SPINRAZA 12mg 2.4mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Spinraza 12 mg Injektionslösung.

Jede 5 ml-Durchstechflasche enthält Nusinersen-Natrium, entsprechend 12 mg Nusinersen.

Ein Milliliter enthält 2,4 mg Nusinersen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare und farblose Lösung mit einem pH-Wert von ungefähr 7,2.

Spinraza wird zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie angewendet.

Die Behandlung mit Spinraza sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der

Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) hat.

Die Entscheidung zur Behandlung sollte sich auf eine individuelle Einschätzung des zu erwartenden

Nutzens der Behandlung für den betroffenen Patienten durch einen Experten stützen und gegen diemöglichen Risiken einer Behandlung mit Nusinersen abgewogen werden. Patienten mit ausgeprägter

Hypotonie und Ateminsuffizienz bei der Geburt, bei denen Spinraza nicht untersucht wurde, werdenwahrscheinlich aufgrund des schweren Survival Motor Neuron (SMN)-Protein-Mangels keinenklinisch bedeutsamen Nutzen von der Behandlung haben.

Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg (5 ml) pro Anwendung.

Die Behandlung mit Spinraza sollte so früh wie möglich nach der Diagnose mit 4 Aufsättigungsdosenan Tag 0, 14, 28 und 63 begonnen werden. Anschließend sollte alle 4 Monate eine Erhaltungsdosisverabreicht werden.

Zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels liegen keine Daten vor. Der Bedarf für eine Fortsetzungder Therapie sollte in regelmäßigen Abständen überprüft und je nach klinischem Erscheinungsbild des

Patienten und seinem Ansprechen auf die Behandlung im jeweiligen Einzelfall abgewogen werden.

Ausgelassene oder verspätet verabreichte Dosen

Wenn eine Aufsättigungs- oder Erhaltungsdosis verspätet verabreicht oder ausgelassen wird, sollte

Spinraza gemäß dem Schema in Tabelle 1 unten verabreicht werden.

Tabelle 1: Empfehlungen bei einer verspäteten oder ausgelassenen Dosis

Verspätete oder ausgelassene Zeitpunkt der Dosis-Gabe

Dosis

Aufsättigungsdosis

* Die verspätete oder ausgelassene Dosis schnellstmöglich verabreichen, mit einem Abstand vonmindestens 14 Tagen zwischen den Dosen; Behandlung fortsetzen, indem die nachfolgenden

Dosen ab der letzten Dosis in den vorgeschriebenen Abständen verabreicht werden.

Wenn z. B. die dritte Aufsättigungsdosis mit einer Verspätung von 30 Tagen an Tag 58 verabreichtwird (anstatt an Tag 28, wie im ursprünglichen Zeitplan), ist die vierte Aufsättigungsdosis 35 Tagespäter an Tag 93 (anstatt an Tag 63, wie im ursprünglichen Zeitplan) zu verabreichen, mit einer

Erhaltungsdosis 4 Monate danach.

Erhaltungsdosis Zeitpunkt der Dosis-Gabe> 4 bis < 8 Monate seit der letzten * Die verspätete Erhaltungsdosis schnellstmöglich

Dosis verabreichen, dann

* die nächste Erhaltungsdosis am ursprünglich geplanten

Datum verabreichen, solange diese zwei Dosen in einem

Abstand von mindestens 14 Tagen verabreicht werden*;≥ 8 bis < 16 Monate seit der letzten * Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und die

Dosis darauffolgende Dosis 14 Tage später verabreichen*;≥ 16 bis < 40 Monate seit der * Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und dieletzten Dosis darauffolgende Dosis 14 Tage später, gefolgt von einerdritten Dosis 14 Tage später, verabreichen*;≥ 40 Monate seit der letzten Dosis * Das gesamte Aufsättigungsschema in denvorgeschriebenen Abständen (Tage 0, 14, 28 und 63)verabreichen*;

*Im Anschluss an die oben genannten Empfehlungen ist 4 Monate nach der letzten Dosis eine

Erhaltungsdosis zu verabreichen und alle 4 Monate zu wiederholen.

Nusinersen wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von Nusinersen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist nicht erwiesen und diese

Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Nusinersen wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Nusinersen wird nichtüber das Cytochrom-P450-Enzymsystem in der Leber metabolisiert und es ist daher unwahrscheinlich,dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.2).

Spinraza ist zur intrathekalen Anwendung mittels Lumbalpunktion bestimmt.

Die Behandlung sollte nur durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Durchführung von

Lumbalpunktionen haben.

Spinraza wird mithilfe einer Spinalanästhesie-Nadel als intrathekale Bolusinjektion über 1 bis3 Minuten appliziert. Die Injektion darf nicht in Hautareale appliziert werden, die Anzeichen einer

Infektion oder Entzündung zeigen. Es wird empfohlen, vor der Anwendung von Spinraza eine der zuinjizierenden Menge Spinraza entsprechende Menge Liquor zu entnehmen.

Zur Anwendung von Spinraza ist gegebenenfalls eine Sedierung erforderlich, wenn dies aufgrund desklinischen Zustandes des Patienten angezeigt ist. Zur Überwachung der intrathekalen Applikation von

Spinraza ist insbesondere bei jüngeren Patienten und Patienten mit Skoliose Ultraschall (oder anderebildgebende Verfahren) in Betracht zu ziehen; siehe Hinweise zur Anwendung in Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Lumbalpunktions-Verfahren

Es besteht ein Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der

Lumbalpunktion (z. B. Arachnoiditis, Kopfschmerz, Rückenschmerzen, Erbrechen; siehe

Abschnitt 4.8). Schwierigkeiten bei dieser Art der Anwendung können unter Umständen bei sehrjungen Patienten sowie bei Patienten mit Skoliose auftreten. Die Verwendung von Ultraschall oderanderen bildgebenden Verfahren kann zur Unterstützung der intrathekalen Anwendung von Spinrazaje nach Ermessen des Arztes in Erwägung gezogen werden. Bei Verdacht auf Arachnoiditis ist eine

MRT durchzuführen, um das Vorliegen einer Arachnoiditis und das Ausmaß der Entzündung zuermitteln. Beim Nachweis einer Arachnoiditis darf die Injektionsstelle erst wieder verwendet werden,wenn eine lokale Entzündung ausgeschlossen wurde.

Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotidenwurden Blutgerinnungsstörungen und Thrombozytopenie, einschließlich akuter schwerer

Thrombozytopenie, beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird empfohlen, vor der Anwendungvon Spinraza die Thrombozyten und die Blutgerinnung anhand von Labortests zu bestimmen.

Nierentoxizität

Nach Gabe anderer subkutan oder intravenös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde eine

Nierentoxizität beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird eine Urinuntersuchung auf Protein(vorzugsweise mit einer Probe des ersten Morgenurins) empfohlen. Bei einem anhaltend erhöhten

Proteingehalt des Urins sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.

Hydrozephalus

Nach Markteinführung wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus bei

Patienten unter Behandlung mit Nusinersen berichtet, der nicht mit einer Meningitis oder einer

Blutung assoziiert war. Einigen Patienten wurde ein ventrikulo-peritonealer Shunt implantiert. Bei

Patienten mit Bewusstseinsstörungen ist eine Untersuchung auf einen Hydrozephalus in Betracht zuziehen. Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Nusinersen bei Patienten mit einem ventrikulo-peritonealen Shunt sind derzeit nicht bekannt und die Beibehaltung der Therapie ist sorgfältigabzuwägen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5 ml Durchstechflasche, d. h., esist nahezu 'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, aber weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro 5 ml

Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu 'kaliumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. In vitro-Studiendeuteten darauf hin, dass Nusinersen keine Induktion oder Inhibition des CYP450-vermittelten

Stoffwechsels bewirkt. In vitro-Studien deuten darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit für

Wechselwirkungen mit Nusinersen durch kompetitive Plasmaproteinbindung oder eine kompetitive

Wirkung auf oder Hemmung von Transportern gering ist.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nusinersen bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Nusinersen während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Nusinersen/Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlungmit Nusinersen verzichtet werden soll/die Behandlung mit Nusinersen zu unterbrechen ist. Dabei istsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

In Toxizitätsstudien an Tieren wurden keine Effekte auf die männliche oder weibliche Fertilitätbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten über die potenziellen Effekte auf die Fertilitätbeim Menschen vor.

Nusinersen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit der

Anwendung von Spinraza mittels Lumbalpunktion waren Kopfschmerzen, Erbrechen und

Rückenschmerzen.

Die Sicherheit von Spinraza wurde in zwei klinischen Phase-3-Studien an Säuglingen (CS3B) und

Kindern (CS4) mit SMA sowie in einer Phase-2-Studie an Säuglingen und Kindern mit SMA (CS7)und in unverblindeten Studien an präsymptomatischen Säuglingen (CS5) mit genetischdiagnostizierter SMA und Säuglingen und Kindern mit SMA beurteilt. In Studie CS11 wurden

Patienten im Säuglingsalter und Patienten mit späterem Krankheitsbeginn eingeschlossen, darunter

Patienten, die die Studien CS3B, CS4 und CS12 abgeschlossen hatten. Von den 352 Patienten, die

Spinraza maximal bis zu 10,8 Jahre lang erhielten, wurden 256 Patienten mindestens 5 Jahre langbehandelt.

Die Sicherheitsbeurteilung von Spinraza basiert auf Daten von Patienten aus klinischen Studien undaus der Überwachung nach der Markteinführung. Die UAW im Zusammenhang mit der Anwendungvon Spinraza sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf folgenden Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 2: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Spinraza

MedDRA Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Infektionen und parasitäre Meningitis Nicht bekannt

Erkrankungen

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit** Nicht bekannt

Erkrankungen des Kopfschmerzen* Sehr häufig

Nervensystems Aseptische Meningitis Nicht bekannt

Arachnoiditis Nicht bekannt

Erkrankungen des Erbrechen* Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen* Sehr häufig

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

*Nebenwirkungen, die als mit der Lumbalpunktion in Zusammenhang stehend eingestuft wurden.

Diese Nebenwirkungen können als Manifestationen eines Post-Lumbalpunktion-Syndroms betrachtetwerden. Diese Nebenwirkungen wurden in CS4 (späterer Krankheitsbeginn der SMA) mit einer

Inzidenz gemeldet, die bei mit Spinraza behandelten Patienten (n = 84) um mindestens 5 % höher warals in der Scheininterventions-Gruppe.

**z. B. Angioödem, Urtikaria und Ausschlag.

Nach der Markteinführung wurden Ereignisse eines kommunizierenden Hydrozephalus beobachtet(siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Spinraza mittels

Lumbalpunktion beobachtet. Die meisten davon wurden innerhalb von 72 Stunden nach dem Eingriffgemeldet. Die Inzidenz und der Schweregrad dieser Ereignisse entsprachen den Ereignissen, die im

Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion zu erwarten sind. In den klinischen Studien mit Spinrazawurden keine schwerwiegenden Komplikationen, wie schwerwiegende Infektionen, bei der

Lumbalpunktion beobachtet.

Einige Nebenwirkungen, die häufig in Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion auftreten (z. B.

Kopfschmerz und Rückenschmerzen), konnten bei dem mit Spinraza behandelten Säuglings-Kollektivaufgrund der in dieser Altersgruppe begrenzten Möglichkeiten der Kommunikation nicht bewertetwerden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Fälle von Überdosierung, die mit Nebenwirkungen verbunden waren, wurden in klinischen Studiennicht berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine unterstützende medizinische Behandlung durchgeführt und

Rücksprache mit einem Arzt gehalten werden; der klinische Zustand des Patienten sollte engmaschigüberwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems,

ATC-Code: M09AX07.

Nusinersen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das den Anteil des Einschlusses von Exon 7 indie Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA)-Transkripte des Survival Motor Neuron 2 (SMN2) erhöht,indem es an eine intronische Splice Silencing Site (ISS-N1) im Intron 7 auf der Prä-Messenger-

Ribonukleinsäure (prä-mRNA) von SMN2 bindet. Durch diese Bindung verdrängt das ASO die

Spleißfaktoren, welche normalerweise das Spleißen unterdrücken. Die Verdrängung dieser Faktorenführt zu einer Retention des Exon 7 in der SMN2-mRNA, die dann bei Bildung der SMN2-mRNA inein funktionelles SMN-Protein voller Länge translatiert werden kann.

SMA ist eine progressive neuromuskuläre Erkrankung, die auf Mutationen des Chromosoms 5q im

SMN1-Gen zurückzuführen ist. Ein zweites Gen, SMN2, das in der Nähe von SMN1 lokalisiert ist, istfür die Bildung einer geringen Menge von SMN-Protein verantwortlich. SMA ist ein klinisches

Krankheitsspektrum und der Schweregrad der Erkrankung hängt davon ab, wie niedrig die Anzahl an

SMN2-Gen -Kopien und wie jung der Patient bei Symptombeginn ist.

Die immunogene Reaktion auf Nusinersen wurde bei 342 Patienten ermittelt, von denen nach

Studienbeginn (Baseline) Plasmaproben zur Untersuchung auf Antikörper gegen das Arzneimittel(ADA) vorlagen. Insgesamt entwickelten 36 mit Spinraza behandelte Patienten (11 %)behandlungsbedingte ADA, die bei 14 (4 %) nur vorübergehend auftraten und bei 22 (6 %)persistierten. Die ADA hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit, wiedie Bestimmung der Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (UE), einschließlich

Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion und Angioödem, zeigte.

Symptomatische Patienten

Infantile Form

Die Studie CS3B (ENDEAR) war eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase 3 mit einer

Kontrollgruppe mit Scheinintervention, die an 121 symptomatischen Säuglingen im Alter von≤ 7 Monaten mit der Diagnose SMA (Symptombeginn vor dem 6. Lebensmonat) durchgeführt wurde.

Die Studie CS3B war so konzipiert, dass die Wirkung von Spinraza auf die motorische Funktion unddas Überleben bewertet werden konnte. Die Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 entweder

Spinraza (gemäß dem genehmigten Dosierungsschema) oder der Kontrollgruppe mit

Scheinintervention zufällig zugewiesen; die Behandlungsdauer betrug 6 bis 442 Tage.

Das mediane Alter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome der SMA betrug 6,5 Wochenbei den mit Spinraza behandelten Patienten bzw. 8 Wochen bei den Kontrollpatienten mit

Scheinintervention; 99 % der Patienten besaßen 2 Kopien des SMN2-Gens und waren daher amwahrscheinlichsten von der Entwicklung einer SMA Typ I betroffen. Das mediane Alter der Patientenbei der ersten Dosis betrug 164,5 Tage bei den Patienten mit Verumbehandlung und 205 Tage bei den

Kontrollpatienten mit Scheinintervention. Die Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie (Baseline)der Patienten in der mit Spinraza behandelten Gruppe und in der Kontrollgruppe mit

Scheinintervention waren im Großen und Ganzen vergleichbar, außer dass unter den mit Spinrazabehandelten Patienten zu Studienbeginn ein prozentual größerer Anteil mit paradoxer Atmung (89 %vs. 66 %), Pneumonie oder respiratorischen Symptomen (35 % vs. 22 %), Schluckbeschwerden oder

Störungen bei der Nahrungsaufnahme (51 % vs. 29 %) und Erfordernis von Beatmung (26 % vs.15 %) vertreten war als unter den Patienten in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention.

Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse erreichte ein statistisch signifikant größerer Prozentsatz an

Patienten in der Spinraza-Gruppe (51 %) die Definition eines Responders mit motorischem

Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0 %) (p < 0,0001). Die Zeit bis zum Tododer bis zur permanenten Beatmung (≥ 16 Stunden Beatmung/Tag kontinuierlich für > 21 Tage ohneakutes reversibles Ereignis oder Tracheostomie) wurde als primärer Endpunkt festgelegt. Bei den

Patienten in der Spinraza-Gruppe wurden im Vergleich zu der Kontrollgruppe mit Scheininterventionein statistisch signifikanter Einfluss auf das ereignisfreie Überleben, das Gesamtüberleben, den Anteil

Patienten, welche die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein erreichten, und den

Prozentsatz an Patienten mit einer Verbesserung um mindestens 4 Punkte gegenüber dem

Ausgangswert des Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP

INTEND) beobachtet (Tabelle 3).

Im Wirksamkeitskollektiv benötigten 18 Patienten (25 %) in der Spinraza-Gruppe und12 Patienten (32 %) in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention eine permanente Beatmung. Vondiesen Patienten erfüllten 6 (33 %) in der Spinraza-Gruppe und 0 (0 %) in der scheinbehandelten

Gruppe die im Prüfplan definierten Kriterien eines Responders mit motorischem Meilenstein.

Tabelle 3: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussanalyse - Studie CS3B

Wirksamkeitsparameter Mit Spinraza behandelte Patienten mit

Patienten Scheinintervention

Überleben

Ereignisfreies Überleben2

Anzahl der Patienten, die verstarben 31 (39 %) 28 (68 %)oder permanent beatmet werdenmussten

Hazard Ratio (95% KI) 0,53 (0,32; 0,89)p-Wert6 p = 0,0046

Gesamtüberleben2

Anzahl verstorbener Patienten 13 (16 %) 16 (39 %)

Hazard Ratio (95% KI) 0,37 (0,18; 0,77)p-Wert6 p=0,0041

Motorische Funktion

Motorische Meilensteine3

Anteil an Patienten, welche die vorab 37 (51 %)1 0 (0 %)festgelegten Kriterien für Responder p<0,0001mit motorischen Meilensteinenerreichten (HINE Abschnitt 2)4,5

Anteil am Tag 183 41 % 5 %

Anteil am Tag 302 45 % 0 %

Anteil am Tag 394 54 % 0 %

Anteil mit Verbesserung der 49 (67 %) 5 (14 %)

Gesamtpunktzahl motorische

Meilensteine

Anteil mit Verschlechterung der 1 (1 %) 8 (22 %)

Gesamtpunktzahl motorische

Meilensteine

CHOP INTEND3

Anteil mit einer Verbesserung um 52 (71 %) 1 (3 %)4 Punkte p<0,0001

Anteil mit einer Verschlechterung um 2 (3 %) 17 (46 %)4 Punkte

Anteil mit jeglicher Verbesserung 53 (73 %) 1 (3 %)

Anteil mit jeglicher Verschlechterung 5 (7 %) 18 (49 %)1CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Zwischenanalyse beendet (einstatistisch signifikant größerer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41 %) erfüllte die Definition eines

Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0 %) (p<0,0001).2Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben anhand des Intent-to-

Treat-Kollektivs ausgewertet (ITT: Spinraza n=80, Kontrolle mit Scheinintervention n=41).3Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden Analysen von CHOP INTEND und der motorischen Meilensteine anhand des

Wirksamkeitskollektivs vorgenommen (Spinraza n=73, Kontrolle mit Scheinintervention n=37).4Bewertung bei Studienvisite am Tag 183, Tag 302 oder Tag 394 der Studie, je nachdem was der jeweils späteste

Erhebungszeitpunkt war.5Nach der Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder

Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen,

Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt UND Verbesserungen in mehr Kategorien von motorischen Meilensteinenals Verschlechterungen, definiert als Responder in dieser primären Analyse.6Basierend auf einem nach Krankheitsdauer stratifizierten Log-Rank-Test.

Das Ausmaß der Verbesserung auf der CHOP-INTEND-Skala ist in Abbildung 1 dargestellt(Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für jeden Patienten).

Abbildung 1: Veränderung der CHOP-INTEND-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert biszum jeweils spätesten Erhebungszeitpunkt der Studienvisiten am Tag 183, Tag 302 und Tag 394der Studie - ENDEAR-Studie/CS3B (Wirksamkeitskollektiv, ES = Efficacy Set)

N = 78 Behandlung

Spinraza

Kontrolle

Hinweis Nr. 1: Die kürzesten Säulen bei der 0-Linie zeigen den Wert 0 an.

Hinweis Nr. 2: Von den 110 Patienten im Wirksamkeitskollektiv verstarben 29 (13 (18 %) in der

Spinraza-Gruppe und 16 (43 %) in der Kontrollgruppe); 3 schieden aus anderen Gründen außer Todaus (2 (3 %) in der Spinraza-Gruppe und 1 (3 %) in der Kontrollgruppe) und wurden deshalb nicht indiese ES-Analyse einbezogen.

Um eine langfristige Nachuntersuchung (Follow-up) dieser Patienten zu ermöglichen, wurden am

Ende der Studie CS3B 89 Patienten (Spinraza: n=65; Scheinintervention: n=24) in Studie CS11(SHINE) aufgenommen. Studie CS11 ist eine unverblindete Verlängerungsstudie für SMA-Patienten,die zuvor an anderen klinischen Studien mit Spinraza teilgenommen hatten. Die Patienten, die in

Studie CS3B zu Spinraza randomisiert wurden, einschließlich der Verlängerung der Behandlung mit

Spinraza in Studie CS11, erhielten die Medikation für eine Dauer von 6 bis 3 043 Tagen (Median2 443 Tage). Die Patienten, die in Studie CS3B zur Scheinintervention randomisiert wurden und in

Studie CS11 eine Behandlung mit Spinraza begannen, erhielten die Medikation für eine Dauer von65 bis 2 520 Tagen (Median 2 090 Tage).

Es wurden Verbesserungen der motorischen Funktion bei Patienten festgestellt, die ihre Behandlungmit Spinraza nach Studie CS3B fortsetzten, sowie bei Patienten, die in Studie CS11 erstmals Spinrazaerhielten (Abbildung 3); dabei wurde der größte Nutzen bei Patienten mit früherem

Behandlungsbeginn beobachtet. Die Mehrheit der Patienten war nach Beginn der Spinraza-

Behandlung, entweder in Studie CS3B oder in Studie CS11, bei der letzten Studienvisite am Leben.

Patienten, die in Studie CS3B eine Behandlung mit Spinraza begannen, hatten ein medianes Alter von5,5 Monaten (Bereich 1,7 bis 14,9 Monate). Vom Beginn der Spinraza-Behandlung, einschließlich der

Verlängerung der Behandlung in Studie CS11, betrug die mediane Zeit bis zum Tod oder zurpermanenten Beatmung 1,4 Jahre. Am Ende von Studie CS11 waren 60 von 81 Patienten (74 %) am

Leben und 41 von 81 Patienten (51 %) waren am Leben, ohne die Definition von permanenter

Beatmung in Studie CS11 zu erfüllen. Die mittlere Gesamtpunktzahl des motorischen Meilensteins

HINE-2 erhöhte sich um 5,3 Punkte (SD 4,6; n=52) und die CHOP-INTEND-Punktzahl erhöhte sichum 18,4 Punkte (SD 14,7; n=38) vom Beginn der Spinraza-Behandlung bis zur

Nachuntersuchungsvisite an Tag 394 bzw. 2 198.

Patienten, die in Studie CS3B zur Scheinintervention randomisiert wurden und in Studie CS11 eine

Behandlung mit Spinraza begannen, hatten ein medianes Alter von 17,8 Monaten (Bereich 10,1 bis23,0 Monate). Vor dem Beginn der Spinraza-Behandlung erfüllten 12 von 24 Patienten (50 %) die

Definition der permanenten Beatmung in Studie CS11. Die mediane Zeit bis zum Tod bzw. zurpermanenten Beatmung betrug 2,76 Jahre nach Beginn der Spinraza-Behandlung in Studie CS11. Am

Ende von Studie CS11 waren 19 von 24 Patienten (79 %) am Leben und 6 von 12 Patienten (50 %)waren ohne permanente Beatmung am Leben. Eine Verbesserung der mittleren Gesamtpunktzahl dermotorischen Meilensteine um 1,4 Punkte (SD 1,8; n=12) und der CHOP-INTEND-Punktzahl um11,5 Punkte (SD 12,2; n=10) vom Ausgangswert in Studie CS11 bis zur Nachuntersuchungsvisite an

Tag 394 bzw. 2 198 wurde beobachtet.

Veränderung der CHOP-INTEND-

Punktzahl gegenüber dem

Ausgangswert

Diese Ergebnisse werden von einer offenen Phase-2-Studie unterstützt, die an symptomatischen

Patienten mit SMA-Diagnose durchgeführt wurde (CS3A). Das mediane Lebensalter bei Beginn derklinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des

SMN2-Gens auf (n=17) oder 3 Kopien dieses Gens (n=2) (zu 1 Patient liegen keine Angaben über die

Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dasssie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei derersten Dosis betrug 162 Tage.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserungen in einer oder mehreren

Kategorien von motorischen Meilensteinen (gemäß HINE Abschnitt 2: Verbesserung um ≥ 2 Punkte[oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln oder spontanes Greifen oder Verbesserung dermotorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥ 1 Punkt).

In der Studie hatten zwölf von 20 Patienten (60 %) den primären Endpunkt mit einer Verbesserungbeim Mittelwert der im Zeitverlauf erzielten motorischen Meilensteine erreicht. Eine Verbesserung dermittleren CHOP-INTEND-Punktzahl wurde vom Ausgangswert bis Tag 1072 im Zeitverlaufbeobachtet (mittlere Veränderung 21,30). Insgesamt erreichten 11 von 20 Patienten (55 %) den

Endpunkt einer Verbesserung der CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl um ≥ 4 Punkte bis zur letzten

Studienvisite für die Studie. Bei der letzten Visite waren von den 20 eingeschlossenen

Studienteilnehmern 11 Patienten (55 %) am Leben und benötigten keine permanente Beatmung. Vier

Patienten erfüllten die Kriterien der permanenten Beatmung und fünf Patienten verstarben währendder Studie.

Späterer Krankheitsbeginn

Die Studie CS4 (CHERISH) war eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase 3 mit einer

Kontrollgruppe mit Scheinintervention, die an 126 symptomatischen Patienten mit späterem SMA-

Krankheitsbeginn (Symptombeginn nach dem 6. Lebensmonat) durchgeführt wurde. Die Patientenwurden im Verhältnis 2:1 entweder Spinraza (mit 3 Aufsättigungsdosen sowie Erhaltungsdosen alle6 Monate) oder der Kontrollgruppe mit Scheinintervention zufällig zugewiesen; die Behandlungsdauerbetrug 324 bis 482 Tage. Das mediane Lebensalter beim Screening lag bei 3 Jahren und das mediane

Alter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome der SMA bei 11 Monaten. Die Mehrheitder Patienten (88 %) besitzt 3 Kopien des SMN2-Gens (8 % haben 2 Kopien, 2 % haben 4 Kopien undbei 2 % liegen keine Angaben über die Anzahl der Kopien vor). Zu Studienbeginn (Baseline) hattendie Patienten eine mittlere HFMSE-Punktzahl (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) von21,6 und eine mittlere RULM-Punktzahl (Revised Upper Limb Module) von 19,1. Alle Patientenhatten freies Sitzen, aber kein Patient freies Gehen erreicht. Bei den Patienten in dieser Studie wurdedie Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ II oder III entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Die

Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie (Baseline) waren im Allgemeinen vergleichbar, außer dassder Anteil an Patienten, welche bereits einmal die Fähigkeit frei zu stehen (13 % der Patienten in der

Spinraza-Gruppe und 29 % in der Gruppe mit Scheinintervention) oder mit Unterstützung zu gehen(24 % der Patienten in der Spinraza-Gruppe und 33 % in der Gruppe mit Scheinintervention) erreichthatten, ungleich verteilt war.

Bei der Abschlussanalyse wurde in der Spinraza-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der

HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert bis Monat 15 im Vergleich zur Scheininterventions-

Gruppe festgestellt (Tabelle 4, Abbildung 2). Die Analyse wurde am ITT-Kollektiv durchgeführt(Spinraza: n=84; Scheinintervention: n=42). Bei Patienten, bei denen keine Studienvisite in Monat 15durchgeführt wurde, wurden die HFMSE-Daten nach Baseline nach dem Verfahren der multiplen

Imputation berechnet. Eine Analyse der Untergruppe von Patienten im ITT-Kollektiv, von denen

Beobachtungswerte für Monat 15 vorlagen, zeigte einheitliche, statistisch signifikante Ergebnisse.

Von den Patienten, für die Beobachtungswerte von Monat 15 vorlagen, zeigte ein höherer Anteil dermit Spinraza behandelten Patienten eine Verbesserung der HFMSE-Gesamtpunktzahl im Vergleichzur Scheininterventions-Gruppe (73 % versus 41 %) und ein geringerer Anteil von mit Spinrazabehandelten Patienten hatte eine Verschlechterung (23 % versus 44 %) im Vergleich zur

Scheininterventions-Gruppe. Die sekundären Endpunkte, einschließlich Funktionsmessungen und das

Erreichen von motorischen Meilensteinen gemäß WHO wurden formal statistisch ausgewertet undsind in Tabelle 4 dargestellt.

Die Einleitung der Behandlung zu einem früheren Zeitpunkt nach Symptombeginn führte zu einerfrüheren und ausgeprägteren Verbesserung der motorischen Funktion als bei späterem

Behandlungsbeginn. Jedoch zeigte sich bei beiden Gruppen ein Nutzen gegenüber der

Scheinintervention.

Tabelle 4: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussanalyse - Studie CS41

Mit Spinraza behandelte Patienten mit

Patienten Scheinintervention

HFMSE-Punktzahl

Veränderung der HFMSE- 3,9 (95 %-KI: 3,0; 4,9) -1,0 (95 %-KI: -2,5; 0,5)

Gesamtpunktzahl gegenüber dem p=0,0000001

Ausgangswert nach 15 Monaten1,2,3

Anteil an Patienten mit einer 56,8 % (95 %-KI: 45,6; 26,3 % (95 %-KI: 12,4;

Verbesserung um mindestens 68,1) 40,2)3 Punkte gegenüber dem p=0,00065

Ausgangswert bis Monat 15.2

RULM

Mittlere Veränderung gegenüber dem 4,2 (95 %-KI: 3,4; 5,0) 0,5 (95 %-KI: -0,6; 1,6)

Ausgangswert bis Monat 15 bei der p=0,00000016

RULM-Gesamtpunktzahl2,3

Motorische Meilensteine gemäß

WHO

Anteil an Patienten, die bis Monat 15 19,7 % (95 %-KI: 10,9; 5,9 % (95 %-KI: 0,7;neue motorische Meilensteine 31,3) 19,7)erreichten4 p=0,08111CS4 wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Zwischenanalyse beendet (bei denmit Spinraza behandelten Patienten wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem

Ausgangswert im Vergleich zu den Patienten mit Scheinintervention beobachtet (Spinraza vs. Scheinintervention: 4,0 vs. -1,9; p=0,0000002))2 Bewertung anhand des Intent-to-Treat-Kollektivs (Spinraza n=84; Scheinintervention n=42); die Daten von Patienten ohne

Studienvisite in Monat 15 wurden nach dem Verfahren der multiplen Imputation berechnet.3Mittelwert der kleinsten Quadrate4 Bewertung anhand des Wirksamkeitssets von Monat 15 (Spinraza n=66; Scheinbehandlung n=34); bei fehlenden Datenbasieren die Analysen auf kalkulierten Daten.5 Basierend auf einer logistischen Regression mit Behandlungseffekt und Anpassung um das Alter jedes Patienten beim

Screening und HFMSE-Punktzahl zu Studienbeginn (Baseline)6Nominaler p-Wert

Abbildung 2: Mittlere Veränderung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert imzeitlichen Verlauf bei der Abschlussanalyse (ITT) - Studie CS4 1,2

Monate

Spinraza (n=84) Kontrolle (n=42)1 Daten für Patienten ohne Studienvisite in Monat 15 wurden nach dem Verfahren der multiplen Imputationberechnet.2 Fehlerbalken bezeichnen +/- Standardfehler

Nach Beendigung der Studie CS4 (CHERISH) wurden 125 Patienten (83 mit Spinraza-Behandlungund 42 mit Scheinintervention) in die Studie CS11 (SHINE) eingeschlossen, in der alle Patienten

Spinraza erhielten. Die Mehrheit der mit Spinraza behandelten Patienten zeigte eine Stabilisierungoder Verbesserung der motorischen Funktion, wobei der größte Nutzen bei den Patienten mit früherem

Behandlungsbeginn beobachtet wurde.

Patienten, die in Studie CS4 eine Behandlung mit Spinraza begannen, hatten ein medianes Alter von4,1 Jahren (Bereich 2,1 bis 9,2 Jahre). Vom Beginn der Spinraza-Behandlung, einschließlich der

Verlängerung der Behandlung in Studie CS11, erhielten die Patienten die Medikation für einenmedianen Zeitraum von 7,2 Jahren (Bereich 1,3 bis 8,4 Jahre). Bei der Nachuntersuchungsvisite an

Tag 2 070 zeigte die mittlere HFMSE-Punktzahl einen Anstieg um 1,3 Punkte (SD 9,4; n=54) und diemittlere RULM-Punktzahl einen Anstieg um 6,4 Punkte (SD 6,5; n=54).

Die in Studie CS4 zur Scheinintervention randomisierten Patienten begannen die Behandlung mit

Spinraza in Studie CS11 in einem medianen Alter von 4,9 Jahren (Bereich 3,3 bis 9,0 Jahre). Vom

Beginn der Spinraza-Behandlung in Studie CS11 erhielten die Patienten die Medikation für einenmedianen Zeitraum von 5,8 Jahren (Bereich 2,7 bis 6,7 Jahre). Bei der Nachuntersuchungsvisite an

Tag 2 070 zeigte die mittlere HFMSE-Punktzahl eine Reduktion um 1,3 Punkte (SD 9,3; n=22) unddie mittlere RULM-Punktzahl einen Anstieg um 4,2 Punkte (SD 4,4; n=23).

Im Gegensatz dazu zeigt der natürliche Krankheitsverlauf von unbehandelten Patienten gleichen

Alters und mit vergleichbaren klinischen Merkmalen einen im Zeitverlauf fortschreitenden Verlustmotorischer Funktionen mit einer geschätzten durchschnittlichen Abnahme der HFMSE-Punktzahl um6,6 Punkte über einen vergleichbaren Zeitraum von 5 Jahren.

Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die

Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die

Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienteneingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patientenwaren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien.

Veränderung im Mittelwert der kleinsten Quadratedes HFMSE gegenüber dem Ausgangswert

Die Patienten wurden über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren beurteilt. Eine anhaltende

Verbesserung wurde bei Patienten mit SMA Typ II beobachtet, bei denen eine mittlere Verbesserungder HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert um 5,1 Punkte (Standardabweichung[SD] 4,05; n=11) an Tag 253 und um 9,1 Punkte (SD 6,61, n=9) an Tag 1050 vorlag. Die mittlere

Gesamtpunktzahl betrug 26,4 (SD 11,91) an Tag 253 und 31,3 (SD 13,02) an Tag 1050; es wurde kein

Plateau beobachtet. Patienten mit SMA Typ III zeigten eine mittlere Verbesserung der HFMSE-

Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert um 1,3 Punkte (SD 1,87, n=16) an Tag 253 und 1,2 Punkte(SD 4,64, n=11) an Tag 1050. Die mittlere Gesamtpunktzahl betrug 49,8 (SD 12,46) an Tag 253 und52,6 (SD 12,78) an Tag 1050.

Bei Patienten mit SMA Typ II wurde der Upper Limb Module-Test durchgeführt und ergab einemittlere Verbesserung um 1,9 Punkte (SD 2,68, n=11) an Tag 253 und um 3,5 Punkte (SD 3,32, n=9)an Tag 1050. Der mittlere Gesamtwert betrug 13,8 (SD 3,09) an Tag 253 und 15,7 (SD 1,92) an

Tag 1050.

Der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, engl. six-minute walk test) wurde nur bei gehfähigen Patientendurchgeführt. Bei diesen Patienten wurde eine mittlere Verbesserung um 28,6 Meter (SD 47,22, n=12)an Tag 253 und um 86,5 Meter (SD 40,58, n=8) an Tag 1050 beobachtet. Die mittlere 6MWT-

Gehstrecke betrug 278,5 Meter (SD 206,46) an Tag 253 und 333,6 Meter (SD 176,47) an Tag 1050.

Zwei Patienten, die zuvor nicht ohne Hilfe gehfähig waren (SMA Typ III) sowie ein nicht gehfähiger

Patient (Typ II), erlangten die Fähigkeit unabhängig zu gehen.

Eine zusätzliche klinische Studie CS7 (EMBRACE) wurde für Patienten geöffnet, die aufgrund ihres

Alters beim Screening oder der Anzahl der SMN2-Kopien nicht für die Teilnahme an Studie CS3Boder CS4 in Frage kamen. Studie CS7 ist eine randomisierte, doppelblinde Studie der Phase 2 mit

Scheinintervention, die mit Patienten durchgeführt wurde, die mit SMA mit Krankheitsbeginn im

Säuglingsalter (≤ 6 Monate) oder mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (> 6 Monate) und 2 oder 3

Kopien des SMN2-Gens (Teil 1) diagnostiziert wurden. Im Anschluss an diese Studie erfolgte einelangfristige, unverblindete Verlängerungsphase (Teil 2). In Teil 1 der Studie wurden die Patienten füreine mediane Dauer von 302 Tagen beobachtet.

Alle Patienten, die Spinraza erhielten, waren zum Zeitpunkt der vorzeitigen Beendigung von Teil 1 am

Leben; ein Patient des Kontrollarms verstarb jedoch an Studientag 289. Darüber hinaus benötigte kein

Patient in der Spinraza- oder Scheininterventionsgruppe eine permanente Beatmung. Von den13 Patienten mit SMA mit Krankheitsbeginn im Säuglingsalter haben 7 von 9 Patienten (78 %, 95%

KI: 45, 94) in der Spinraza-Gruppe und 0 von 4 Patienten (0 %; 95% KI: 0, 60) in der

Scheininterventionsgruppe die Kriterien für das Ansprechen mit motorischen Meilensteinen erfüllt(gemäß HINE, Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zustrampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen,

Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt UND Verbesserungen in mehr Kategorien vonmotorischen Meilensteinen als Verschlechterungen). Von den 8 Patienten mit SMA mit späterem

Krankheitsbeginn erfüllten 4 von 5 Patienten (80 %, 95% KI: 38, 96) in der Spinraza-Gruppe und 2von 3 Patienten (67 %; 95% KI: 21, 94) in der Scheininterventionsgruppe diese Definition des

Ansprechens.

Real-World-Resultate aus der klinischen Anwendung stützen die Wirksamkeit von Nusinersen bei der

Stabilisierung oder der Verbesserung der motorischen Funktion bei einigen erwachsenen Patienten mit

SMA Typ II und III.

Nach 14-monatiger Behandlung mit Nusinersen betrug die Anzahl der Patienten mit klinischbedeutsamer Verbesserung gegenüber Baseline auf der HFMSE-Funktionsskala (≥ 3 Punkte) 53 von129 Patienten, die Anzahl an Patienten mit klinisch bedeutsamer Verbesserung auf der RULM-Skala(≥ 2 Punkte) 28 von 70 und unter gehfähigen Patienten im 6MWT (≥ 30 Meter) 25 von 49.

Die Sicherheitsdaten in der erwachsenen Population stehen im Einklang mit dem bekannten

Sicherheitsprofil von Nusinersen und mit den Komorbiditäten, die mit der Grunderkrankung SMAassoziiert sind.

Präsymptomatische Säuglinge

Studie CS5 (NURTURE) ist eine offene Studie an präsymptomatischen Säuglingen mit genetischdiagnostizierter SMA, die im Alter von 6 Wochen oder jünger in die Studie eingeschlossen wurden.

Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I oder II entwickeln,als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 22 Tage.

Eine Zwischenanalyse wurde durchgeführt, als die Studienteilnahme der Patienten eine mediane Dauervon 48,3 Monaten (36,6 bis 57,1 Monate) betrug und die Patienten bei der letzten Visite ein medianes

Alter von 46,0 Monaten (34,0 bis 57,1 Monate) hatten. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse warenalle 25 Patienten (2 SMN2-Genkopien, n=15; 3 SMN2-Genkopien, n=10) ohne permanente Beatmungam Leben. Die mediane Dauer der Studienteilnahme betrug 317,5 Tage. Der primäre Endpunkt, der

Zeitpunkt bis zum Tod oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive odernicht-invasive kontinuierliche Beatmung für ≥ 6 Stunden/Tag an ≥ 7 aufeinanderfolgenden Tagen oder

Tracheostomie), konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden. Bei vier Patienten(2 SMN2-Kopien) war eine respiratorische kontinuierliche Intervention für > 6 Stunden/Tag an≥ 7 aufeinanderfolgenden Tagen erforderlich; bei allen wurde eine Beatmungsunterstützung währendeiner akuten reversiblen Krankheit initiiert.

Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würdeund die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Bei der Zwischenanalyse erreichten alle25 Patienten (100 %) den motorischen Meilenstein gemäß WHO für freies Sitzen, 23 Patienten (92 %)konnten mit Hilfe gehen und 22 (88 %) konnten ohne Hilfe gehen. Von den Patienten erzielten 21(84 %) die maximal erreichbare CHOP-INTEND-Punktzahl von 64. Alle Patienten konnten bei derletzten Visite (Tag 788) nuckeln und schlucken, wobei 22 der Säuglinge (88 %) die Höchstpunktzahlder HINE, Abschnitt 1 erreichten.

Die Anzahl der Patienten, die eine klinisch manifeste SMA entwickelten, wurde bei der Studienvisitean Tag 700 bewertet. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren einaltersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäß WHO, eine Abnahme um2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Anlegen einer perkutanen

Magensonde und/oder die Unfähigkeit, den erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilenstein (freies

Sitzen, Stehen mit Hilfe, auf Händen und Knien krabbeln, Gehen mit Hilfe, freies Stehen und Gehenohne Hilfe) zu erreichen. An Tag 700 erfüllten 7 von 15 Patienten (47 %) mit 2 SMN2-Genkopien und0 von 5 Patienten (0 %) mit 3 SMN2-Genkopien die im Prüfplan definierten Kriterien einer klinischmanifesten SMA; diese Patienten zeigten jedoch eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-

Meilensteine, die bei einer SMA Typ I nicht erwartet werden. Abbildung 3 zeigt einen Vergleich dererreichten motorischen Meilensteine von Patienten mit infantiler symptomatischer SMA undpräsymptomatischer SMA.

Abbildung 3: Veränderung der motorischen Meilensteine gemäß HINE versus Studientage für

Studie CS3B (Verum- und Scheinintervention), CS3A, CS5 und CS11

Die Pharmakokinetik (PK) von Nusinersen nach einmaliger und mehrmaliger Gabe mittelsintrathekaler Injektion wurde an pädiatrischen Patienten mit diagnostizierter SMA untersucht.

Die intrathekale Injektion von Nusinersen in den Liquor sorgt dafür, dass Nusinersen vollständig fürdie Verteilung vom Liquor aus in die Zielgewebe des zentralen Nervensystems (ZNS) zur Verfügungsteht. Die durchschnittliche Zunahme der Talkonzentrationen im Liquor ab Beginn der

Erhaltungsphase bis zum letzten Beobachtungszeitpunkt betrug bei allen Patienten der Population mitspäterem Krankheitsbeginn etwa das 3,2-Fache und bei allen Patienten der Population mit derinfantilen Form etwa das 2,3-Fache. Insgesamt ließen die kumulativen CSF-PK-Daten, die bis zum

Ende von Stude CS11 erfasst wurden, erkennen, dass das Standarddosierungsschema (12 mg alle4 Monate) bei Patienten mit der infantilen Form der SMA und bei Patienten mit späterem

Krankheitsbeginn nach 7 bis 8 Jahren Behandlung zu einem Steady State der CSF-Konzentration führt.

Nach intrathekaler Verabreichung waren die niedrigsten Nusinersen-Plasmakonzentrationen im

Vergleich zur Talkonzentration im Liquor relativ niedrig. Die medianen Tmax-Werte im Plasmareichten von 1,7 bis 6,0 Stunden. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte im Plasma stiegen über denausgewerteten Dosisbereich etwa dosisproportional an. Nach Mehrfachgabe findet keine

Akkumulation bei den Plasmaexpositionsparametern (Cmax und AUC) statt.

Autopsiedaten von Patienten (n=3) zeigen, dass intrathekal verabreichtes Nusinersen innerhalb des

ZNS breit verteilt wird und in den Zielgeweben des Rückenmarks therapeutische Konzentrationenerreicht. Nusinersen wurde auch in Neuronen und anderen Zellarten im Rückenmark und Gehirnnachgewiesen und war auch in peripheren Geweben wie Skelettmuskulatur, Leber und Nieren zufinden.

Nusinersen wird langsam und vorwiegend über eine durch Exonuklease (3’- und 5’)-vermittelte

Hydrolyse verstoffwechselt; es ist weder ein Substrat noch ein Inhibitor oder Induktor von CYP450-

Enzymen.

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit im Liquor wird auf 135 bis 177 Tage geschätzt. Derprimäre Ausscheidungsweg von Nusinersen und seinen Metaboliten ist voraussichtlich die

Ausscheidung über den Harn.

Interaktionen

In vitro-Studien zeigten, dass Nusinersen keine Induktion oder Inhibition des oxidativen CYP450-vermittelten Stoffwechsels bewirkt, und es sollte daher nicht mit anderen Arzneimitteln um diese

Stoffwechselwege konkurrieren. Nusinersen ist kein Substrat oder Inhibitor von humanem BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 oder BSEP-Transportern.

Eigenschaften bei besonderen Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Nusinersen wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungnicht untersucht. Die Auswirkung einer Leber- oder Niereninsuffizienz als Kovariablen konnteangesichts der Seltenheit von Patienten, die eine klinisch relevante Leber- oder Niereninsuffizienzaufweisen, im populationspharmakokinetischen Modell nicht umfassend bewertet werden.

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keine erkennbare Korrelation zwischen klinisch-chemischen Leber- und Nierenmarkern und einer interindividuellen Variabilität.

Die Mehrheit der untersuchten Patienten war kaukasisch. Die populationspharmakokinetische Analysedeutet darauf hin, dass die ethnische Zugehörigkeit wahrscheinlich keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Nusinersen hat.

Nusinersen zeigte keine Anzeichen für Genotoxizität. In einer 2-jährigen Studie an Mäusen war

Nusinersen bei Plasmaexpositionen, die 104-fach höher waren als die Exposition bei Patienten, dieeine Erhaltungstherapie mit 12 mg Nusinersen erhielten, nicht karzinogen.

Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Anwendungvon Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche

Fertilität oder auf die embryofetale Entwicklung oder die prä-/postnatale Entwicklung beobachtet.

In Toxizitätsstudien (14 Wochen und 53 Wochen) mit wiederholter intrathekaler Applikation beijuvenilen Cynomolgen erwies sich Nusinersen als gut verträglich. Die Ausnahme war einvorübergehendes akutes Defizit an Reflexen im Bereich der unteren Wirbelsäule, das in jeder Studieunter den höchsten Dosisstärken auftrat (3 oder 4 mg pro Dosis, entsprechend 30 oder 40 mg prointrathekaler Dosis bei Patienten). Diese Wirkungen wurden innerhalb von mehreren Stunden nach der

Gabe der Dosis beobachtet und bildeten sich im Allgemeinen innerhalb von 48 Stunden wiederzurück.

In der 53-wöchigen Studie mit intrathekaler Applikation, die an Cynomolgen durchgeführt wurde,wurden nach Dosisstärken bis zum 14-fachen der empfohlenen jährlichen klinischen Erhaltungsdosiskeine toxischen Wirkungen festgestellt.

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Dinatriumhydrogenphosphat

Natriumchlorid

Kaliumchlorid

Calciumchlorid-Dihydrat

Magnesiumchlorid-Hexahydrat

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Wenn keine Kühlung verfügbar ist, kann Spinraza in der Originalverpackung lichtgeschützt und beibis zu 30°C für bis zu 14 Tage aufbewahrt werden.

Vor der Anwendung können ungeöffnete Spinraza-Durchstechflaschen aus dem Kühlschrankentnommen und, falls nötig, wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Wenn das Arzneimittelaus der Originalverpackung herausgenommen wurde, darf die Gesamtdauer, die das Arzneimittelungekühlt gelagert wurde, maximal 30 Stunden bei einer Temperatur von höchstens 25°C betragen.

5 ml in einer Durchstechflasche aus Typ I-Glas mit Bromobutyl-Gummistopfen,

Aluminiumversiegelung und Kunststoffkappe.

Packungen mit einer Durchstechflasche pro Umkarton.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Hinweise zur Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung1. Die Spinraza-Durchstechflasche muss vor der Anwendung auf Schwebeteilchen untersucht werden.

Wenn Schwebeteilchen zu sehen sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche nicht klar undfarblos ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.2. Bei der Vorbereitung der Spinraza-Lösung zur intrathekalen Anwendung ist unter aseptischen

Bedingungen zu arbeiten.3. Vor der Anwendung sollte die Durchstechflasche aus dem Kühlschrank entnommen werden undsich auf Raumtemperatur (25°C) erwärmen, wozu aber keine externen Wärmequellen verwendetwerden dürfen.4. Wenn die Durchstechflasche ungeöffnet bleibt und die Lösung nicht verwendet wird, sollte siewieder zurück in den Kühlschrank gestellt werden (siehe Abschnitt 6.4).5. Nehmen Sie unmittelbar vor der Anwendung die Kunststoffkappe ab, stechen Sie mit der Nadel der

Spritze durch die Mitte der Versiegelung in die Durchstechflasche und entnehmen Sie dieerforderliche Menge. Spinraza darf nicht verdünnt werden. Die Verwendung von externen Filtern istnicht erforderlich.6. Wenn die in die Spritze aufgezogene Lösung nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird, musssie entsorgt werden.7. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 131171 LP Badhoevedorp

Niederlande

EU/1/17/1188/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Mai 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31. Januar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.