralen Fehlbildungen beobachtet.

Im Rahmen der Studie zur Untersuchung der prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde nach

Verabreichung von Ertugliflozin ≥ 100 mg/kg/Tag (was basierend auf der AUC einer ca. 239-fachhöheren Exposition als beim Menschen bei einer maximalen klinischen Dosis von 15 mg/Tagentspricht) von Tag 6 der Trächtigkeit bis zu Tag 21 der Säugezeit ein verringertes postnatales

Wachstum und eine verminderte Entwicklung beobachtet. Bei einer Dosis von 250 mg/kg/Tag war die

Geschlechtsreife bei beiden Geschlechtern verzögert (was basierend auf der AUC einer ca. 620-fachhöheren Exposition als beim Menschen bei einer MRHD von 15 mg/Tag entspricht).

Bei der Verabreichung von Ertugliflozin an juvenile Ratten postnatal nach 21 bis 90 Tagen, einem

Zeitraum, in dem die Entwicklung der Nieren stattfindet und welcher dem späten zweiten und dritten

Trimester der Schwangerschaft beim Menschen entspricht, wurden bei einer Exposition, die basierendauf der AUC 13-fach höher als die maximale klinische Dosis beim Menschen von 15 mg/Tag war,erhöhtes Gewicht der Nieren, Dilatation der Nierenbecken und Nierentubuli und Mineralisation der

Nierentubuli beobachtet. Auswirkungen auf die Knochenentwicklung (Verkürzung des

Oberschenkelknochens und Erhöhung des trabekulären Knochenanteils im Oberschenkelknochen)sowie verzögerte Geschlechtsreife wurden bei einer Exposition, die basierend auf der AUC 817-fachhöher als beim Menschen bei einer MRHD von 15 mg/Tag war, beobachtet. Die Auswirkungen auf

Nieren- und Knochenentwicklung waren innerhalb der einmonatigen Erholungsphase nicht vollständigreversibel.

Sitagliptin

Bei Nagern wurden Zeichen von Leber- und Nierentoxizität beobachtet bei einer systemischen

Expositionsdosis, die dem 58-Fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, wobei die No-

Effect-Dosis (Schwellenwert) dem 19-Fachen der humantherapeutischen Expositionsdosis entsprach.

Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67-fachen klinischen Expositionsdosisbeobachtet. Die No-Effect-Dosis für diese in einer 14-wöchigen Rattenstudie erhobenen Befundeentsprach dem 58-Fachen der humantherapeutischen Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den

Menschen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Behandlung zurückzuführende, physische

Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter Atmung mit offenem Maul,vermehrter Speichelfluss, Emesis mit weißem Schaum, Ataxie, Zittern, verminderte Aktivität und/odergekrümmte Haltung wurden bei Hunden bei einer Exposition beobachtet, die der ca. 23-fachenklinischen Expositionsdosis entsprach. Zusätzlich wurde bei systemischer Exposition, deren Dosis derca. 23-fachen humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis entsprach, histologisch eine sehrgeringe bis geringe Degeneration der Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese

Befunde lag beim 6-Fachen der humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.

Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Sitagliptin war bei

Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu einem häufigeren Auftreten von Leberadenomenund -karzinomen bei der 58-fachen humantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Rattennachweislich eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasien einhergeht, istdiese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumoren bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffekt der chronischenhepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne (19-Faches beider entsprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen Veränderungen keine Relevanz beim

Menschen zugemessen.

Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch beiweiblichen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.

In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Sitagliptin nicht zuunerwünschten Wirkungen.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29-Fachen derhumantherapeutischen Exposition eine geringfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenzfetaler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den

Nachkommen der Ratten. Zeichen maternaler Toxizität wurden bei Kaninchen bei Expositionsdosenüber dem 29-Fachen der humantherapeutischen Exposition beobachtet. Aufgrund der hohen

Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche Fortpflanzungnahe. Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilch laktierender Ratten über (Verhältnis

Muttermilch/Plasma: 4:1).

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Calciumhydrogenphosphat

Croscarmellose-Natrium

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.) (E487)

Magnesiumstearat (E470b)

Propylgallat

Hypromellose (E464)

Hyprolose (E463)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Carnaubawachs (E903)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/PVC/PA/Aluminium Blisterpackung.

Packungen zu 14, 28, 30, 84, 90 und 98 Filmtabletten in nicht perforierten Blisterpackungen.

Packungen zu 30 x 1 Filmtabletten in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

Steglujan 5 mg/100 mg Filmtabletten

EU/1/18/1266/001

EU/1/18/1266/002

EU/1/18/1266/003

EU/1/18/1266/004

EU/1/18/1266/005

EU/1/18/1266/006

EU/1/18/1266/013

Steglujan 15 mg/100 mg Filmtabletten

EU/1/18/1266/007

EU/1/18/1266/008

EU/1/18/1266/009

EU/1/18/1266/010

EU/1/18/1266/011

EU/1/18/1266/012

EU/1/18/1266/014

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. März 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05. Dezember 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.