SOTYKTU 6mg tablets merkblatt medikamente

SOTYKTU 6 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 6 mg Deucravacitinib.

Jede Filmtablette enthält 44 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Rosafarbene, runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 8 mm und dem Aufdruck'BMS 895“ und '6 mg“ auf einer Seite in zwei Zeilen und ohne Aufdruck auf der anderen Seite.

SOTYKTU wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

Die Behandlung sollte unter der Anleitung und Überwachung eines Arztes eingeleitet werden, der

Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Psoriasis hat.

Die empfohlene Dosis ist 6 mg zum Einnehmen einmal täglich.

Wenn ein Patient nach 24 Wochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen aufweist, sollteein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Das Ansprechen des Patienten auf die

Behandlung sollte regelmäßig beurteilt werden.

Bei älteren Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Die klinische Erfahrung bei Patienten ≥ 75 Jahre ist sehr begrenzt und Deucravacitinibsollte in dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD), ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Die Anwendung von Deucravacitinib wird bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Deucravacitinib bei Kindern und Jugendlichen unter einem Altervon 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten sollten im

Ganzen geschluckt werden und nicht zerstoßen, zerschnitten oder gekaut werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Klinisch bedeutsame aktive Infektionen (z. B. aktive Tuberkulose, siehe Abschnitt 4.4).

Deucravacitinib kann das Infektionsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Behandlung mit Deucravacitinib sollte bei Patienten mit jeglichen klinisch bedeutsamen aktiven

Infektionen erst nach Abklingen oder angemessener Behandlung der Infektion eingeleitet werden(siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Deucravacitinib bei Patientenmit chronischen Infektionen oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte in Erwägunggezogen wird.

Mit Deucravacitinib behandelte Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn

Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten. Wenn bei einem Patienten eineklinisch bedeutsame Infektion auftritt oder der Patient auf die Standardtherapie nicht anspricht, sollteder Patient sorgfältig überwacht werden, und Deucravacitinib sollte erst nach Abklingen der Infektiongegeben werden.

Untersuchung auf Tuberkulose vor der Behandlung

Vor Einleitung der Behandlung mit Deucravacitinib sollten die Patienten auf Tuberkulose(TB)-Infektionen untersucht werden. Deucravacitinib darf Patienten mit aktiver TB nicht gegebenwerden (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung einer latenten TB sollte vor der Gabe von

Deucravacitinib begonnen werden. Bei Patienten mit latenter oder aktiver TB in der Anamnese, beidenen kein angemessener Behandlungszyklus bestätigt werden kann, sollte vor der Einleitung der

Deucravacitinib-Therapie eine Anti-TB-Therapie in Erwägung gezogen werden. Patienten, die

Deucravacitinib erhalten, sollten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven TB überwacht werden.

Bösartige Erkrankungen

In klinischen Studien zu Deucravacitinib wurden bösartige Erkrankungen, einschließlich Lymphomeund nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC), beobachtet.

Es ist nicht bekannt, ob die Hemmung der Tyrosinkinase 2 (TYK2) mit den Nebenwirkungen, die beieiner Hemmung der Januskinasen (JAK) beobachtet wurden, in Zusammenhang steht. In einergroßangelegten, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu einem JAK-Hemmer bei Patienten mitrheumatoider Arthritis (RA) im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde bei der Behandlung mit einem JAK-Hemmer im Vergleich zu

Tumornekrosefaktor (TNF)-Hemmern eine höhere Rate bösartiger Erkrankungen, insbesondere

Lungenkrebs, Lymphome und NMSC, beobachtet.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten für die Beurteilung eines potenziellen Zusammenhangszwischen der Exposition gegenüber Deucravacitinib und der Entstehung von bösartigen Erkrankungenvor. Derzeit werden Untersuchungen zur Langzeitsicherheit durchgeführt. Die Risiken und der Nutzeneiner Deucravacitinib-Behandlung sollten vor Einleitung der Therapie bei Patienten abgewogenwerden.

Schwere kardiovaskuläre Ereignisse (Major adverse cardiovascular events, MACE), tiefe

Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE)

Es ist nicht bekannt, ob die TYK2-Hemmung mit den Nebenwirkungen, die bei einer JAK-Hemmungbeobachtet wurden, in Zusammenhang steht. In einer großangelegten, randomisierten, aktivkontrollierten Studie zu einem JAK-Hemmer bei Patienten mit RA im Alter von 50 Jahren und ältermit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurden eine höhere MACE-Rate,definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und nicht-tödlicher Schlaganfall,sowie eine dosisabhängige höhere Rate einer tiefen Venenthrombose, einschließlich TVT und LE, beider Behandlung mit einem JAK-Hemmer im Vergleich zu TNF-Hemmern beobachtet.

In klinischen Studien mit Deucravacitinib wurde kein erhöhtes Risiko für MACE, TVT und LEbeobachtet. Untersuchungen zur Langzeitsicherheit von Deucravacitinib werden derzeit nochdurchgeführt. Die Risiken und der Nutzen einer Deucravacitinib-Behandlung sollten vor Einleitungder Therapie bei Patienten abgewogen werden.

Vor Einleitung der Therapie mit Deucravacitinib ist eine Vervollständigung aller altersangemessenen

Impfungen gemäß den aktuellen Impfempfehlungen zu erwägen. Die Anwendung von

Lebendimpfstoffen bei mit Deucravacitinib behandelten Patienten sollte vermieden werden. Das

Ansprechen auf Lebend- oder Totimpfstoffe wurde nicht untersucht.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Klinische Studien deuten darauf hin, dass Deucravacitinib bei gleichzeitiger Verabreichung mit denfolgenden anderen Arzneimitteln keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen aufweistund daher keine Dosisanpassungen notwendig sind.

Wirkung von Deucravacitinib auf andere Arzneimittel

Deucravacitinib hat keine bedeutsamen Auswirkungen auf die Plasmaexposition von Rosuvastatin(Substrat von BCRP und OATP), Methotrexat (Substrat von BCRP und renalen Transportern),

Mycophenolat-Mofetil (MMF) (Substrat von CES1 und CES2) oder oralen Kontrazeptiva(Norethisteronacetat und Ethinylestradiol).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Deucravacitinib

Arzneimittel, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP-Enzymen oder -Transportern sind, wie

Ciclosporin (dualer Inhibitor von P-gp/Breast Cancer Resistance Protein [BCRP]), Fluvoxamin(starker CYP1A2-Inhibitor), Ritonavir (mittelstarker CYP1A2-Induktor), Diflunisal(UGT1A9-Inhibitor), Pyrimethamin (OCT1-Inhibitor), Famotidin (H2-Rezeptor-Antagonist) oder

Rabeprazol (Protonenpumpeninhibitor) haben keine bedeutsamen Auswirkungen auf die

Deucravacitinib-Plasmaexposition (siehe Abschnitt 5.2).

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Deucravacitinib bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Deucravacitinib während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Deucravacitinib/Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden Daten vom Tier zeigten, dass Deucravacitinib in die Milch übergeht(siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind durch das Stillen kann nicht ausgeschlossen werden. Es musseine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die

Behandlung mit Deucravacitinib verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei istsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Die Auswirkungen von Deucravacitinib auf die Fertilität des Menschen wurden nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug aufdie Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Deucravacitinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung sind Infektionen der oberen Atemwege (18,9 %), amhäufigsten Nasopharyngitis. Das über einen längeren Zeitraum erfasste Sicherheitsprofil von

Deucravacitinib war mit den vorangegangenen Erfahrungen vergleichbar und stimmte mit diesenüberein.

Die folgende Liste der Nebenwirkungen für Deucravacitinib stammt aus klinischen Studien zu

Plaque-Psoriasis (Tabelle 1). Diese Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und

Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwegea

Erkrankungen Häufig Herpes simplex Infektionenb

Gelegentlich Herpes zoster

Erkrankungen des Häufig Orale Ulzerationenc

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Häufig Akneiformer Ausschlagd

Unterhautgewebes Follikulitis

Untersuchungen Häufig Kreatinphosphokinase im Blut erhöhta Infektionen der oberen Atemwege umfassen Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, virale

Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis, akute Sinusitis, Rhinitis, Tonsillitis,

Peritonsillarabszess, Laryngitis, Tracheitis und Rhinotracheitis.b Herpes simplex Infektionen umfassen oralen Herpes, Herpes simplex, genitalen Herpes und

Herpesvirus-Infektion.c Orale Ulzerationen umfassen aphthöses Ulkus, Mundulzeration, Zungenulzeration und Stomatitis.d Akneiformer Ausschlag umfasst Akne, akneiforme Dermatitis, Hautausschlag, Rosazea, Pusteln,pustulösen Hautausschlag und Papeln.

In POETYK PSO-1 und POETYK PSO-2 (siehe Abschnitt 5.1) traten in den ersten 16 Wochen bei29,1 % der Patienten in der Deucravacitinib-Gruppe Infektionen auf (116,0 Ereignisse pro100 Patientenjahre), verglichen mit 21,5 % der Patienten in der Placebogruppe (83,7 Ereignisse pro100 Patientenjahre). Der Großteil der Infektionen war nicht schwerwiegend und leicht bismittelschwer ausgeprägt und führte nicht zum Absetzen von Deucravacitinib. Die Inzidenzschwerwiegender Infektionen betrug in der Deucravacitinib-Gruppe 0,6 % (2,0 Ereignisse pro100 Patientenjahre) und in der Placebogruppe 0,5 % (1,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Die Infektionsrate in der Deucravacitinib-Gruppe stieg bis einschließlich Woche 52 nicht an(95,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). Die Rate schwerwiegender Infektionen in der

Deucravacitinib-Gruppe stieg bis einschließlich Woche 52 nicht an (1,7 Ereignisse pro100 Patientenjahre).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deucravacitinib wurde gesunden Probanden in Einzeldosen von bis 40 mg (> das 6-Fache der für den

Menschen empfohlenen Dosis von 6 mg/Tag) und in mehreren Dosen von bis zu 24 mg/Tag (12 mgzweimal täglich) über einen Zeitraum von 14 Tagen gegeben, ohne dass eine dosislimitierende

Toxizität aufgetreten ist.

Im Falle einer Überdosis wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen und unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlungeinzuleiten. Durch eine Dialyse wird Deucravacitinib nicht in wesentlichem Umfang aus demsystemischen Kreislauf entfernt (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AF07

Deucravacitinib hemmt selektiv das Enzym TYK2 (TYK2 gehört zur JAK-Familie). Deucravacitinibbindet an die regulatorische Domäne von TYK2 und bewirkt die Stabilisierung einer hemmenden

Wechselwirkung zwischen der regulatorischen und der katalytischen Domäne des Enzyms. Dies führtzu einer allosterischen Hemmung der rezeptorvermittelten Aktivierung von TYK2 und der

Zellfunktionen, die dieser nachgelagert sind. TYK2 vermittelt die Signaltransduktion von

Interleukin-23 (IL-23), Interleukin-12 (IL-12) und Typ-I-Interferonen (IFN). Bei diesen handelt essich um natürlich vorkommende Zytokine, die an Entzündungs- und Immunreaktionen beteiligt sind.

Deucravacitinib hemmt die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen.

Bei Patienten mit Psoriasis reduzierte Deucravacitinib die mit Psoriasis assoziierte Genexpression inpsoriatischer Haut; dies schloss die Genexpression von durch den IL-23-Signalweg und den

Typ-1-IFN-Signalweg regulierten Genen ein. Nach 16 Wochen einmal täglicher Behandlungreduzierte Deucravacitinib IL-17A, IL-19 und β-Defensin um 47-50 %, 72 % bzw. 81-84 %.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Deucravacitinib wurden in zwei multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, Placebo- und Apremilast-kontrollierten klinischen Studien (POETYK

PSO-1 und POETYK PSO-2) bei Patienten untersucht, die mindestens 18 Jahre alt waren, anmittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis litten und für eine systemische Therapie oder

Phototherapie infrage kamen. Bei den Patienten waren ≥ 10 % der Körperoberfläche (KOF) betroffen,sie hatten einen Psoriasis Area and Severity Index (PASI)-Score von ≥ 12 und einen Wert für die static

Physician’s Global Assessment (sPGA) ≥ 3 (mittelschwer oder schwer) auf einer 5-Punkte-Skala fürden allgemeinen Schweregrad der Erkrankung.

In POETYK PSO-1 und POETYK PSO-2 wurden insgesamt 1 686 Patienten untersucht, von denen843 nach der Randomisierung Deucravacitinib 6 mg einmal täglich, 422 Apremilast 30 mg zweimaltäglich und 421 Placebo erhielten.

In beiden Studien wurden Patienten, die Placebo erhielten, in Woche 16 auf Deucravacitinibumgestellt; diese Behandlung wurde dann bis Woche 52 fortgesetzt. Patienten, die nach der

Randomisierung Apremilast erhielten und in Woche 24 kein PASI 50- (POETYK PSO-1) oder

PASI 75-Ansprechen (POETYK PSO-2) erreichten, wurden auf Deucravacitinib umgestellt undsetzten die Behandlung bis Woche 52 fort. In POETYK PSO-1 wurden Patienten, die nach der

Randomisierung Deucravacitinib erhielten, bis Woche 52 behandelt. In POETYK PSO-2 wurden mit

Deucravacitinib behandelte Patienten, die in Woche 24 PASI 75 erreichten, im Verhältnis 1:1 erneutrandomisiert, um Deucravacitinib zu erhalten (Erhaltungstherapie), oder wurden auf Placeboumgestellt (Absetzen).

Die Ausgangsmerkmale der Krankheit zu Studienbeginn waren bei der Studienpopulation in beiden

Studien gleich: Die meisten Patienten waren männlich (67 %), das mittlere Alter betrug ca. 47 Jahre,wobei die meisten Patienten 40 bis 64 Jahre alt waren. 10 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre alt.

Insgesamt war der mediane PASI-Score 18,7 und die mediane betroffene KOF betrug 20 %. DersPGA-Score zu Studienbeginn war bei 79,8 % der Patienten 3 (mittelschwer) und bei 20,2 % 4(schwer). Der mediane Dermatology Life Quality Index (DLQI)-Score war 11. Insgesamt 18,4 % der

Patienten der Studie hatten Psoriasis-Arthritis in der Anamnese.

In beiden Studien hatten 40 % der Patienten zuvor eine Phototherapie erhalten, 42,4 % waren mitkeinerlei systemischer Therapie vorbehandelt worden (einschließlich Behandlungen mit Biologikaund/oder Nicht-Biologika), 41 % hatten zuvor eine systemische Behandlung mit Nicht-Biologikaerhalten, und 34,8 % hatten zuvor eine Biologika-Therapie erhalten (16,1 % TNF-, 4,9 % IL-12/23-,16,6 % IL-17- und 4,4 % IL-23-Inhibitoren).

Die co-primären Endpunkte in den zwei Studien waren die Anteile von Patienten, die Folgendeserreichten: 1) mindestens eine 75%ige Verbesserung der PASI-Scores (PASI 75) gegenüber dem

Studienbeginn und 2) einen sPGA-Score von klar oder fast klar (0 oder 1) in Woche 16 im Vergleichzu Placebo.

In der Studie POETYK PSO-1 wurde in Woche 16 ein PASI 75 in der Deucravacitinib-Gruppe bei58,4 %, in der Apremilast-Gruppe bei 35,1 % und in der Placebo-Gruppe bei 12,7 % der Patientenerreicht. Ein sPGA von klar oder fast klar in Woche 16 wurde bei 53,6 %, 32,1 % bzw. 7,2 % der

Patienten in der Deucravacitinib-, Apremilast- bzw. Placebo-Gruppe erreicht. Für diese co-primären

Endpunkte wurde die Überlegenheit von Deucravacitinib gegenüber Placebo nachgewiesen. In der

Studie POETYK PSO-2 wurden damit übereinstimmende Ergebnisse beobachtet.

In Tabelle 2 sind die Hauptwirksamkeitsergebnisse für die co-primären Endpunkte und andere

Endpunkte aufgeführt.

Tabelle 2: Hauptwirksamkeitsergebnisse bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis

POETYK PSO-1 POETYK PSO-2

Deucravacitinib Apremilast Placebo Deucravacitinib Apremilast Placebo

Endpunkt (N = 332) (N = 168) (N = 166) (N = 511) (N = 254) (N = 255)n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)sPGA 0/1

Woche 16 178 (53,6) 54 (32,1)d 12 (7,2)a,d 253 (49,5) 86 (33,9)d 22 (8,6)a,d

Woche 24 195 (58,7) 52 (31,0)d - 251 (49,8)b 75 (29,5)d -sPGA 0

Woche 16 58 (17,5) 8 (4,8)d 1 (0,6)d 80 (15,7) 16 (6,3)e 3 (1,2)d

PASI 75

Woche 16 194 (58,4) 59 (35,1)d 21 (12,7)a,d 271 (53,0) 101 (39,8)e 24 (9,4)a,d

Woche 24 230 (69,3) 64 (38,1)d - 296 (58,7)b 96 (37,8)d -

POETYK PSO-1 POETYK PSO-2

Deucravacitinib Apremilast Placebo Deucravacitinib Apremilast Placebo

Endpunkt (N = 332) (N = 168) (N = 166) (N = 511) (N = 254) (N = 255)n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

PASI 90

Woche 16 118 (35,5) 33 (19,6)e 7 (4,2)d 138 (27,0) 46 (18,1)f 7 (2,7)d

Woche 24 140 (42,2) 37 (22,0)d - 164 (32,5)b 50 (19,7)d -

PASI 100

Woche 16 47 (14,2) 5 (3,0)d 1 (0,6)d 52 (10,2) 11 (4,3)f 3 (1,2)d

Kopfhaut-spezifi-(N = 209) (N = 110) (N = 121) (N = 305) (N = 166) (N = 173)scher

PGA 0/1c

Woche 16 147 (70,3) 43 (39,1)d 21 (17,4)d 182 (59,7) 61 (36,7)d 30 (17,3)d

Es wurde eine Imputation für Non-Responder (Non-Responder Imputation, NRI) angewendet; Patienten, die die

Behandlung oder die Studie vor dem Endpunkt abbrachen oder deren Daten fehlten, wurden als Non-Respondergewertet.a Co-primärer Endpunkt zum Vergleich von Deucravacitinib mit Placebob N = 504 unter Berücksichtigung fehlender Untersuchungen aufgrund der COVID-19-Pandemiec Umfasst Patienten mit einem kopfhautspezifischen PGA-Score bei Studienbeginn von ≥ 3d p ≤ 0,0001 für den Vergleich zwischen Deucravacitinib und Placebo oder Deucravacitinib und Apremilaste p < 0,001 für den Vergleich zwischen Deucravacitinib und Apremilastf p < 0,01 für den Vergleich zwischen Deucravacitinib und Apremilast

Bei der Untersuchung der Faktoren Alter, Geschlecht, Abstammung, Körpergewicht, Dauer der

Erkrankung, Schweregrad der Erkrankung bei Studienbeginn und vorherige Behandlung mitbiologisch oder nicht biologisch hergestellten Wirkstoffen wurden keine Unterschiede hinsichtlich des

Ansprechens auf Deucravacitinib zwischen diesen Untergruppen festgestellt.

Ansprechen im Zeitverlauf

Deucravacitinib zeigte einen schnellen Wirkeintritt, wobei das maximale PASI 75-Ansprechen bis

Woche 24 erreicht (POETYK PSO-1 und POETYK PSO-2) und bis Woche 52 aufrechterhalten(POETYK PSO-1) wurde (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: PASI 75-Ansprechen (NRI) bis Woche 52 nach Besuchstermin in POETYK

PSO-1

Deucravacitinib, n = 332

Apremilast, n = 168

Placebo, n = 166

Woche

Aufrechterhaltung und Beständigkeit des Ansprechens

Um die Aufrechterhaltung und Beständigkeit des Ansprechens in POETYK PSO-2 zu bewerten,wurden Patienten, die nach der ursprünglichen Randomisierung Deucravacitinib erhielten und in

Woche 24 ein PASI 75-Ansprechen erreicht hatten, erneut randomisiert, um entweder die Behandlungmit Deucravacitinib fortzusetzen oder Placebo zu erhalten. Bei Patienten, die in Woche 24 Responderwaren und nach der erneuten Randomisierung Placebo erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum

Verlust des PASI 75-Ansprechens ca. 12 Wochen. Abbildung 2 zeigt das PASI 75-Ansprechen in denzwei Studienarmen von Woche 24 bis 52.

Prozentualer Anteil der

Patienten (%)

Abbildung 2: PASI 75-Ansprechen (NRI) nach erneuter Randomisierung in Woche 24 in

POETYK PSO-2

Deucravacitinib, n = 148

Placebo, n = 150

Woche

Von den Patienten berichtete Ergebnisse

Bei den mit Deucravacitinib behandelten Patienten wurden im Vergleich zu Placebo in Woche 16 undim Vergleich zu Apremilast in Woche 16 und Woche 24 signifikant größere Verbesserungen dergesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen anhand des Dermatology Life Quality Index (DLQI),sowie der von den Patienten berichteten Psoriasis-Symptome (Juckreiz, Schmerzen, brennendes

Gefühl, stechendes Gefühl und Spannen der Haut) und -Anzeichen (Trockenheit, Rissbildung,

Schuppung, Ablösen oder Abblättern der Haut, Rötung und Blutung), gemessen anhand des Psoriasis

Symptoms and Signs Diary (PSSD), beobachtet. Die Verbesserung dieser Arten von Ansprechen bei

Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit Deucravacitinib erhielten, wurde in POETYK

PSO-1 bis Woche 52 aufrechterhalten.

Tabelle 3: Von den Patienten berichtete Ergebnisse in POETYK PSO-1 und POETYK

PSO-2

POETYK PSO-1 POETYK PSO-2

Deucravacitinib Apremilast Placebo Deucravacitinib Apremilast Placebo

DLQI

Patienten, die 0 oder 1 N = 322 N = 161 N = 160 N = 495 N = 247 N = 246erreichten (NRI)*

Woche 16, n (%) 132 (41,0) 46 (28,6)a 17 (10,6)b 186 (37,6) 57 (23.1)b 24 (9,8)b

Woche 24, n (%) 155 (48,1) 39 (24,2)b - 205 (41,4) 53 (21,5)b -

PSSD-Symptom-Score

Veränderung gegenüber

N = 306 N = 158 N = 151 N = 466 N = 233 N = 239

Studienbeginn(mBOCF)**

Woche 16, Mittelwert -26,7 (1,8) -17,8 (2,2)b -3,6 (2,1)b -28,3 (1,1) -21,1 (1,4)b -4,7 (1,4)b(SF)

Woche 24, Mittelwert -31,9 (2,0) -20,7 (2,4)b -29,1 (1,1) -21,4 (1,5)b

- -(SF)

PSSD-Anzeichen-Score

Veränderung gegenüber

N = 306 N = 158 N = 151 N = 466 N = 233 N = 239

Studienbeginn(mBOCF)*

Woche 16, Mittelwert -28,9 (1,8) -20,0 (2,2)b -5,3 (2,1)a -31,9 (1) -23,8 (1,4)b -7,1 (1,4)b(SF)

Woche 24, Mittelwert -33,8 (2,0) -22,5 (2,4)b -32,4 (1,1) -24,2 (1,5)b

- -(SF)

*Patienten mit einem Score von ≥ 2 bei Studienbeginn

**Angepasste mittlere Veränderung; mBOCF - modifizierter Ansatz der Fortschreibung der Beobachtung bei

Studienbeginn (modified Baseline Observation Carried Forward); Standardfehler (SF)a p < 0,01 für den Vergleich zwischen Deucravacitinib und Placebo oder Deucravacitinib und Apremilastb p < 0,0001 für den Vergleich zwischen Deucravacitinib und Placebo oder Deucravacitinib und Apremilast

Von den 1 519 Patienten mit Plaque-Psoriasis, die in klinischen Studien mit Deucravacitinib behandeltwurden, waren 152 Patienten mindestens 65 Jahre alt, darunter 21 Patienten, die mindestens 75 Jahre

Prozentualer Anteil der

Patienten (%)alt waren (siehe Abschnitt 4.2). Hinsichtlich Exposition, Sicherheit oder Wirksamkeit wurdenzwischen älteren und jüngeren Patienten, die Deucravacitinib erhielten, insgesamt keine Unterschiedebeobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für SOTYKTU eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage der Ergebnisse von Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Behandlung von Psoriasis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Deucravacitinib zeigte eine fast vollständige orale Resorption, einen dosisabhängigen Anstieg der

Exposition und keine offensichtliche zeitabhängige Pharmakokinetik.

Nach oraler Einnahme der Tabletten wurde Deucravacitinib schnell und fast vollständig resorbiert.

Der mediane Tmax-Wert lag im Bereich von 2 bis 3 Stunden, und die absolute orale Bioverfügbarkeitbetrug bei gesunden Probanden 99 %. Nach einmal täglicher Gabe wurde eine mäßige Akkumulation(< 1,4-fach im Steady-State) beobachtet.

Mahlzeiten

Deucravacitinib kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten oder Arzneimittel, die den pH-Wert im Magenregulieren (H2-Rezeptor-Blocker und Protonenpumpeninhibitoren), angewendet werden. Diegleichzeitige Einnahme von Nahrung oder Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen regulieren, hattekeine Auswirkungen auf die Gesamtexposition (AUC[INF]) von Deucravacitinib.

Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt 140 l; das ist mehr als das

Gesamtkörperwasser [42 l] und deutet auf eine extravaskuläre Verteilung hin. Deucravacitinib ist zu81,6 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, und zwar hauptsächlich an humanes Serumalbumin.

Deucravacitinib wird zwischen Plasma und Bestandteilen roter Blutkörperchen verteilt, mit einem

Konzentrationsverhältnis von Blut zu Plasma von 1,26.

Beim Menschen wird Deucravacitinib über vier primäre Stoffwechselwege metabolisiert:

N-Demethylierung an der Triazol-Gruppe durch Cytochrom P-450 (CYP) 1A2 unter Bildung des

Hauptmetaboliten BMT-153261, Cyclopropylcarboxamid-Hydrolyse durch Carboxylesterase 2(CSE2) unter Bildung des Hauptmetaboliten BMT-158170, N-Glucuronidierung durch

Uridin-Glucuronyl-Transferase (UGT) unter Bildung von BMT-334616 und Monooxidation durch

CYP2B6/2D6 an der deuterierten Methylgruppe unter Bildung von M11.

Im Steady-State macht Deucravacitinib den größten zirkulierenden Anteil aus, und zwar 49 % dergemessenen, verbindungsbezogenen Komponenten. Es wurden zwei zirkulierende Hauptmetaboliten,

BMT-153261 und BMT-158170, identifiziert, die mit der Muttersubstanz Deucravacitinibvergleichbare Halbwertszeiten aufweisen. BMT-153261 hat eine mit der Mutterverbindungvergleichbare Wirkstärke, und BMT-158170 ist nicht pharmakologisch wirksam. Die Expositiongegenüber zirkulierendem BMT-153261 ist deutlich geringer als die Exposition gegenüber der

Mutterverbindung. Daher wird die überwiegende pharmakologische Aktivität der Mutterverbindung

Deucravacitinib zugeschrieben.

Außerdem wurden keine Metaboliten, die nur beim Menschen auftreten, und keine langlebigenzirkulierenden Metaboliten identifiziert.

Deucravacitinib wird über mehrere Wege eliminiert, darunter Phase-I- und Phase-II-Metabolismus,sowie durch direkte renale und fäkale Ausscheidung. Darüber hinaus trug kein einzelnes Enzym zumehr als 26 % der Gesamt-Clearance bei. Deucravacitinib wird extensiv metabolisiert: 59 % der oralangewendeten [14C]-Deucravacitinib-Dosis werden als Metaboliten im Urin (37 % der Dosis) und im

Stuhl (22 % der Dosis) ausgeschieden. Unverändertes Deucravacitinib in Urin und Stuhl machte 13 %bzw. 26 % der Dosis aus.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Deucravacitinib 6 mg bei gesunden erwachsenen

Menschen beträgt 10 Stunden, mit einer Gesamt-Clearance von 15,3 l/h (VK 27 %). Deucravacitinibist ein Substrat von Efflux-Transportern, P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein(BCRP) und vom Aufnahmetransporter OCT1. Aufgrund der hohen passiven Permeabilität, der hohenoralen Bioverfügbarkeit und der niedrigen Affinität zu diesen Transportern ist der Beitrag dieser

Transporter zur Pharmakokinetik von Deucravacitinib minimal.

Deucravacitinib ist kein Substrat der Transporter OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 oder

MATE2K.

Die Pharmakokinetik von als Tabletten angewendeten Deucravacitinib-Einzeldosen war über den

Dosisbereich von 3 mg bis 36 mg hinweg linear.

Wirkung von Deucravacitinib auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien haben keine Hinweise dafür geliefert, dass Deucravacitinib und seine zirkulierenden

Hauptmetaboliten bei klinisch relevanten Expositionen die wichtigsten CYP-Enzyme (1A2, 2B6, 2C8,2C9, 2C19, 2D6, 3A4), UGT (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), CES2 und Arzneimitteltransporter (P-gp,

BCRP, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2K)hemmen. Darüber hinaus ist Deucravacitinib kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4(siehe Abschnitt 4.5).

Die mittlere Exposition gegenüber Deucravacitinib im Steady-State (Cavg,ss), welche auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse basiert, war bei Patienten im Alter von 65-74 Jahren [n = 87von 1 387 (6,3 %)] um 31 % und bei Patienten im Alter von 75-84 Jahren [n = 13 von 1 387 (0,94 %)]um 53 % erhöht. Daten zur Exposition bei Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren liegen nicht vor.

Eine Nierenfunktionsstörung hat keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Expositiongegenüber Deucravacitinib (siehe Abschnitt 4.2). Dies basiert auf einer dedizierten Studie, bei der diegeschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) mithilfe einer Gleichung für die Änderung der

Ernährung bei Nierenerkrankungen (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) bestimmt wurde.

Im Vergleich zur Gruppe mit normaler Nierenfunktion war über die Gruppen mit

Nierenfunktionsstörung (leicht [eGFR: ≥ 60 bis < 90 ml/min], mittelschwer [eGFR: ≥ 30 bis< 60 ml/min], schwer [eGFR: < 30 ml/min] und ESRD [eGFR: < 15 ml/min]) hinweg Cmax von

Deucravacitinib um bis zu 15 % verändert und AUC[INF] um bis zu 48 % erhöht. Im Vergleich zur

Gruppe mit normaler Nierenfunktion war Cmax von BMT-153261 über die Gruppen mit

Nierenfunktionsstörung hinweg um bis zu 34 % erhöht und AUC[INF] um bis zu 84 % erhöht.

Durch eine Dialyse wird Deucravacitinib nicht in wesentlichem Umfang aus dem systemischen

Kreislauf entfernt (5,4 % der Dosis pro Dialyse entfernt).

Eine leichte (Child-Pugh-Klasse A) und mittelschwere (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörunghat keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Deucravacitinib (siehe

Abschnitt 4.2). Im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion waren Gesamt-Cmaxund -AUC[INF] von Deucravacitinib in den Gruppen mit leichter und mittelschwerer

Leberfunktionsstörung um bis zu 10 % bzw. 40 % erhöht, während Cmax und AUC(INF) vonungebundenem Deucravacitinib um bis zu 26 % bzw. 60 % erhöht waren. Bei Erwachsenen mitschwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung war Gesamt-Cmax von Deucravacitinib mitentsprechenden gesunden Erwachsenen vergleichbar, während Gesamt-AUC um 43 % höher war. Beidiesen Erwachsenen waren Cmax und AUC(INF) von ungebundenem Deucravacitinib um 62 % bzw.

131 % erhöht. Die Anwendung von Deucravacitinib wird bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Der AUC(0-T)-Wert von BMT-153261 war bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer

Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um 19 %, 53 % bzw.

76 % verringert, während der Cmax-Wert von BMT-153261 bei Patienten mit leichter, mittelschwererund schwerer Leberfunktionsstörung um 25 %, 59 % bzw. 79 % verringert war.

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsmodellen und Simulationen wird erwartet, dass bei

Frauen im Vergleich zu Männern die mittlere Steady-State-Exposition gegenüber Deucravacitinib(Cmax,ss und Cavg,ss) etwa 30 % höher ist.

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsmodellen und Simulationen wird erwartet, dass bei

Patienten mit geringerem Körpergewicht (< 60 kg) das geometrische Mittel der

Steady-State-Exposition gegenüber Deucravacitinib (Cmaxss) 37,4 % und (Cavgss) 24,8 % höher ist. Bei

Patienten mit höherem Körpergewicht (> 90 kg) wird ein geringeres geometrisches Mittel der

Steady-State-Exposition gegenüber Deucravacitinib von 24,8 % (Cmaxss) und 19,6 % (Cavgss) (im

Vergleich zu Patienten mit einem Körpergewicht von 60-90 kg) erwartet.

Abstammung und ethnische Zugehörigkeit hatten keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die

Exposition gegenüber Deucravacitinib.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In der Studie zur chronischen Toxizität bei Ratten wurden bei Expositionen (AUC) auf dem Lowest

Observed Effect Level (LOEL), die etwa dem 9-Fachen der für den Menschen empfohlenen Dosis(Recommended Human Dose, RHD) entsprachen, geringere Lymphozytenzahlen, eine Abnahme der

Zellularität des Knochenmarks sowie der Zellularität des Lymphgewebes in Geweben des

Immunsystems festgestellt. Diese Wirkungen waren nicht mit klinischen Anzeichen einer

Immunsuppression (z. B. Infektionen) assoziiert. Bei Expositionen (AUC) auf dem Lowest Observed

Effect Level (LOEL) von etwa dem 42-Fachen der RHD wurden reduzierte Thrombozytenzahlen undverringerte Parameter der Erythrozytenmasse ) beobachtet. In der Studie zur chronischen Toxizität bei

Affen wurden bei Expositionen (AUC) auf dem Lowest Observed Effect Level (LOEL) von etwa dem7-Fachen der RHD klinische und mikroskopische Hautveränderungen und verringerte Parameter der

Erythrozytenmasse festgestellt.

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität

Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Deucravacitinib bei Expositionen (AUC) von bis zu ca.

dem 247- und 171-Fachen der RHD keine Auswirkungen auf die Fertilität bzw. die frühe

Embryonalentwicklung.

Deucravacitinib war bei Expositionen des Muttertieres (AUC) von bis zu ca. dem 266-Fachen der

RHD bei Ratten oder dem 91-/20-Fachen (gesamt/ungebunden) der RHD bei Kaninchen weder für den

Embryo tödlich noch hatte es teratogene Wirkungen.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden während des Zeitraums vordem Absetzen bei Expositionen des Muttertieres (AUC) von etwa dem 110-Fachen der RHDvorübergehend niedrigere Körpergewichte der Jungtiere festgestellt. Dieser Effektwurde im Zeitraumnach dem Absetzen vollständig wieder aufgehoben.

Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Deucravacitinib an laktierende Ratten waren

Deucravacitinib und/oder seine Metaboliten in der Milch vorhanden, mit Konzentrationsverhältnissenvon Milch zu Plasma von 2,7 bis 30,9.

6. PHARMEZEUTISCHE ANGABEN

Hypromelloseacetatsuccinat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Siliciumdioxid-Hydrat

Magnesiumstearat

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

Durchsichtige Blisterpackung aus Polyvinylchlorid/Polychlortrifluorethylen (PVC/PCTFE) mitdurchdrückbarer Aluminiumfolie mit 7 oder 14 Filmtabletten pro Blisterpackung (Kalender- oder

Nicht-Kalender-Blisterpackung).

Packungsgrößen: 7, 14, 28 und 84 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

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Irland

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.