SPEVIGO 450mg concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Spevigo 450 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține spesolimab 450 mg în 7,5 ml.

Fiecare ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține spesolimab 60 mg.

După diluare, fiecare ml de soluție conține spesolimab 9 mg (vezi pct. 6.6).

Spesolimab este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe celule ovariene de hamster chinezesc.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril)

Soluție limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la ușor maronie-gălbuie.

Spevigo este indicat pentru tratamentul puseurilor acute de psoriazis pustulos generalizat (PPG) la adulți și adolescenți începând cu vârsta de 12 ani, în monoterapie.

Tratamentul trebuie instituit și supravegheat de către medici cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu boli cutanate inflamatorii.

Tratamentul poate fi inițiat cu seringa preumplută sub formă de injecție subcutanată pentru prevenirea puseurilor acute de PPG (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Spevigo 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută) sau cu o doză intravenoasă de spesolimab pentru tratamentul unuipuseu acut de PPG.

Doza recomandată pentru tratamentul unui puseu acut de PPG la adulți și adolescenți începând cuvârsta de 12 ani și greutate corporală de minim 40 kg este o doză unică de 900 mg (două flacoane a câte 450 mg) administrată în perfuzie intravenoasă. Dacă simptomele puseului acut persistă, poate fi administrată o doză suplimentară de 900 mg la interval de o săptămână după doza inițială.

Spevigo nu a fost studiat la pacienți cu greutatea corporală sub 40 kg. Așa cum rezultă din modelareași simularea farmacocinetică, doza recomandată la adolescenți începând cu vârsta de 12 ani și greutate corporală ≥ 30 și < 40 kg este o doză unică de 450 mg (un flacon de 450 mg) administrată sub formă de perfuzie intravenoasă (vezi pct. 5.2). Dacă simptomele puseului acut persistă, poate fi administrată o doză suplimentară de 450 mg (un flacon de 450 mg) la interval de o săptămână după doza inițială.

Datele clinice privind tratamentul puseurilor acute ulterioare sunt foarte limitate (vezi pct. 4.4).

Datele clinice privind utilizarea altor tratamente pentru PPG concomitent cu spesolimab sunt limitate.

Spesolimabul nu trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente pentru PPG, de exemplu imunosupresoare sistemice, pentru tratarea unui puseu acut (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu este necesară ajustarea dozei.

Spesolimab nu a fost studiat conform protocoalelor la aceste grupe de pacienți. În general, nu se anticipează că aceste afecțiuni ar avea vreun impact semnificativ clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai anticorpilor monoclonali și nu se consideră necesară ajustarea dozei.

Siguranța și eficacitatea spesolimab la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Acest medicament este destinat exclusiv administrării intravenoase prin perfuzie. Nu trebuie administrat prin injecție intravenoasă directă sau bolus.

După diluarea cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), se administrează prin perfuzie intravenoasă continuă utilizând o linie intravenoasă care conține un filtru în linie steril, apirogen, cu legare scăzută de proteine (dimensiunea porului 0,2 microni), în decurs de 90 de minute. Nu trebuie administrată nicio altă perfuzie în paralel, prin intermediul aceluiași abord intravenos.

În cazul în care viteza de perfuzare este redusă sau dacă perfuzia este oprită temporar, timpul total de perfuzare (incluzând timpul de oprire) nu trebuie să depășească 180 de minute (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate severă sau care pune viața în pericol la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4).

Infecții active importante din punct de vedere clinic (de exemplu tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Spesolimab poate determina creșterea riscului de infecții (vezi pct. 4.8).

La pacienții cu o infecție cronică sau cu antecedente de infecții recurente, înainte de a prescrie spesolimab trebuie evaluate riscurile potențiale și beneficiile clinice anticipate ale tratamentului.

Tratamentul cu spesolimab nu trebuie instituit la pacienții cu infecție activă, de orice tip, importantă din punct de vedere clinic, înainte ca infecția să se remită sau să fie tratată în mod adecvat. Pacienților trebuie să li se recomande să solicite asistență medicală dacă după tratamentul cu spesolimab apar semne sau simptome de infecție importantă din punct de vedere clinic.

Înainte de instituirea tratamentului cu spesolimab, pacienții trebuie evaluați în vederea identificării unei posibile infecții cu tuberculoză (TBC). Spesolimab este contraindicat la pacienți cu infecție TBC activă (vezi pct. 4.3).

Trebuie avut în vedere tratamentul anti-TBC înainte de instituirea tratamentului cu spesolimab la pacienții cu TBC latent, antecedente de TBC sau posibilă expunere anterioară la persoane cu tuberculoză activă, pentru care nu poate fi confirmată administrarea unei scheme adecvate de tratament. După tratamentul cu spesolimab, pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea eventualelor semne și simptome de TBC activă.

Pot surveni reacții de hipersensibilitate și reacții asociate perfuziei în cazul utilizării unor anticorpi monoclonali, cum este spesolimab. Hipersensibilitatea poate include reacții imediate precum anafilaxie și reacții tardive, precum reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS).

Dacă un pacient prezintă semne de anafilaxie sau altă reacție gravă de hipersensibilitate, tratamentul cu spesolimab trebuie oprit imediat și trebuie instituit tratamentul adecvat (vezi pct. 4.3).

Dacă un pacient dezvoltă reacții de hipersensibilitate ușoare sau moderate în timpul unei perfuziiintravenoase, precum și alte reacții asociate perfuziei, tratamentul trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament medical adecvat (de exemplu administrare sistemică de antihistaminice și/sau corticosteroizi). După remisiunea reacției, perfuzia poate fi reluată la o viteză mai mică, cuposibilitatea de creștere treptată a vitezei, pentru finalizarea perfuziei (vezi pct. 4.2).

Nu există experiență privind utilizarea spesolimabului la pacienți cu un puseu acut de PPG cu debut brusc, cu risc letal, sau cu un puseu acut care necesită terapie intensivă.

Siguranța și eficacitatea spesolimabului în asociere cu imunosupresoare, incluzând medicamente biologice, nu au fost evaluate sistematic (vezi pct. 4.5). În cadrul studiului clinic cu tratament pentru puseurile acute de PPG, la majoritatea celorlalte tratamente a existat o perioadă de eliminare (medicamente biologice, alte tratamente imunomodulatoare sistemice), iar unele tratamente au fost oprite înainte de începerea tratamentului cu spesolimab, fără a fi necesară o perioadă de eliminare (metotrexat, ciclosporină, retinoizi, tratamente topice) (vezi pct. 5.1).

Utilizarea altor imunosupresoare concomitent cu spesolimab nu este recomandată. La începerea tratamentului cu spesolimab, alte tratamente pentru PPG trebuie oprite și nu trebuie utilizate concomitent alte tratamente (de exemplu, cu imunosupresoare sistemice) pentru tratarea puseului acut.

Sunt disponibile date foarte limitate privind eficacitatea și siguranța în cazul reluării tratamentului cuspesolimab pentru un nou puseu acut apărut ulterior. În studiul Effisayil 1, cinci pacienți au reluat tratamentul pentru un nou puseu acut și au fost monitorizați timp de minimum 8 săptămâni.

Nu se cunoaște dacă spesolimab afectează eficacitatea vaccinurilor.

Nu sunt disponibile date privind posibila transmitere secundară a infecției prin intermediul vaccinurilor cu virusuri vii la pacienții cărora li se administrează spesolimab (vezi pct. 4.5). Intervalul dintre administrarea vaccinurilor cu virusuri vii și instituirea tratamentului cu spesolimab trebuie să fie de cel puțin 4 săptămâni. Nu trebuie administrate vaccinuri cu virusuri vii timp de cel puțin 16 săptămâni după tratamentul cu spesolimab.

Pentru informații suplimentare privind imunizarea înainte de inițierea tratamentului pentru prevenirea puseurilor acute de PPG, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Spevigo 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută.

Potențialul de apariție a neuropatiei periferice în cazul utilizării de spesolimab nu este cunoscut. În studiile clinice efectuate cu spesolimab au fost raportate cazuri de neuropatie periferică. Medicii trebuie să fie atenți pentru a identifica simptomele care ar putea indica debutul unei neuropatii periferice.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. La pacienții cu PPG, nu se anticipează ca spesolimab să determine interacțiuni CYP mediate de citokine, ca factor declanșator.

Vaccinurile cu virusuri vii nu trebuie administrate concomitent cu spesolimab (vezi pct. 4.4).

Experiența privind utilizarea concomitentă a spesolimab cu imunosupresoare la pacienții cu PPG este limitată (vezi pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea spesolimab la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile non-clinice efectuate cu utilizarea unui anticorp monoclonal anti-IL36R surogat, specific șoarecelui, nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Se cunoaște faptul că imunoglobulina umană (IgG) traversează bariera placentară. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea spesolimabului în timpul sarcinii.

Nu există date privind excreția spesolimab în laptele uman. La om, excreția anticorpilor IgG în lapte are loc în primele câteva zile de la naștere și scade până la concentrații reduse curând după aceea. În consecință, în primele câteva zile poate avea loc transferul anticorpilor IgG la nou-născut prin lapte. În această scurtă perioadă, nu se poate exclude un risc pentru sugar. Ulterior, spesolimabul poate fi utilizat în timpul alăptării, dacă este necesar din punct de vedere clinic. Dacă tratamentul a fost oprit înaintea ultimului trimestru de sarcină, alăptarea poate fi începută imediat după naștere.

Nu sunt disponibile date privind efectul spesolimab asupra fertilității umane. Studiile efectuate la șoarece cu utilizarea unui anticorp monoclonal anti-IL36R surogat, specific șoarecelui, nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității din antagonismul IL36R (vezi pct. 5.3).

Spevigo nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt infecțiile (17,1%), cu infecții ale tractului urinar raportate ca fiind grave la 1 pacient (2,9%) (vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate).

Tabelul 1 prezintă o listă a reacțiilor adverse raportate din studiile clinice. Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și de categoria de frecvență, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse

Clasificarea pe aparate, sisteme și Reacții adverse Frecvențăorgane

Infecții și infestări Infecțiea) Foarte frecvente

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Prurit Frecventesubcutanat

Tulburări generale și la nivelul locului de Reacții la nivelul locului de Foarte frecventeb)administrare administrare a perfuziei

Fatigabilitate Frecventea) Infecțiile raportate cel mai frecvent au fost infecție la nivelul tractului urinar (Frecvente) și infecție la nivelul tractului respirator superior (Foarte frecvente)b) Neraportată în studiul Effisayil 1

În perioada controlată cu placebo, cu durata de 1 săptămână, din studiul Effisayil 1, au fost raportate infecții la 17,1% dintre pacienții tratați cu spesolimab, în comparație cu 5,6% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. În studiul Effisayil 1, infecția gravă (infecție la nivelul tractului urinar) a fost raportată la 1 pacient (2,9%) din grupul de tratament cu spesolimab și la niciun pacient din grupul cuadministrare de placebo. În timpul perioadei controlate cu placebo cu durata de până la 48 de săptămâni din studiul Effisayil 2, au fost raportate infecții la 33,3% dintre pacienții tratați cu

Spevigo și la 33,3% dintre pacienții tratați cu placebo. În studiul Effisayil 2, infecțiile grave au fost raportate la 3 pacienți (3,2%) din grupul cu Spevigo și la niciun pacient din grupul tratat cu placebo.

Infecțiile observate în studiile clinice efectuate cu spesolimab au fost în general ușoare până la moderate, fără un tipar distinct în ceea ce privește agentul patogen sau tipul infecției.

Reacțiile la nivelul locului de administrare a perfuziei includ eritem, tumefiere, durere, indurație,senzație de căldură, exfoliere, papulă, prurit, erupție cutanată tranzitorie și urticarie la locul de administrare a injecției. Reacțiile la nivelul locului de administrare a perfuziei au fost în mod tipic ușoare până la moderate ca severitate.

Datele disponibile pentru adolescenți sunt limitate. În studiul Effisayil 2 au fost înrolați 8 pacienți adolescenți cu PPG, cu vârsta cuprinsă între 14 și 17 ani (vezi pct. 5.1). În general, profilul de siguranță la adolescenții tratați cu spesolimab (n = 6) a fost în concordanță cu profilul de siguranță la adulți, și nu au fost identificate preocupări noi privind siguranța.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Cea mai mare doză de spesolimab administrată în studiile clinice a fost de 00 mg pe cale intravenoasă sau subcutanată. Reacțiile adverse observate la subiecții cărora li s-au administrat doze unice sau repetate de până la 00 mg au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al spesolimab.

În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacții adverse și trebuie instituit tratament simptomatic, după caz.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC22

Spesolimab este un anticorp monoclonal umanizat antagonist al imunoglobulinei G1 (IgG1) care blochează semnalul receptorului interleukinei 36 (IL36R) umane. Legarea spesolimab de IL36R previne activarea ulterioară a IL36R prin liganzii săi (IL36 α, β și γ) și activarea în aval a căilor proinflamatorii.

După tratamentul intravenos cu spesolimab la pacienții cu PPG, în ser și la nivelul pielii s-au observat concentrații reduse de proteină C reactivă (PCR), interleukină (IL) 6, citokine mediate de celulele

T helper (Th1/Th17), markeri inflamatorii mediați de keratinocite, mediatori neutrofilici și citokine proinflamatorii în săptămâna 1, în comparație cu valorile inițiale, iar acestea au fost asociate cu o scădere a severității clinice. Aceste reduceri ale valorilor biomarkerilor au devenit mai pronunțate la ultima determinare în săptămâna 8 în Effisayil 1.

A fost efectuat un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (Effisayil 1), în scopul evaluării eficacității și siguranței clinice a spesolimabului la pacienți adulți cu puseuri acute de psoriazis pustulos generalizat (PPG), diagnosticat conform criteriilor European Rare And Severe

Psoriasis Expert Network (Rețeaua Europeană de Experți în Psoriazis Rar și Sever - ERASPEN), indiferent de statusul mutației IL36RN. Pacienții au fost randomizați dacă prezentau un puseu acut de

PPG de intensitate moderată până la severă, definit printr-un scor total pe scala Evaluare globală a psoriazisului pustulos generalizat, efectuată de medic (GPPGA) (cu interval de la 0 [fără] la 4 [sever]) de cel puțin 3 (moderat), prezența unor pustule noi (apariție nouă sau agravare a pustulelor existente), subscor de pustule GPPGA de cel puțin 2 (ușor) și o arie a suprafeței corporale de cel puțin 5% acoperită cu eritem și prezență a pustulelor. Pacienților li s-a solicitat să oprească tratamentul sistemic și topic pentru PPG înainte de randomizare (vezi Tabelul 2). Pacienții cu un puseu acut de PPG care pune viața în pericol sau cei care necesitau tratament în secția de terapie intensivă au fost excluși din studiu.

Tabelul 2: Timpul minim între oprirea administrării medicamentelor pentru tratamentul PPG restricționate și randomizare (Effisayil 1)*

Durata perioadei de Medicamente sau clasa de medicamenteeliminare2 luni adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, efalizumab, guselkumab, infliximab, ixekizumab, natalizumab, risankizumab, rituximab, secukinumab, tildrakizumab, ustekinumab, visilizumab, medicamente de investigație clinică pentru psoriazis (non-biologice)6 săptămâni etanercept30 zile tratamente imunomodulatoare sistemice (de exemplu, corticosteroizi**, ciclofosfamidă), tofacitinib, apremilast; alte tratamente sistemice pentru psoriazis (de exemplu, fumarați), orice dispozitiv sau medicament de investigație clinică (cu excepția medicamentelor pentru psoriazis); fotochimioterapie (de exemplu,

PUVA); afereză adsorbtivă cu granulocite și monocite7 zile anakinra

* Nu se inițiază tratament cu 1 săptămână înainte de randomizare: fototerapie (de exemplu UVA, UVB), tratament topic pentru psoriazis sau orice altă afecțiune la nivelul pielii (de exemplu corticosteroizi topici, analogi topici de vitamina D, gudron, antralină, retinoizi topici); nu se inițiază tratament cu 2 săptămâni înainte de randomizare, nu se crește doza în intervalul de 2 săptămâni anterior randomizării și trebuie ca tratamentul să fi fost oprit înainte de administrarea primei doze: metotrexat, ciclosporină, retinoizi.

** Fără restricții în ceea ce privește corticosteroizii administrați prin inhalare pentru tratarea astmului bronșic sau corticosteroizii sub formă de picături administrate în ochi sau în ureche.

Criteriul principal final de evaluare al studiului l-a constituit proporția de pacienți cu un subscor de pustule GPPGA de 0 (indicând lipsa pustulelor vizibile) în săptămâna 1 după tratament. Criteriul secundar de evaluare al studiului l-a constituit proporția de pacienți cu un scor GPPGA total de 0 sau 1 (piele curată sau aproape curată) în săptămâna 1. Pentru subscorul de pustule GPPGA de 0 și scorul

GPPGA total de 0/1 s-a utilizat imputarea non-responderilor pentru gestionarea utilizării medicației de salvare (tratament la latitudinea investigatorului în cazul agravării bolii) și a medicației de urgență (o doză unică de 900 mg de spesolimab administrat intravenos) și a datelor lipsă.

În total au fost randomizați 53 pacienți (2:1) pentru a li se administra intravenos o doză unică de spesolimab 900 mg (n = 35) sau placebo (n = 18). Pacienții din oricare dintre grupurile de tratament care au prezentat în continuare simptome de puseu acut în săptămâna 1 au fost eligibili pentru a li se administra o doză intravenoasă unică de spesolimab 900 mg în regim deschis, rezultând 12 pacienți (34%) din grupul de tratament cu spesolimab cărora li s-a administrat a doua doză de spesolimab și 15 pacienți (83%) din grupul cu administrare de placebo cărora li s-a administrat o doză de spesolimab în ziua 8. În plus, la 6 pacienți (4 din grupul de tratament cu spesolimab; 2 din grupul cu administrare de placebo) s-a administrat tratament pentru puseuri acute cu o doză unică de 900 mg de spesolimab administrată intravenos pentru reapariția unui puseu acut după ziua 8.

Populația de studiu a fost formată din 32% bărbați și 68% femei. Vârsta medie a fost de 43 de ani (interval: 21-69); 55% dintre pacienți erau caucazieni și 45% asiatici. Majoritatea pacienților incluși în studiu aveau un subscor de pustule GPPGA de 3 (43%) sau 4 (36%), iar pacienții aveau un scor GPPGA total de 3 (81%) sau 4 (19%). 24,5% dintre pacienți fuseseră tratați anterior cu terapie biologică pentru PPG.

În săptămâna 1 a existat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește proporția de pacienți care au atins un subscor de pustule GPPGA de 0 (indicând absența pustulelor vizibile) și un scor GPPGA total de 0 sau 1 (piele curată sau aproape curată) în grupul de tratament cu spesolimab, în comparație cu grupul cu administrare de placebo (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3: Subscorul de pustule GPPGA și scorul GPPGA total în săptămâna 1 (Effisayil 1)

Placebo Spesolimab 900 mg i.v.

Număr de pacienți analizați 18 35

Pacienți care au atins un subscor de pustule 1 (5,6) 19 (54,3)

GPPGA de 0, n (%)valoarea p* 0,0004

Pacienți care au atins un scor GPPGA total 2 (11,1) 15 (42,9)de 0 sau 1, n (%)valoarea p* 0,0118

GPPGA = evaluarea globală a psoriazisului pustulos generalizat, efectuată de medic; i.v. = intravenos

* Valoarea p unilaterală

Atât pentru criteriul principal de evaluare, cât și pentru cel secundar, efectul tratamentului a fost observat la toți pacienții, indiferent de statusul mutației IL36RN.

Effisayil 2 (1368-0027)

Un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, de fază II b (Effisayil 2) a evaluat eficacitatea și siguranța spesolimab pentru administrare subcutanată la pacienți adulți și adolescenți cu antecedente de PPG, diagnosticați conform criteriilor ERASPEN, indiferent de statusul mutației

IL36RN și cu cel puțin două puseuri acute de PPG de intensitate moderată până la severă în antecedente. Pacienții au fost randomizați dacă aveau un scor GPPGA total de 0 sau 1 la selecție și la randomizare. Pacienților li s-a solicitat să oprească tratamentul sistemic și topic pentru PPG înainte de randomizare sau la randomizare. Era necesar ca acești pacienți să fi avut antecedente de puseuri acute în timp ce urmau tratament concomitent pentru PPG sau antecedente de puseuri acute la reducerea dozei sau oprirea administrării medicamentelor concomitente respective.

Obiectivul primar de evaluare al studiului l-a constituit timpul până la primul puseu acut de PPG până în săptămâna 48 (definit printr-un subscor de pustule GPPGA ≥ 2 și o creștere a scorului total GPPGA ≥ 2 față de momentul inițial). Obiectivul secundar de evaluare al studiului l-a constituit apariția a cel puțin un puseu acut de PPG până în săptămâna 48. Alte obiective finale secundare în săptămâna 48 au fost reprezentate de timpul până la prima agravare pe Scala simptomelor de psoriazis (PSS) și de

Indicele de calitate a vieții din punct de vedere dermatologic (DLQI), definit ca o creștere cu 4 puncte a scorului total față de momentul inițial.

Au fost randomizați în total 123 de pacienți (1:1:1:1) pentru a li se administra unul dintre cele patru tratamente (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4: Grupuri de tratament în studiul Effisayil 2

Doza de încărcare Dozele ulterioarespesolimab 600 mg subcutanat 300 mg subcutanat o dată la 4 săptămânispesolimab 600 mg subcutanat 300 mg subcutanat o dată la 12 săptămânispesolimab 300 mg subcutanat 150 mg subcutanat o dată la 12 săptămâni

Placebo tratament subcutanat tratament subcutanat o dată la 4 săptămâni

Lotul populațional în studiu a constat din 38,2% bărbați și 61,8% femei. Vârsta medie a fost40,4 ani (interval: 14-75) cu 8 (6,5%) pacienți adolescenți (câte 2 în fiecare grup de tratament); 64,2% dintre pacienți erau asiatici și 35,8% erau caucazieni. Pacienții incluși în studiu aveau un subscor de pustule GPPGA de 1 (28,5%) sau 0 (71,5%) și un scor total GPPGA de 1 (86,2%) sau 0 (13,8%). La momentul randomizării, 74,8% dintre pacienți urmau tratament sistemic pentru PPG, care a fost oprit la inițierea tratamentului de studiu randomizat.

Deși în studiul Effisayil 2 au fost studiate 3 scheme de administrare, schema de administrare recomandată pentru prevenirea unui puseu acut de PPG este o doză de încărcare subcutanată de 600 mg spesolimab urmată de tratament subcutanat cu 300 mg administrat o dată la 4 săptămâni (vezi pct. 4.2). Rezultatele prezentate mai jos în rezumat corespund schemei de administrare recomandate.

Pacienții care au manifestat un puseu acut au fost eligibili pentru a li se administra până la două doze intravenoase de 900 mg spesolimab în regim deschis (vezi pct. 4.2). La 2 (6,7%) pacienți din grupul de tratament cu spesolimab pentru doza recomandată și la 15 (48,4%) pacienți din grupul cu placebo s-a administrat tratament intravenos pentru un puseu acut.

Tratamentul cu doza recomandată de spesolimab comparativ cu placebo a produs o ameliorare semnificativă statistic pe baza criteriilor principale și a principalelor criterii secundare de evaluare(vezi Tabelul 5).

Tabelul 5: Timpul până la primul puseu acut de PPG și până la apariția a cel puțin un puseu acut de

PPG, până în săptămâna 48 (Effisayil 2)

Doza recomandată de

Placebospesolimab

Număr de pacienți analizați, N 31 30

Pacienți cu puseuri acute de PPG, 16 (51,6) 3 (10,0)

N (%)*

Indice de risc (IR)** pentru timpul până 0,16la primul puseu acut față de placebo (0,05; 0,54)(IÎ 95%)

Valoarea p*** 0,0005

Diferența de risc pentru apariția puseului -39,0%acut de PPG față de placebo (IÎ 95%) (-62,1; -15,9)

Valoarea p **** 0,0013

* Utilizarea tratamentului intravenos cu spesolimab sau a asistenței medicale standard prescrise de investigator pentru tratarea agravării PPG au fost considerate ca debut al puseului acut de PPG

** Modelul de regresie Cox stratificat în funcție de utilizarea medicamentelor sistemice pentru PPG la randomizare

*** Testul Log-rank stratificat în funcție de utilizarea medicamentelor sistemice pentru PPG la randomizare,valoarea p unilaterală

**** Testul Cochran-Mantel-Haenszel după imputări multiple, stratificat în funcție de utilizarea medicamentelor sistemice pentru PPG la randomizare, valoarea p unilaterală

Eficacitatea dozei recomandate de spesolimab administrate subcutanat comparativ cu placebo a fost observată la scurt timp după randomizare și s-a menținut până în săptămâna 48 (vezi Figura 1).

Figura 1: Timpul până la primul puseu acut de PPG, până în săptămâna 48 (Effisayil 2)

Atât pentru obiectivul primar de evaluare, cât și pentru obiectivul secundar de evaluare, efectul tratamentului a fost observat la toți pacienții, indiferent de statusul mutației IL36RN.

Un pacient adolescent din grupul cu placebo a primit asistență medicală standard prescrisă de investigator pentru tratarea agravării PPG și s-a considerat că a manifestat un puseu acut de PPG.

Niciun pacient adolescent din grupul cu doza recomandată de spesolimab nu a manifestat un puseu acut de PPG.

De asemenea, a fost observată prevenirea agravării PPG în raport cu PSS și DLQI, după cum indică indicii de risc pentru PSS 0,42 (IÎ 95% 0,20; 0,91) și pentru DLQI 0,26 (IÎ 95% 0,11; 0,62).

La pacienții cu PPG tratați cu spesolimab administrat intravenos în studiul Effisayil 1, 46% dintre pacienți au prezentat AAM. La majoritatea subiecților cu rezultat pozitiv la testul pentru AAM au apărut, de asemenea, anticorpi neutralizanți. În studiul Effisayil 2, în urma administrării unor doze subcutanate multiple de spesolimab, la 41% dintre pacienți au apărut AAM. La majoritatea subiecților cu rezultat pozitiv la testul pentru AAM au apărut anticorpi neutralizanți.

Clearance-ul spesolimabului a crescut odată cu titrurile de AAM.

Întrucât majoritatea pacienților nu au manifestat un nou puseu acut ulterior în studiul Effisayil 1, datele privind reluarea tratamentului la pacienții cu AAM (n = 4) sunt limitate. În prezent nu se cunoaște dacă există o corelație între prezența AAM la spesolimab și menținerea eficacității pentru tratamentul unui puseu acut. După administrarea subcutanată de spesolimab în studiul Effisayil 2, nu a existat un impact aparent al prezenței AAM asupra eficacității sau siguranței.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Spevigo la copii cu vârsta mai mică de 12 ani în tratamentul psoriazisului pustulos generalizat (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

A fost elaborat un model de farmacocinetică populațională pe baza datelor colectate de la subiecți sănătoși, pacienți cu PPG și pacienți cu alte boli. După administrarea intravenoasă a unei doze unicede 900 mg, ASC0‑∞ (IÎ 95%) și Cmax (IÎ 95%) estimate în funcție de modelul de FC populațională la un pacient tipic ADA-negativ cu PPG au fost de 4 750 (4 510, 4 970) µg·zi/ml, respectiv 238 (218, 256) µg/ml. După o doză de încărcare subcutanată de spesolimab 600 mg urmată de spesolimab 300 mg subcutanat o dată la 4 săptămâni, concentrația minimă medie (CV%) la starea de echilibru a variat între 33,4 µg/ml (37,6%) și 42,3 µg/ml (43,0%).

După administrarea subcutanată a unei doze unice de spesolimab la voluntarii sănătoși, concentrațiile plasmatice maxime au fost atinse între 5,5 și 7,0 zile de la administrare. După administrarea subcutanată la nivelul abdomenului, biodisponibilitatea absolută a fost ușor mai crescută la doze mai mari, cu valori estimate de 58%, 65%, respectiv, 72% la 150 mg, 300 mg, respectiv, 600 mg. Pe baza datelor limitate, biodisponibilitatea absolută la nivelul coapsei a fost de aproximativ 85% după o doză subcutanată de spesolimab 300 mg.

Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, volumul de distribuție tipic la starea de echilibru a fost 6,4 l.

Calea de metabolizare a spesolimabului nu a fost caracterizată. Fiind un anticorp monoclonal umanizat

IgG1, se anticipează că spesolimabul se degradează în peptide mici și aminoacizi prin intermediul căilor catabolice, într-un mod similar IgG endogene.

În intervalul liniar de doze (0,3 până la 20 mg/kg), bazat pe modelul de FC populațională, clearance-ul spesolimabului (IÎ 95%) la un pacient tipic ADA‑negativ cu PPG, cu greutatea de 70 kg, a fost de 0,184 l/zi. Timpul terminal de înjumătățire plasmatică a fost de 25,5 zile.

Atunci când a fost administrat intravenos, spesolimab a manifestat o farmacocinetică liniară cu o creștere a expunerii proporțională cu doza în intervalele de doze unice cuprinse între 0,3 și 20 mg/kggreutate corporală. Atât clearance-ul (Cl) cât și timpul terminal de înjumătățire plasmatică nu au fost dependente de doză. După administrarea subcutanată a unei singure doze, expunerea la spesolimab a crescut ușor, mai mult decât proporțional cu doza, în intervalul de doze cuprins între 150 mg și 600 mg, din cauza unei biodisponibilități ușor crescute la doze mai mari.

Concentrațiile de spesolimab au fost mai scăzute la subiecții cu greutate corporală mai mare și mai crescute la subiecții cu greutate corporală mai mică. Spesolimab nu a fost studiat la pacienți cu PPG cu greutatea corporală peste 164 kg.

Așa cum rezultă din modelarea și simularea farmacocinetică, doza recomandată la adolescenți începând cu vârsta de 12 ani și greutate corporală ≥ 30 și < 40 kg este jumătate din doza recomandată la adulți și adolescenți cu vârsta de la 12 ani și greutatea corporală de minim 40 kg (vezi pct. 4.2).

Se anticipează că expunerea la pacienții cu greutatea corporală ≥ 30 și < 40 kg cărora li se administrează schema de tratament în doză redusă este comparabilă cu expunerea observată în studiile pentru PPG.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populațională, vârsta, sexul și rasa nu au niciun efect semnificativ clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai spesolimab.

Deoarece este un anticorp monoclonal, se anticipează că, spesolimabul nu este supus eliminării pe cale hepatică sau renală. Nu au fost efectuate studii clinice formale privind efectul insuficienței hepatice sau renale asupra parametrilor farmacocinetici ai spesolimab.

Analiza de FC populațională nu a identificat existența unei influențe a insuficienței hepatice ușoare sau a insuficienței renale ușoare sau moderate asupra expunerii sistemice la spesolimab.

Parametrii farmacocinetici ai spesolimab la pacienții copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 14 ani nu au fost studiați.

Parametrii farmacocinetici ai spesolimab, evidențiați la adolescenți, au fost în concordanță cu cei evidențiați la adulți.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate.

Studiile non-clinice efectuate la șoarece cu utilizarea unui anticorp surogat, orientate către IL36R murinice, nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală sau fertilitatea.

Nu au fost efectuate studii de genotoxicitate cu spesolimab.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate și mutagenitate cu spesolimab.

Acetat de sodiu trihidrat (E262)

Acid acetic glacial (E260) (pentru ajustarea pH-ului)

Clorhidrat de arginină

Polisorbat 20 (E432)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flaconul nedeschis3 ani.

Din punct de vedere microbiologic, după deschidere medicamentul trebuie diluat și administratimediat prin perfuzie.

Stabilitatea chimică și fizică a soluției diluate în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la temperaturi cuprinse între 2 °C și 30 °C.

Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, condițiile de păstrare în timpul utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore, la temperaturi cuprinse între 2 °C și 8 °C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții controlate și aseptice validate. În intervalul dintre preparare și începerea administrării, soluția perfuzabilă trebuie protejată de lumină cu respectarea procedurilor standard la nivel local.

A se păstra la frigider (2 °C‑8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat la temperaturi de până la 30 °C, timp de până la 24 de ore, dacă este păstrat în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după deschidere și diluare, vezi pct. 6.3.

7,5 ml de concentrat într-un flacon din sticlă de 10 ml (sticlă de tip I) incolor, acoperit cu dop din cauciuc și capac fără filet sertizat din aluminiu, cu buton din plastic de culoare albastră.

Mărime de ambalaj a 2 flacoane.

Acest medicament este compatibil cu seturi de perfuzie fabricate din policlorură de vinil (PVC), polietilenă (PE), polipropilenă (PP), polibutadienă și poliuretan (PUR) și cu membrane ale filtrului de linie fabricate din polietersulfonă (PES, neutră și încărcată pozitiv) și poliamidă (PA) încărcată pozitiv.

- Flaconul trebuie inspectat vizual înainte de utilizare. Dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conține particule mari sau colorate, flaconul trebuie aruncat.

- Spevigo este numai pentru o singură utilizare.

- Trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică pentru prepararea soluției perfuzabile:

o Pentru doza recomandată de 900 mg, extrageți și aruncați 15 ml dintr-un recipient cu 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) și înlocuiți lent această cantitate cu 15 ml de spesolimab concentrat steril (două flacoane de 450 mg/7,5 ml).

o Pentru doza recomandată de 450 mg, extrageți și aruncați 7,5 ml dintr-un recipient cu 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) și înlocuiți lent această cantitate cu 7,5 ml de spesolimab concentrat steril (un flacon de 450 mg/7,5 ml).

o Amestecați ușor înainte de utilizare. Soluția perfuzabilă diluată de spesolimab trebuie utilizată imediat.

- Spevigo nu trebuie asociat cu alte medicamente. Poate fi utilizată o linie intravenoasă preexistentă pentru administrarea soluției perfuzabile diluate de spesolimab dacă se au în vedere informațiile de mai sus privind compatibilitatea. Linia trebuie spălată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) înainte de perfuzie și la finalul acesteia. Nu trebuie administrată nicio altă perfuzie în paralel, prin intermediul aceluiași abord intravenos.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 17355216 Ingelheim am Rhein

Germania

EU/1/22/1688/001

Data primei autorizări: 9 decembrie 2022

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 15 septembrie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.