SPECTRILA 10000UI pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Spectrila 10.000 E Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 10.000 Einheiten Asparaginase*.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 2.500 Einheiten Asparaginase.

Eine Einheit (E) ist als die Enzymmenge definiert, die benötigt wird, um bei pH 7,3 und 37 °C einµmol Ammoniak pro Minute freizusetzen.

*Gewonnen aus Escherichia coli-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes Pulver.

Spectrila wird angewendet als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie für die

Behandlung von akuter lymphatischer Leukämie (ALL) bei Kindern und Jugendlichen von der Geburtbis zum Alter von 18 Jahren und bei Erwachsenen.

Spectrila soll von Ärzten und medizinischem Fachpersonal verordnet und angewendet werden, welcheüber Erfahrungen in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln verfügen. Es darf nur in

Krankenhäusern angewendet werden, wo geeignete Wiederbelebungsgeräte zur Verfügung stehen.

Spectrila wird im Allgemeinen im Rahmen eines Kombinationschemotherapie-Schemas zusammenmit anderen antineoplastischen Arzneimitteln angewendet (siehe auch Abschnitt 4.5).

Erwachsene und Kinder über 1 Jahr

Die empfohlene intravenöse Dosis Asparaginase beträgt 5.000 Einheiten pro Quadratmeter (E/m²)

Körperoberfläche (KOF) und wird alle 3 Tage gegeben.

Die Behandlung kann anhand der Tiefstwerte der Asparaginaseaktivität im Serum überwacht werden,die drei Tage nach der Gabe von Spectrila gemessen werden. Wenn die Asparaginaseaktivitätswertedie angestrebten Zielwerte nicht erreichen, kann eine Umstellung auf ein anderes Asparaginase-Mittelin Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder im Alter von 0 bis 12 Monaten

Auf der Grundlage der vorliegenden begrenzten Daten wird bei Säuglingen und Kleinkindern diefolgende Dosis empfohlen:

- Unter 6 Monate: 6.700 E/m² KOF,

- 6 - 12 Monate: 7.500 E/m² KOF.

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Spectrila bei Erwachsenen liegen nur begrenzte Daten vor.

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Spectrila in den Postinduktionsphasen liegen nur sehr begrenzte

Daten vor.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leicht bis mittelstark eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich. Spectrila darf jedoch bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nichtangewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Über die Behandlung von Patienten über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.

Spectrila darf nur als intravenöse Infusion angewendet werden.

Die pro Patient benötigte Tagesdosis Spectrila kann in isotonischer Natriumchloridlösung für

Infusionszwecke bis zu einem Endvolumen von 50 - 250 ml verdünnt werden. Die verdünnte Lösungvon Asparaginase kann über 0,5 bis 2 Stunden infundiert werden.

Asparaginase darf nicht als Bolus-Dosis gegeben werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen jedes native (nicht-pegylierte), aus E. coligewonnene Asparaginase-Mittel oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Pankreatitis.

* Stark eingeschränkte Leberfunktion (Bilirubin > 3 x oberer Normwert [ULN]; Transaminasen> 10 x ULN).

* Vorbestehende, bekannte Koagulopathie (z. B. Hämophilie).

Vorgeschichte mit Pankreatitis, schwerwiegende Blutung oder schwerwiegende Thrombose in

Zusammenhang mit einer früheren Asparaginase-Behandlung.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Allgemeine Informationen und Überwachung

Die folgenden lebensbedrohlichen Situationen können bei Patienten aller Altersgruppen während der

Behandlung mit Asparaginase auftreten:

* akute Pankreatitis,

* Hepatotoxizität,

* Anaphylaxie,

* Koagulationsstörungen, einschließlich symptomatischer Thrombosen, in Zusammenhang mitder Verwendung von zentralen Venenkathetern,

* hyperglykämische Zustände.

Vor der Therapieeinleitung sollten Bilirubin, die Leber-Transaminasen und die Koagulationsparameter(z. B. die partielle Thromboplastinzeit [PTT], die Prothrombinzeit [PT], Antithrombin III und

Fibrinogen) bestimmt werden.

Nach der Gabe eines Asparaginase-Mittels wird eine engmaschige Überwachung von Bilirubin, Leber-

Transaminasen, der Zuckerwerte im Blut und Urin, der Koagulationsparameter (z. B. PTT, PT,

Antithrombin III, Fibrinogen und D-Dimer), von Amylase, Lipase, Triglyzeriden sowie des

Cholesterins empfohlen.

Die Behandlung mit Asparaginase sollte abgesetzt werden, wenn der Patient eine akute Pankreatitisentwickelt. Eine akute Pankreatitis trat bei weniger als 10 % der Patienten auf. In seltenen Fällen kannes zu einer hämorrhagischen oder nekrotisierenden Pankreatitis kommen. Vereinzelt wurden tödliche

Verläufe berichtet. Die klinischen Symptome umfassen Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und

Anorexie. Die Amylase- und Lipase-Spiegel im Serum sind in der Regel erhöht, aber können beimanchen Patienten auf Grund einer gestörten Proteinsynthese auch normal sein. Patienten mitschwerer Hypertriglyzeridämie haben ein erhöhtes Risiko, eine akute Pankreatitis zu entwickeln.

Diese Patienten sollten zukünftig nicht mehr mit irgendeinem Asparaginase-Mittel behandelt werden(siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.8).

In seltenen Fällen wurden schwere Beeinträchtigungen der Leberfunktion, darunter Cholestase,

Ikterus, Lebernekrose und Leberversagen mit Todesfolge, beschrieben (siehe Abschnitt 4.8 und 4.5).

Die Leberparameter sollten vor und während der Behandlung mit Asparaginase streng überwachtwerden.

Die Behandlung mit Asparaginase sollte unterbrochen werden, wenn Patienten eine schwere

Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3 x oberer Normwert [ULN]; Transaminasen > 10 x ULN),schwere Hypertriglyzeridämie, Hyperglykämie oder Koagulationsstörungen (z. B.

Sinusvenenthrombose, starke Blutungen) entwickeln.

Allergie und Anaphylaxie

Auf Grund des Risikos für schwere anaphylaktische Reaktionen sollte Asparaginase nicht alsintravenöse Bolus-Injektion gegeben werden.

Ein zuvor erfolgter Intrakutantest oder eine kleine intravenöse Testdosis können verwendet werden.

Beide Maßnahmen erlauben jedoch keine genaue Vorhersage, bei welchen Patienten eine allergische

Reaktion auftreten wird.

Wenn allergische Symptome auftreten, muss die Anwendung von Asparaginase sofort abgebrochenund eine angemessene Behandlung, die Antihistaminika und Corticosteroide einschließen kann,eingeleitet werden.

Koagulationsstörungen

Auf Grund der durch Asparaginase verursachten Hemmung der Proteinsynthese (verminderte

Synthese von Faktor II, V, VII, VIII und IX, von Protein C und S sowie von Antithrombin III[AT III]) können Koagulationsstörungen auftreten, die sich entweder in Form einer Thrombose, einerdisseminierten intravaskulären Gerinnung (DIC) oder als Blutung manifestieren können. Das

Thromboserisiko scheint höher als das Blutungsrisiko zu sein. In Zusammenhang mit der Verwendungvon zentralen Venenkathetern wurden auch symptomatische Thrombosen beschrieben.

Etwa die Hälfte der thrombotischen Ereignisse tritt in den zerebralen Blutgefäßen auf. Es können

Sinusvenenthrombosen auftreten; ischämische Schlaganfälle sind selten.

Ein erworbener oder genetisch bedingter Mangel an physiologischen Koagulationshemmern(Protein C, Protein S, Antithrombin) wird in Zusammenhang mit vaskulären Komplikationen ebenfallsbeschrieben.

Eine häufige Kontrolle der Koagulationsparameter vor und während der Asparaginase-Behandlung istwichtig. Bei erniedrigtem AT III ist sachkundiger Rat einzuholen.

Hyperglykämische Zustände

Asparaginase kann eine Hyperglykämie als Folge der herabgesetzten Insulinproduktion induzieren.

Außerdem kann es die Insulinausschüttung aus den Betazellen des Pankreas verringern und die

Funktion der Insulinrezeptoren beeinträchtigen. Das Syndrom ist im Allgemeinen selbstbegrenzend. Inseltenen Fällen kann es jedoch zu einer diabetischen Ketoazidose kommen. Eine gleichzeitige

Behandlung mit Corticosteroiden trägt zu dieser Wirkung bei. Die Glucosespiegel im Serum und im

Urin sollten regelmäßig kontrolliert und gemäß der klinischen Indikation behandelt werden.

Antineoplastische Mittel

Bei der durch Asparaginase induzierten Tumorzellzerstörung können große Mengen Harnsäurefreigesetzt werden, die zu einer Hyperurikämie führen. Die gleichzeitige Anwendung von anderenantineoplastischen Arzneimitteln trägt zu dieser Wirkung bei. Eine aggressive Alkalisierung des Urinsund die Anwendung von Allopurinol können eine Urat-Nephropathie verhindern.

Glucocorticoide

Bei Kindern mit einem genetischen prothrombotischen Risikofaktor (Faktor V G1691A-Mutationen,

Prothrombin G20210A-Variation, Methylentetrahydrofolat-Reduktase [MTHFR] T677T-Genotyp,erhöhtes Lipoprotein A, Hyperhomocysteinämie) wurde ein höheres Thromboserisiko während der

Induktionstherapie mit Asparaginase und Prednison beobachtet.

Kontrazeptiva

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Asparaginase sowie für 7 Monatenach Abschluss der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmaßnahmen anwenden. Da indirekte

Wechselwirkungen zwischen den Bestandteilen von oralen Kontrazeptiva und Asparaginase nichtganz ausgeschlossen werden können, gelten orale Kontrazeptiva in dieser klinischen Situation alsnicht ausreichend sicher (siehe Abschnitt 4.6).

Philadelphia-Chromosom-positive Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Spectrila bei Patienten, die Philadelphia-Chromosom-positivsind, ist nicht erwiesen.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen für Patienten aller Altersgruppen

Asparaginase-Aktivität

Zum Ausschluss einer beschleunigten Reduktion der Asparaginase-Aktivität kann eine Messung der

Asparaginase-Aktivität im Serum bzw. Plasma durchgeführt werden. Die Aktivität sollte am bestendrei Tage nach der letzten Gabe von Asparaginase, d. h. in der Regel unmittelbar vor Gabe dernächsten Dosis Asparaginase, gemessen werden. Eine niedrige Asparaginase-Aktivität ist häufig mitdem Auftreten von Anti-Asparaginase-Antikörpern begleitet. In diesen Fällen sollte eine Umstellungauf ein anderes Asparaginase-Mittel in Erwägung gezogen werden. Zuvor sollte sachkundiger Rateingeholt werden.

Aufgrund der gestörten Proteinsynthese kommt es bei den mit Asparaginase behandelten Patientensehr häufig zu einer Abnahme des Proteinspiegels (insbesondere von Albumin) im Serum. Da das

Serumprotein wichtig für die Bindungs- und Transportfunktion von manchen Wirkstoffen ist, sollteder Proteinserumspiegel regelmäßig kontrolliert werden.

Hyperammonämie

Bei allen Patienten mit ungeklärten neurologischen Symptomen oder schwerem und längeranhaltendem Erbrechen sollten die Ammoniak-Plasmaspiegel kontrolliert werden. Im Fall einer

Hyperammonämie mit schweren klinischen Symptomen sollten therapeutische und medikamentöse

Maßnahmen zur raschen Senkung der Ammoniak-Plasmaspiegel (wie z. B. Beschränkung der

Eiweißaufnahme und Hämodialyse), zur Umkehr von katabolen Stoffwechselsituationen und zurvermehrten Beseitigung von Stickstoffabbauprodukten ergriffen und sachkundiger Rat eingeholtwerden.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom

Während der Behandlung mit einem Asparaginase-Mittel kann es in seltenen Fällen zum Auftreteneines reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms (RPLS) kommen (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses ist durch reversible Läsionen/Ödeme (mit einer Dauer von wenigen Tagen bis Monaten), dievorwiegend in der hinteren Hirnregion auftreten, gekennzeichnet und in der

Magnetresonanztomographie (MRT) sichtbar. Die Symptome des RPLS schließen grundsätzlich

Hypertonie, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des mentalen Zustandes und akute

Sehstörungen (vorwiegend kortikale Blindheit oder homonyme Hemianopsie) ein. Es ist unklar, ob das

RPLS durch Asparaginase, eine Begleitbehandlung oder die Grunderkrankungen hervorgerufen wird.

Das RPLS wird symptomatisch behandelt, u. a. mit Maßnahmen, die auch zur Behandlung von

Krampfanfällen eingesetzt werden. Ferner kann das Absetzen oder eine Dosisreduktion von begleitendangewendeten Immunsuppressiva notwendig sein. Es sollte sachkundiger Rat eingeholt werden.

Asparaginase kann, da es die Leberfunktion beeinflusst, die Toxizität anderer Arzneimittel erhöhen. Eskann z. B. bei potenziell hepatotoxischen und von in der Leber verstoffwechselten Arzneimitteln zueiner erhöhten Lebertoxizität führen. Des Weiteren kann es die Toxizität von an Plasmaproteinegebundenen Arzneimitteln erhöhen und zu einer veränderten Pharmakokinetik und Pharmakodynamikdieser Arzneimittel führen. Daher ist bei Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, welche über die

Leber verstoffwechselt werden, Vorsicht geboten.

Bei gleichzeitiger Anwendung von potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln und Asparaginase solltendie Leberparameter überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Myelosuppressive Arzneimittel

Während der Behandlung mit Asparaginase enthaltenden Therapieschemata kann es zu einer

Myelosuppression, die möglicherweise alle drei myeloiden Zelllinien (Erythrozyten, Leukozyten,

Thrombozyten) betreffen kann, kommen und es können Infektionen auftreten. Die gleichzeitige

Behandlung mit myelosuppressiven Arzneimitteln und solchen, die bekanntermaßen zu einer

Infektionsanfälligkeit führen, trägt wesentlich zum Auftreten solcher Komplikationen bei und die

Patienten müssen sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Myelosuppression und Infektionenüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Vincristin

Die Toxizität von Vincristin kann zusätzlich zu der von Asparaginase auftreten, wenn beide

Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Daher sollte Vincristin 3 bis 24 Stunden vor der

Anwendung von Asparaginase gegeben werden, um die Toxizität zu minimieren.

Glucocorticoide und/oder Antikoagulanzien

Die gleichzeitige Anwendung von Glucocorticoiden und/oder Antikoagulanzien mit Asparaginasekann das Risiko für eine Veränderung der Koagulationsparameter erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Dies kann eine Blutungsneigung (Antikoagulanzien) oder Thrombose (Glucocorticoide) verstärken.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Antikoagulanzien (z. B. Cumarin, Heparin, Dipyridamol,

Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidale Antiphlogistika) oder Glucocorticoide gleichzeitigangewendet werden.

Methotrexat (MTX)

Die infolge der Asparaginase-induzierten Asparagin-Depletion auftretende Hemmung der

Proteinsynthese bewirkt nachweislich eine Abschwächung der zytotoxischen Wirkung von MTX, daszur Entfaltung seiner antineoplastischen Aktivität eine Zellreplikation benötigt. Dieser Antagonismusist zu beobachten, wenn Asparaginase vor oder gleichzeitig mit Methotrexat gegeben wird.

Andererseits ist die Antitumor-Wirkung von Methotrexat verstärkt, wenn Asparaginase 24 Stundennach der Methotrexat-Behandlung angewendet wird. Dieses Behandlungsschema reduziertnachweislich die gastrointestinalen und hämatologischen Auswirkungen von Methotrexat.

Cytarabin

Labordaten von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit vonhochdosiertem Cytarabin durch die vorherige Anwendung von Asparaginase reduziert wird. Wurde

Asparaginase jedoch nach Cytarabin gegeben, war eine synergistische Wirkung zu beobachten. Diese

Wirkung war bei einem Behandlungsintervall von etwa 120 Stunden am ausgeprägtesten.

Die gleichzeitige Impfung mit Lebendvakzinen erhöht das Risiko für schwerwiegende Infektionen.

Eine Immunisierung mit Lebendvakzinen sollte daher frühestens 3 Monate nach Abschluss derantileukämischen Behandlung erfolgen.

Während der Behandlung mit einer Asparaginase enthaltenden Chemotherapie sowie für 7 Monatenach Abschluss der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden und eine Schwangerschaft vermeiden. Da indirekte Wechselwirkungenzwischen den Bestandteilen von oralen Kontrazeptiva und Asparaginase nicht ganz ausgeschlossenwerden können, gelten orale Kontrazeptiva in dieser klinischen Situation als nicht ausreichend sicher.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte daher eine andere Methode der Empfängnisverhütung außeroralen Kontrazeptiva angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Männer sollten zuverlässige Empfängnisverhütungsmaßnahmen anwenden und darauf hingewiesenwerden, dass sie kein Kind zeugen dürfen, während sie Asparaginase erhalten sowie für 4 Monatenach Abschluss der Behandlung.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Asparaginase bei Schwangeren vor. Eswurden keine Fortpflanzungsstudien an Tieren mit Asparaginase durchgeführt, aber Studien mit

Asparaginase-Mitteln an Mäusen, Ratten, Hühnern und Kaninchen haben embryotoxische undteratogene Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Auf der Grundlage der Ergebnisse vontierexperimentellen Studien und dem Wirkmechanismus von Spectrila darf das Arzneimittel währendder Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der klinische Zustand der Frau eine

Behandlung mit Asparaginase unbedingt erforderlich macht.

Es ist nicht bekannt, ob Asparaginase in die Muttermilch übergeht. Da bei gestillten Säuglingenpotenziell schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollte Spectrila während der Stillzeitabgesetzt werden.

Über die Auswirkungen von Asparaginase auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor.

Spectrila hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, insbesondere auf Grund seiner potenziellen Auswirkungen auf das Nervensystem und den

Gastrointestinaltrakt (siehe Abschnitt 4.8).

Die primäre Toxizität von Asparaginase ist eine Folge immunologischer Reaktionen durch die

Exposition gegenüber dem Bakterienprotein. Die Überempfindlichkeitsreaktionen reichen vonvorübergehendem Hitzegefühl oder Ausschlag und Urtikaria bis hin zu Bronchospasmus, Angioödemund Anaphylaxie.

Darüber hinaus kann die Behandlung mit Asparaginase zu Störungen in Organsystemen führen, die inhohem Maß an der Proteinsynthese beteiligt sind. Eine verringerte Proteinsynthese kann vornehmlichzu Leberfunktionsstörungen, akuter Pankreatitis, verminderter Insulinproduktion mit Hyperglykämie,verringerter Bildung von Blutgerinnungsfaktoren (insbesondere Fibrinogen und Antithrombin III)führen und Blutgerinnungsstörungen (wie Thrombose, Blutungen) zur Folge haben. Weiterhin kanndie Behandlung mit Asparaginase eine verminderte Bildung von Lipoproteinen, die in eine

Hypertriglyzeridämie mündet, nach sich ziehen.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Spectrila sind schwere Überempfindlichkeitsreaktionenwie ein anaphylaktischer Schock (selten), thromboembolische Ereignisse (häufig), akute Pankreatitis(häufig) und schwere Lebertoxizität wie z. B. Ikterus, Lebernekrose, Leberversagen (selten).

Die am häufigsten (sehr häufig) beobachteten Nebenwirkungen von Spectrila sind

Überempfindlichkeitsreaktionen, Hyperglykämie, Hypoalbuminämie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,

Bauchschmerzen, Ödem, Fatigue und Veränderung der Laborparameter (z. B. Transaminasen,

Bilirubin, Blutfette, Koagulationsparameter).

Da Spectrila im Allgemeinen im Rahmen einer Kombinationstherapie mit anderen antineoplastischen

Arzneimitteln angewendet wird, ist die Abgrenzung von den Nebenwirkungen anderer Arzneimitteloft schwierig.

Die folgenden in Tabelle 1 aufgelisteten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Spectrilaan 125 Kindern mit neu diagnostizierter akuter lymphatischer Leukämie zusammengetragen undstammen auch aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen von anderen mittels E. coli gewonnenen

Asparaginase-Mitteln bei Kindern und Erwachsenen.

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeiten sortiert, wobei die häufigste zuerst genannt wird.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden in dieser Tabelle folgende Kategorienzugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1

Systemorganklasse Häufigkeit und Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Nicht bekannt

Erkrankungen Infektionen

Erkrankungen des Blutes und des Häufig

Lymphsystems Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Anämie,

Leukopenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Sehr häufig

Immunsystems Überempfindlichkeit, einschließlich Hitzegefühl, Ausschlag,

Hypotonie, Ödem/Angioödem, Urtikaria, Dyspnoe

Häufig

Überempfindlichkeit, einschließlich Bronchospasmus

Selten

Anaphylaktischer Schock

Endokrine Erkrankungen Sehr selten

Sekundäre Hypothyreose, Hypoparathyreoidismus

Stoffwechsel- und Sehr häufig

Ernährungsstörungen Hyperglykämie, Hypoalbuminämie

Häufig

Hypoglykämie, verminderter Appetit, Gewichtsverlust

Gelegentlich

Hyperurikämie, Hyperammonämie

Selten

Psychiatrische Erkrankungen Häufig

Depression, Halluzination, Verwirrtheit

Systemorganklasse Häufigkeit und Nebenwirkung

Erkrankungen des Häufig

Nervensystems Neurologische Anzeichen und Symptome, einschließlich

Agitiertheit, Schwindelgefühl und Somnolenz

Gelegentlich

Selten

Ischämischer Schlaganfall, reversibles posteriores

Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), Konvulsion,

Bewusstseinsstörungen einschließlich Koma

Sehr selten

Gefäßerkrankungen Häufig

Thrombose, insbesondere kavernöse Sinusthrombose oder tiefe

Venenthrombose, Blutung

Erkrankungen des Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen

Häufig

Selten

Hämorrhagische Pankreatitis, nekrotisierende Pankreatitis,

Parotitis

Sehr selten

Pankreatitis mit Todesfolge, Pankreaspseudozyste

Leber- und Gallenerkrankungen Selten

Leberversagen mit potenziell tödlichem Verlauf, Lebernekrose,

Cholestase, Ikterus

Nicht bekannt

Lebersteatose

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig

Beschwerden am Ödem, Müdigkeit

Verabreichungsort

Häufig

Schmerzen (Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen)

Untersuchungen Sehr häufig

Anstieg der Transaminasen, des Bilirubins und der alkalischen

Phosphatase im Blut, des Cholesterinspiegels im Blut, der

Triglyzeridspiegel im Blut, der Very-Low-Density-Lipoproteine(VLDL), der Lipoprotein-Lipase-Aktivität, des Harnstoff-

Blutspiegels, des Ammoniaks und der Laktatdehydrogenase(LDH) im Blut

Abnahme von Antithrombin III, Fibrinogen, Cholesterin, Low-

Density-Lipoprotein (LDL), Gesamteiweiß im Blut

Häufig

Anstieg von Amylase, Lipase, anormales Elektroenzephalogramm(EEG) (verminderte Alpha-Wellen-Aktivität, erhöhte Theta- und

Delta-Wellen-Aktivität)

Spectrila kann Antikörper verschiedener Immunglobulin-Klassen (IgG, IgM, IgE) induzieren. Diese

Antikörper können klinisch manifeste allergische Reaktionen auslösen, die Enzymaktivitätinaktivieren oder die Elimination von Asparaginase beschleunigen.

Allergische Reaktionen können in Form von Hitzewallungen, Hautausschlag, Schmerzen(Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen und Bauchschmerzen), Hypotonie, Ödem/Angioödem,

Urtikaria, Dyspnoe, Bronchospasmus bis hin zum anaphylaktischen Schock in Erscheinung treten.

Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von allergischen Reaktionen steigt mit der Zahl dergegebenen Dosen; in sehr seltenen Fällen können aber bereits bei der ersten Dosis Asparaginase

Reaktionen auftreten. Die meisten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Asparaginase werdenwährend der anschließenden Behandlungsphasen (Reinduktionsbehandlung, verzögerte

Intensivierung) beobachtet.

In einer klinischen Studie an Kindern mit neu diagnostizierter ALL (Studie MC-ASP.5/ALL) wurdenfolgende allergische Ereignisse mit den angegebenen Häufigkeiten beobachtet (Tabelle 2).

Tabelle 2: Häufigkeiten von allergischen Reaktionen (MC-ASP.5/ALL; Sicherheitsanalyse-

Kollektiv)

Behandlungsgruppe Spectrila Vergleichs-Asparaginase

Anzahl von Patienten 97 101

Allergische Reaktionen innerhalb von 12 Std.nach der Asparaginase-Infusion während der 2 (2,1 %) 5 (5,0 %)

Induktionsbehandlung

Jedes allergische Ereignis* innerhalb von 24 Std.nach der Asparaginase-Infusion während der 16 (16 %) 24 (24 %)

Induktionsbehandlung

*Einschließlich aller allergischen Reaktionen innerhalb von 12 Stunden nach der Asparaginase-Infusion und aller unerwünschten

Ereignisse mit den CTCAE-Begriffen Synkope (Ohnmachtsanfall), Hypotonie, Ausschlag, Hitzewallung, Pruritus, Dyspnoe, Reaktion ander Injektionsstelle oder Luftwegsobstruktion innerhalb von 24 Stunden nach der Asparaginase-Infusion.

Bei keinem der 12 Säuglinge und Kleinkinder im Alter von < 1 Jahr wurden unter der Behandlung mit

Spectrila (Studie MC-ASP.6/INF) allergische Reaktionen beobachtet.

Falls allergische Symptome auftreten, muss die Behandlung mit Spectrila sofort abgebrochen werden(siehe Abschnitt 4.4).

In der Studie an Kindern/Jugendlichen im Alter von 1-18 Jahren mit de novo ALL(Studie MC-ASP.5/ALL) wurden 10 Patienten in der Spectrila-Gruppe (10,3 %) und 9 Patienten inder Vergleichsgruppe (8,9 %) bis zu Tag 33 der Induktionsbehandlung zu mindestens einem Zeitpunktpositiv auf Anti-Asparaginase-Antikörper getestet.

In beiden Gruppen entwickelte ein vergleichbarer Anteil von Patienten Anti-Asparaginase-Antikörpervor dem Beginn der Post-Induktionsbehandlungsphase (Spectrila 54,6 % vs. E. coli-Asparaginase(Vergleichsarzneimittel) 52,5 %). Der Großteil der Anti-Asparaginase-Antikörper entwickelte sich indem Zeitraum zwischen der letzten Asparaginase-Infusion an Tag 33 und dem Beginn der Post-

Induktionsbehandlung an Tag 79.

Keine Anti-Asparaginase-Antikörper wurden dagegen bei den 12 Säuglingen und Kleinkindern< 1 Jahr während der Behandlung mit Spectrila (Studie MC-ASP.6/INF) nachgewiesen.

Es gibt Meldungen über vorübergehende sekundäre Hypothyreosen, die wahrscheinlich durch eine

Abnahme von Thyroxin-bindendem Globulin im Serum verursacht wurden, die auf die Asparaginase-induzierte Hemmung der Proteinsynthese zurückzuführen ist.

Auf Grund der beeinträchtigten Proteinsynthese kommt es bei Patienten, die mit Asparaginasebehandelt werden, sehr häufig zu einer Abnahme des Serumproteinspiegels (insbesondere von

Albumin) (siehe Abschnitt 4.4). Als Folge der Hypoalbuminämie können Ödeme auftreten.

Dyslipidämie

Leichte bis mittelschwere Veränderungen der Blutfettwerte (z. B. erhöhte oder erniedrigte

Cholesterinwerte, erhöhte Triglyzeridwerte, erhöhte VLDL-Fraktion und erniedrigtes LDL, erhöhte

Lipoprotein-Lipase-Aktivität) sind bei Patienten, die mit Asparaginase behandelt werden, sehr häufigzu beobachten; diese Veränderungen bleiben in den meisten Fällen ohne klinische Symptome. Einegleichzeitige Behandlung mit Glucocorticoiden könnte ein weiterer Einflussfaktor sein. In seltenen

Fällen wurde jedoch über eine schwere Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride > 1.000 mg/dl) berichtet,die das Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis erhöht. Eine mit Asparaginase assoziierte

Hyperlipidämie sollte entsprechend dem Schweregrad der Störung und den klinischen Symptomenbehandelt werden.

Hyperammonämie

Bei Patienten, die nach Asparaginase enthaltenden Therapieschemata behandelt wurden, wurdegelegentlich über eine Hyperammonämie berichtet, insbesondere bei zusätzlich bestehenden

Leberfunktionsstörungen. In sehr seltenen Fällen wurde über eine schwere Hyperammonämieberichtet, die neurologische Störungen wie Krampfanfälle und Koma induzieren kann.

Hyperglykämie und Hypoglykämie

Veränderungen der endokrinen Funktion des Pankreas sind während der Behandlung mit Asparaginasesehr häufig zu beobachten und äußern sich überwiegend als Hyperglykämie. Diese Ereignisse sindmeist vorübergehend.

In seltenen Fällen wurde über eine diabetische Ketoazidose berichtet.

Eine meist ohne klinische Symptome ablaufende Hypoglykämie wurde bei Patienten, die mit

Asparaginase behandelt wurden, häufig beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Reaktion führt,ist nicht bekannt.

Zu den Nebenwirkungen, die das Zentralnervensystem betreffen und bei Patienten beobachtet wurden,die mit Asparaginase enthaltenden Therapieschemata behandelt wurden, gehören EEG-

Veränderungen, Krampfanfälle, Schwindelgefühl, Somnolenz, Koma und Kopfschmerzen.

Die Ursachen dieser Erkrankungen des Nervensystems sind unklar. Hyperammonämie und

Sinusvenenthrombose müssen ggf. ausgeschlossen werden.

In seltenen Fällen wurde während der Behandlung mit Asparaginase enthaltenden Therapieschemataein RPLS beobachtet.

Übelkeit und Erbrechen werden bei Patienten, die mit Asparaginase enthaltenden Therapieschematabehandelt werden, sehr häufig beobachtet, sind aber meist nur leichter Natur. Anorexie,

Appetitlosigkeit, Bauchkrämpfe, Durchfall und Gewichtsverlust wurden ebenfalls beschrieben.

Eine akute Pankreatitis entwickelte sich bei weniger als 10 % der Patienten. In seltenen Fällen kann eszu einer hämorrhagischen oder nekrotisierenden Pankreatitis kommen. Vereinzelt wurde auch übertödliche Verläufe berichtet. In der Fachliteratur sind einige wenige Fälle von Asparaginase-induzierter

Parotitis beschrieben.

Zur Sicherheit von Spectrila bei Säuglingen und Kleinkindern < 1 Jahr liegen nur begrenzte Daten vor.

Erwachsene und andere besondere Patientengruppen

Qualitativ wurden die gleichen Asparaginase-induzierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei

Erwachsenen und Kindern beobachtet; von einigen dieser Nebenwirkungen (z. B.

thromboembolischen Ereignissen) ist allerdings bekannt, dass sie bei erwachsenen Patienten häufigerauftreten als bei Kindern und Jugendlichen.

Auf Grund der bei Patienten im Alter von > 55 Jahren häufigeren Begleiterkrankungen wie z. B.

Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen vertragen diese Patienten die Behandlung mit

Asparaginase in der Regel schlechter als Kinder und Jugendliche.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurde bisher über keinen Fall einer Überdosierung von Asparaginase mit klinischen Symptomenberichtet. Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel; andere antineoplastische Mittel, ATC-

Code: L01XX02

Asparaginase hydrolysiert Asparagin zu Asparaginsäure und Ammoniak. Im Gegensatz zu gesunden

Zellen haben lymphoblastische Tumorzellen eine sehr begrenzte Kapazität für die Asparagin-

Synthese, weil die Expression von Asparagin-Synthetase signifikant reduziert ist. Daher benötigendiese Zellen Asparagin, das durch Diffusion aus dem extrazellulären Umfeld bezogen wird. Als Folgeder Asparaginase-induzierten Asparagin-Depletion im Serum ist die Proteinsynthese in denlymphoblastischen Tumorzellen gestört, während gesunde Zellen davon meist verschont bleiben.

Asparaginase kann auch für gesunde, sich rasch teilende Zellen toxisch sein, die zu einem gewissen

Grad auch von der exogenen Asparagin-Versorgung abhängig sind.

Auf Grund des Asparagin-Konzentrations-Gefälles zwischen dem extravaskulären und demintravaskulären Raum kommt es anschließend auch zu einer Abnahme der Asparagin-Spiegel in denextravaskulären Räumen wie z. B. im Liquor.

In einer klinischen Prüfung an Kindern mit de novo ALL (Studie MC-ASP.4/ALL) wurde gezeigt,dass die durchschnittlichen Asparagin-Konzentrationen im Serum unmittelbar nach dem Ende der

Infusion von Asparaginase von Konzentrationen von ca. 40 µM vor der Behandlung auf Werte unterder Nachweisgrenze der verwendeten bioanalytischen Methode (< 0,5 µM) absanken. Die mittleren

Asparagin-Konzentrationen im Serum blieben unter 0,5 µM ab unmittelbar nach dem Ende der ersten

Infusion von Asparaginase bis mindestens drei Tage nach der letzten Infusion. Danach stiegen die

Asparagin-Serumspiegel wieder an und normalisierten sich innerhalb von 1-3 Wochen.

Neben Asparagin kann die Asparaginase auch die Aminosäure Glutamin in Glutaminsäure und

Ammoniak spalten, jedoch mit wesentlich geringerer Effizienz. Klinische Studien mit Asparaginasehaben gezeigt, dass die Glutaminspiegel nur mäßig beeinflusst werden und eine sehr großeinterindividuelle Variabilität besteht. Unmittelbar nach dem Ende der Infusion von Asparaginasenahmen die Glutamin-Serumspiegel um maximal 50 % gegenüber den Werten vor der Behandlung,die bei ca. 400 µM lagen, ab, kehrten aber rasch und innerhalb weniger Stunden wieder zu den

Normalwerten zurück.

Studien an Kindern/Jugendlichen im Alter von 1-18 Jahren mit de novo ALL

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Spectrila wurde im Rahmen einer randomisierten, doppelblindenklinischen Studie (Studie MC-ASP.5/ALL, die auf das ALL-Behandlungsprotokoll DCOG ALL10aufbaut) an 199 Kindern/Jugendlichen im Alter von 1-18 Jahren mit de novo ALL getestet. Dabeiwurde Spectrila mit einer nativen mittels E. coli gewonnenen Asparaginase (Vergleichsarzneimittel)verglichen. Die Patienten erhielten 5.000 E/m² Asparaginase (Spectrila versus eine aus E. coligewonnene Referenz-Asparaginase) an den Tagen 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 und 33 der

Induktionsbehandlung. Nach der Induktionsbehandlung setzten die Patienten ihre Behandlung mit

Chemotherapieschemata fort, die weitere Behandlungen mit Asparaginasen einschlossen.

Der primäre Endpunkt war die Rate von Patienten mit vollständiger Asparagin-Depletion im Serum(definiert als Asparagin-Serumspiegel unter der Nachweisgrenze (< 0,5 µM) zu allen Messzeitpunktenvon Tag 12 bis Tag 33) während der Induktionsbehandlung. Das Ziel der Studie war der Nachweis der

Nichtunterlegenheit von Spectrila gegenüber dem Vergleichsarzneimittel E. coli-Asparaginase im

Hinblick auf den primären Endpunkt.

Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst:

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse (MC-ASP.5/ALL; vollständiges Analyseset)

Behandlungsgruppe Spectrila Vergleichs-Asparaginase

Anzahl der Patienten 98 101

Vollständige Asparagin-Depletion im Serum

Ja 93 (94,9 %) 95 (94,1 %)

Nein 2 (2,0 %) 2 (2,0 %)

Nicht auswertbar 3 (3,1 %) 4 (4,0 %)

Unterschied (95 % KIa); p-Wertb 0,8 % (-6,25 %; 8,04 %); p = 0,0028

Vollständige Asparagin-Depletion im Liquor

Jac 82 (83,7 %) 88 (87,1 %)

Nein 1 (1,0 %) 6 (5,9 %)

Nicht auswertbar 15 (15,3 %) 7 (6,9 %)

Unterschied (95 % KIa) -3,5 % (-13,67 %; 6,58 %)

Vollremissionsrate am Ende der Induktionsbehandlung

Ja 90 (91,8 %) 97 (96,0 %)

Nein 2 (2,0 %) 2 (2,0 %)

Nicht auswertbar/nicht bekannt 6 (6,1 %) 2 (2,0 %)

Unterschied (95 % KIa) -4,2 % (-11,90 %; 2,81 %)

MRD-Status am Ende der Induktionsbehandlung

MRD-negativ 29 (29,6 %) 32 (31,7 %)

MRD-positiv 63 (64,3 %) 60 (59,4 %)

Nicht auswertbar/nicht bekannt 6 (6,1 %) 9 (8,9 %)

Unterschied (95 % KIa) -2,1 % (-14,97 %; 10,84 %)

KI = Konfidenzintervall; MRD (minimal residual disease) = minimale Resterkrankunga Unbedingtes exaktes Konfidenzintervall nach Chan und Zhangb Unbedingter exakter Test auf Nichtunterlegenheit für binomiale Unterschiede auf der Grundlage von eingeschränkten maximalen

Wahrscheinlichkeitsschätzungenc Patienten wurden als Responder betrachtet, wenn die Asparagin-Werte im Liquor am 33. Prüfplan-Tag unter der Nachweisgrenzelagen.

Während der Induktionsbehandlung wurden für Asparaginase typische unerwünschte

Arzneimittelwirkungen wie erhöhte Leberenzyme/erhöhtes Bilirubin (≥ CTCAE Grad III: 44,3 % vs.39,6 %), Blutung oder Thromboembolie (≥ CTCAE Grad II: 2,1 % vs. 4,0 %) und Neurotoxizität(≥ CTCAE Grad III: 4,1 % vs. 5,9 %) in beiden Gruppen (Spectrila versus Vergleichsarzneimittel) mitvergleichbaren Häufigkeiten beobachtet.

Studie an Kleinkindern mit de novo ALL

In einer unkontrollierten klinischen Studie (Studie MC-ASP.6/INF) wurden 12 Kleinkinder (medianes

Alter [Bereich] zum Zeitpunkt der ersten Infusion: 6 Monate [0,5-12,2 Monate]) mit de novo ALL im

Rahmen des INTERFANT-06-Protokolls mit Spectrila behandelt. Die Patienten erhielten

Asparaginase in einer Dosis von 10.000 E/m², angepasst an das aktuelle Alter des Patienten zum

Zeitpunkt der Behandlung (< 6 Monate: 6.700 E/m²; 6-12 Monate: 7.500 E/m²; > 12 Monate:10.000 E/m²) an den Tagen 15, 18, 22, 25, 29 und 33 der Induktionsbehandlung. Eine vollständige

Asparagin-Depletion im Serum trat bei 11 von 12 Patienten (92 %) auf. Alle 12 Patienten (100 %)befanden sich nach der Induktionsbehandlung in Vollremission (CR = complete remission).

Die pharmakokinetischen Parameter von Spectrila wurden bei 7 erwachsenen Patienten nachintravenöser Infusion von 5.000 E/m² bestimmt.

Asparaginase wird im Gastrointestinaltrakt nicht resorbiert und muss deshalb intravenös gegebenwerden.

Asparaginase wird hauptsächlich im Intravasalraum verteilt. Das mittlere (Standardabweichung, SD)

Verteilungsvolumen im Steady-State (Vdss) betrug 2,47 l (0,45 l).

Asparaginase scheint die Blut-Hirn-Schranke in keinen messbaren Mengen zu passieren.

Die medianen (Bereich) maximalen Serumkonzentrationen von Asparaginase-Aktivität betrugen2.324 E/l (1.625-4.819 E/l). Der Peak (Cmax) der Asparaginase-Aktivität im Serum wurde mit einer

Verzögerung von etwa 2 Stunden nach Infusionsende erreicht.

Nach mehrmaliger Gabe von Asparaginase in einer Dosis von 5.000 E/m² jeden dritten Tag lagen dietiefsten Asparaginase-Aktivitätsspiegel im Serum zwischen 108 und 510 E/l.

Die Metabolisierung von Asparaginase ist nicht bekannt, aber man geht davon aus, dass ein Abbauinnerhalb des retikulohistiozytären Systems und durch Serumproteasen erfolgt.

Die mittlere (± SD) terminale Halbwertszeit (Eliminations-Halbwertszeit) der Asparaginase-Aktivitätim Serum betrug 25,8 ± 9,9 h, mit einem Bereich zwischen 14,2 und 44,2 h.

In klinischen Studien mit Asparaginase wurden bei den meisten Patienten Tiefstwerte der

Asparaginase-Aktivität im Serum von über 100 E/l erzielt, die fast immer mit einer vollständigen

Asparagin-Depletion im Serum und Liquor korrelierten. Selbst bei den wenigen Patienten, bei denendie Tiefstwerte der Asparaginase-Aktivität im Serum bei 10-100 E/l lagen, trat in der Regel einevollständige Asparagin-Depletion im Serum und Liquor auf.

Die pharmakokinetischen Parameter nach der Anwendung von 5.000 E/m2 Spectrila wurden bei14 Kindern/Jugendlichen (Alter 2-14 Jahre) mit de novo ALL (Studie MC-ASP.4/ALL) untersucht.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter von Spectrila bei 14 Kindern/Jugendlichen

Parameter Median (Bereich)

Fläche unter der Kurve (AUC0-72h) 60.165 (38.627-80.764) E*h/l

Maximale Serumkonzentration (Cmax) 3.527 (2.231-4.526) E/l

Zeit bis Cmax 0 (0-2) h

Halbwertszeit 17,33 (12,54-22,91) h

Gesamtclearance 0,053 (0,043-0,178) l/h

Verteilungsvolumen 0,948 (0,691-2,770) l

Die medianen Tiefstwerte der Asparaginase-Serumaktivität wurden bei 81 Kindern/Jugendlichen mitde novo ALL drei Tage nach der Infusion von Asparaginase (unmittelbar vor Gabe der nächsten

Dosis) während der Induktionsbehandlung bestimmt und reichten von 168 bis 184 E/l(Studie MC-ASP.5/ALL).

Die Tiefstwerte der Serumaktivität wurden bei 12 Kleinkindern (Altersbereich von der Geburt bis1 Jahr) mit de novo ALL (Studie MC-ASP.6/INF) bestimmt. Die Medianwerte (Bereich) für die

Tiefstwerte der Asparaginase-Aktivität im Serum an den Tagen 18, 25 und 33 betrugen209 (42-330) E/l, 130 (6-424) E/l bzw. 32 (1-129) E/l. Der niedrigere mediane Aktivitätswert an

Tag 33 im Vergleich zu den beiden vorherigen Messungen war teilweise auf die Tatsachezurückzuführen, dass diese letzte Serumprobe erst 4 Tage nach der letzten Asparaginase-Infusiongenommen wurde und nicht nach drei Tagen wie in den anderen Fällen.

Präklinische Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Sicherheitspharmakologie bei der

Ratte ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, außer einer leichten, abersignifikanten saluretischen Wirkung bei Dosen, die unter der empfohlenen Dosis für Patienten mit

ALL lagen. Darüber hinaus waren der pH-Wert des Urins und das relative Gewicht der Nieren nach

Dosen, die als in ausreichendem Maß über der maximalen Humandosis liegend eingestuft wurden,erhöht, was auf eine geringe klinische Relevanz dieser Befunde für die klinische Anwendunghindeutet.

Die veröffentlichten Daten zu Asparaginase belegen ein vernachlässigbar geringes mutagenes,klastogenes und kanzerogenes Potenzial von Asparaginase.

Asparaginase verursachte in Dosen, die ähnlich hoch oder höher als die für die klinische Anwendungvorgeschlagenen (auf Basis von E/m²) sind, bei einer Reihe von Spezies wie Maus, Ratte und/oder

Kaninchen einen Anstieg der Inzidenz von Missbildungen (einschließlich solcher, die das

Zentralnervensystem, das Herz und das Skelettsystem betreffen) sowie Todesfälle unter den Feten.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung wurde für 2 Tage bei 2 °C - 8 °Cnachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofortverwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zur Anwendung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nichtüberschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

20-ml-Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I), verschlossen mit einem Butylgummi-Stopfen,

Aluminium-Siegel und Flip-Off-Schnappdeckel aus Kunststoff, die 10.000 Einheiten Asparaginaseenthält.

Eine Packung enthält entweder 1 oder 5 Durchstechflaschen. Es werden möglicherweise nicht alle

Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Zum Lösen des Pulvers sind 3,7 ml Wasser für Injektionszwecke mit einer Injektionsspritze vorsichtiggegen die Innenwand der Durchstechflasche zu spritzen (nicht direkt auf oder in das Pulver spritzen).

Der Inhalt der Durchstechflasche wird durch langsames Schwenken aufgelöst (Schaumbildung durch

Schütteln muss vermieden werden). Die rekonstituierte Lösung kann leicht opalisierend sein.

Die berechnete Menge von Asparaginase ist in 50 bis 250 ml isotonischer Natriumchloridlösung für

Infusionszwecke noch weiter zu verdünnen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 622880 Wedel

Deutschland

Tel.: +49 4103 8006-0

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E-Mail: contact@medac.de

EU/1/15/1072/001

EU/1/15/1072/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Januar 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. September 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.