SPECTRILA 10000UI pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Spectrila 10000 U pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon de pulbere conţine asparaginază* 10000 unităţi.

După reconstituire, fiecare ml de soluție conține asparaginază 2500 unități.

O unitate (U) este definită drept cantitatea de enzimă necesară pentru eliberarea a un µmol de amoniac pe minut la pH 7,3 şi 37 °C.

*Produsă pe celule de Escherichia coli, prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă.

Spectrila este indicat drept componentă a tratamentului antineoplazic combinat pentru tratamentul leucemiei acute limfoblastice (LAL) la copii şi adolescenţi de la naştere până la 18 ani şi la adulţi.

Spectrila trebuie prescris şi administrat de către medici şi personal din domeniul sănătăţii medical cu în administrarea medicamentelor antineoplazice. Acesta trebuie administrat numai într-un cadru spitalicesc în care este disponibil echipament adecvat de resuscitare.

Spectrila se utilizează, de obicei, ca parte a protocoalelor de chimioterapie combinată cu alte medicamente antineoplazice (vezi şi pct. 4.5).

Adulţi şi copii și adolescenți cu vârsta mai mare de 1 an

Doza intravenoasă recomandată de asparaginază este de 5000 unităţi pe metru pătrat (U/m²) de suprafaţă corporală, cu administrare o dată la trei zile.

Tratamentul poate fi monitorizat pe baza nivelului minim de activitate a asparaginazei în ser, măsurat la trei zile după administrarea Spectrila. Dacă valorile activităţii asparaginazei nu ating valorile ţintă, poate fi luată în considerare trecerea la un medicament diferit care conține asparaginază (vezi pct. 4.4).

Copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 12 luni

Pe baza unor date limitate, doza recomandată la sugari este următoarea:

- vârsta mai mică de 6 luni: 6700 U/m² suprafaţă corporală,

- vârsta 6-12 luni: 7500 U/m² suprafaţă corporală.

Datele privind eficacitatea şi siguranţa Spectrila la adulţi sunt limitate.

Datele privind eficacitatea şi siguranţa Spectrila în fazele de tratament post-inducţie sunt foarte limitate.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Cu toate acestea, Spectrila nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Sunt disponibile date limitate privind tratamentul pacienţilor cu vârsta mai mare de 65 ani.

Spectrila este indicat pentru administrare numai prin perfuzie intravenoasă.

Cantitatea zilnică de Spectrila necesară pentru un pacient poate fi diluată într-un volum final de 50-250 ml clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) soluţie perfuzabilă. Soluţia diluată de asparaginază poate fi perfuzată pe o durată de 0,5-2 ore.

Asparaginaza nu trebuie administrată ca doză în bolus.

* Hipersensibilitate la substanţa activă, la orice medicament care conține asparaginază nativ (nepegilat) pe E. coli sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Pancreatită.

* Insuficienţă hepatică severă (bilirubină > 3 ori limita superioară a normalului [LSN]; transaminaze > 10 ori LSN).

* Coagulopatie preexistentă cunoscută (de exemplu hemofilie).

* Antecedente de pancreatită, hemoragie severă sau tromboză severă la tratamentul anterior cu asparaginază.

Pentru avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Informații generale și monitorizare

Următoarele situaţii potenţial letale pot apărea în cursul tratamentului cu asparaginază la pacienţii din toate grupele de vârstă:

* pancreatită acută,

* hepatotoxicitate,

* anafilaxie,

* tulburări de coagulare, inclusiv tromboză simptomatică asociată cu utilizarea cateterelor venoase centrale,

* afecţiuni hiperglicemice.

Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie determinate valorile bilirubinei, transaminazelor hepatice şi ale parametrilor de coagulare (de exemplu timp de tromboplastină parţial [PTT], timp de protrombină [PT], antitrombină III şi fibrinogen).

După administrarea oricărui medicament care conține asparaginază, se recomandă monitorizarea atentă a bilirubinei, transaminazelor hepatice, glicemiei/glucozei urinare, parametrilor de coagulare (de exemplu PTT, PT, antitrombină III, fibrinogen şi D-dimeri), amilazei, lipazei, trigliceridelor şi a colesterolului.

Tratamentul cu asparaginază trebuie încetat la pacienţii care dezvoltă pancreatită acută. Pancreatita acută a apărut la mai puţin de 10 % din pacienţi. În cazuri rare, apare pancreatită hemoragică sau necrozantă. Au existat raportări izolate de deces. Simptomele clinice includ durere abdominală, greaţă, vărsături şi anorexie. Valorile amilazei şi lipazei plasmatice sunt de obicei crescute, deşi la unii pacienţi pot fi normale, pe seama afectării sintezei proteinelor. Pacienţii cu hipertrigliceridemie severă au un risc sporit de a dezvolta pancreatită acută.

Continuarea tratamentului cu orice asparaginază nu este indicată la aceşti pacienţi (vezi şi pct. 4.3 şi 4.8).

În cazuri rare, a fost descrisă o afectare hepatică severă, inclusiv colestază, icter, necroză hepatică şi insuficienţă hepatică soldate cu deces (vezi pct. 4.8 și pct. 4.5). Parametrii hepatici trebuie monitorizaţi cu atenţie anterior şi pe durata tratamentului cu asparaginază.

Tratamentul cu asparaginază trebuie întrerupt dacă pacienţii dezvoltă insuficienţă hepatică severă [bilirubină > 3 ori limita superioară a normalului (LSN); transaminaze > 10 ori LSN], hipertrigliceridemie severă, hiperglicemie sau tulburare de coagulare (de exemplu tromboză a sinusurilor venoase, hemoragie severă).

Alergie şi anafilaxie

Din cauza riscului de reacţii anafilactice severe, asparaginaza nu trebuie administrată ca injecţie intravenoasă în bolus.

Se poate utiliza un test intracutanat prealabil sau o doză intravenoasă mică, de probă. Niciuna dintre cele două proceduri nu permite, însă, prognosticarea precisă a pacienţilor care vor manifesta o reacţie alergică.

Dacă apar simptome alergice, administrarea asparaginazei trebuie întreruptă imediat şi trebuie administrat tratamentul adecvat, care poate include antihistaminice şi corticosteroizi.

Pe fondul inhibării sintezei proteinelor [niveluri reduse ale sintezei factorilor II, V, VII, VIII şi IX, proteinelor C şi S, antitrombinei III (AT III)] cauzate de asparaginază, pot apărea tulburări de coagulare, care se pot manifesta ca tromboză, coagulare intravasculară diseminată (CID) sau hemoragie. Riscul de tromboză pare a fi mai mare decât cel de hemoragie. Au fost descrise şi tromboze simptomatice asociate cu utilizarea cateterelor venoase centrale.

Aproximativ jumătate din evenimentele trombotice sunt localizate în vasele cerebrale. Poate apărea tromboza sinusurilor venoase. Accidentele vasculare cerebrale ischemice sunt rare.

Valorile scăzute ale inhibitorilor fiziologici ai coagulării (proteina C, proteina S, antitrombina), dobândite sau determinate genetic, sunt de asemenea descrise în asociere cu complicaţiile vasculare.

Evaluarea frecventă a parametrilor de coagulare este importantă anterior şi în cursul tratamentului cu asparaginază. Trebuie solicitat sfatul experţilor în cazurile în care valorile AT III sunt scăzute.

Afecţiuni hiperglicemice

Asparaginaza poate induce hiperglicemie, drept consecinţă a producţiei scăzute de insulină.

Suplimentar, aceasta poate reduce secreţia de insulină a celulelor β pancreatice şi afecta funcţia receptorilor insulinei. Sindromul este, în general, autolimitat. Cu toate acestea, în cazuri rare poate determina cetoacidoză diabetică. Tratamentul concomitent cu corticosteroizi contribuie la acest efect.

Concentrațiile glucozei plasmatice şi urinare trebuie monitorizate cu regularitate şi gestionate după cum este indicat din punct de vedere clinic.

Medicamente antineoplazice

Distrugerea celulelor tumorale indusă de asparaginază poate elibera cantităţi mari de acid uric, determinând hiperuricemie. Administrarea concomitentă a altor medicamente antineoplazice contribuie la acest efect. Alcalinizarea agresivă a urinei şi utilizarea de alopurinol pot preveni nefropatia urică.

S-a observat un risc crescut de tromboză în timpul tratamentului de inducţie cu asparaginază şi prednison la copiii și adolescenții cu un factor de risc genetic protrombotic (mutaţii G1691A ale factorului V, varianta G20210A protrombinică, genotipul T677T al metilentetrahidrofolat reductazei [MTHFR], concentrații crescute de lipoproteină A, hiperhomocisteinemie).

Contraceptive

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu asparaginază şi timp de 7 luni după finalizarea tratamentului. Întrucât nu poate fi exclusă o interacţiune indirectă între componentele contraceptivelor orale şi asparaginază, contraceptivele orale nu sunt considerate suficient de sigure într-o astfel de situaţie clinică (vezi pct. 4.6).

Pacienţi cu status pozitiv al cromozomului Philadelphia

Eficacitatea şi siguranţa Spectrila nu au fost stabilite la pacienţii cu status pozitiv al cromozomului

Philadelphia.

Examene de control recomandate pentru pacienţii din toate grupele de vârstă

Activitatea asparaginazei

Măsurarea gradului de activitate a asparaginazei în ser sau plasmă poate fi întreprinsă pentru a exclude reducerea accelerată a activităţii asparaginazei. Valorile trebuie să fie, preferabil, măsurate la trei zile după ultima administrare a asparaginazei, adică, de obicei, chiar înainte de administrarea următoarei doze de asparaginază. Gradele mici ale activităţii asparaginazei sunt adeseori însoţite de apariţia anticorpilor antiasparaginază. În astfel de cazuri, trebuie avută în vedere schimbarea tratamentului la un alt medicament care conține asparaginază. Trebuie solicitat în prealabil sfatul experţilor.

Drept rezultat al afectării sintezei proteinelor, concentrațiile proteinelor plasmatice (în special ale albuminei) scad foarte frecvent la pacienţii trataţi cu asparaginază. Deoarece proteinele plasmatice sunt importante pentru funcţia de legare şi transport a anumitor substanţe active, concentrațiile proteinelor plasmatice trebuie monitorizate cu regularitate.

Hiperamoniemie

Concentraţiile plasmatice de amoniac trebuie determinate la toţi pacienţii cu simptome neurologice neexplicate sau severe şi vărsături prelungite. În caz de hiperamoniemie cu simptome clinice severe, trebuie iniţiate măsuri terapeutice şi farmacologice care reduc rapid concentraţiile plasmatice de amoniac (de exemplu restricţia proteinelor şi hemodializă), care contracarează stările catabolice şi care sporesc eliminarea deşeurilor de azot şi trebuie solicitat sfatul expertului.

Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă

Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) poate apărea în rare cazuri în cursul tratamentului cu orice asparaginază (vezi pct. 4.8). Acest sindrom este caracterizat la examenul de imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM) prin leziuni/edem reversibile (între câteva zile şi câteva luni), în principal în regiunea posterioară a creierului. Simptomele SLPR includ în esenţă hipertensiune arterială, crize convulsive, cefalee, modificări ale stării mintale şi afectare acută a vederii (în principal cecitate corticală şi hemianopsie omonimă). Este neclar dacă SLPR este cauzat de asparaginază, tratamentul concomitent sau bolile subiacente.

SLPR se tratează simptomatic, incluzând măsurile pentru tratamentul oricăror crize convulsive. Poate fi necesară întreruperea sau reducerea dozei medicamentelor imunosupresoare administrate concomitent. Trebuie solicitat sfatul experţilor.

Asparaginaza poate spori toxicitatea altor medicamente prin efectul său asupra funcţiei hepatice, de exemplu hepatotoxicitate crescută la administrarea de medicamente potenţial hepatotoxice, toxicitate crescută a medicamentelor metabolizate de către ficat sau care se leagă de proteinele plasmatice şi modificarea farmacocineticii şi farmacodinamicii medicamentelor care se leagă de proteinele plasmatice. Prin urmare, trebuie procedat cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează alte medicamente metabolizate de către ficat.

Parametrii hepatici trebuie monitorizaţi atunci când se administrează medicamente potenţial hepatotoxice concomitent cu asparaginaza (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Medicamente mielosupresoare

În cursul tratamentului cu scheme terapeutice care conţin asparaginază poate apărea mielosupresie, care este posibil să afecteze toate cele trei linii celulare mieloide (eritrocite, leucocite, trombocite), şi pot apărea infecţii. Tratamentul concomitent cu medicamente mielosupresoare şi cele cunoscute a cauza infecţii sunt factori contribuitori majori şi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor şi simptomelor de mielosupresie şi infecţie (vezi pct. 4.8).

Vincristină

Toxicitatea vincristinei poate fi aditivă cu cea a asparaginazei, în cazul administrării concomitente a ambelor medicamente. Prin urmare, vincristina trebuie administrată cu 3 până la 24 ore înainte de administrarea asparaginazei, pentru a reduce la minimum toxicitatea.

Glucocorticoizi şi/sau anticoagulante

Utilizarea concomitentă de glucocorticoizi şi/sau anticoagulante cu asparaginază poate creşte riscul unei modificări a parametrilor de coagulare (vezi pct. 4.4).

Aceasta poate favoriza tendinţa de hemoragie (anticoagulante) sau tromboză (glucocorticoizi). Prin urmare, este necesară prudenţă la administrarea concomitentă de medicamente anticoagulante (de exemplu cumarina, heparina, dipiridamolul, acidul acetilsalicilic sau antiinflamatoarele nesteroidiene) sau de glucocorticoizi.

Metotrexat (MTX)

S-a arătat că inhibarea sintezei proteinelor secundar depleţiei asparaginei indusă de asparaginază atenuează efectul citotoxic al MTX, care necesită replicarea celulară pentru activitatea sa antineoplazică. Acest antagonism se observă la administrarea asparaginazei anterior sau concomitent cu metrotrexatul. În mod contrar, efectele antitumorale ale metotrexatului sunt potenţate la administrarea asparaginazei la 24 ore după tratamentul cu metotrexat. S-a arătat că această schemă reduce efectele gastro-intestinale şi hematologice ale metotrexatului.

Citarabină

Datele de laborator in vitro şi in vivo indică faptul că eficacitatea citarabinei în doză mare este redusă de administrarea anterioară de asparaginază. Cu toate acestea, la administrarea asparaginazei după citarabină, s-a observat un efect sinergic. Acest efect a fost cel mai pronunţat la un interval de tratament de aproximativ 120 ore.

Imunizarea concomitentă cu vaccinuri vii creşte riscul de infecţie severă. Prin urmare, imunizarea cu vaccinuri vii trebuie efectuată la cel puţin 3 luni după finalizarea cursului de tratament antileucemic.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace şi să evite sarcina în timpul unui tratament de chimioterapie care conţine asparaginază şi timp de 7 luni după finalizarea tratamentului. Întrucât nu poate fi exclusă o interacţiune indirectă între componentele contraceptivelor orale şi asparaginază, contraceptivele orale nu sunt considerate suficient de sigure într-o astfel de situaţie clinică. Trebuie utilizată o metodă diferită de contraceptivele orale la femeile aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 4.4).

Bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace şi să fie sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul administrării asparaginazei şi timp de 4 luni după finalizarea tratamentului.

Datele provenite din utilizarea asparaginazei la femeile gravide sunt inexistente. Nu s-au efectuat studii cu asparaginază privind funcţia de reproducere la animale, însă studiile cu medicamente care conțin asparaginază efectuate la şoareci, şobolani, găini şi iepuri au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor efectuate la animale şi a mecanismului său de acţiune, Spectrila nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care afecţiunea clinică a femeii impune tratamentul cu asparaginază.

Nu se cunoaşte dacă asparaginaza se excretă în laptele uman. Întrucât pot apărea reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, administrarea Spectrila trebuie întreruptă în timpul alăptării.

Nu sunt disponibile date privind efectul asparaginazei asupra fertilităţii la om.

Spectrila are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, mai ales prin efectele sale potenţiale asupra sistemelor nervos şi gastro-intestinal (vezi pct. 4.8).

Toxicitatea primară a asparaginazei decurge din reacţiile imunologice cauzate de expunerea la proteina bacteriană. Reacţiile de hipersensibilitate acoperă o plajă de la hiperemie facială tranzitorie sau erupţie cutanată tranzitorie şi urticarie la bronhospasm, angioedem şi anafilaxie.

În plus, tratamentul cu asparaginază poate determina perturbări ale sistemelor şi organelor care prezintă un nivel mare al sintezei proteinelor. Gradul scăzut al sintezei proteinelor poate determina predominant afectare hepatică, pancreatită acută, producţie scăzută de insulină cu hiperglicemie, producţie scăzută de factori coagulanţi (în special fibrinogen şi antitrombină III) ce cauzează tulburări de coagulare (tromboză, hemoragie) şi producţie scăzută de lipoproteine ce determină hipertrigliceridemie.

Cele mai grave reacţii adverse la Spectrila includ reacţii de hipersensibilitate severe cum este şocul anafilactic (rar), evenimente tromboembolice (frecvente), pancreatită acută (frecventă) şi hepatotoxicitate severă, de exemplu icter, necroză hepatică, insuficienţă hepatică (rare).

Reacţiile adverse cel mai frecvent observate (foarte frecvente) la Spectrila includ reacţii de hipersensibilitate, hiperglicemie, hipoalbuminemie, greaţă, vărsături, diaree, durere abdominală, edem, fatigabilitate şi modificare a parametrilor de laborator (de exemplu transaminaze, bilirubină, lipide sanguine, parametri de coagulare).

Întrucât Spectrila este în mod uzual utilizat în tratamentul asociat cu alte medicamente antineoplazice, demarcarea de reacţiile adverse ale altor medicamente este adeseori dificilă.

Următoarele reacţii adverse, listate în tabelul 1, au fost cumulate din studiile clinice cu Spectrila la 125 copii și adolescenți cu leucemie acută limfoblastică nou-diagnosticată, precum şi din experienţa după punerea pe piaţă cu alte medicamente care conțin asparaginază derivate din E. coli la copii, adolescenți şi adulţi.

Reacţiile adverse sunt clasificate în rubrici referitoare la frecvenţă, cea mai mare frecvenţă fiind prima afişată. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţa şi reacția adversă

Infecţii şi infestări Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări hematologice şi Frecvente limfatice Coagulare intravasculară diseminată (CID), anemie, leucopenie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente

Hipersensibilitate, inclusiv hiperemie facială, erupţie cutanată tranzitorie, hipotensiune arterială, edem/angioedem, urticarie, dispnee

Hipersensibilitate, inclusiv bronhospasm

Şoc anafilactic

Tulburări endocrine Foarte rare Hipotiroidism secundar, hipoparatiroidism

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţa şi reacția adversă

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente nutriţie Hiperglicemie, hipoalbuminemie

Hipoglicemie, inapetenţă, scădere în greutate

Hiperuricemie, hiperamoniemie

Tulburări psihice Frecvente

Depresie, halucinaţii, confuzie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente

Semne şi simptome neurologice, inclusiv agitaţie, ameţeli şi somnolenţă

Accident vascular cerebral ischemic, sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR), convulsii, tulburări ale stării de conştienţă, inclusiv comă

Tremor

Tulburări vasculare Frecvente

Tromboză - în special tromboza sinusurilor venoase sau tromboză venoasă profundă, hemoragie

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente

Diaree, greaţă, vărsături, durere abdominală

Pancreatită hemoragică, pancreatită necrozantă, parotidită

Pancreatită soldată cu deces, pseudochist pancreatic

Tulburări hepatobiliare Rare

Insuficienţă hepatică potenţial soldată cu deces, necroză hepatică, colestază, icter

Steatoză hepatică

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente locului de administrare Edem, fatigabilitate

Durere (dorsalgie, artralgie)

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţa şi reacția adversă

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Creştere a transaminazelor, bilirubinemiei, concentraţiilor sangvine de fosfatază alcalină, colesterolemiei, trigliceridemiei, concentraţiilor sangvine de lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL), activităţii lipoproteinlipazei, uremiei, amoniemiei, concentraţiilor sangvine de lactat-dehidrogenază (LDH)

Scădere a concentraţiilor de antitrombină III, fibrinogenemiei, colesterolemiei, concentraţiilor de lipoproteine cu densitate mică (LDL), proteinelor totale

Creştere a concentraţiilor de amilază, lipază, anomalii la electroencefalogramă (activitate redusă a undelor alfa, activitate crescută a undelor theta şi delta)

Spectrila poate induce anticorpi aparţinând diferitelor clase de imunoglobulină (IgG, IgM, IgE). Aceşti anticorpi pot induce reacţii alergice clinice, inactiva activitatea enzimatică sau accelera eliminarea asparaginazei.

Reacţiile alergice se pot manifesta sub formă de hiperemie facială, erupţie cutanată tranzitorie, durere (dorsalgie, artralgie şi durere abdominală), hipotensiune arterială, edem/angioedem, urticarie, dispnee, bronhospasm până la şoc anafilactic.

Probabilitatea apariţiei reacţiilor alergice creşte cu numărul dozelor administrate; cu toate acestea, în cazuri foarte rare, reacţiile pot apărea de la prima doză de asparaginază. Majoritatea reacţiilor de hipersensibilitate la asparaginază se observă în timpul fazelor ulterioare de tratament (tratamentul de re-inducţie, intensificare întârziată).

În cadrul unui studiu clinic la copii și adolescenți cu LAL nou diagnosticată (studiul MC-ASP.5/ALL), s-au observat următoarele frecvenţe ale evenimentelor alergice (tabelul 2).

Tabelul 2: Frecvenţa pacienţilor cu reacţii alergice (MC-ASP.5/ALL; setul pentru analiza de siguranţă)

Grup de tratament Spectrila Asparaginază de referinţă

Număr de pacienţi 97 101

Reacţii alergice apărute în decurs de 12 ore după perfuzia cu asparaginază, în timpul 2 (2,1 %) 5 (5,0 %) tratamentului de inducţie

Orice eveniment alergic* apărut în decurs de 24 ore după perfuzia cu asparaginază, în timpul 16 (16 %) 24 (24 %) tratamentului de inducţie

*Inclusiv toate reacţiile alergice apărute în decurs de 12 ore după perfuzia cu asparaginază şi toate evenimentele adverse cu termenii

CTCAE sincopă (leşin), hipotensiune arterială, erupţie cutanată tranzitorie, hiperemie facială, prurit, dispnee, reacţie la locul injectării sau obstrucţie a căilor respiratorii apărute în decurs de 24 ore după perfuzia cu asparaginază

Nu s-au observat reacţii alergice la niciunul dintre cei 12 sugari cu vârsta < 1 an în timpul tratamentului cu Spectrila (studiul MC-ASP.5/INF).

În cazul apariţiei simptomelor alergice, administrarea Spectrila trebuie întreruptă imediat (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiului la copii/adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 18 ani cu LAL de novo (studiul

MC-ASP.5/ALL), până în ziua 33 a tratamentului de inducţie, 10 pacienţi din cadrul grupului cu

Spectrila (10,3 %) şi 9 din cadrul grupului de referinţă (8,9 %) au avut un rezultat pozitiv la măsurătorile pentru anticorpi antiasparaginază cel puţin într-un moment de timp.

O proporţie comparabilă de pacienţi din ambele grupuri au dezvoltat anticorpi antiasparaginază înainte de începerea fazei de tratament postinducţie (54,6 % pentru Spectrila comparativ cu 52,5 % pentru asparaginaza de referinţă derivată din E. coli). Majoritatea anticorpilor antiasparaginază s-au dezvoltat în intervalul de timp cuprins între ultima perfuzie cu asparaginază din ziua 33 şi începutul tratamentului postinducţie din ziua 79.

Nu s-au observat anticorpi antiasparaginază la niciunul dintre cei 12 sugari cu vârsta < 1 an în timpul tratamentului cu Spectrila (studiul MC-ASP.5/INF).

S-au raportat cazuri de hipotiroidism secundar tranzitoriu, probabil cauzat de o scădere a concentrațiilor plasmatice ale globulinei de legare a tiroxinei, pe seama inhibării sintezei proteinelor indusă de asparaginază.

Drept rezultat al afectării sintezei proteinelor, concentrația proteinelor plastmatice (în special a albuminei) scade foarte frecvent la pacienţii trataţi cu asparaginază (vezi pct. 4.4). Drept consecinţă a hipoalbuminemiei, este posibilă apariţia edemului.

Dislipidemie

Se observă foarte frecvent modificări uşoare până la moderate ale valorilor lipidelor sangvine (de exemplu creşterea sau scăderea colesterolemiei, creşterea trigliceridemiei, creşterea fracţiei VLDL şi scăderea LDL, creşterea activităţii lipoproteinlipazei) la pacienţii trataţi cu asparaginază, care în majoritatea cazurilor se prezintă fără simptome clinice. Administrarea concomitentă de glucocorticoizi poate fi un factor contribuitor. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri rare de hipertrigliceridemie severă (trigliceride > 1000 mg/dl), care creşte riscul de dezvoltare a pancreatitei acute. Hiperlipidemia asociată cu asparaginaza trebuie tratată în funcţie de severitatea acesteia şi de simptomele clinice.

Hiperamoniemie

S-au raportat cazuri mai puţin frecvente de hiperamoniemie la pacienţii trataţi cu protocoale terapeutice care conţin asparaginază, în special dacă pacienţii au suplimentar insuficienţă hepatică. S-au raportat cazuri foarte rare de hiperamoniemie severă, care poate induce tulburări neurologice cum sunt crize convulsive şi comă.

Hiperglicemie şi hipoglicemie

Modificările funcţiei endocrine pancreatice se observă foarte frecvent în timpul tratamentului cu asparaginază şi se manifestă predominant sub formă de hiperglicemie. Aceste evenimente sunt de obicei tranzitorii.

S-au raportat cazuri rare de cetoacidoză diabetică.

S-a observat frecvent hipoglicemie, în cele mai multe cazuri fără simptome clinice, la pacienţii trataţi cu asparaginază. Mecanismul care determină această reacţie este necunoscut.

Reacţiile adverse observate la nivelul sistemului nervos central la pacienţii trataţi cu protocoale terapeutice care conţin asparaginază includ modificări ale EEG, crize convulsive, ameţeli, somnolenţă, comă şi cefalee.

Cauzele acestor tulburări ale sistemului nervos sunt neclare. Poate fi necesară excluderea hiperamoniemiei şi a trombozei sinusurilor venoase.

S-au observat cazuri rare de SLPR în timpul administrării schemelor de tratament ce conţin asparaginază.

Greaţa/vărsăturile se observă foarte frecvent la pacienţii trataţi cu scheme de tratament care conţin asparaginază, dar sunt de obicei uşoare. S-au raportat, de asemenea, cazuri de anorexie, inapetenţă, crampe abdominale, diaree şi scădere în greutate.

Pancreatita acută a apărut la mai puţin de 10 % din pacienţi. În cazuri rare, apare pancreatită hemoragică sau necrozantă. Au existat raportări izolate de deces. În literatură s-au raportat câteva cazuri de parotidită indusă de asparaginază.

Datele privind siguranţa Spectrila la sugari cu vârsta < 1 an sunt limitate.

Adulţi şi alte grupe speciale de pacienţi

Calitativ, la adulţi, copii și adolescenți se observă aceleaşi reacţii adverse la medicament induse de asparaginază; cu toate acestea, se cunoaşte că unele dintre aceste reacţii adverse (de exemplu evenimentele tromboembolice) apar cu frecvenţă mai mare la pacienţii adulţi comparativ cu copiii şi adolescenţii.

Din cauza frecvenţei mai mari a comorbidităţilor cum sunt afectarea hepatică şi/sau renală, pacienţii cu vârsta > 55 ani tolerează tratamentul cu asparaginază de obicei mai prost decât pacienţii copii şi adolescenţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj cu asparaginază cu simptome clinice. Nu există niciun antidot specific. Tratamentul este simptomatic şi de suport.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice, codul ATC:

L01XX02

Asparaginaza hidrolizează asparagina în acid aspartic şi amoniac. În contrast cu celulele normale, celulele tumorale limfoblastice au o capacitate foarte limitată de sintetizare a asparaginei, pe seama unei exprimări semnificativ reduse a asparagin-sintetazei. Prin urmare, acestea necesită asparagină provenită din difuziunea din mediul extracelular. Drept rezultat al depleţiei asparaginei în ser, indusă de asparaginază, sinteza proteinelor în celulele tumorale limfoblastice este perturbată, majoritatea celulelor normale nefiind afectate. Asparaginaza poate, de asemenea, să fie toxică pentru celulele normale care se divid rapid şi care sunt dependente, în oarecare măsură, de aportul exogen de asparagină.

Din cauza gradientului de concentraţie a asparaginei între spaţiul extra- şi intravascular, concentrațiile asparaginei sunt de asemenea reduse ulterior în spaţiile extravasculare, de exemplu în lichidul cefalorahidian.

În cadrul unui studiu clinic la copii și adolescenți cu LAL de novo (studiul MC-ASP.4/ALL), s-a arătat că imediat după încheierea perfuziei cu asparaginază, concentraţiile plasmatice medii de asparagină au scăzut, de la concentraţiile de aproximativ 40 µM anterioare administrării dozei, sub limita inferioară de cuantificare prin metoda bioanalitică (< 0,5 µM). Concentraţiile plasmatice medii de asparagină s-au menţinut sub 0,5 µM din momentul imediat după încheierea primei perfuzii cu asparaginază şi până la cel puţin trei zile după ultima perfuzie. Ulterior, concentrațiile plasmatice de asparagină au crescut din nou, revenind la valorile normale în decurs de 1-3 săptămâni.

În plus faţă de asparagină, asparaginaza poate, de asemenea, să scindeze aminoacidul glutamină în acid glutamic şi amoniac, dar cu o eficienţă mult mai mică. Studiile clinice cu asparaginază au arătat că valorile de glutamină sunt numai moderat afectate, cu o variabilitate interindividuală foarte mare.

Imediat după încheierea perfuziei cu asparaginază, concentrațiile plasmatice de glutamină au scăzut cu maximum 50 % faţă de valorile de aproximativ 400 µM anterioare administrării dozei, dar au revenit rapid la valorile normale în decurs de câteva ore.

Studiu la copii/adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 și 18 ani cu LAL de novo

Eficacitatea şi siguranţa Spectrila au fost comparate cu o asparaginază nativă derivată din E. coli (medicamentul de referinţă) într-un studiu clinic randomizat în regim dublu-orb (studiul

MC-ASP.5/ALL, bazat pe protocolul de tratament pentru LAL DCOG ALL10) la 199 copii/adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 18 ani cu LAL de novo. Pacienţilor li s-au administrat 5000 U/m² de asparaginază (Spectrila comparativ cu o asparaginază de referinţă derivată din E. coli) în zilele 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 şi 33 ale tratamentului de inducţie. După tratamentul de inducţie, pacienţii au continuat tratamentul cu schemele de chimioterapie, care au inclus tratament ulterior cu asparaginaze.

Criteriul de evaluare primar a fost rata pacienţilor cu depleţie completă a asparaginei în ser (definită ca valori plasmatice ale asparaginei sub limita inferioară de cuantificare (< 0,5 µM) la toate momentele măsurate, din ziua 12 până în ziua 33) pe perioada tratamentului de inducţie. Obiectivul studiului a fost de a demonstra non-inferioritatea Spectrila faţă de o asparaginază de referinţă derivată din E. coli în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare primar.

Rezultatele studiului sunt sintetizate în tabelul 3:

Tabelul 3: Rezultate de eficacitate (MC-ASP.5/ALL; set de analiză complet)

Grup de tratament Spectrila Asparaginază de referinţă

Număr de pacienţi 98 101

Depleţie completă a asparaginei în ser

Da 93 (94,9 %) 95 (94,1 %)

Nu 2 (2,0 %) 2 (2,0 %)

Neevaluabilă 3 (3,1 %) 4 (4,0 %)

Diferenţă (IÎ 95 %a); valoare Pb 0,8 % (-6,25 %; 8,04 %); P = 0,0028

Depleţie completă a asparaginei în LCR

Dac 82 (83,7 %) 88 (87,1 %)

Nu 1 (1,0 %) 6 (5,9 %)

Neevaluabilă 15 (15,3 %) 7 (6,9 %)

Diferenţă (IÎ 95 %a) -3,5 % (-13,67 %; 6,58 %)

Rată de remisie completă la finalul tratamentului de inducţie

Da 90 (91,8 %) 97 (96,0 %)

Nu 2 (2,0 %) 2 (2,0 %)

Neevaluabilă/nu se cunoaşte 6 (6,1 %) 2 (2,0 %)

Diferenţă (IÎ 95 %a) -4,2% (-11,90 %; 2,81 %)

Grup de tratament Spectrila Asparaginază de referinţă

Număr de pacienţi 98 101

Status BMR la finalul tratamentului de inducţie

BMR negativ 29 (29,6 %) 32 (31,7 %)

BMR pozitiv 63 (64,3 %) 60 (59,4 %)

Neevaluabilă/nu se cunoaşte 6 (6,1 %) 9 (8,9 %)

Diferenţă (IÎ 95 %a) -2,1 % (-14,97 %; 10,84 %)

IÎ = interval de încredere; LCR = lichid cefalorahidian; BMR= boală minimă reziduală a Intervalul de încredere exact, necondiţionat, bazat pe metoda Chan şi Zhang b Testul de non-inferioritate exact, necondiţionat, pentru diferenţele binomiale, bazat pe estimările probabilităţilor maxime restricţionate c Pacienţii au fost consideraţi respondenţi dacă valorile asparaginei în LCR în ziua 33 a protocolului s-au situat sub limita de cuantificare.

În timpul tratamentului de inducţie, reacţiile adverse la medicament tipice pentru asparaginază, cum sunt concentrațiile crescute ale enzimelor hepatice/bilirubinei (≥ gradul III CTCAE: 44,3 % comparativ cu 39,6 %), hemoragie sau tromboembolie (≥ gradul II CTCAE: 2,1 % comparativ cu 4,0 %) şi neurotoxicitate (≥ gradul III CTCAE: 4,1 % comparativ cu 5,9 %) s-au observat în frecvenţe comparabile în ambele grupe (Spectrila comparativ cu medicamentul de referinţă).

Studiu la sugari cu LAL de novo

Într-un studiu clinic necontrolat (studiul MC-ASP.5/INF), 12 sugari [vârsta mediană (intervalul) la momentul primei perfuzii: 6 luni (0,5 - 12,2 luni)] cu LAL de novo au fost trataţi cu Spectrila în cadrul protocolului INTERFANT-06. Pacienţilor li s-a administrat asparaginază într-o doză de 10000 U/m², ajustată cu vârsta curentă a pacientului la momentul administrării (< 6 luni: 6700 U/m²; 6-12 luni: 7500 U/m²; > 12 luni: 10000 U/m²) în zilele 15, 18, 22, 25, 29 şi 33 ale tratamentului de inducţie.

Depleţia asparaginei în ser a fost completă la 11 din 12 pacienţi (92 %). Toţi cei 12 pacienţi (100 %) se aflau în remisie completă după tratamentul de inducţie.

Parametrii farmacocinetici ai Spectrila au fost determinaţi la 7 pacienţi adulţi după perfuzia intravenoasă cu 5.000 U/m².

Asparaginaza nu este absorbită de tractul gastro-intestinal; prin urmare, Spectrila trebuie administrată intravenos.

Asparaginaza se distribuie în principal în spaţiul intravascular. Media (abaterea standard, AS) volumului de distribuţie în starea de echilibru (Vdse) a fost de 2,47 l (0,45 l).

Asparaginaza nu pare să penetreze bariera hematoencefalică în cantităţi măsurabile.

Valorile mediane (intervalul) concentraţiilor plasmatice maxime ale activităţii asparaginazei au fost de 2324 U/l (1625 - 4819 U/l). Activitatea plasmatică maximă (Cmax) a asparaginazei a fost atinsă cu o întârziere de aproximativ 2 ore după încheierea perfuziei.

După administrarea repetată de asparaginază într-o doză de 5000 U/m² o dată la trei zile, valorile minime ale activităţii plasmatice a asparaginazei s-au situat între 108 şi 510 U/l.

Metabolizarea asparaginazei nu este cunoscută, dar se consideră că aceasta se produce prin degradarea în sistemul reticulohistiocitar şi de către proteazele plasmatice.

Valoarea medie ± AS a timpului de înjumătăţire terminal (timpului de înjumătăţire prin eliminare) al activităţii plasmatice a asparaginazei a fost de 25,8 ± 9,9 ore, cu un interval cuprins între 14,2 şi 44,2 ore.

În studiile clinice cu asparaginază, s-au atins valori minime ale activităţii plasmatice a asparaginazei de peste 100 U/l la majoritatea pacienţilor, fapt corelat aproape întotdeauna cu o depleţie completă a asparaginei în ser şi în lichidul cefalorahidian (LCR). Chiar şi puţinii pacienţi cu valori minime ale activităţii plasmatice a asparaginazei de 10-100 U/l au manifestat, de obicei, o depleţie completă a asparaginei în ser şi LCR.

Parametrii farmacocinetici după administrarea a 5000 U/m² de Spectrila au fost determinaţi la 14 copii/adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani) cu LAL de novo (studiul MC-ASP.4/ALL).

Rezultatele sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Parametrii farmacocinetici ai Spectrila la 14 copii/adolescenţi

Parametru Mediană (interval)

Aria de sub curbă (ASC0-72h) 60165 (38627-80764) U*h/l

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) 3527 (2231-4526) U/l

Timpul până la Cmax 0 (0-2) h

Timpul de înjumătăţire 17,33 (12,54-22,91) h

Clearance total 0,053 (0,043-0,178) l/h

Volum de distribuţie 0,948 (0,691-2,770) l

Valoarea mediană a activităţii plasmatice minime a asparaginazei a fost măsurată la 81 copii/adolescenţi cu LAL de novo la trei zile după perfuzia cu asparaginază (imediat înainte de administrarea următoarei doze) din timpul tratamentului de inducţie şi a variat între 168 şi 184 U/l (studiul MC-ASP.5/ALL).

Valorile minime ale activităţii plasmatice au fost măsurate la 12 sugari (cu vârsta cuprinsă între naştere şi 1 an) cu LAL de novo (studiul MC-ASP.6/INF). Valoarea mediană (intervalul) valorilor minime ale activităţii plasmatice a asparaginazei în zilele 18, 25 şi 33 a fost de 209 (42-330) U/l, 130 (6-424) U/l şi respectiv 32 (1-129) U/l. Valoarea mediană inferioară a activităţii în ziua 33 comparativ cu cele două măsurători anterioare s-a datorat parţial faptului că această ultimă probă plasmatică a fost recoltată cu 4 zile după ultima perfuzie cu asparaginază, şi nu trei zile ca în celelalte ocazii.

Studiile farmacologice neclinice de toxicitate la doze repetate şi siguranţă la şobolani nu au evidenţiat niciun pericol special pentru oameni, cu excepţia unui efect saluretic uşor, dar la doze mai mici decât doza recomandată pentru pacienţii cu LAL. În plus, valoarea pH-ului urinar a fost crescută la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Dovezile din datele publicate cu privire la asparaginază sugerează că potenţialul mutagen, clastogen şi carcinogen al asparaginazei este neglijabil.

Asparaginaza a cauzat o creştere a incidenţei malformaţiilor (inclusiv cele la nivelul sistemului nervos central, inimii şi sistemului scheletic) şi a decesului fetal la doze similare sau mai mari decât cele propuse clinic (măsurate în U/m²) la mai multe specii, inclusiv şoarece, şobolan şi/sau iepure.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 4 ani

Soluţie reconstituită şi diluată

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au fost demonstrate pentru 2 zile, la o temperatură cuprinsă între 2 °C şi 8 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, perioadele de valabilitate pentru utilizare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu vor depăşi 24 ore la o temperatură cuprinsă între 2 °C şi 8 °C, cu excepţia cazurilor în care reconstituirea/diluarea au loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2 °C--8 °C).

A se păstra flaconul în ambalajul exterior, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon de 20 ml din sticlă incoloră (sticlă de tip I) închis cu dop din cauciuc butilic, sigiliu din aluminiu şi capac detaşabil din plastic, conţinând 10000 unităţi de asparaginază.

Fiecare ambalaj conţine 1 sau 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pentru a dizolva pulberea, se introduc cu ajutorul unei seringi, în jet îndreptat cu grijă către peretele interior al flaconului, 3,7 ml de apă pentru preparate injectabile (nu se orientează jetul direct pe sau în pulbere). Dizolvarea conţinutului se obţine prin răsucire lentă (se va evita formarea de spumă cauzată de agitare). Soluţia reconstituită poate prezenta un aspect uşor opalescent.

Cantitatea calculată de asparaginază se dizolvă suplimentar, în 50-250 ml de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel

Germania

Tel.: +49 4103 8006-0

Fax: +49 4103 8006-100

E-mail: contact@medac.de

EU/1/15/1072/001

EU/1/15/1072/002

Data primei autorizări: 14 ianuarie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 septembrie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.