SPEVIGO 450mg konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Spevigo 450 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 450 mg Spesolimab in 7,5 ml.

Jeder ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 60 mg Spesolimab.

Nach der Verdünnung enthält jeder ml der Lösung 9 mg Spesolimab (siehe Abschnitt 6.6).

Spesolimab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Zellen aus Ovarien des Chinesischen

Zwerghamsters hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis leicht bräunlich-gelbe Lösung.

Spevigo wird angewendet zur Behandlung von Schüben der generalisierten pustulösen Psoriasis (GPP)bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren als Monotherapie.

Die Behandlung muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung mit der

Behandlung von Patienten mit entzündlichen Hauterkrankungen haben.

Die Behandlung kann mit der Fertigspritze als subkutane Injektion zur Vorbeugung von GPP-Schüben(siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Fachinformation] von Spevigo 150 mg

Injektionslösung in einer Fertigspritze) oder einer intravenösen Dosis von Spesolimab zur Behandlungeines GPP-Schubs eingeleitet werden.

Die empfohlene Dosis zur Behandlung von GPP-Schüben bei Erwachsenen und Jugendlichen ab12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg ist eine Einmalgabe von 900 mg (entsprichtzwei Durchstechflaschen zu je 450 mg), verabreicht als intravenöse Infusion. Bei persistierender

Schubsymptomatik können 1 Woche nach der initialen Dosis weitere 900 mg verabreicht werden.

Spevigo wurde nicht bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg untersucht. Aufder Grundlage von pharmakokinetischen Modellen und Simulationen beträgt die empfohlene Dosis für

Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg eine Einmalgabe von450 mg (entspricht einer Durchstechflasche zu 450 mg), verabreicht als intravenöse Infusion (siehe

Abschnitt 5.2). Bei persistierender Schubsymptomatik können 1 Woche nach der initialen Dosisweitere 450 mg (entspricht einer Durchstechflasche zu 450 mg) verabreicht werden.

Die klinischen Daten zur Behandlung nachfolgender Schübe sind sehr begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Daten zur gleichzeitigen Anwendung anderer GPP-Behandlungen mit Spesolimab sindbegrenzt. Spesolimab darf nicht in Kombination mit anderen GPP-Behandlungen, wie systemische

Immunsuppressiva, zur Behandlung eines Schubs angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Beeinträchtigte Nieren- oder Leberfunktion

Spesolimab wurde bei diesen Patienten nicht formell untersucht. Es wird im Allgemeinen nichterwartet, dass diese Erkrankungen klinisch relevante Auswirkungen auf die Pharmakokinetikmonoklonaler Antikörper haben, und es werden keine Dosisanpassungen für erforderlich gehalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spesolimab bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel ist nur zur intravenösen Infusion. Es darf nicht als intravenöse Push- oder

Bolusinjektion verabreicht werden.

Nach der Verdünnung mit einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) wird es alskontinuierliche intravenöse Infusion über einen intravenösen Zugang mit sterilem, nicht pyrogenem

Inlinefilter mit geringer Proteinbindung (Porengröße von 0,2 Mikrometer) über einen Zeitraum von90 Minuten verabreicht. Es darf keine andere Infusion parallel über denselben intravenösen Zugangverabreicht werden.

Falls die Infusion verlangsamt oder vorübergehend gestoppt wird, darf die Gesamtinfusionszeit(einschließlich der Stoppzeit) 180 Minuten nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Schwerwiegende oder lebensbedrohende Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch bedeutsame aktive Infektionen (z. B. aktive Tuberkulose, siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Spesolimab kann das Risiko für Infektionen erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichtesollten vor der Verschreibung von Spesolimab die potenziellen Risiken und der erwartete klinische

Nutzen der Behandlung abgewogen werden. Die Behandlung mit Spesolimab sollte bei Patienten miteiner klinisch bedeutsamen aktiven Infektion nicht eingeleitet werden, bis die Infektion abgeklungenoder angemessen behandelt ist. Die Patienten sind anzuweisen, einen Arzt aufzusuchen, wenn nach der

Behandlung mit Spesolimab Anzeichen oder Symptome einer klinisch bedeutsamen Infektionauftreten.

Tuberkulosebeurteilung vor Behandlungsbeginn

Vor Beginn der Behandlung mit Spesolimab sind die Patienten auf eine Tuberkulose (Tbc)-Infektionzu untersuchen. Spesolimab ist bei Patienten mit aktiver Tbc kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit latenter Tbc, Tbc in der Vorgeschichte oder möglicher früherer Expositiongegenüber Personen mit aktiver Tbc, bei denen eine angemessene Behandlung nicht bestätigt werdenkann, sollte vor Beginn der Behandlung eine Anti-Tbc-Therapie erwogen werden. Nach der

Spesolimab-Behandlung sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tbcüberwacht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen und infusionsbezogene Reaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen und infusionsbezogene Reaktionen können bei monoklonalen

Antikörpern wie Spesolimab auftreten. Zu den Überempfindlichkeitsreaktionen gehören

Sofortreaktionen wie Anaphylaxie und verzögerte Reaktionen wie das DRESS-Syndrom, eine

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.

Es wurde über unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer

Reaktionen bei Patienten berichtet, die mit Spesolimab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Zeigt ein Patient Anzeichen einer Anaphylaxie oder anderer schwerer Überempfindlichkeiten, ist die

Spesolimab-Behandlung unverzüglich abzubrechen und eine angemessene Behandlung einzuleiten(siehe Abschnitt 4.3).

Wenn ein Patient während einer intravenösen Infusion eine leichte oder mittelschwere

Überempfindlichkeitsreaktion oder andere infusionsbedingte Reaktionen entwickelt, sollte die

Behandlung abgebrochen und eine angemessene Behandlung in Betracht gezogen werden (z. B.

systemische Gabe von Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden). Nach Abklingen der Reaktionkann die Infusion mit einer langsameren Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden, diebis zum Abschluss der Infusion schrittweise erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung bei Patienten mit akutem, lebensbedrohendem GPP-Schub

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Spesolimab bei Patienten mit einem akuten,lebensbedrohenden GPP-Schub oder einem Schub, der eine intensivmedizinische Behandlungerfordert.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen GPP-Behandlungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spesolimab in Kombination mit Immunsuppressiva,einschließlich Biologika, wurden nicht systematisch bewertet (siehe Abschnitt 4.5). In der klinischen

Studie zur Behandlung von GPP-Krankheitsschüben gab es für die meisten anderen Behandlungen(Biologika, andere systemische immunmodulierende Behandlungen) eine Auswaschphase, währendeinige Behandlungen vor Beginn der Spesolimab-Behandlung abgesetzt wurden, ohne dass eine

Auswaschphase erforderlich war (Methotrexat, Ciclosporin, Retinoide, topische Behandlungen) (siehe

Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Immunsuppressiva und Spesolimab wird nicht empfohlen.

Zu Beginn der Spesolimab-Behandlung sollten andere GPP-Behandlungen abgesetzt werden undandere Behandlungen (z. B. mit systemischen Immunsuppressiva) sollten nicht gleichzeitig zur

Behandlung des Krankheitsschubs eingesetzt werden.

Wiederholungsbehandlung

Es sind nur sehr begrenzt Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für die Wiederholungsbehandlungmit Spesolimab bei einem nachfolgenden erneuten Schub verfügbar. In Effisayil 1 wurden 5 Patientenbei einem nachfolgenden erneuten Krankheitsschub einer Wiederholungsbehandlung unterzogen undmindestens 8 Wochen lang nachbeobachtet.

Es ist nicht bekannt, ob Spesolimab die Wirksamkeit von Impfstoffen beeinträchtigt.

Es liegen keine Daten über die mögliche Sekundärübertragung von Infektionen durch

Lebendimpfstoffe bei Patienten vor, die Spesolimab erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Der zeitliche

Abstand zwischen dem Erhalt von Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Spesolimab-Behandlungmuss mindestens 4 Wochen betragen. Nach der Behandlung mit Spesolimab sind für einen Zeitraumvon mindestens 16 Wochen keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen.

Weitere Informationen zu Immunisierungen vor Beginn der Behandlung zur Vorbeugung von GPP-

Schüben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Spevigo150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer peripheren Neuropathie unter Spesolimab ist nichtbekannt. In klinischen Studien mit Spesolimab wurden Fälle von peripherer Neuropathie berichtet.

Ärzte sollten auf Symptome achten, die auf eine neu auftretende periphere Neuropathie hinweisenkönnten.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei GPP-Patienten istnicht zu erwarten, dass Spesolimab zytokinvermittelte CYP-Wechselwirkungen bedingt.

Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Spesolimab verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Spesolimab und

Immunsuppressiva bei GPP-Patienten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Spesolimab bei

Schwangeren vor. Nichtklinische Studien, bei denen ein mausspezifischer monoklonaler Anti-IL36R-

Antikörper als Surrogat verwendet wurde, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Esist bekannt, dass menschliches Immunglobulin (IgG) die Plazentaschranke passiert. Als

Vorsichtsmaßnahme soll eine Anwendung von Spesolimab während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es liegen keine Daten dazu vor, ob Spesolimab in die Muttermilch übergeht. Beim Menschen kommtes in den ersten Tagen nach der Geburt zur Ausscheidung von IgG-Antikörpern in die Muttermilch,die bald darauf auf niedrige Konzentrationen zurückgeht. Daher kann es in den ersten Tagen zu einer

Übertragung von IgG-Antikörpern auf das Neugeborene über die Muttermilch kommen. In dieserkurzen Phase kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Im Anschluss kann

Spesolimab, sofern klinisch indiziert, während der Stillzeit angewendet werden. Wurde die

Behandlung vor dem letzten Trimester der Schwangerschaft abgesetzt, kann unmittelbar nach der

Geburt mit dem Stillen begonnen werden.

Zur Wirkung von Spesolimab auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Studien an

Mäusen, bei denen ein mausspezifischer monoklonaler Anti-IL36R-Antikörper als Surrogat verwendetwurde, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezugauf die Fertilität durch die Hemmung von IL36R (siehe Abschnitt 5.3).

Spevigo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Infektionen (17,1 %), wobei eine Infektion der

Harnwege bei 1 Patienten (2,9 %) als schwerwiegend berichtet wurde (siehe Beschreibungausgewählter Nebenwirkungen).

Tabelle 1 enthält eine Auflistung der in klinischen Studien als auch nach der Markteinführungberichteten Nebenwirkungen. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und

Häufigkeitskategorie unter Verwendung der folgenden Konvention aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeiten

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektiona) Sehr häufig

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitb) Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des Pruritus Häufig

Unterhautgewebes

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Sehr häufigc)

Beschwerden am Verabreichungsort Injektionsstelle

Ermüdung Häufiga) Die meisten gemeldeten Infektionen waren Infektion der Harnwege (häufig) und Infektion der oberen

Atemwege (sehr häufig)b) Aus unverblindeten Verlängerungsstudien und Erfahrungen nach der Markteinführungc) Nicht berichtet in Effisayil 1

Während der einwöchigen placebokontrollierten Phase in Effisayil 1 wurden bei 17,1 % der mit

Spesolimab behandelten Patienten Infektionen gemeldet, verglichen mit 5,6 % der mit Placebobehandelten Patienten. In Effisayil 1 wurde eine schwerwiegende Infektion (Infektion der Harnwege)bei 1 Patient (2,9 %) in der Spesolimab-Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppegemeldet. Während der bis zu 48-wöchigen placebokontrollierten Phase in Effisayil 2 wurden bei33,3 % der mit Spevigo behandelten Patienten und bei 33,3 % der mit Placebo behandelten Patienten

Infektionen gemeldet. In Effisayil 2 wurden schwerwiegende Infektionen bei 3 Patienten (3,2 %) inder Spevigo-Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe gemeldet.

Die in klinischen Studien mit Spesolimab beobachteten Infektionen waren im Allgemeinen leicht bismittelschwer ausgeprägt und wiesen kein eindeutiges Muster hinsichtlich des Erregers oder der Art der

Infektion auf.

Zu den Überempfindlichkeitsreaktionen gehören unmittelbare systemische

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen. Unmittelbaresystemische Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in unverblindeten Verlängerungsstudien undnach der Markteinführung berichtet.

Zu den Reaktionen an der Injektionsstelle gehören Erythem, Schwellungen, Schmerzen, Verhärtungen,

Wärmegefühl, Exfoliation, Papel, Jucken, Ausschlag und Urtikaria an der Injektionsstelle. Der

Schweregrad der Reaktionen an der Injektionsstelle war in der Regel leicht bis mittelschwer.

Die verfügbaren Daten zu Jugendlichen sind begrenzt. In die Studie Effisayil 2 wurden 8 jugendliche

Patienten mit GPP im Alter von 14 bis 17 Jahren aufgenommen (siehe Abschnitt 5.1). Das

Sicherheitsprofil bei Jugendlichen, die mit Spesolimab behandelt wurden (n = 6), stimmte insgesamtmit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenkenfestgestellt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste in klinischen Studien verabreichte Dosis von Spesolimab betrug 1 200 mg intravenös odersubkutan. Die Nebenwirkungen, die bei Probanden beobachtet wurden, die eine Einzeldosis oderwiederholte Dosen von bis zu 1 200 mg erhielten, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von

Spesolimab.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC22

Spesolimab ist ein humanisierter antagonistischer monoklonaler Immunglobulin-G1(IgG1)-

Antikörper, der den Signalweg des menschlichen Interleukin-36-Rezeptors (IL36R) blockiert. Die

Bindung von Spesolimab an IL36R verhindert die anschließende Aktivierung von IL36R durch seine

Liganden (IL36 α, β und γ) und die nachgeschaltete Aktivierung proinflammatorischer Signalwege.

Nach der intravenösen Behandlung mit Spesolimab bei Patienten mit GPP wurden in Woche 1 im

Vergleich zur Baseline geringere Konzentrationen von C-reaktivem Protein (CRP), Interleukin (IL) 6,

T-Helferzell-vermittelten (Th1/Th17) Zytokinen, Keratinozyten-vermittelten Entzündungsmarkern,neutrophilen Mediatoren und proinflammatorischen Zytokinen im Serum und in der Haut beobachtet,die mit einem Rückgang des klinischen Schweregrads einhergingen. Diese

Konzentrationsverringerungen bei den Biomarkern waren bei der letzten Messung in Woche 8 in

Effisayil 1 stärker ausgeprägt.

Effisayil 1 (1368‑0013)

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Effisayil 1) zur Untersuchungder klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Spesolimab bei erwachsenen Patienten mit Schübender generalisierten pustulösen Psoriasis (GPP), diagnostiziert nach den Kriterien des European Rare

And Severe Psoriasis Expert Network (ERASPEN), unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatusdurchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert, wenn sie einen GPP-Schub von mittlerer bisschwerer Intensität hatten, definiert durch einen GPPGA (Generalised Pustular Psoriasis Physician

Global Assessment/Gesamtbeurteilung der generalisierten pustulösen Psoriasis durch den Prüfarzt) -

Gesamtscore (der von 0 [unauffällig] bis 4 [schwerwiegend] reicht) von mindestens 3 (mittelschwer),frische Pusteln (neues Auftreten oder Verschlimmerung von Pusteln) aufwiesen, einen GPPGA-

Subscore für die Pustelbildung von mindestens 2 (leicht) hatten, und mindestens 5 % der

Körperoberfläche mit Erythem bedeckt waren, auf dem Pusteln vorkamen. Die Patienten mussten vorder Randomisierung die systemische und topische GPP-Therapie absetzen (siehe Tabelle 2). Patientenmit einem unmittelbar lebensbedrohlichen GPP-Schub oder mit Bedarf einer intensivmedizinischen

Behandlung wurden von der Studie ausgeschlossen.

Tabelle 2: Mindestzeit zwischen dem Absetzen der eingeschränkten Arzneimittel für die GPP-

Behandlung und der Randomisierung (Effisayil 1)*

Dauer der Auswaschphase Arzneimittel oder Arzneimittelklasse2 Monate Adalimumab, Alemtuzumab, Briakinumab, Brodalumab,

Efalizumab, Guselkumab, Infliximab, Ixekizumab, Natalizumab,

Risankizumab, Rituximab, Secukinumab, Tildrakizumab,

Ustekinumab, Visilizumab, Prüfpräparate für Psoriasis (nichtbiologische Arzneimittel)6 Wochen Etanercept30 Tage systemische immunmodulatorische Behandlungen (z. B.

Kortikosteroide**, Cyclophosphamid), Tofacitinib, Apremilast;andere systemische Psoriasis-Behandlungen (z. B. Fumarate),

Prüfprodukte oder -präparate (mit Ausnahme von

Psoriasisprodukten); Photochemotherapie (z. B. PUVA);

Granulozyten- und Monozyten-Adsorptions-Apherese7 Tage Anakinra

* Kein Behandlungsbeginn 1 Woche vor der Randomisierung: Phototherapie (z. B. UVA, UVB), topische

Behandlung der Psoriasis oder einer anderen Hauterkrankung (z. B. topische Kortikosteroide, topische Vitamin-

D-Analoga, Teerpräparate, Anthralin, topische Retinoide); kein Behandlungsbeginn 2 Wochen vor der

Randomisierung, keine Dosissteigerung innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung und obligatorisches

Absetzen vor Erhalt der ersten Dosis: Methotrexat, Cyclosporin, Retinoide.

** Keine Einschränkung für inhalative Kortikosteroide zur Behandlung von Asthma oder für Kortikosteroide,die ins Auge oder Ohr getropft werden.

Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit einem GPPGA-Subscore für die

Pustelbildung von 0 (d. h. keine sichtbaren Pusteln) in Woche 1 nach der Behandlung. Der wichtigstesekundäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit einem GPPGA-Gesamtscore von 0oder 1 (unauffällige oder fast abgeheilte Haut) in Woche 1. Für den GPPGA-Subscore zur

Pustelbildung von 0 und den GPPGA-Gesamtscore von 0/1 wurde die Imputation von Non-

Respondern verwendet, um den Einsatz von Bedarfstherapien, unterteilt nach 'Escape“- (Behandlungnach Wahl des Prüfers, wenn sich die Krankheit verschlimmert) und 'Rescue“-Maßnahme (einmaligeintravenös verabreichte 900‑mg-Dosis Spesolimab), sowie fehlende Daten zu berücksichtigen.

Insgesamt wurden 53 Patienten randomisiert (2:1) einer intravenös verabreichten Einzeldosis von900 mg Spesolimab (n = 35) oder Placebo (n = 18) zugewiesen. Patienten in beiden

Behandlungsarmen, bei denen in Woche 1 nach wie vor eine Schubsymptomatik vorlag, warenberechtigt, unverblindet eine einmalige intravenöse Dosis von 900 mg Spesolimab zu erhalten, wasdazu führte, dass 12 Patienten (34 %) im Spesolimab-Arm eine zweite Dosis Spesolimab und15 Patienten (83 %) im Placebo-Arm eine Dosis Spesolimab an Tag 8 erhielten. Darüber hinauserhielten 6 Patienten (4 im Spesolimab-Arm; 2 im Placebo-Arm) eine Schubtherapie mit einereinmaligen 900‑mg-Dosis von intravenös verabreichtem Spesolimab wegen eines erneuten Schubsnach Tag 8.

Die Studienpopulation bestand zu 32 % aus Männern und zu 68 % aus Frauen. Das Durchschnittsalterlag bei 43 Jahren (Spanne: 21 bis 69); 55 % der Patienten waren kaukasischer Herkunft und 45 %waren asiatischer Herkunft. Die meisten der in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen

GPPGA-Subscore zur Pustelbildung von 3 (43 %) oder 4 (36 %), und die Patienten hatten einen

GPPGA-Gesamtscore von 3 (81 %) oder 4 (19 %). 24,5 % der Patienten wurden zuvor mit einer

Biologikatherapie für GPP behandelt.

Primäre und wichtige sekundäre Wirksamkeit

In Woche 1 zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des Anteils der Patienten,die im Spesolimab-Arm im Vergleich zu Placebo einen GPPGA-Subscore zur Pustelbildung von 0(keine sichtbaren Pusteln) und einen GPPGA-Gesamtscore von 0 oder 1 (unauffällige oder fastabgeheilte Haut) erreichten (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: GPPGA-Subscore zur Pustelbildung und GPPGA-Gesamtscore in Woche 1 (Effisayil 1)

Placebo Spesolimab 900 mg i.v.

Anzahl der analysierten Patienten 18 35

Patienten, die einen GPPGA-Subscore zur 1 (5,6) 19 (54,3)

Pustelbildung von 0 erzielten, n (%)p-Wert* 0,0004

Patienten, die einen GPPGA-Gesamtscore 2 (11,1) 15 (42,9)von 0 oder 1 erzielten, n (%)p-Wert* 0,0118

GPPGA = Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (Gesamtbeurteilung der generalisiertenpustulösen Psoriasis durch den Prüfarzt); i.v. = intravenös

* Einseitiger p-Wert

Sowohl bei dem primären als auch dem wichtigsten sekundären Endpunkt wurde der

Behandlungseffekt bei allen Patienten unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatus beobachtet.

Effisayil 2 (1368-0027)

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie der Phase II b (Effisayil 2)wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung von Spesolimab beierwachsenen und jugendlichen Patienten mit GPP in der Vorgeschichte, diagnostiziert nach den

ERASPEN-Kriterien, unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatus und mit mindestens zwei GPP-

Schüben mittlerer bis schwerer Intensität in der Vergangenheit untersucht. Die Patienten wurdenrandomisiert, wenn sie beim Screening oder der Randomisierung einen GPPGA-Gesamtscore von0 oder 1 aufwiesen. Die Patienten mussten vor oder bei der Randomisierung systemische und topische

GPP-Therapien absetzen. Bei diesen Patienten mussten unter der gleichzeitig angewendeten GPP-

Behandlung oder bei der Dosisreduktion oder dem Absetzen dieser Begleitmedikationen früher bereits

Schübe aufgetreten sein.

Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten GPP-Schub bis zu Woche 48 (definiert als

GPPGA-Subscore für die Pustelbildung ≥ 2 und Anstieg des GPPGA-Gesamtscores um ≥ 2 gegenüberdem Ausgangswert). Wichtigster sekundärer Endpunkt der Studie war das Auftreten mindestens eines

GPP-Schubs bis Woche 48. Weitere sekundäre Endpunkte in Woche 48 waren die Zeit bis zur ersten

Verschlechterung auf der Psoriasis-Symptom-Skala (PSS) und dem Dermatologischen

Lebensqualitäts-Index (DLQI), definiert als Anstieg des Gesamtwerts gegenüber dem Ausgangswertum 4 Punkte.

Insgesamt wurden 123 Patienten randomisiert (1:1:1:1) einer von vier Behandlungen zugewiesen(siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Behandlungsarme in Effisayil 2

Aufsättigungsdosis Nachfolgende Dosen

Spesolimab 600 mg subkutan 300 mg subkutan alle 4 Wochen

Spesolimab 600 mg subkutan 300 mg subkutan alle 12 Wochen

Spesolimab 300 mg subkutan 150 mg subkutan alle 12 Wochen

Placebo subkutane Behandlung subkutane Behandlung alle 4 Wochen

Die Studienpopulation bestand zu 38,2 % aus Männern und zu 61,8 % aus Frauen. Das

Durchschnittsalter lag bei 40,4 Jahren (Spanne: 14 bis 75) einschließlich 8 (6,5 %) jugendlichen

Patienten (2 pro Behandlungsarm); 64,2 % der Patienten waren asiatischer Herkunft und 35,8 % warenkaukasischer Herkunft. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen GPPGA-Subscorezur Pustelbildung von 1 (28,5 %) oder 0 (71,5 %), und die Patienten hatten einen GPPGA-

Gesamtscore von 1 (86,2 %) oder 0 (13,8 %). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 74,8 % der

Patienten eine systemische GPP-Therapie, die zu Beginn der randomisierten Prüfbehandlung abgesetztwurde.

In der Studie Effisayil 2 wurden drei verschiedene Dosisschemata untersucht, das empfohlene

Dosierungsschema zur Vorbeugung von GPP-Schüben besteht jedoch aus einer subkutanen

Aufsättigungsdosis von 600 mg Spesolimab gefolgt von der subkutanen Gabe von 300 mg alle4 Wochen (siehe Abschnitt 4.2). Die nachstehend zusammengefassten Ergebnisse beziehen sich aufdas empfohlene Dosierungsschema.

Patienten, bei denen es zu einem Schub kam, konnten bis zu zwei unverblindete, intravenöse Dosenvon 900 mg Spesolimab erhalten (siehe Abschnitt 4.2). 2 (6,7 %) Patienten im Spesolimab-Arm unterder empfohlenen Dosis und 15 (48,4 %) Patienten im Placebo-Arm erhielten eine intravenöse

Schubbehandlung.

Die Behandlung mit der empfohlenen Spesolimab-Dosis führte im Vergleich zu Placebo zu statistischsignifikanten Verbesserungen beim primären und wichtigsten sekundären Endpunkt (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Zeit bis zum ersten GPP-Schub und Auftreten mindestens eines GPP-Schubs bis Woche 48(Effisayil 2)

Empfohlene Dosis von

Placebo

Spesolimab

Anzahl der analysierten Patienten, N 31 30

Patienten mit GPP-Schüben, N (%)* 16 (51,6) 3 (10,0)

Hazard Ratio (HR)** für die Zeit bis 0,16zum ersten Schub vs. Placebo (95%-KI) (0,05; 0,54)p-Wert*** 0,0005

Risikodifferenz für das Auftreten eines -39,0 %

GPP-Schubs vs. Placebo (95%-KI) (-62,1; -15,9)p-Wert**** 0,0013

* Der Einsatz einer intravenösen Behandlung mit Spesolimab oder der vom Prüfarzt verschriebenen

Standardversorgung zur Behandlung einer GPP-Verschlechterung wurde als Einsetzen eines GPP-Schubsgewertet

** Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach Anwendung von systemischen GPP-Arzneimitteln bei der

Randomisierung

*** Log-Rank-Test, stratifiziert nach Anwendung von systemischen GPP-Arzneimitteln bei der

Randomisierung, einseitiger p-Wert

**** Cochran-Mantel-Haenszel-Test nach multipler Imputation, stratifiziert nach Anwendung von systemischen

GPP-Arzneimitteln bei der Randomisierung, einseitiger p-Wert

Die Wirksamkeit der subkutanen empfohlenen Dosis von Spesolimab im Vergleich zu Placebo wurdekurz nach der Randomisierung beobachtet und bis Woche 48 beibehalten (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten GPP-Schub bis Woche 48 (Effisayil 2)

Sowohl bei dem primären als auch dem wichtigsten sekundären Endpunkt wurde der

Behandlungseffekt bei allen Patienten unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatus beobachtet.

Ein jugendlicher Patient im Placebo-Arm erhielt die vom Prüfarzt verschriebene Standardversorgungzur Behandlung einer GPP-Verschlechterung, was als GPP-Schub gewertet wurde. Bei keinem derjugendlichen Patienten im Arm mit der empfohlenen Dosis von Spesolimab trat ein GPP-Schub auf.

Die Vorbeugung einer GPP-Verschlechterung wurde auch in Bezug auf PSS und DLQI beobachtet,wie durch die Hazard Ratios für die PSS von 0,42 (95%-KI: 0,20; 0,91) und den DLQI von 0,26(95%-KI: 0,11; 0,62) belegt.

Bei Patienten mit GPP, die in Effisayil 1 intravenös mit Spesolimab behandelt wurden, bildeten 46 %der Patienten Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die Mehrzahl der ADA-positiven Probanden bildete auchneutralisierende Antikörper. In Effisayil 2 hatten 41 % der Patienten nach mehrfachen subkutanen

Dosen von Spesolimab ADA gebildet. Die Mehrzahl der ADA-positiven Probanden bildete auchneutralisierende Antikörper.

Die Clearance von Spesolimab nahm mit steigenden ADA-Titern zu.

Da die Mehrzahl der Patienten in Effisayil 1 keinen nachfolgenden erneuten Krankheitsschubentwickelte, sind Daten zu einer Wiederholungsbehandlung von Patienten mit ADA (n = 4) begrenzt.

Es ist derzeit nicht bekannt, ob es eine Korrelation zwischen dem Vorhandensein von ADA gegen

Spesolimab und der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit bei der Schubbehandlung gibt. Nachsubkutaner Gabe von Spesolimab in Effisayil 2 hatten vorhandene ADA keine erkennbaren

Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder Sicherheit.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Spevigo eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse unter 12 Jahre in der

Behandlung der generalisierten pustulösen Psoriasis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Besondere Bedingungen

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agenturwird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich,wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Auf der Grundlage von Daten, die bei gesunden Probanden, Patienten mit GPP und Patienten mitanderen Krankheiten erhoben wurden, wurde ein populationspharmakokinetisches Modell entwickelt.

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 900 mg betrugen die mit dem Populations-PK-Modellgeschätzte AUC0‑∞ (95%-KI) und Cmax (95%-KI) bei einem typischen ADA-negativen GPP-Patienten4 750 (4 510; 4 970) µg*Tag/ml bzw. 238 (218; 256) µg/ml. Nach einer subkutanen

Aufsättigungsdosis von 600 mg Spesolimab gefolgt von 300 mg Spesolimab subkutan alle 4 Wochenreichte die mittlere Talkonzentration im Steady State (VK %) von 33,4 µg/ml (37,6 %) bis 42,3 µg/ml(43,0 %).

Nach einmaliger subkutaner Gabe von Spesolimab an gesunde Probanden wurden die

Plasmaspitzenkonzentrationen 5,5 bis 7,0 Tage nach der Dosisgabe erreicht. Nach subkutaner Gabe indas Abdomen war die absolute Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen geringfügig größer; der geschätzte

Wert für 150 mg beträgt 58 %, für 300 mg 65 % und für 600 mg 72 %. Auf der Grundlage vonbegrenzten Daten betrug die absolute Bioverfügbarkeit im Oberschenkel nach einer subkutanen Dosisvon 300 mg Spesolimab ungefähr 85 %.

Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse betrug das typische

Verteilungsvolumen im Steady-State 6,4 l.

Der Stoffwechselweg von Spesolimab wurde nicht charakterisiert. Da es sich um einen humanisiertenmonoklonalen IgG1-Antikörper handelt, wird erwartet, dass Spesolimab ähnlich wie endogenes IgGüber katabolische Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Im linearen Dosisbereich (0,3 bis 20 mg/kg) betrug die Spesolimab-Clearance (95%‑KI) bei einemtypischen ADA-negativen GPP-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg gemäß dem

Populations-PK-Modell 0,184 l/Tag. Die terminale Halbwertszeit betrug 25,5 Tage.

Spesolimab zeigte nach intravenöser Verabreichung eine lineare Pharmakokinetik mitdosisproportionalem Anstieg der Exposition über den Einzeldosisbereich von 0,3 bis 20 mg/kg.

Sowohl die Clearance (CL) als auch die terminale Halbwertszeit waren dosisunabhängig. Nachsubkutaner Gabe einer Einzeldosis stieg die Exposition gegenüber Spesolimab im Dosisbereichzwischen 150 und 600 mg aufgrund der geringfügig höheren Bioverfügbarkeit bei höheren Dosenetwas mehr als dosisproportional an.

Die Spesolimab-Konzentrationen waren bei Probanden mit höherem Körpergewicht geringer und bei

Probanden mit geringerem Körpergewicht höher. Spesolimab wurde nicht bei Patienten mit GPP miteinem Körpergewicht von mehr als 164 kg untersucht.

Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Modellen und Simulationen beträgt die empfohlene

Dosis für Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg die Hälfte derempfohlenen Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht vonmindestens 40 kg (siehe Abschnitt 4.2).

Es ist zu erwarten, dass die Exposition bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg,die das reduzierte Dosisschema erhalten, mit den in den GPP-Studien beobachteten Expositionenvergleichbar ist.

Ältere Patienten/Geschlecht/ethnische Herkunft

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen haben Alter, Geschlecht und ethnische

Herkunft keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Spesolimab.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Da es sich um einen monoklonalen Antikörper handelt, ist nicht zu erwarten, dass Spesolimabhepatisch oder renal eliminiert wird. Es wurde keine formelle Studie zu den Auswirkungen von Leber-oder Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Spesolimab durchgeführt.

Bei der Populations-PK-Analyse wurde kein Einfluss einer leichten Leberfunktionsstörung oder einerleichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf die systemische Exposition von Spesolimabfestgestellt.

Die Pharmakokinetik von Spesolimab bei Kindern und Jugendlichen unter 14 Jahren wurde noch nichtuntersucht.

Die im Plasma von Jugendlichen beobachtete Pharmakokinetik von Spesolimab stimmte mit der bei

Erwachsenen überein.

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität

Nichtklinische Studien an Mäusen, bei denen ein gegen IL36R der Maus gerichteter Surrogat-

Antikörper verwendet wurde, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche

Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung oder die Fertilität.

Es wurden keine Studien zur Genotoxizität mit Spesolimab durchgeführt.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial oder zur Mutagenität mit Spesolimabdurchgeführt.

Natriumacetat-Trihydrat (E 262)

Essigsäure 99% (E 260) (zur pH-Einstellung)

Argininhydrochlorid

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unmittelbar nach dem Öffnen verdünnt undinfundiert werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung nach der Zubereitung wurde übereinen Zeitraum von 24 Stunden bei 2 °C bis 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Infusionslösung unmittelbar verwendet werden.

Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungsbedingungen nach der Zubereitung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise eine Aufbewahrungszeit von 24 Stundenbei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen. In der Zeit zwischen der Zubereitung und dem Beginn der

Verabreichung ist die Infusionslösung gemäß den örtlichen Standardverfahren vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vor dem Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche bei einer Temperatur von bis zu 30 °C biszu 24 Stunden aufbewahrt werden, wenn sie in der Originalverpackung aufbewahrt wird, um sie vor

Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

7,5 ml Konzentrat in einer 10‑ml‑Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I) mit einembeschichteten Gummistopfen und einer Aluminium-Bördelkappe mit blauem Kunststoffdeckel.

Packungsgröße: 2 Durchstechflaschen.

Dieses Arzneimittel ist mit Infusionssets aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE), Polypropylen(PP), Polybutadien und Polyurethan (PUR) sowie mit Inline-Filtermembranen aus Polyethersulfon(PES, neutral und positiv geladen) und positiv geladenem Polyamid (PA) kompatibel.

* Die Durchstechflasche ist vor dem Gebrauch einer Sichtprüfung zu unterziehen. Wenn die

Lösung trüb oder verfärbt ist oder große oder farbige Partikel enthält, ist die Durchstechflaschezu entsorgen.

* Spevigo ist nur für den Einmalgebrauch.

* Bei der Zubereitung der Infusionslösung ist eine aseptische Technik anzuwenden:

o Für die empfohlene Dosis von 900 mg 15 ml aus einem 100‑ml‑Behältnis mit

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) entnehmen und verwerfen und langsamdurch 15 ml des sterilen Spesolimab-Konzentrats ersetzen (zwei Durchstechflaschen zu je450 mg/7,5 ml).

o Für die empfohlene Dosis von 450 mg 7,5 ml aus einem 100-ml‑Behältnis mit

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) entnehmen und verwerfen und langsamdurch 7,5 ml des sterilen Spesolimab-Konzentrats ersetzen (eine Durchstechflasche zu450 mg/7,5 ml).

o Vor Gebrauch vorsichtig mischen. Die verdünnte Spesolimab-Infusionslösung solltesofort verwendet werden.

* Spevigo darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Für die Verabreichung derverdünnten Spesolimab-Infusionslösung kann ein bereits vorhandener intravenöser Zugangverwendet werden, sofern die oben beschriebenen Aspekte der Kompatibilität beachtet werden.

Die Leitung muss vor und am Ende der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml(0,9 %) gespült werden. Es darf keine andere Infusion parallel über denselben intravenösen

Zugang verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

EU/1/22/1688/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Dezember 2022

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. November 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.