SPHEROX 10-70 SFEROIZI/CM2 implantatsuspension merkblatt medikamente

Spherox 10 bis 70 Sphäroide/cm2 Suspension zur Implantation

2.1 Allgemeine Beschreibung

Sphäroide aus humanen autologen Matrix-assoziierten Chondrozyten zur Implantation, suspendiert inisotonischer Natriumchloridlösung.

2.2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Sphäroide sind kugelförmige Aggregate aus ex vivo expandierten humanen autologen Chondrozytenund selbst synthetisierter extrazellulärer Matrix.

Jede Fertigspritze bzw. jeder Applikator enthält eine bestimmte Anzahl von Sphäroiden entsprechendder Defektgröße (10 bis 70 Sphäroide/cm2), die behandelt werden soll.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Suspension zur Implantation.

Weiße bis gelbliche Sphäroide aus Matrix-assoziierten autologen Chondrozyten in einer klaren,farblosen Lösung.

Reparatur symptomatischer Gelenkknorpeldefekte der Femurkondyle und der Patella des Knies(International-Cartilage-Regeneration & Joint Preservation Society [ICRS]-Grad III oder IV) mit

Defektgrößen von bis zu 10 cm2 bei Erwachsenen und Jugendlichen mit geschlossener Epiphysenfugein dem betroffenen Gelenk.

Spherox ist nur zur autologen Verwendung bestimmt. Es muss von einem Facharzt für orthopädische

Chirurgie und in einer medizinischen Einrichtung angewendet werden.

Dosierung10 bis 70 Sphäroide werden pro Quadratzentimeter Defekt appliziert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spherox bei Patienten im Alter von über 50 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spherox bei Kindern und Jugendlichen mit noch offener

Epiphysenfuge in dem betroffenen Gelenk ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zur intraartikulären Anwendung.

Spherox wird den Patienten als intraartikuläre Implantation verabreicht.

Die Anwendung von Spherox ist ein zweistufiges Verfahren.

Im ersten Schritt wird eine Biopsie während eines chirurgischen Eingriffs (vorzugsweise einer

Arthroskopie oder einer Mini-Arthrotomie) durchgeführt. Während der Arthroskopie oder Arthrotomiesollte der Defekt und die Defektgröße so genau wie möglich bestimmt werden. Nach der Biopsiewerden die Knorpelzellen an der Herstellungsstätte kultiviert bis sie Spheroide formen, welche

Spherox bilden. Der Prozess dauert ca. 6 bis 8 Wochen.

Im zweiten Schritt muss die Implantation während eines chirurgischen Eingriffs erfolgen(vorzugsweise einer Arthroskopie oder einer Mini-Arthrotomie). Ein Debridement des Defektbereichsist erforderlich. Die subchondrale Knochenplatte sollte nicht beschädigt werden. Die Sphäroidewerden in einer Fertigspritze oder einem Applikator geliefert (Schaftlänge 150 mm (co.fix 150)). Die

Sphäroide müssen gleichmäßig auf den Grund des Defekts aufgebracht werden und, falls erforderlich,mit Hilfe chirurgischer Instrumente über den gesamten Defektbereich verteilt werden. Die Sphäroidehaften innerhalb von 20 Minuten selbst auf dem Grund des Defekts. Danach kann die chirurgische

Wunde ohne zusätzliche Abdeckung des behandelten Bereichs (z. B. Periostlappen; Matrix) oder

Fixierung der Sphäroide mit Fibrinkleber geschlossen werden. Für die Behandlung von Defektgrößenbis zu 10 cm2 kommen einzelne sowie aneinandergrenzende Defekte (Gesamtfläche) in Betracht.

Patienten, die mit Spherox behandelt werden, müssen einem spezifischen Rehabilitationsprogrammunterzogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Das Programm kann je nach Empfehlung des Arztes bis zueinem Jahr dauern.

Hinweise zur Zubereitung und Handhabung von Spherox, siehe Abschnitt 6.6.

* Patienten mit nicht vollständig geschlossener Wachstumsfuge in dem betroffenen Gelenk.

* Primäre (generalisierte) Osteoarthrose.

* Fortgeschrittene Arthrose im betroffenen Gelenk (größer Grad II gemäß Kellgren und

Lawrence).

* Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder mit HIV-1/2.

Es gelte die Anforderungen zur Rückverfolgbarkeit für zellbasierte Arzneimittel für neuartige

Therapien. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sollten der Name des Produktes, die

Chargennummer und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem

Verfallsdatum des Produktes aufbewahrt werden.

Autologe Anwendung

Spherox ist ausschließlich für die autologe medizinische Anwendung bestimmt und sollte unter keinen

Umständen einem anderen Patienten als dem Spender verabreicht werden. Spherox darf nichtverabreicht werden, wenn die Informationen auf den Produktetiketten und Versanddokumenten nichtmit der Identität des Patienten übereinstimmen. Die Bestellnummer (Chargennummer) auf der

Primärverpackung sollte vor der Anwendung ebenfalls überprüft werden.

Spherox darf nicht verwendet werden, wenn die Primär- oder Sekundärverpackung beschädigt unddaher unsteril ist.

Die Anwendung von Spherox bei Patienten mit Knorpeldefekten außerhalb des Kniegelenks wirdnicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spherox bei Patienten mit Knorpeldefektenaußerhalb der Femurkondyle und der Patella des Knies ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung von Patienten mit lokalen Entzündungen oder akuten sowie kürzlich aufgetretenen

Knochen- oder Gelenkinfektionen sollten vorübergehend zurückgestellt werden, bis die Erholung vonder Infektion nachgewiesen ist.

In den zulassungsentscheidenden Studien zu Spherox wurden Patienten ausgeschlossen, falls sie

Anzeichen chronischer Entzündungskrankheiten zeigten.

Gleichzeitig vorliegende Gelenkprobleme wie früh auftretende Arthrose, subchondrale

Knochendefekte, Gelenkinstabilität, Verletzungen der Bänder oder des Meniskus, anormale

Gewichtsverteilung im Gelenk, Varus- oder Valgusfehlstellung, Patellafehlstellung oder -instabilitätund metabolische, entzündliche, immunologische oder neoplastische Erkrankungen des betroffenen

Gelenks sind potenzielle erschwerende Faktoren. Unbehandelte Knochenödeme, die mit dem zubehandelnden Knorpeldefekt korrespondieren, können den Erfolg der Behandlung negativbeeinflussen. Wenn möglich, sollten begleitende Gelenkprobleme vor oder spätestens zum Zeitpunktder Spherox-Implantation behoben werden.

Zur Entscheidung über die Behandlung sich gegenüberliegender Defekte ('Kissing Lesions“ größerals ICRS-Grad II) müssen der Grad der Überlappung und die Position der Defekte im Gelenk in

Betracht gezogen werden.

Postoperative Hämarthrose tritt vor allem bei Patienten mit einer Blutungsneigung oder beimangelhafter chirurgischer Blutstillung auf. Die Blutgerinnung des Patienten ist vor demchirurgischen Eingriff zu kontrollieren. Eine Thromboseprophylaxe ist gemäß den lokalen Leitlinienzu verabreichen.

Die Anwendung von Spherox bei übergewichtigen Patienten wird nicht empfohlen.

Rehabilitation

Nach der Implantation sollte der Patient einen angemessenen Rehabilitationsplan befolgen. Die

Wiederaufnahme körperlicher Betätigung sollte gemäß den Empfehlungen des Arztes erfolgen. Einezu frühe und zu starke Betätigung kann das Einheilen des Implantats und die Nachhaltigkeit desklinischen Nutzens von Spherox beeinträchtigen.

Die Einhaltung eines angemessenen Rehabilitationsprogramms nach der Implantation (insbesonderebei Patienten mit psychischen Störungen oder Abhängigkeit) ist erforderlich.

Fälle, in denen Spherox nicht geliefert werden kann

Falls die Herstellung der Sphäroide fehlgeschlagen ist oder falls die Freigabekriterien nicht erfülltsind, z. B. aufgrund unzureichender Qualität des Biopsates, kann das Arzneimittel nicht geliefertwerden. Der Arzt wird umgehend informiert.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Lokal angewendete Antibiotika oder Desinfektionsmittel können potenziell toxisch für Gelenkknorpelsein und es wird nicht empfohlen, dass Spherox in direkten Kontakt mit diesen Substanzen kommt.

In den zulassungsentscheidenden Studien zu Spherox wurden Patienten ausgeschlossen, wenn Sieunter Behandlung mit Kortikosteroiden standen.

Zur Anwendung von autologen Chondrozyten oder Sphäroiden aus autologen Chondrozyten währendder Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor.

Da Spherox angewendet wird, um Knorpeldefekte des Gelenks zu reparieren und daher während eineschirurgischen Eingriffs implantiert wird, wird es nicht für die Anwendung bei schwangeren Frauenempfohlen.

Da Spherox zur Reparatur von Knorpeldefekten des Gelenks verwendet wird und daher während eineschirurgischen Eingriffs implantiert wird, wird die Anwendung bei stillenden Frauen nicht empfohlen.

Zu möglichen Auswirkungen einer Behandlung mit Spherox auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

Der chirurgische Eingriff (d.h. die Biopsie oder die Implantation von Spherox) hat maßgeblich

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der

Rehabilitationsphase können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenaufgrund eingeschränkter Bewegungsfähigkeit beeinträchtigt sein. Daher sollten die Patienten ihrenbehandelnden Arzt konsultieren und dessen Empfehlungen streng befolgen.

Es liegen Informationen zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien und einer nicht-interventionellen

Studie an Jugendlichen sowie aus der Post-Marketing-Beobachtung vor. Während der Behandlung mit

Spherox kann es zu Nebenwirkungen kommen, die in Zusammenhang mit dem chirurgischen Eingriff(Implantation) oder in Zusammenhang mit Spherox auftreten.

Die mit Spherox in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen werden nachstehend in Tabelle 1 nach

Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Spherox in Zusammenhang stehen

Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Selten Cellulitis

Erkrankungen Osteomyelitis

Erkrankungen des Selten Überempfindlichkeit

Immunsystems

Skelettmuskulatur-, Häufig Knochenmarködem

Bindegewebs- und Gelenkerguss

Knochenerkrankungen Arthralgie

Gelenkschwellung

Gelegentlich Chondromalazie

Gelenkgeräusche

Blockade des Gelenks

Synovialzysten

Chondropathie

Synovitisfreie Gelenkkörper

Selten Osteochondrose

Osteophytenbildunginfektiöse Arthritis

Unbekannt Arthrofibrose

Allgemeine Erkrankungen Häufig Schmerzenund Beschwerden am

Verabreichungsort Gelegentlich Gangstörungen

Verletzungen, Vergiftung Gelegentlich Hypertrophieund durch Eingriffe Transplantatverlustbedingte Komplikationen Selten Delamination des Implantats

Infektion an der

Implantatstelle

Entzündung desinfrapatellaren Fettkörpers

Delamination des Implantats

Delamination des Implantats bezeichnet die teilweise oder vollständige Ablösung des gebildeten

Gewebes vom subchondralen Knochen und dem umliegenden Knorpel. Eine vollständige

Delamination des Implantats ist eine schwere Komplikation, die von Schmerzen begleitet sein kann.

Risikofaktoren sind insbesondere die fehlende Behandlung von Begleiterkrankungen wiebeispielsweise Gelenkinstabilität oder die Nichteinhaltung des Rehabilitationsprogrammes.

Hypertrophie

Während der Behandlung mit Spherox kann eine symptomatische Transplantathypertrophie auftreten,die Schmerzen verursachen kann.

Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit dem chirurgischen Eingriff stehen:

Die folgenden mit dem chirurgischen Eingriff in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen wurdenim Rahmen der klinischen Studien und/oder spontaner Berichte gemeldet:

* SOC Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Pneumonie (unbekannt)

* SOC Gefäßerkrankungen: Lymphödem (gelegentlich), Thrombophlebitis (selten), tiefe

Venenthrombose (gelegentlich), Hämatom (selten)

* SOC Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Lungenembolie(gelegentlich)

* SOC Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Schmerzen des Narbengewebes(gelegentlich)

* SOC Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Gelenkerguss (häufig),

Arthralgie (häufig), Gelenkschwellung (häufig), Tendinitis (gelegentlich), Muskelschwäche(gelegentlich), patellofemorales Schmerzsyndrom (gelegentlich), Osteonekrose (selten), Synovitis(gelegentlich), freie Gelenkkörper (gelegentlich)

* SOC Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Schmerzen (häufig),

Gangstörung (gelegentlich), Unwohlsein (sehr selten)

* SOC Verletzungen, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Bänderdehnung(gelegentlich), Komplikationen im Zusammenhang mit dem Nahtmaterial (selten),

Wunddehiszenz (selten)

Die gemeldeten Produkt- und OP-bezogenen Nebenwirkungen waren in den meisten Fällen nichtschwerwiegend.

Im Allgemeinen waren die aufgetretenen Nebenwirkungen in jugendlichen Patienten in ihrer

Häufigkeit und Art denen in erwachsenen Patienten ähnlich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In Fällen, in denen die empfohlene Dosis deutlich überschritten wurde (bis zu 170 Sphäroide/cm2 ineiner Prüfarzt-initiierten Prüfung mit einer Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten), wurden keinenegativen Auswirkungen beobachtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Medikamente gegen Störungen des Muskel-Skelett-Systems,

ATC-Code: M09AX02

Die autologe Chondrozyten-Implantation (ACI) basiert auf der Entnahme patienteneigener

Chondrozyten aus gesundem Knorpel, um diese nach in vitro-Vermehrung in den Knorpeldefekt zuimplantieren. Spherox wird in Form dreidimensionaler Sphäroide kultiviert und implantiert.

Seit 2004 steht Spherox auf der Basis namentlich erfasster Patienten für die Behandlung von

Knorpeldefekten zur Verfügung, die als Grad 3 oder 4 nach Outerbridge oder als Grad III oder IVgemäß ICRS-Kriterien (Outerbridge 1961, ICRS Cartilage Injury Evaluation Package 2000) eingestuftwurden. Hauptsächlich wurden Patienten mit Knorpeldefekten im Knie behandelt.

Spherox wurde in einer prospektiven, randomisierten, unkontrollierten, offenen, multizentrischen,klinischen Phase II-Studie, an der 75 Patienten mit fokalen Knorpeldefekten (ICRS-Grad III oder IV)im Knie mit einer Defektgröße von 4 bis 10 cm2 teilnahmen, untersucht. 25 Patienten wurden mit 10bis 30 Sphäroiden/cm2 Defekt, 25 mit 40 bis 70 Sphäroiden/cm2 Defekt und 25 mit 3 bis7 Sphäroiden/cm2 Defekt behandelt. Die Intention-to-Treat (ITT)-Population umfasste 73 Patienten.

Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 34 Jahre (Spanne: 19 bis 48 Jahre) mit einemdurchschnittlichen Body-Mass-Index (BMI) von 25,2. In allen drei Dosierungsgruppen konnte im

Vergleich zum Zustand vor der Behandlung eine signifikante Verbesserung (α < 0,05) des KOOS(Knee-Injury-and-Osteoarthritis-Outcome-Score) nach 12, 24, 36, 48 und 60 Monaten beobachtetwerden. Für 'alle Dosierungsgruppen“ stieg der mittlere Gesamt-KOOS im ersten Jahr nach der

Behandlung von 57,0 ± 15,2 auf 73,4 ± 17,3 auf einer Skala von 0 (schlechtestes Ergebnis) bis 100(bestes Ergebnis) und stieg weiter leicht und erreichte 74,6 ± 17,6 nach 18 Monaten, 73,8 ± 18,4 nachzwei Jahren, 77,0 ± 17,8 nach drei Jahren, 77,1 ± 18,6 nach vier Jahren und 76,9 ± 19,3 zur

Abschlussuntersuchung nach 5 Jahren. Die Veränderungen innerhalb jeder Dosierungsgruppe warenähnlicher Größenordnung, und die drei (paarweisen) Analysen zwischen den Gruppen zeigten keinestatistisch signifikanten Unterschiede.

Weitere Patienten-Scores, z. B. das International Knee Documentation Committee (IKDC; subjektive

Beurteilung des Knies) und der Lysholm-Score, zeigten nach 12, 24, 36, 48 und 60 Monaten ebenfallseine deutliche Verbesserung gegenüber dem Wert vor der Behandlung.

Die Ergebnisse der magnetresonanztomographischen Bilder (MRT) ausgewertet gemäß dem

Magnetic-Resonance-Observation-of-Cartilage-Repair-Tissue-Score (MOCART) (0 = schlechtestes

Ergebnis; 100 = bestes Ergebnis), zeigten eine Verbesserung innerhalb der ersten 60 Monate von 59,8bei Visite 2 (3 Monate nach der Behandlung) bis zu 75,0 Punkten in der Gruppe der Patienten, die mit3 bis 7 Sphäroiden/cm2 Defekt behandelt wurden, sowie von 64,5 bei Visite 2 bis zu 76,4 Punkten inder Dosierungsgruppe von 10 bis 30 Sphäroiden/cm2 Defekt und von 64,7 bei Visite 2 bis zu73,6 Punkten in der Dosierungsgruppe von 40 bis 70 Sphäroiden/cm2 Defekt.

Darüber hinaus wurde eine multizentrische, prospektive, randomisierte, kontrollierte klinische

Phase III-Studie durchgeführt. Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlungvon Knorpeldefekten (1 bis weniger als 4 cm2) an der Femurkondyle des Kniegelenks mit Spherox mitder Behandlung mittels Mikrofrakturierung über einen Zeitraum von 5 Jahren zu vergleichen.

Zulassungsrelevante Wirksamkeitsdaten basierten auf einer Zwischenanalyse 12 Monate nach der

Behandlung. Zusätzliche statistische Beurteilungen fanden 24, 36, 48 und 60 Monate nach der

Behandlung statt.

Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf Größe, Demographie und Krankheitshintergrundausgewogen. Die Analysepopulation umfasste 102 Patienten (41 Frauen, 61 Männer) im

Durchschnittsalter von 37 Jahren (Spanne von 18 bis 49 Jahren) mit einem durchschnittlichen Body-

Mass-Index (BMI) von 25,8. Die Defektgrößen reichten von 0,5 bis 4 cm2. ICRS-Grade warenüberwiegend IVa, gefolgt von IIIb und IIIa (56, 22 bzw. 10 Patienten). Bei keinem der Patienten warweniger als ein Jahr vor dem Screening eine Vorbehandlung der Läsion mit Mikrofrakturierungdurchgeführt worden.

Die Beurteilung des 'Gesamt-KOOS“ für die ITT-Population zeigte, dass beide Behandlungen im

Vergleich zur Baseline (Tag vor der Arthroskopie) statistisch signifikante Verbesserungen ergaben.

Für die mit Spherox behandelten Patienten erhöhte sich der mittlere Gesamt-KOOS (Skala von 0 bis100 ± SD) von 56,6 ± 15,4 bei Studienbeginn auf 81,5 ± 17,3 bei der Visite nach 24 Monaten. Für

Patienten, die mit Mikrofrakturierung behandelt wurden, erhöhte sich der mittlere Gesamt-KOOS von51,7 ± 16,5 auf 72,6 ± 19,5 nach 24 Monaten (p < 0,0001 für beide Behandlungsgruppen). Die

Vergleichsanalyse zwischen den Gruppen ergab, dass die Behandlung mit Spherox der

Mikrofrakturierung nicht unterlegen war (Δ von 6,1 bei einer Untergrenze des KI gleich -0,4 bei der

Beurteilung nach 24 Monaten).

Die Ergebnisse der nachfolgenden Untersuchungen waren gleichbleibend. Bei der Visite nach60 Monaten lag der Gesamt-KOOS nach der Behandlung mit Spherox bei 84,5 ± 16,1 verglichen mit75,4 ± 19,6 nach Mikrofrakturierung.

Bei den Untersuchungen 3, 12, 18, 24 bis 60 Monate nach der Behandlung zeigten die MOCART-

Gesamtscores keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

IKDC-Teilscores sowie Ergebnisse des IKDC-Current-Health-Assessment-Formblatts und desmodifizierten Lysholm-Scores zeigten ebenfalls allgemeine Verbesserungen gegenüber der Baseline inbeiden Behandlungsgruppen mit numerisch leicht besseren Resultaten in der Spherox-Gruppe, jedochohne statistische Signifikanz.

Spherox wurde in einer nicht-interventionellen, offenen, multizentrischen Beobachtungsstudie an60 jugendlichen Patienten im Alter von 15 bis < 18 Jahren mit geschlossener Epiphysenfuge mitfokalen Knorpeldefekten (ICRS Grad 3 oder 4) im Knie mit einer Defektgröße von 0,75 - 12,00 cm2untersucht. Das durchschnittliche Patientenalter betrug 16,5 Jahre (Bereich 15 bis 17 Jahre) mit einemdurchschnittlichen Body-Mass-Index (BMI) von 23,9. Der durchschnittliche Beobachtungszeitraum(SD), definiert als das durch den behandelnden Arzt dokumentierte Intervall zwischen dem Datum der

Implantation und dem Datum der Nachuntersuchung, betrug 48,4 (19,5) Monate. Derdurchschnittliche Gesamt-KOOS (SD) betrug für die Jugendlichen bei der Nachbeobachtung 75,5(18,2). Die MRT-Ergebnisse, entsprechend dem MOCART-Scoring-System (0 = schlechtestes

Ergebnis; 100 = bestes Ergebnis), betrugen bei der Nachbeobachtung im Durchschnitt (SD) 74,9(18,5) und lagen im Bereich zwischen einem Minimum von 30 und einem Maximum von 100.

Aufgrund der Beschaffenheit und der beabsichtigten klinischen Verwendung von Spherox sindkonventionelle Studien zu Pharmakokinetik, Resorption, Verteilung, Metabolismus und Eliminationnicht anwendbar.

Ex vivo hergestellte Sphäroide wurden Mäusen (subkutane Implantation von Knorpelexplantaten mithumanen Sphäroiden) oder Minischweinen (autologe Sphäroide, implantiert in Knorpeldefekte)implantiert. Es wurden keine Anzeichen für Entzündungen, Synovitis, Infektionen, Abstoßung,

Hypertrophie oder Immuntoxizität, Tumorigenität oder Biodistribution beobachtet.

Eine nach den Grundsätzen der Guten Laborpraxis durchgeführte Untersuchung der Biodistributionund Tumorigenität in NSG-Mäusen ergab keinerlei Anzeichen für eine Biodistribution und/oder

Abwanderung von implantierten humanen Sphäroiden. Es wurde kein Verdacht auf eine potenzielle

Tumorigenität oder eine erhöhte Prävalenz von Tumoren aufgrund der implantierten Sphäroidebeobachtet. In einer Studie an Schafen wurde ebenfalls keine Biodistribution nach der Injektion von

Sphäroiden in das Kniegelenk beobachtet.

Dies deutet darauf hin, dass keine Risiken für die Verwendung von Sphäroiden bei Menschenbestehen.

Natriumchlorid

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

72 Stunden

Bei Temperaturen zwischen 1 °C und 10 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Nicht bestrahlen.

Die äußere Verpackung vor der Anwendung nicht öffnen, um eine mikrobielle Kontamination zuvermeiden.

oder die Implantation

Die Sphäroide werden in einem Applikator oder in einer Fertigspritze als Primärverpackungseinheitgeliefert.

Der Applikator (Schaftlänge 150 mm (co.fix 150)) ist in ein steriles Röhrchen verpackt und wirddarüber hinaus von einem zusätzlichen Beutel umgeben. Ein Röhrchen kann maximal zwei co.fix 150enthalten. Der Katheter des Applikators besteht aus thermoplastischem Polyurethan, der

Verschlussstopfen auf der einen Seite aus Acrylnitril-Butadien-Styrol und einem Silikonstopfen aufder anderen Seite. Der Applikator wird mit einer Applikationsvorrichtung geliefert (sterile

Injektionsspritze).

Die Fertigspritze besteht aus einem Luer-Lock, einem Dichtungsring und einer Abdeckkappe. Sie istin ein steriles Röhrchen mit einem Schraubverschluss verpackt und wird darüber hinaus von einemzusätzlichen Beutel umgeben. Alle Teile der Fertigspritze bestehen aus Polypropylen, der

Dichtungsring aus Isopren. Silikonöl dient als Schmiermittel. Die Fertigspritze wird mit einer

Applikationsvorrichtung geliefert (Verweilkanüle oder Filter-Vorbau).

Packungsgröße

Die Anzahl der gelieferten Primärverpackungseinheiten richtet sich nach der Art der

Primärverpackungseinheit und der Anzahl der Sphäroide, die für die spezifische Defektgrößeerforderlich sind (10 bis 70 Sphäroide/cm2).

Ein Applikator hat eine maximale Kapazität von 60 Sphäroiden in einem Volumen von bis zu200 Mikroliter isotonischer Natriumchloridlösung.

Eine Fertigspritze hat eine maximale Kapazität von 100 Sphäroiden in einem Volumen von bis zu1 000 Mikroliter isotonischer Natriumchloridlösung.

Vorsichtsmaßnahmen, die vor der Handhabung oder Anwendung des Arzneimittels zu treffen sind:

Wenn die Primär- oder Sekundärverpackung beschädigt und daher unsteril ist, darf Spherox nichtangewendet werden.

Verbleibende Sphäroide dürfen nicht für eine spätere Anwendung aufbewahrt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel und alle Materialien, die mit Spherox in Kontakt gekommen sind(feste und flüssige Abfälle), sollten als potenziell infektiöser Abfall gemäß den örtlichen Richtlinienzum Umgang mit Material menschlichen Ursprungs behandelt und entsorgt werden.

CO.DON GmbH

Deutscher Platz 5d04103 Leipzig

Deutschland

EU/1/17/1181/001

EU/1/17/1181/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. Juli 2017

Datum der letzten Verlängerung: 29. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.