SPEVIGO 150mg injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Spevigo 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 150 mg Spesolimab in 1 ml.

Spesolimab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Zellen aus Ovarien des Chinesischen

Zwerghamsters hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis leicht bräunlich-gelbe Lösung.

Spevigo wird angewendet zur Vorbeugung von Schüben der generalisierten pustulösen Psoriasis(GPP) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.

Die Behandlung muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung mit der

Behandlung von Patienten mit entzündlichen Hauterkrankungen haben.

Die Behandlung kann mit der Fertigspritze als subkutane Injektion zur Vorbeugung von GPP-Schübenoder einer intravenösen Dosis von Spesolimab zur Behandlung eines GPP-Schubs eingeleitet werden(siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Fachinformation] von Spevigo 450 mg

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung).

Die empfohlene Dosis zur Vorbeugung von GPP-Schüben bei Erwachsenen und Jugendlichen ab12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg ist eine subkutane Aufsättigungsdosis von600 mg (entspricht vier Injektionen zu je 150 mg) gefolgt von 300 mg (entspricht zwei Injektionen zuje 150 mg), subkutan alle 4 Wochen verabreicht.

Spevigo wurde nicht bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg untersucht. Aufder Grundlage von pharmakokinetischen Modellen und Simulationen beträgt die empfohlene Dosis für

Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg eine subkutane

Aufsättigungsdosis von 300 mg (entspricht zwei Injektionen zu je 150 mg) gefolgt von 150 mg(entspricht einer Injektion zu 150 mg), subkutan alle 4 Wochen verabreicht (siehe Abschnitt 5.2).

Klinische Daten zur gleichzeitigen Anwendung anderer GPP-Behandlungen mit Spesolimab sindbegrenzt. Spesolimab wird nicht zur Anwendung in Kombination mit anderen GPP-Behandlungenempfohlen, und zu Beginn der Therapie sollte ein Ausschleichen vorheriger GPP-Behandlungenerwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Behandlung von GPP-Schüben während der subkutanen Behandlung zur Vorbeugung von

GPP-Schüben

Kommt es bei einem Patienten während der subkutanen Behandlung mit Spevigo zu einem GPP-

Schub, kann der GPP-Schub mit einer intravenösen Gabe von Spevigo behandelt werden (siehe

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Spevigo 450 mg

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung).

Einleitung oder erneute Einleitung einer subkutanen Behandlung zur Vorbeugung von GPP-Schübennach intravenöser Behandlung eines GPP-Schubs

Vier Wochen nach einer intravenösen Behandlung mit Spevigo kann die subkutane Behandlung mit

Spevigo eingeleitet oder erneut eingeleitet werden. Eine subkutane Aufsättigungsdosis ist nichterforderlich.

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte diese sobald als möglich verabreicht werden. Anschließend solltedie Dosisgabe zur vorgesehenen Zeit fortgeführt werden.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Beeinträchtigte Nieren- oder Leberfunktion

Spesolimab wurde bei diesen Patienten nicht formell untersucht. Es wird im Allgemeinen nichterwartet, dass diese Erkrankungen klinisch relevante Auswirkungen auf die Pharmakokinetikmonoklonaler Antikörper haben, und es werden keine Dosisanpassungen für erforderlich gehalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spesolimab bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.

Die Injektion wird subkutan in den oberen Oberschenkel oder das Abdomen verabreicht. Die

Fertigspritze darf nicht in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut druckempfindlich odererythematös ist oder Blutergüsse, Verhärtungen oder Narben aufweist.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg

Die subkutane Aufsättigungsdosis von 600 mg (siehe Abschnitt Dosierung) sollte von medizinischem

Fachpersonal verabreicht werden. Bei jeder Injektion sollte eine neue Injektionsstelle gewählt werden,die mindestens 2 cm von den anderen Injektionsstellen entfernt ist.

Bei nachfolgenden subkutanen Dosen von 300 mg kann die Injektion der Fertigspritze im Ermessendes Arztes vom Patienten selbst oder von einer Betreuungsperson durchgeführt werden, sofern siezuvor ausreichend in die Durchführung von subkutanen Injektionen eingewiesen wurden.

Für eine vollständige Dosis von 300 mg müssen direkt nacheinander zwei Fertigspritzen zu je 150 mginjiziert werden. Für die beiden Injektionen sollten unterschiedliche Injektionsstellen gewählt werden,die mindestens 2 cm von der anderen Injektionsstelle entfernt sind.

Für ausführliche Hinweise zum Gebrauch siehe Packungsbeilage.

Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg

Spevigo sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Für die subkutane Aufsättigungsdosis von 300 mg (siehe Abschnitt Dosierung) müssen direktnacheinander zwei Fertigspritzen zu je 150 mg injiziert werden. Bei jeder Injektion sollte eine neue

Injektionsstelle gewählt werden, die mindestens 2 cm von den anderen Injektionsstellen entfernt ist.

Für eine nachfolgende Dosis von 150 mg muss eine Fertigspritze zu 150 mg injiziert werden.

Schwerwiegende oder lebensbedrohende Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch bedeutsame aktive Infektionen (z. B. aktive Tuberkulose, siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Spesolimab kann das Risiko für Infektionen erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichtesollten vor der Verschreibung von Spesolimab die potenziellen Risiken und der erwartete klinische

Nutzen der Behandlung abgewogen werden. Die Behandlung mit Spesolimab sollte bei Patienten miteiner klinisch bedeutsamen aktiven Infektion nicht eingeleitet werden, bis die Infektion abgeklungenoder angemessen behandelt ist. Die Patienten sind anzuweisen, einen Arzt aufzusuchen, wennwährend oder nach der Behandlung mit Spesolimab Anzeichen oder Symptome einer klinischbedeutsamen Infektion auftreten.

Wenn ein Patient subkutane Injektionen von Spevigo zur Vorbeugung von GPP-Schüben erhält undeine klinisch bedeutsame aktive Infektion entwickelt, ist die Behandlung mit Spevigo abzubrechen.

Wenn die Infektion abgeklungen ist oder angemessen behandelt wurde, kann die erneute Aufnahmeder Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Tuberkulosebeurteilung vor Behandlungsbeginn

Vor Beginn der Behandlung mit Spesolimab sind die Patienten auf eine Tuberkulose (Tbc)-Infektionzu untersuchen. Spesolimab ist bei Patienten mit aktiver Tbc kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit latenter Tbc, Tbc in der Vorgeschichte oder möglicher früherer Expositiongegenüber Personen mit aktiver Tbc, bei denen eine angemessene Behandlung nicht bestätigt werdenkann, sollte vor Beginn der Behandlung eine Anti-Tbc-Therapie erwogen werden. Während und nachder Spesolimab-Behandlung sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tbcüberwacht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen können bei monoklonalen Antikörpern wie Spesolimab auftreten. Zuden Überempfindlichkeitsreaktionen gehören Sofortreaktionen wie Anaphylaxie und verzögerte

Reaktionen wie das DRESS-Syndrom, eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen.

Es wurde über unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer

Reaktionen bei Patienten berichtet, die mit Spesolimab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Zeigt ein Patient Anzeichen einer Anaphylaxie oder anderer schwerer Überempfindlichkeiten, ist die

Spesolimab-Behandlung unverzüglich abzubrechen und eine angemessene Behandlung einzuleiten(siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei Patienten mit akutem, lebensbedrohendem GPP-Schub

Zur Behandlung von GPP-Schüben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels(Fachinformation) von Spevigo 450 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Spesolimab bei Patienten mit einem akuten,lebensbedrohenden GPP-Schub oder einem Schub, der eine intensivmedizinische Behandlungerfordert.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen GPP-Behandlungen oder Immunsuppressiva

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spesolimab in Kombination mit Immunsuppressiva,einschließlich Biologika, wurden nicht systematisch bewertet. In der klinischen Studie zur

Vorbeugung von GPP-Krankheitsschüben mussten andere GPP-Behandlungen vor Beginn der

Spesolimab-Behandlung abgesetzt werden, wobei es für die meisten anderen Behandlungen(Biologika, andere systemische immunmodulierende Behandlungen) eine Auswaschphase gab, oderdie Behandlungen wurden am Tag der Randomisierung (dem ersten Tag der Präventionsbehandlungmit Spesolimab) abgebrochen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von Spesolimab in Kombination mit anderen GPP-Behandlungen wird nichtempfohlen. Um das Risiko von GPP-Schüben zu vermeiden, sollte erwogen werden, vorherige

Behandlungen zu Beginn der GPP-Präventionsbehandlung mit Spesolimab auszuschleichen. Bei

Bedarf können während der Behandlung im Ermessen des behandelnden Arztes gelegentlich (z. B. beieiner Verschlechterung oder nach einem Schub) andere GPP-Behandlungen eingesetzt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Spesolimab die Wirksamkeit von Impfstoffen beeinträchtigt.

Es liegen keine Daten über die mögliche Sekundärübertragung von Infektionen durch

Lebendimpfstoffe bei Patienten vor, die Spesolimab erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Der zeitliche

Abstand zwischen dem Erhalt von Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Spesolimab-Behandlungmuss mindestens 4 Wochen betragen. Während der Behandlung mit Spesolimab und für einen

Zeitraum von mindestens 16 Wochen danach dürfen keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Spesolimab zur Vorbeugung von GPP-Schüben sollte in Erwägunggezogen werden, alle geeigneten Impfungen gemäß den aktuellen Impfempfehlungen durchzuführen.

Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer peripheren Neuropathie unter Spesolimab ist nichtbekannt. In klinischen Studien mit Spesolimab wurden Fälle von peripherer Neuropathie berichtet.

Ärzte sollten auf Symptome achten, die auf eine neu auftretende periphere Neuropathie hinweisenkönnten.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei GPP-Patienten istnicht zu erwarten, dass Spesolimab zytokinvermittelte CYP-Wechselwirkungen bedingt.

Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Spesolimab verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Spesolimab und

Immunsuppressiva vor (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Spesolimab bei

Schwangeren vor. Nichtklinische Studien, bei denen ein mausspezifischer monoklonaler Anti-IL36R-

Antikörper als Surrogat verwendet wurde, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Esist bekannt, dass menschliches Immunglobulin (IgG) die Plazentaschranke passiert. Als

Vorsichtsmaßnahme soll eine Anwendung von Spesolimab während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es liegen keine Daten dazu vor, ob Spesolimab in die Muttermilch übergeht. Beim Menschen kommtes in den ersten Tagen nach der Geburt zur Ausscheidung von IgG-Antikörpern in die Muttermilch,die bald darauf auf niedrige Konzentrationen zurückgeht. Daher kann es in den ersten Tagen zu einer

Übertragung von IgG-Antikörpern auf das Neugeborene über die Muttermilch kommen. In dieserkurzen Phase kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Im Anschluss kann

Spesolimab, sofern klinisch indiziert, während der Stillzeit angewendet werden. Wurde die

Behandlung vor dem letzten Trimester der Schwangerschaft abgesetzt, kann unmittelbar nach der

Geburt mit dem Stillen begonnen werden.

Zur Wirkung von Spesolimab auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Studien an

Mäusen, bei denen ein mausspezifischer monoklonaler Anti-IL36R-Antikörper als Surrogat verwendetwurde, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezugauf die Fertilität durch die Hemmung von IL36R (siehe Abschnitt 5.3).

Spevigo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Infektionen (33,3 %), darunter schwerwiegende

Infektionen bei 3 Patienten (3,2 %) (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Tabelle 1 enthält eine Auflistung der in klinischen Studien als auch nach der Markteinführungberichteten Nebenwirkungen. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und

Häufigkeitskategorie unter Verwendung der folgenden Konvention aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeiten

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektiona) Sehr häufig

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitb) Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des Pruritus Häufig

Unterhautgewebes

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Sehr häufigc)

Beschwerden am Verabreichungsort Injektionsstelle

Ermüdung Häufiga) Die meisten gemeldeten Infektionen waren Infektion der Harnwege (häufig) und Infektion der oberen

Atemwege (sehr häufig)b) Aus unverblindeten Verlängerungsstudien und Erfahrungen nach der Markteinführungc) Nicht berichtet in Effisayil 1

Während der einwöchigen placebokontrollierten Phase in Effisayil 1 wurden bei 17,1 % der mit

Spesolimab behandelten Patienten Infektionen gemeldet, verglichen mit 5,6 % der mit Placebobehandelten Patienten. In Effisayil 1 wurde eine schwerwiegende Infektion (Infektion der Harnwege)bei 1 Patient (2,9 %) in der Spesolimab-Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppegemeldet. Während der bis zu 48-wöchigen placebokontrollierten Phase in Effisayil 2 wurden bei33,3 % der mit Spevigo behandelten Patienten und bei 33,3 % der mit Placebo behandelten Patienten

Infektionen gemeldet. In Effisayil 2 wurden schwerwiegende Infektionen bei 3 Patienten (3,2 %) inder Spevigo-Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe gemeldet.

Die in klinischen Studien mit Spesolimab beobachteten Infektionen waren im Allgemeinen leicht bismittelschwer ausgeprägt und wiesen kein eindeutiges Muster hinsichtlich des Erregers oder der Art der

Infektion auf.

Zu den Überempfindlichkeitsreaktionen gehören unmittelbare systemische

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen. Unmittelbaresystemische Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in unverblindeten Verlängerungsstudien undnach der Markteinführung berichtet.

Zu den Reaktionen an der Injektionsstelle gehören Erythem, Schwellungen, Schmerzen, Verhärtungen,

Wärmegefühl, Exfoliation, Papel, Jucken, Ausschlag und Urtikaria an der Injektionsstelle. Der

Schweregrad der Reaktionen an der Injektionsstelle war in der Regel leicht bis mittelschwer.

Die verfügbaren Daten zu Jugendlichen sind begrenzt. In die Studie Effisayil 2 wurden achtjugendliche Patienten mit GPP im Alter von 14 bis 17 Jahren aufgenommen (siehe Abschnitt 5.1). Das

Sicherheitsprofil bei Jugendlichen, die mit Spesolimab behandelt wurden (n = 6), stimmte insgesamtmit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenkenfestgestellt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste in klinischen Studien verabreichte Dosis von Spesolimab betrug 1 200 mg intravenös odersubkutan. Die Nebenwirkungen, die bei Probanden beobachtet wurden, die eine Einzeldosis oderwiederholte Dosen von bis zu 1 200 mg erhielten, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von

Spesolimab.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC22

Spesolimab ist ein humanisierter antagonistischer monoklonaler Immunglobulin-G1(IgG1)-

Antikörper, der den Signalweg des menschlichen Interleukin-36-Rezeptors (IL36R) blockiert. Die

Bindung von Spesolimab an IL36R verhindert die anschließende Aktivierung von IL36R durch seine

Liganden (IL36 α, β und γ) und die nachgeschaltete Aktivierung proinflammatorischer Signalwege.

Nach der intravenösen Behandlung mit Spesolimab bei Patienten mit GPP wurden in Woche 1 im

Vergleich zur Baseline geringere Konzentrationen von C-reaktivem Protein (CRP), Interleukin (IL) 6,

T-Helferzell-vermittelten (Th1/Th17) Zytokinen, Keratinozyten-vermittelten Entzündungsmarkern,neutrophilen Mediatoren und proinflammatorischen Zytokinen im Serum und in der Haut beobachtet,die mit einem Rückgang des klinischen Schweregrads einhergingen. Diese

Konzentrationsverringerungen bei den Biomarkern waren bei der letzten Messung in Woche 8 in

Effisayil 1 stärker ausgeprägt.

Effisayil 2 (1368-0027)

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie der Phase II b (Effisayil 2)wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung von Spesolimab beierwachsenen und jugendlichen Patienten mit GPP in der Vorgeschichte, diagnostiziert nach den

ERASPEN-Kriterien, unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatus und mit mindestens zwei GPP-

Schüben mittlerer bis schwerer Intensität in der Vergangenheit untersucht. Die Patienten wurdenrandomisiert, wenn sie beim Screening oder der Randomisierung einen GPPGA-Gesamtscore von 0oder 1 aufwiesen. Die Patienten mussten vor oder bei der Randomisierung systemische und topische

GPP-Therapien absetzen. Bei diesen Patienten mussten unter der gleichzeitig angewendeten GPP-

Behandlung oder bei der Dosisreduktion oder dem Absetzen dieser Begleitmedikationen früher bereits

Schübe aufgetreten sein.

Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten GPP-Schub bis zu Woche 48 (definiert als

GPPGA-Subscore für die Pustelbildung ≥ 2 und Anstieg des GPPGA-Gesamtscores um ≥ 2 gegenüberdem Ausgangswert). Wichtigster sekundärer Endpunkt der Studie war das Auftreten mindestens eines

GPP-Schubs bis Woche 48. Weitere sekundäre Endpunkte in Woche 48 waren die Zeit bis zur ersten

Verschlechterung auf der Psoriasis-Symptom-Skala (PSS) und dem Dermatologischen

Lebensqualitäts-Index (DLQI), definiert als Anstieg des Gesamtwerts gegenüber dem Ausgangswertum 4 Punkte.

Insgesamt wurden 123 Patienten randomisiert (1:1:1:1) einer von vier Behandlungen zugewiesen(siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Behandlungsarme in Effisayil 2

Aufsättigungsdosis Nachfolgende Dosen

Spesolimab 600 mg subkutan 300 mg subkutan alle 4 Wochen

Spesolimab 600 mg subkutan 300 mg subkutan alle 12 Wochen

Spesolimab 300 mg subkutan 150 mg subkutan alle 12 Wochen

Placebo subkutane Behandlung subkutane Behandlung alle 4 Wochen

Die Studienpopulation bestand zu 38,2 % aus Männern und zu 61,8 % aus Frauen. Das

Durchschnittsalter lag bei 40,4 Jahren (Spanne: 14 bis 75) einschließlich 8 (6,5 %) jugendlichen

Patienten (2 pro Behandlungsarm); 64,2 % der Patienten waren asiatischer Herkunft und 35,8 % warenkaukasischer Herkunft. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen GPPGA-Subscorezur Pustelbildung von 1 (28,5 %) oder 0 (71,5 %), und die Patienten hatten einen GPPGA-

Gesamtscore von 1 (86,2 %) oder 0 (13,8 %). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 74,8 % der

Patienten eine systemische GPP-Therapie, die zu Beginn der randomisierten Prüfbehandlung abgesetztwurde.

In der Studie Effisayil 2 wurden drei verschiedene Dosisschemata untersucht, das empfohlene

Dosierungsschema zur Vorbeugung von GPP-Schüben besteht jedoch aus einer subkutanen

Aufsättigungsdosis von 600 mg Spesolimab gefolgt von der subkutanen Gabe von 300 mg alle4 Wochen (siehe Abschnitt 4.2). Die nachstehend zusammengefassten Ergebnisse beziehen sich aufdas empfohlene Dosierungsschema.

Patienten, bei denen es zu einem Schub kam, konnten bis zu zwei unverblindete, intravenöse Dosenvon 900 mg Spesolimab erhalten (siehe Abschnitt 4.2). 2 (6,7 %) Patienten im Spesolimab-Arm unterder empfohlenen Dosis und 15 (48,4 %) Patienten im Placebo-Arm erhielten eine intravenöse

Schubbehandlung.

Die Behandlung mit der empfohlenen Spesolimab-Dosis führt im Vergleich zu Placebo zu statistischsignifikanten Verbesserungen beim primären und wichtigsten sekundären Endpunkt (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Zeit bis zum ersten GPP-Schub und Auftreten mindestens eines GPP-Schubs bis Woche 48(Effisayil 2)

Empfohlene Dosis von

Placebo

Spesolimab

Anzahl der analysierten Patienten, N 31 30

Patienten mit GPP-Schüben, N (%)* 16 (51,6) 3 (10,0)

Hazard Ratio (HR)** für die Zeit bis 0,16zum ersten Schub vs. Placebo (95%-KI) (0,05; 0,54)p-Wert*** 0,0005

Risikodifferenz für das Auftreten eines -39,0 %

GPP-Schubs vs. Placebo (95%-KI) (-62,1; -15,9)p-Wert**** 0,0013

* Der Einsatz einer intravenösen Behandlung mit Spesolimab oder der vom Prüfarzt verschriebenen

Standardversorgung zur Behandlung einer GPP-Verschlechterung wurde als Einsetzen eines GPP-Schubsgewertet

** Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach Anwendung von systemischen GPP-Arzneimitteln bei der

Randomisierung

*** Log-Rank-Test, stratifiziert nach Anwendung von systemischen GPP-Arzneimitteln bei der

Randomisierung, einseitiger p-Wert

**** Cochran-Mantel-Haenszel-Test nach multipler Imputation, stratifiziert nach Anwendung von systemischen

GPP-Arzneimitteln bei der Randomisierung, einseitiger p-Wert

Die Wirksamkeit der subkutanen empfohlenen Dosis von Spesolimab im Vergleich zu Placebo wurdekurz nach der Randomisierung beobachtet und bis Woche 48 beibehalten (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten GPP-Schub bis Woche 48 (Effisayil 2)

Sowohl bei dem primären als auch dem wichtigsten sekundären Endpunkt wurde der

Behandlungseffekt bei allen Patienten unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatus beobachtet.

Ein jugendlicher Patient im Placebo-Arm erhielt die vom Prüfarzt verschriebene Standardversorgungzur Behandlung einer GPP-Verschlechterung, was als GPP-Schub gewertet wurde. Bei keinem derjugendlichen Patienten im Arm mit der empfohlenen Dosis von Spesolimab trat ein GPP-Schub auf.

Die Vorbeugung einer GPP-Verschlechterung wurde auch in Bezug auf PSS und DLQI beobachtet,wie durch die Hazard Ratios für die PSS von 0,42 (95%-KI: 0,20; 0,91) und den DLQI von 0,26(95%-KI: 0,11; 0,62) belegt.

Bei Patienten mit GPP, die in Effisayil 1 intravenös mit Spesolimab behandelt wurden, bildeten 46 %der Patienten Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die Mehrzahl der ADA-positiven Probanden bildete auchneutralisierende Antikörper. In Effisayil 2 hatten 41 % der Patienten nach mehrfachen subkutanen

Dosen von Spesolimab ADA gebildet. Die Mehrzahl der ADA-positiven Probanden bildete auchneutralisierende Antikörper.

Die Clearance von Spesolimab nahm mit steigenden ADA-Titern zu.

Da die Mehrzahl der Patienten in Effisayil 1 keinen nachfolgenden erneuten Krankheitsschubentwickelte, sind Daten zu einer Wiederholungsbehandlung von Patienten mit ADA (n = 4) begrenzt.

Es ist derzeit nicht bekannt, ob es eine Korrelation zwischen dem Vorhandensein von ADA gegen

Spesolimab und der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit bei der Schubbehandlung gibt. Nachsubkutaner Gabe von Spesolimab in Effisayil 2 hatten vorhandene ADA keine erkennbaren

Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder Sicherheit.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Spevigo eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse unter 12 Jahre in der

Behandlung der generalisierten pustulösen Psoriasis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Auf der Grundlage von Daten, die bei gesunden Probanden, Patienten mit GPP und Patienten mitanderen Krankheiten erhoben wurden, wurde ein populationspharmakokinetisches Modell entwickelt.

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 900 mg betrugen die mit dem Populations-PK-Modellgeschätzte AUC0‑∞ (95%-KI) und Cmax (95%-KI) bei einem typischen ADA-negativen GPP-Patienten4 750 (4 510; 4 970) µg*Tag/ml bzw. 238 (218; 256) µg/ml. Nach einer subkutanen

Aufsättigungsdosis von 600 mg Spesolimab gefolgt von 300 mg Spesolimab subkutan alle 4 Wochenreichte die mittlere Talkonzentration im Steady State (VK %) von 33,4 µg/ml (37,6 %) bis 42,3 µg/ml(43,0 %).

Nach einmaliger subkutaner Gabe von Spesolimab an gesunde Probanden wurden die

Plasmaspitzenkonzentrationen 5,5 bis 7,0 Tage nach der Dosisgabe erreicht. Nach subkutaner Gabe indas Abdomen war die absolute Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen geringfügig größer; der geschätzte

Wert für 150 mg beträgt 58 %, für 300 mg 65 % und für 600 mg 72 %. Auf der Grundlage vonbegrenzten Daten betrug die absolute Bioverfügbarkeit im Oberschenkel nach einer subkutanen Dosisvon 300 mg Spesolimab ungefähr 85 %.

Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse betrug das typische

Verteilungsvolumen im Steady-State 6,4 l.

Der Stoffwechselweg von Spesolimab wurde nicht charakterisiert. Da es sich um einen humanisiertenmonoklonalen IgG1-Antikörper handelt, wird erwartet, dass Spesolimab ähnlich wie endogenes IgGüber katabolische Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Im linearen Dosisbereich (0,3 bis 20 mg/kg) betrug die Spesolimab-Clearance (95%‑KI) bei einemtypischen ADA-negativen GPP-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg gemäß dem

Populations-PK-Modell 0,184 l/Tag. Die terminale Halbwertszeit betrug 25,5 Tage.

Spesolimab zeigte nach intravenöser Verabreichung eine lineare Pharmakokinetik mitdosisproportionalem Anstieg der Exposition über den Einzeldosisbereich von 0,3 bis 20 mg/kg.

Sowohl die Clearance (CL) als auch die terminale Halbwertszeit waren dosisunabhängig. Nachsubkutaner Gabe einer Einzeldosis stieg die Exposition gegenüber Spesolimab im Dosisbereichzwischen 150 und 600 mg aufgrund der geringfügig höheren Bioverfügbarkeit bei höheren Dosenetwas mehr als dosisproportional an.

Die Spesolimab-Konzentrationen waren bei Probanden mit höherem Körpergewicht geringer und bei

Probanden mit geringerem Körpergewicht höher. Spesolimab wurde nicht bei Patienten mit GPP miteinem Körpergewicht von mehr als 164 kg untersucht.

Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Modellen und Simulationen beträgt die empfohlene

Dosis für Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg die Hälfte derempfohlenen Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht vonmindestens 40 kg (siehe Abschnitt 4.2).

Es ist zu erwarten, dass die Exposition bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 30 und < 40 kg,die das reduzierte Dosisschema erhalten, mit den in den GPP-Studien beobachteten Expositionenvergleichbar ist.

Ältere Patienten/Geschlecht/ethnische Herkunft

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen haben Alter, Geschlecht und ethnische

Herkunft keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Spesolimab.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Da es sich um einen monoklonalen Antikörper handelt, ist nicht zu erwarten, dass Spesolimabhepatisch oder renal eliminiert wird. Es wurde keine formelle Studie zu den Auswirkungen von Leber-oder Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Spesolimab durchgeführt.

Bei der Populations-PK-Analyse wurde kein Einfluss einer leichten Leberfunktionsstörung oder einerleichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf die systemische Exposition von Spesolimabfestgestellt.

Die Pharmakokinetik von Spesolimab bei Kindern und Jugendlichen unter 14 Jahren wurde noch nichtuntersucht.

Die im Plasma von Jugendlichen beobachtete Pharmakokinetik von Spesolimab stimmte mit der bei

Erwachsenen überein.

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität

Nichtklinische Studien an Mäusen, bei denen ein gegen IL36R der Maus gerichteter Surrogat-

Antikörper verwendet wurde, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche

Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung oder die Fertilität.

Es wurden keine Studien zur Genotoxizität mit Spesolimab durchgeführt.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial oder zur Mutagenität mit Spesolimabdurchgeführt.

Natriumacetat-Trihydrat (E 262)

Essigsäure 99% (E 260) (zur pH-Einstellung)

Argininhydrochlorid

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).

Nicht einfrieren. Die Spevigo Fertigspritze nicht verwenden, wenn sie eingefroren war, auch nichtnach dem Auftauen.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vor dem Gebrauch kann die Fertigspritze bei einer Temperatur von bis zu 25 °C bis zu 14 Tageaufbewahrt werden, wenn sie in der Originalverpackung aufbewahrt wird, um sie vor Licht zuschützen. Die Spevigo Fertigspritze muss verworfen werden, wenn sie länger als 14 Tage bei

Temperaturen von bis zu 25 °C aufbewahrt wurde.

Fertigspritze aus Glas mit einem automatischen Nadelschutz, erweiterter Fingerauflage, Kolbenstangeund Kolbenstopfen (beschichtetes Butylgummi, silikonisiert).

Packungsgröße: 2 Fertigspritzen.

Die Fertigspritzen sollten 15 bis 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank geholt und ausdem Umkarton genommen werden, damit sie Raumtemperatur (bis zu 25 °C) annehmen können. Die

Fertigspritzen nicht direktem Sonnenlicht aussetzen.

Allgemeine besondere Vorsichtsmaßnahmen

Vor der Anwendung wird eine Sichtprüfung der einzelnen Fertigspritzen empfohlen. Die Lösung sollklar bis leicht opalisierend, farblos bis leicht bräunlich-gelb sein. Die Lösung kann einige wenigedurchscheinende bis weiße produktbedingte Partikel enthalten. Spevigo darf nicht angewendet werden,wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder große Partikel enthält.

Nicht verwenden, wenn die Fertigspritzen heruntergefallen sind oder beschädigt aussehen.

Schutzkappe erst unmittelbar vor der Injektion abnehmen.

Jede Fertigspritze ist nur für den Einmalgebrauch.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

EU/1/22/1688/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Dezember 2022

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. November 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.