SITAGLIPTIN ACCORD 100mg tablets merkblatt medikamente

Jede Tablette enthält Sitagliptinhydrochlorid 1 H2O entsprechend 25 mg Sitagliptin.

Jede Tablette enthält Sitagliptinhydrochlorid 1 H2O entsprechend 50 mg Sitagliptin.

Jede Tablette enthält Sitagliptinhydrochlorid 1 H2O entsprechend 100 mg Sitagliptin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Rosafarbene, runde Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung 'S3“ auf der einen Seiteund ohne Prägung auf der anderen Seite. Durchmesser 6 mm bis 6,40 mm.

Hellbeige, runde Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung 'S4“ auf der einen Seite undohne Prägung auf der anderen Seite. Durchmesser 8 mm bis 8,40 mm.

Beige, runde Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung 'S7“ auf der einen Seite undohne Prägung auf der anderen Seite. Durchmesser 10 mm bis 10,40 mm.

Bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ist Sitagliptin Accord indiziert zur

Verbesserung der Blutzuckerkontrolle:

Als Monotherapie:

* bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend senkenund für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.

Als orale Zweifachtherapie in Kombination mit:

* Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Monotherapie mit Metformin den Blutzuckernicht ausreichend senken.

* einem Sulfonylharnstoff, wenn Diät und Bewegung plus eine Monotherapie mit einem

Sulfonylharnstoff in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senkenund wenn Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.

* einem Peroxisomal Proliferator-activated Receptor gamma (PPAR)-Agonisten (d. h. einem

Thiazolidindion), wenn die Anwendung eines PPAR-Agonisten angebracht ist und Diät und

Bewegung plus Monotherapie mit einem PPAR-Agonisten den Blutzucker nicht ausreichendsenken.

Als orale Dreifachtherapie in Kombination mit:

* einem Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapiemit diesen Arzneimitteln den Blutzucker nicht ausreichend senken.

* einem PPAR-Agonisten und Metformin, wenn die Anwendung eines PPAR-Agonistenangebracht ist und Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln den

Blutzucker nicht ausreichend senken.

Sitagliptin Accord ist auch zusätzlich zu Insulin indiziert (mit oder ohne Metformin), wenn Diät und

Bewegung sowie eine stabile Insulindosis den Blutzucker nicht ausreichend senken.

Die Dosis beträgt 100 mg Sitagliptin einmal täglich. Bei Anwendung in Kombination mit Metforminund/oder einem PPAR-Agonisten, sollte die Dosis von Metformin und/oder des PPAR-Agonistenbeibehalten und Sitagliptin Accord gleichzeitig gegeben werden.

Wenn Sitagliptin Accord mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin kombiniert wird, kann eineniedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko für

Hypoglykämien zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Wird eine Dosis Sitagliptin Accord vergessen, sollte der Patient die Einnahme nachholen, sobald ersich daran erinnert. Es sollte jedoch keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.

Wenn die Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum in Betrachtgezogen wird, sollten die Voraussetzungen für die Einnahme bzw. Anwendung einer solchen

Kombination bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen überprüft werden.

Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR]  60bis < 90 ml/min) benötigen keine Dosisanpassung.

Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR  45 bis < 60 ml/min) benötigen keine

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR  30 bis < 45 ml/min) beträgt die Dosis von

Sitagliptin Accord 50 mg einmal täglich.

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 15 bis < 30 ml/min) oder einer

Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) (GFR < 15 ml/min) einschließlich derer, die eine

Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Sitagliptin Accord 25 mg einmaltäglich. Das Arzneimittel kann ohne Berücksichtigung der Dialysezeiten gegeben werden.

Da die Dosis der jeweiligen Nierenfunktion anzupassen ist, wird empfohlen, diese vor der Einstellungauf Sitagliptin Accord und in regelmäßigen Abständen danach zu untersuchen.

Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung. Sitagliptin

Accord wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht und Vorsicht istgeboten (siehe Abschnitt 5.2).

Da Sitagliptin jedoch vorwiegend renal eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die

Pharmakokinetik von Sitagliptin durch eine schwere Leberfunktionsstörung beeinflusst wird.

Es ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich.

Sitagliptin darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren aufgrund derunzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden. Zurzeit vorliegende Daten werden in den

Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Sitagliptin wurde bei Kindern unter 10 Jahren nichtuntersucht.

Zum Einnehmen.

Sitagliptin Accord kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Sitagliptin sollte weder bei Typ-1-Diabetikern noch zur Behandlung der diabetischen Ketoazidoseangewendet werden.

Die Anwendung von DPP-4 Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten

Pankreatitis assoziiert. Die Patienten sollten informiert werden, dass anhaltende starke

Bauchschmerzen das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis sein können. Nach

Absetzen von Sitagliptin wurde ein Abklingen der Pankreatitis beobachtet (mit oder ohne supportive

Behandlung), aber es wurde auch über sehr seltene schwerwiegende Fälle nekrotisierender oderhämorrhagischer Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sind

Sitagliptin sowie andere potenziell eine Pankreatitis verursachende Arzneimittel abzusetzen; im Falleder Bestätigung einer akuten Pankreatitis, ist die Therapie mit Sitagliptin nicht wieder aufzunehmen.

Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten.

In klinischen Studien zu Sitagliptin als Monotherapie und als Teil einer Kombinationstherapie mit

Arzneimitteln, von denen es nicht bekannt ist, dass sie zu Hypoglykämien führen (d.h. Metforminund/oder ein PPAR-Agonist) war die Häufigkeit der unter Sitagliptin berichteten Hypoglykämienähnlich der unter Placebo. Hypoglykämien wurden beobachtet, wenn Sitagliptin in Kombination mit

Insulin oder einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde. Daher kann eine niedrigere Dosierung des

Sulfonylharnstoffs oder Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko für Hypoglykämien zusenken (siehe Abschnitt 4.2).

Sitagliptin wird renal eliminiert. Um Plasmakonzentrationen von Sitagliptin zu erreichen, diedenjenigen von Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen, werden für Patienten mit einer

GFR < 45 ml/min sowie für Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die Hämo- oder

Peritonealdialyse benötigen, geringere Dosen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wenn die Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum in Betrachtgezogen wird, sollten die Voraussetzungen für die Einnahme bzw. Anwendung einer solchen

Kombination bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen überprüft werden.

Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter Sitagliptin über schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen schließen Anaphylaxie, Angioödem undexfoliative Hauterscheinungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom mit ein. Das Auftreten dieser

Reaktionen erfolgte innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Behandlung, einigen Berichtenzufolge nach der ersten Dosis. Falls ein Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion besteht, ist

Sitagliptin abzusetzen. Andere mögliche Ursachen für das Ereignis sind abzuklären und einealternative Diabetesbehandlung ist einzuleiten.

Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter DPP-4-Inhibitoren einschließlich Sitagliptin überdas Auftreten eines bullösen Pemphigoids berichtet. Falls ein Verdacht auf bullöses Pemphigoidbesteht, ist Sitagliptin abzusetzen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass die Wahrscheinlichkeit von klinischrelevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist.

In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass primär das Enzym CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8,für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortlich ist. Bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über CYP3A4, nur eine geringe Rolle fürdie Clearance von Sitagliptin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer

Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) eine wichtigere Rollebei der Ausscheidung von Sitagliptin spielen. Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-Inhibitoren(z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin) die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadiumverändern. Der Einfluss potenter CYP3A4-Inhibitoren bei Nierenfunktionsstörungen wurde bishernicht im Rahmen einer klinischen Studie untersucht.

In-vitro-Studien zum Transport zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für p-Glykoprotein und denorganischen Anionentransporter-3 (OAT-3) ist. Der Transport von Sitagliptin über OAT-3 wurdein-vitro durch Probenecid gehemmt, wobei das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen jedochals gering eingeschätzt wird. Die gleichzeitige Anwendung mit OAT-3-Inhibitoren wurde bisher nichtin-vivo untersucht.

Metformin: Die gemeinsame Anwendung mehrfacher, zweimal täglicher Dosen von 1.000 mg

Metformin mit 50 mg Sitagliptin führte bei Typ-2-Diabetikern nicht zu relevanten Veränderungen der

Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Ciclosporin: Eine Studie untersuchte die Wirkung von Ciclosporin, einem starken

P-Glykoprotein-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Die gemeinsame Anwendung eineroralen Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin und einer oralen Einzeldosis von 600 mg Ciclosporinvergrößerte die AUC von Sitagliptin um ca. 29 % und seine Cmax um ca. 68 %. Diesen Veränderungender Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde keine klinische Relevanz beigemessen. Die renale

Clearance von Sitagliptin wurde nicht in relevantem Ausmaß beeinflusst. Daher sollten mit anderen

P-Glykoprotein-Inhibitoren keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sein.

Digoxin: Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin. Nach der

Gabe von 0,25 mg Digoxin mit 100 mg Sitagliptin pro Tag über 10 Tage erhöhte sich die Plasma-

AUC von Digoxin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-Cmax stieg um durchschnittlich 18 %. Für

Digoxin wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit einem Risiko für eine Digoxin-Toxizitätsollten jedoch unter einer gemeinsamen Behandlung mit Sitagliptin und Digoxin entsprechendüberwacht werden.

In-vitro-Daten legen nahe, dass Sitagliptin CYP450-Isoenzyme weder hemmt noch induziert.

Sitagliptin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva, was in-vivozeigt, dass Sitagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4,

CYP2C8, CYP2C9 und organischen Kationentransportern (organic cationic transporter, OCT) hat.

Sitagliptin könnte in-vivo ein schwacher Inhibitor von p-Glykoprotein sein.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Sitagliptin bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Aufgrund der fehlenden

Humandaten sollte Sitagliptin Accord während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die menschliche Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen

Studien wurde gezeigt, dass Sitagliptin in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Sitagliptin Accordwährend der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Daten aus tierexperimentellen Studien legen keine schädlichen Auswirkungen einer Behandlung mit

Sitagliptin auf die männliche und weibliche Fertilität nahe. Daten beim Menschen liegen nicht vor.

Sitagliptin Accord hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim

Bedienen von Maschinen beachten, dass über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Einnahme von Sitagliptin Accord in

Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin ein Risiko für eine Hypoglykämie besteht.

Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pankreatitis und

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Hypoglykämien wurden in der Kombination mit

Sulfonylharnstoffen (4,7 %-13,8 %) und Insulin (9,6 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen sind nachstehend (Tabelle 1) nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehrhäufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten ( 1/10.000,< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen einer Sitagliptin Monotherapie ausplacebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung

Nebenwirkung Häufigkeit der Nebenwirkung

Thrombozytopenie Selten

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Häufigkeit nicht bekanntanaphylaktischer Reaktionen*,†

Hypoglykämie† Häufig

Kopfschmerzen Häufig

Schwindel Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Interstitielle Lungenkrankheit* Häufigkeit nicht bekannt

Obstipation Gelegentlich

Erbrechen* Häufigkeit nicht bekannt

Akute Pankreatitis*,†,‡ Häufigkeit nicht bekannt

Letale und nicht letale hämorrhagische und Häufigkeit nicht bekanntnekrotisierende Pankreatitis*,†

Pruritus* Gelegentlich

Angioödem*,† Häufigkeit nicht bekannt

Hautausschlag*,† Häufigkeit nicht bekannt

Urtikaria*,† Häufigkeit nicht bekannt

Kutane Vaskulitis*,† Häufigkeit nicht bekannt

Exfoliative Hauterkrankungen einschließlich

*,† Häufigkeit nicht bekannt

Stevens-Johnson-Syndrom

Bullöses Pemphigoid* Häufigkeit nicht bekannt

Arthralgie* Häufigkeit nicht bekannt

Myalgie* Häufigkeit nicht bekannt

Rückenschmerzen* Häufigkeit nicht bekannt

Arthropathie* Häufigkeit nicht bekannt

Nierenfunktionsstörungen* Häufigkeit nicht bekannt

Akutes Nierenversagen* Häufigkeit nicht bekannt

* Nach Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen.† Siehe Abschnitt 4.4.‡ Siehe unten: TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie.

Zusätzlich zu den oben beschriebenen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen wurden

Nebenwirkungen ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit Arzneimitteln berichtet, wiebeispielsweise Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis. Diese traten bei mindestens5 % der Patienten auf und waren bei Patienten unter Sitagliptin häufiger.

Weitere Nebenwirkungen, die ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation berichtetwurden, wie beispielsweise Osteoarthrose und Schmerzen in den Gliedmaßen, traten bei Patientenunter Sitagliptin zwar häufiger auf, (mit einer Inzidenz von > 0,5 % häufiger unter Sitagliptin als inder Kontrollgruppe) blieben aber unter der 5 % Schwelle.

Einige Nebenwirkungen wurden häufiger in Studien über die Anwendung von Sitagliptin in

Kombination mit anderen Antidiabetika beobachtet als in Studien über die Anwendung von Sitagliptinin Monotherapie. Dazu gehörten beispielsweise Hypoglykämien (sehr häufig in Kombination mit

Sulfonylharnstoffen und Metformin), Influenza (häufig zusammen mit Insulin [mit oder ohne

Metformin]), Übelkeit und Erbrechen (häufig zusammen mit Metformin), Flatulenz (häufig zusammenmit Metformin oder Pioglitazon), Obstipation (häufig in Kombination mit Sulfonylharnstoffen und

Metformin), periphere Ödeme (häufig zusammen mit Pioglitazon oder der Kombination von

Pioglitazon und Metformin), Somnolenz und Diarrhö (gelegentlich in Kombination mit Metformin)sowie Mundtrockenheit (gelegentlich mit Insulin [mit oder ohne Metformin]).

In klinischen Studien mit Sitagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit

Typ-2-Diabetes mellitus war das Nebenwirkungsprofil mit dem bei erwachsenen Patientenbeobachteten Nebenwirkungsprofil vergleichbar.

Die Studie zur Untersuchung kardiovaskulärer Endpunkte unter Sitagliptin (TECOS, Trial Evaluating

Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) schloss in der 'Intention-to-Treat Population“7.332 Patienten, die mit Sitagliptin 100 mg pro Tag behandelt wurden (oder 50 mg pro Tag, falls diegeschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m2lag) sowie 7.339 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ein. Beide Behandlungen wurdenzusätzlich zu einer Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert und kardiovaskulärer (KV)

Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, gegeben. Die Gesamtinzidenzschwerwiegender Nebenwirkungen war bei den Patienten unter Sitagliptin und den Patienten unter

Placebo ähnlich.

In der 'Intention-to-Treat Population“ betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei den Patienten,die bei Studieneinschluss Insulin und/oder Sulfonylharnstoff erhielten 2,7 % unter Behandlung mit

Sitagliptin und 2,5 % unter Behandlung mit Placebo. Bei den Patienten, die bei Studieneinschlussweder Insulin noch Sulfonylharnstoff erhielten, betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien 1,0 %unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,7 % unter Behandlung mit Placebo. Die Inzidenz medizinischbestätigter Ereignisse von Pankreatitis betrug 0,3 % unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,2 % bei

Patienten unter Placebo.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu800 mg Sitagliptin gegeben. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als klinisch relevant erachtetwurden, wurden in einer Studie unter einer Dosis von 800 mg Sitagliptin beobachtet. Es gibt keine

Erfahrungen mit Dosen über 800 mg aus klinischen Studien. In Phase-I-Studien mit multiplen Dosenwurden keine dosisabhängigen klinischen Nebenwirkungen unter Dosen von bis zu 600 mg pro Tagüber Zeiträume bis zu 10 Tagen und 400 mg pro Tag über Zeiträume bis zu 28 Tagen unter Sitagliptinbeobachtet.

Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen, supportiven Maßnahmen ergriffen werden, z. B.

nicht resorbierte Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt entfernen, den Patienten klinisch überwachen(einschließlich der Erstellung eines EKGs) und evtl. erforderliche unterstützende Behandlungeneinleiten.

Sitagliptin ist in geringem Umfang dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % einer Dosiswährend einer 3-4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine verlängerte Dialyse kann in Betrachtgezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin durch

Peritonealdialyse zu entfernen ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Excl. Insuline,

Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP-4)-Inhibitoren, ATC-Code: A10BH01.

Sitagliptin gehört zu einer Substanzklasse oraler Antidiabetika, den sog. Dipeptidyl-Peptidase-4(DPP-4)-Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern wahrscheinlich dadurchverbessern, indem sie die Spiegel der aktiven Inkretinhormone anheben. Inkretinhormone, wie das

Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1) und das Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide (GIP),werden vom Darm über den Tag hinweg freigesetzt, und ihre Spiegel steigen als Reaktion auf eine

Mahlzeit an. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulationder Glucosehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die Blutglucosekonzentrationen normal oder erhöhtsind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und -freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreasüber intrazelluläre Signalwege unter Beteiligung von cyclo-AMP. In Tiermodellen zu Typ-2-Diabeteszeigte die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren eine Verbesserung der Sensibilität der

Beta-Zellen gegenüber Glucose und regte die Insulinsynthese und -freisetzung an. Bei höheren

Insulinspiegeln wird die Glucoseaufnahme in das Gewebe verstärkt. Zusätzlich senkt GLP-1 die

Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des Pankreas. Verringerte Glucagonkonzentrationen führenzusammen mit erhöhten Insulinspiegeln zu einer verminderten hepatischen Glucoseproduktion. Diesführt zur Senkung der Blutglucosespiegel. Die Wirkungen von GLP-1 und GIP sind glucoseabhängig,so dass bei niedrigen Blutglucosespiegeln weder eine Stimulation der Insulinfreisetzung noch die

Unterdrückung der Glucagonfreisetzung durch GLP-1 beobachtet werden. Sowohl für GLP-1 als auch

GIP gilt, dass bei Glucoseanstieg über den Normalwert die Insulinfreisetzung verstärkt angeregt wird.

GLP-1 beeinträchtigt zudem die normale Glucagonreaktion auf Hypoglykämien nicht. Die Aktivitätvon GLP-1 und GIP wird durch das Enzym DPP-4 begrenzt, welches die Inkretine rasch zu inaktiven

Produkten abbaut. Sitagliptin verhindert den durch DPP-4 bedingten Abbau der Inkretine und erhöhtsomit die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP. Indem Sitagliptin die

Spiegel aktiver Inkretine erhöht, steigert es die Insulinfreisetzung und senkt die Glucagonspiegeljeweils glucoseabhängig. Bei Typ-2-Diabetikern mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der

Insulin- und Glucagonspiegel zu einer Reduzierung des Hämoglobin A1c (HbA1c) und niedrigeren

Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten. Der glucoseabhängige Wirkmechanismus von

Sitagliptin unterscheidet sich von dem der Sulfonylharnstoffe, welche auch bei niedrigen

Glucosespiegeln die Insulinfreisetzung erhöhen, was bei Typ-2-Diabetikern und gesunden Personen zu

Hypoglykämien führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und hoch selektiver Inhibitor des

DPP-4-Enzyms und hemmt in therapeutischen Konzentrationen nicht die eng verwandten Enzyme

DPP-8 oder DPP-9.

In einer zweitägigen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Sitagliptin allein die aktiven

GLP-1-Konzentrationen, während Metformin allein die aktiven und Gesamt-GLP-1-Konzentrationenin ähnlichem Ausmaß erhöhte. Die Koadministration von Sitagliptin und Metformin hatte eineadditive Wirkung auf die aktiven GLP-1-Konzentrationen. Sitagliptin erhöhte die aktiven

GIP-Konzentrationen, nicht aber Metformin.

Insgesamt verbesserte Sitagliptin die Blutzuckerkontrolle, wenn es als Monotherapie oder in einer

Kombinationsbehandlung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus angewendet wurde(siehe Tabelle 2).

Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Sitagliptin wurden zwei Studiendurchgeführt. Die Behandlung mit Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg einmal täglich als

Monotherapie führte in zwei Studien, einer 18-wöchigen und einer 24-wöchigen, zu signifikanten

Verbesserungen des HbA1c, der Nüchternblutzuckerwerte (FPG [fasting plasma glucose]) undpostprandialen Blutzuckerwerte (2 Stunden PPG [post-prandial glucose]) im Vergleich zu Placebo.

Verbesserungen der Surrogatmarker der Beta-Zell-Funktion, darunter HOMA-β (homeostatic modelassessment-β), Proinsulin/Insulin-Verhältnis und Messungen der Sensibilität der Beta-Zellen auf Basisdes häufig erhobenen Glucose-Toleranztests, wurden beobachtet. Bei den Patienten unter Sitagliptinwurden Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie unter Placebo beobachtet. In keiner der Studienerhöhte sich das Körpergewicht unter Sitagliptin im Vergleich zu Studienbeginn, und im Vergleich zueiner geringen Gewichtsabnahme unter Placebo.

In zwei 24-wöchigen Studien mit Sitagliptin als Add-on-Therapie, in einer Studie in Kombination mit

Metformin und der anderen Studie in Kombination mit Pioglitazon, führte Sitagliptin 100 mg einmaltäglich im Vergleich zu Placebo zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle. Die

Veränderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter Sitagliptinentsprach der bei den Patienten unter Placebo. In diesen Studien wurden ähnliche Häufigkeiten von

Hypoglykämien für Patienten unter Sitagliptin wie unter Placebo berichtet.

Das Design einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeitund Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit Glimepirid allein oder mit

Glimepirid in Kombination mit Metformin. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu Glimepirid oderzu Glimepirid mit Metformin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle. Bei den

Patienten unter Sitagliptin kam es zu einer leichten Gewichtszunahme im Vergleich zu den Patientenunter Placebo.

Das Design einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeitund Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit der Kombination

Pioglitazon und Metformin. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu Pioglitazon und Metformin führtezu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle. Bei den Patienten unter Sitagliptin kam eszu ähnlichen Veränderungen des Ausgangsgewichts wie unter Placebo. Die Inzidenz von

Hypoglykämien bei den Patienten unter Sitagliptin war ebenfalls der unter Placebo ähnlich.

Eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheitvon Sitagliptin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zu Insulin (eine stabile Dosis über mindestens10 Wochen) mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) zu bewerten. Bei Patienten, die

Mischinsulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 70,9 I.E./Tag. Bei Patienten, die intermediäroder langwirkendes Insulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 44,3 I.E./Tag. Die Gabe von

Sitagliptin zusätzlich zu Insulin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle. Eskam in keiner der beiden Gruppen zu nennenswerten Gewichtsveränderungen im Vergleich zum

Ausgangswert.

In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten, faktoriellen Studie zur initialen Kombinationstherapiemit Sitagliptin und Metformin wurden unter 50 mg Sitagliptin zweimal täglich in Kombination mit

Metformin (500 mg oder 1.000 mg zweimal täglich) signifikante Verbesserungen der Parameter der

Blutzuckerkontrolle im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie beobachtet. Die Gewichtsabnahmeunter der Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin war vergleichbar der unter Metforminallein oder unter Placebo; bei den Patienten unter Sitagliptin allein blieb das Gewicht unverändert. Die

Häufigkeit von Hypoglykämien war in allen Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 2: HbA1c-Werte in placebokontrollierten Monotherapie- und Kombinationstherapie-

Studien*

Mittlerer Mittlere Placebo-korrigierte

Ausgangswert Veränderung des mittlere Veränderung

Studiedes HbA †1c HbA1c (%) vom des HbA1c (%)(%) Ausgangswert† (95% KI)

Monotherapie-Studien

Sitagliptin 100 mg einmal täglich§ -0,6‡8,0 -0,5(n=193) (-0,8, -0,4)

Sitagliptin 100 mg einmal täglichǁ -0,8‡8,0 -0,6(n=229) (-1,0, -0,6)

Kombinationstherapie-Studien

Sitagliptin 100 mg einmal täglichzusätzlich zu einer laufenden -0,7‡ǁ 8,0 -0,7

Metformin-Therapie (-0,8, -0,5)(n=453)

Sitagliptin 100 mg einmal täglichzusätzlich zu einer laufenden -0,7‡8,1 -0,9

Pioglitazon-Therapieǁ (-0,9, -0,5)(n=163)

Sitagliptin 100 mg einmal täglichzusätzlich zu einer laufenden -0,6‡8,4 -0,3

Glimepirid-Therapieǁ (-0,8, -0,3)(n=102)

Sitagliptin 100 mg einmal täglichzusätzlich zu einer laufenden

- 0,9‡

Therapie mit Glimepirid + 8,3 -0,6(-1,1, -0,7)

Metforminǁ(n=115)

Sitagliptin 100 mg einmal täglichzusätzlich zu einer laufenden

- 0,7‡

Therapie mit Pioglitazon + 8,8 -1,2# (-1,0, -0,5)

Metformin (n=152)

Initialtherapie (zweimal täglich) ǁ:

Sitagliptin 50 mg + Metformin -1,6‡8,8 -1,4500 mg (-1,8, -1,3)(n=183)

Initialtherapie (zweimal täglich) ǁ:

Sitagliptin 50 mg + Metformin -2,1‡8,8 -1,91000 mg (-2,3, -1,8)(n=178)

Sitagliptin 100 mg einmal täglichzusätzlich zu einer laufenden -0,6‡,¶8,7 -0,6¶

Insulintherapie (+/- Metformin) ǁ: (-0,7, -0,4)(n=305)

* Population aller behandelten Patienten (eine Intent-to-treat Analyse).† Die Mittelwerte wurden anhand vorheriger antidiabetischer Therapie und Ausgangswerten adjustiert.‡ p<0,001 im Vergleich zu Placebo oder zu Placebo + Kombinationsbehandlung.§ HbA1c (%) in Woche 18.ǁ HbA1c (%) in Woche 24.

# HbA1c (%) in Woche 26.¶ Least Square Mean = Mittelwerte, adjustiert für die Einnahme von Metformin bei Visite 1 (ja/nein), der Insulin-Anwendungbei Visite 1 (Mischinsulin vs. ungemischtes Insulin [intermediär oder langwirkend]) und Ausgangswerten. Der

Interaktionstest, stratifiziert nach der Behandlung (Metformin- und Insulin-Anwendung), war nicht signifikant (p > 0,10).

Das Design einer 24-wöchigen aktiv-kontrollierten (Kontrollsubstanz Metformin) Studie diente der

Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich (n=528) im

Vergleich zu Metformin (n=522) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle durch Diät und

Bewegung, die keine antihyperglykämische Therapie erhielten (mindestens 4 Monate ohne Therapie).

Die mittlere Dosis von Metformin betrug ca. 1.900 mg pro Tag. Die Senkungen des HbA1c-Wertesvom Ausgangswert 7,2 % betrugen -0,43 % unter Sitagliptin und -0,57 % unter Metformin (nachper-Protokollanalyse). Die Gesamthäufigkeit der gastrointestinalen Nebenwirkungen, die dem

Arzneimittel zugeschrieben wurden, betrug 2,7 % bei Patienten unter Sitagliptin im Vergleich zu12,6 % bei Patienten unter Metformin. Die Hypoglykämiehäufigkeit war in den Behandlungsgruppennicht signifikant unterschiedlich (Sitagliptin 1,3 %, Metformin 1,9 %). Das Körpergewicht sank im

Vergleich zu den Ausgangswerten in beiden Gruppen (Sitagliptin -0,6 kg, Metformin -1,9 kg).

In einer Vergleichsstudie zu Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Gabe von 100 mg

Sitagliptin einmal täglich oder von Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) bei Patienten mitunzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metforminmonotherapie erzielte Sitagliptin ähnliche

Ergebnisse wie Glipizid in der Senkung des HbA1c-Wertes. Die durchschnittliche Glipiziddosis der

Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ca. 40 % der Patienten eine Glipiziddosis von  5 mg/Tagwährend der Studie benötigten. Jedoch brachen mehr Patienten unter Sitagliptin aufgrund mangelnder

Wirksamkeit ab als unter Glipizid. Bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten kam es zu einersignifikanten Gewichtsabnahme ab Studienbeginn, während es bei den mit Glipizid behandelten

Patienten zu einer signifikanten Gewichtszunahme kam (-1,5 kg vs. +1,1 kg). In dieser Studieverbesserte sich das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin, einem Marker für die Effizienz der

Insulinsynthese und -freisetzung, unter der Behandlung mit Sitagliptin, verschlechterte sich aber unterder Behandlung mit Glipizid. Die Häufigkeit von Patienten mit Hypoglykämien war in der Sitagliptin-

Gruppe (4,9 %) signifikant geringer als in der Glipizid-Gruppe (32,0 %).

Zur Untersuchung der insulinsparenden Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmaltäglich) als Zugabe zu Insulin glargin mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) während einer

Intensivierung der Insulinbehandlung wurde eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie mit660 Patienten angelegt. Der HbA1c-Ausgangswert lag bei 8,74 % und die Insulinausgangsdosis bei37 I.E./Tag. Die Patienten wurden angewiesen ihre Insulin glargin Dosis entsprechend ihrer

Nüchternblutglucosewerte (Blutglucosebestimmung nach Stich in die Fingerbeere) zu titrieren.

In Woche 24 wurde die tägliche Insulindosis bei Patienten unter Sitagliptin um 19 I.E./Tag und bei

Patienten unter Placebo um 24 I.E./Tag erhöht. Die Reduktion des HbA1c bei Patienten unter

Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) betrug -1,31 % im Vergleich zu -0,87 % bei

Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin), was einer Differenz von -0,45 %[95 % KI: -0,60; -0,29] entsprach. Die Inzidenz von Hypoglykämien betrug 25,2 % bei Patienten unter

Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) und 36,8 % bei Patienten unter Placebo und Insulin(mit oder ohne Metformin). Der Unterschied kam hauptsächlich durch den höheren Prozentsatz von

Patienten mit drei oder mehr Hypoglykämie-Episoden (9,4 % vs. 19,1 %) in der Placebogruppezustande. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz schwerer Hypoglykämien.

Eine Studie, die mit Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführtwurde, diente zum Vergleich von Sitagliptin in Dosierungen von 25 oder 50 mg einmal täglich mit

Glipizid in Dosierungen von 2,5 bis 20 mg/Tag. Diese Studie schloss 423 Patienten mit chronischer

Nierenfunktionsstörung ein (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min).

Nach 54 Wochen ergab sich unter Sitagliptin eine mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes von -0,76 %und unter Glipizid eine mittlere Reduktion von -0,64 % vom Ausgangswert (Per-Protokoll-Analyse).

In dieser Studie entsprachen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Sitagliptin in Dosierungen von25 oder 50 mg einmal täglich im Allgemeinen dem in anderen Monotherapiestudien bei Patienten mitnormaler Nierenfunktion beobachteten Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil. Die Häufigkeit von

Hypoglykämien in der Gruppe unter Sitagliptin war signifikant niedriger (6,2 %) als in der Gruppeunter Glipizid (17,0 %). Zwischen den Gruppen ergab sich auch bezüglich der Änderung des

Körpergewichts vom Ausgangswert eine signifikante Differenz (Sitagliptin -0,6 kg; Glipizid +1,2 kg).

In einer anderen Studie mit 129 dialysepflichtigen Patienten mit Nierenfunktionsstörung im

Endstadium (ESRD) wurde 25 mg Sitagliptin einmal täglich mit 2,5 bis 20 mg/Tag Glipizidverglichen.

Nach 54 Wochen ergab sich unter Sitagliptin eine mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes von -0,72 %und unter Glipizid eine mittlere Reduktion von -0,87 % vom Ausgangswert.

In dieser Studie entsprachen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von 25 mg Sitagliptin einmal täglichim Allgemeinen dem in anderen Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler Nierenfunktionbeobachteten Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war zwischenbeiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich (Sitagliptin 6,3 %; Glipizid 10,8 %)

Eine weitere Studie mit 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) zeigte, dass die Sicherheit und die Verträglichkeit einer

Behandlung mit 25 oder 50 mg Sitagliptin einmal täglich im Allgemeinen der Sicherheit und

Verträglichkeit einer Behandlung mit Placebo vergleichbar war. Darüber hinaus ähnelten nach12 Wochen die durchschnittlichen Absenkungen der HbA1c-Werte (Sitagliptin -0,59 %;

Placebo -0,18 %) und der Nüchtern-Blutglucosekonzentration (FPG) (Sitagliptin -25,5 mg/dl;

Placebo -3,0 mg/dl) den Werten, die in anderen Monotherapiestudien bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.2).

Die TECOS-Studie war eine randomisierte Studie mit 14.671 Patienten in der 'Intention-to-treat

Population“ mit einem HbA1c-Wert von ≥ 6,5 bis 8,0 % und manifester kardiovaskulärer Erkrankung,die zusätzlich zur Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert und kardiovaskulärer

Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, entweder mit Sitagliptin 100 mg pro

Tag (7.332 Patienten) (oder 50 mg pro Tag, falls die eGFR zu Studienbeginn bei ≥ 30 und< 50 ml/min/1,73 m2 lag) oder mit Placebo (7.339 Patienten) behandelt wurden. Patienten mit einereGFR von < 30 ml/min/1,73 m2 wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Studienpopulationschloss 2.004 Patienten ≥ 75 Jahre und 3.324 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR< 60 ml/min/1,73 m2) ein.

Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD, Standardabweichung) der

HbA1c-Werte zwischen der Sitagliptin- und der Placebogruppe 0,29 % (0,01), 95 % KI (-0,32; -0,27);p < 0,001.

Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus erstmaligem Auftreten vonkardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder

Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkteumfassten das erstmalige Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt odernicht-tödlichem Schlaganfall; das erstmalige Auftreten eines der Einzel-Komponenten des primärenkombinierten Endpunktes; Mortalität jeglicher Ursache und Krankenhauseinweisung aufgrund von

Nach einem medianen Follow-up von 3 Jahren zeigte sich, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die

Gabe von Sitagliptin zusätzlich zur üblichen Standardversorgung das Risiko schwererkardiovaskulärer Ereignisse oder das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund von

Herzinsuffizienz im Vergleich zur üblichen Standardversorgung ohne Gabe von Sitagliptin nichterhöhte (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Inzidenzraten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte sowie wesentlichersekundärer Endpunkte

Sitagliptin 100 mg Placebon (%) Inzidenz- n (%) Inzidenz- Hazard p-Wertrate rate Ratio †pro 100 pro 100 (95 % KI)

Patienten- Patienten-jahre* jahre*

Analyse der Intention-to-Treat Population

Anzahl der Patienten 7.332 7.339

Primärer kombinierter Endpunkt 839 4,1 851 4,2 0,98 < 0,001(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myo- (11,4) (11,6) (0,89-1,08)kardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder

Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler

Angina pectoris)

Sekundärer kombinierter Endpunkt 745 3,6 746 3,6 0,99 < 0,001(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myo- (10,2) (10,2) (0,89-1,10)kardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall)

Sekundärer Endpunkt

Kardiovaskulärer Tod 380 1,7 366 1,7 1,03 0,711(5,2) (5,0) (0,89-1,19)

Myokardinfarkt gesamt (tödlich und nicht- 300 1,4 316 1,5 0,95 0,487tödlich) (4,1) (4,3) (0,81-1,11)

Schlaganfall gesamt (tödlich und nicht-tödlich) 178 0,8 183 0,9 0,97 0,760(2,4) (2,5) (0,79-1,19)

Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler 116 0,5 129 0,6 0,90 0,419

Angina pectoris (1,6) (1,8) (0,70-1,16)

Tod jeglicher Ursache 547 2,5 537 2,5 1,01 0,875(7,5) (7,3) (0,90-1,14)

Krankenhauseinweisung aufgrund von 228 1,1 229 1,1 1,00 0,983

Herzinsuffizienz‡ (3,1) (3,1) (0,83-1,20)

* Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre wird berechnet als 100 × (Gesamtanzahl der Patienten mit ≥ 1 Ereignis innerhalbdes in Frage kommenden Expositionszeitraums pro Gesamt-Patientenjahre des Nachbeobachtungszeitraums).† Basiert auf einem Cox-Modell mit Stratifizierung nach Region. Bei den kombinierten Endpunkten beziehen sich diep-Werte auf eine Testung auf Nicht-Unterlegenheit zum Beleg einer Hazard Ratio von weniger als 1,3. Bei allen anderen

Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf einen Test auf Unterschiede bezüglich der Hazard Ratios.‡ Die Analyse der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz wurde hinsichtlich Herzinsuffizienz in der

Anamnese bei Studieneinschluss adjustiert.

Eine 54-wöchige doppelblinde Studie wurde zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von

Sitagliptin 100 mg einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen (zwischen 10 und 17 Jahren) mit

Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt, welche mindestens 12 Wochen keine anti-hyperglykämische

Therapie (mit einem HbA1c-Wert zwischen 6,5 % und 10 %) erhalten hatten oder welche mindestens12 Wochen eine stabile Insulindosis (mit einem HbA1c-Wert zwischen 7 % und 10 %) erhalten hatten.

Die Patienten erhielten über eine Dauer von 20 Wochen randomisiert entweder Sitagliptin 100 mgeinmal täglich oder Placebo.

Der mittlere HbA1c-Wert zu Studienbeginn lag bei 7,5 %. Die Behandlung mit Sitagliptin 100 mgführte nach 20 Wochen zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes. Die Senkung des

HbA1c-Wertes bei Patienten unter Sitagliptin (N=95) lag bei 0,0 % im Vergleich zu 0,2 % (N=95) bei

Patienten unter Placebo, dies entspricht einem Unterschied von -0,2 % (95 % KI: -0,7; 0,3). Siehe

Abschnitt 4.2.

Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert,wobei die Spitzenplasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1-4 Stunden nach Einnahme der Dosisauftraten; die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin betrug 8,52 M * h, die Cmax 950 nM.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87 %. Da die gleichzeitige Aufnahme einerfettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin hatte, kann Sitagliptinunabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional mit der Dosis an. Für die Cmax und die C24 h wurdekeine Dosisproportionalität festgestellt (die Cmax stieg mehr, die C24 h weniger als dosisproportionalan).

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von100 mg Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der Anteil reversibel an

Plasmaproteine gebundenen Sitagliptins ist gering (38 %).

Sitagliptin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eineuntergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Sitagliptin werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach einer [14C] markierten oralen Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als

Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden, die jedochnicht zu der DPP-4-inhibitorischen Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften.

In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, dashauptverantwortliche Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.

In-vitro-Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.

Nach Gabe einer [14C] markierten oralen Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca. 100 %der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes (13 %) oder im Urin (87 %) innerhalb einer Woche nach

Gabe der Dosis ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t½) einer oralen 100-mg-Dosis Sitagliptin betrug ca.

12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearance betrug ca.

350 ml/min.

Sitagliptin wird überwiegend renal mit Hilfe aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Sitagliptin istbeim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 (human organic anionictransporter-3, hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Dieklinische Bedeutung von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport ist noch unbekannt. Sitagliptin ist auchein Substrat des p-Glykoprotein, welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen Elimination von

Sitagliptin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ciclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, dierenale Clearance von Sitagliptin nicht. Sitagliptin ist kein Substrat für den OCT-2, OAT-1 oder

PEPT-1/2 vermittelten Transport. Sitagliptin hemmte in-vitro bei therapeutisch relevanten

Plasmakonzentrationen weder den OAT-3 (IC50 = 160 M), noch den p-Glykoprotein (bis zu250 M) vermittelten Transport. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin eine geringe Wirkung aufdie Plasmakonzentrationen von Digoxin, was darauf hinweist, dass Sitagliptin p-Glykoprotein leichthemmen könnte.

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern im

Allgemeinen ähnlich.

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer reduzierten Einzeldosisvon Sitagliptin (50 mg) untersucht. Es wurden Patienten in verschiedenen Stadien der chronischen

Nierenfunktionsstörung mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen. Die Studie untersuchte

Patienten mit leichten, mäßigen und schweren Nierenfunktionsstörungen, sowie dialysepflichtige

Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Darüber hinaus wurden die

Auswirkungen der Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patientenmit Typ-2-Diabetes und leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (einschließlich

ESRD) mittels populations-pharmakokinetischer Analysen untersucht.

Im Vergleich zu der Kontrollgruppe gesunder Probanden kam es bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 60 bis < 90 ml/min) zu einem ca. 1,2-fachen und bei Patienten mitmäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) zu einem ca. 1,6-fachen Anstieg der

Plasma-AUC von Sitagliptin.

Da Anstiege dieser Größenordnung klinisch nicht relevant sind, ist eine Dosisanpassung bei diesen

Patienten nicht erforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) kam es zu einem ca.

2-fachen Anstieg, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min)einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium kam es zueinem ca. 4-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin. Sitagliptin wurde durch Hämodialyse ingeringem Umfang entfernt (13,5 % durch 3-4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Einnahmebegonnen wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen von Patientenmit normaler Nierenfunktion entsprechen, werden für Patienten mit einer GFR < 45 ml/min geringere

Dosen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score  9) benötigen keine

Dosisanpassung. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Sitagliptin bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9). Da Sitagliptin jedoch überwiegend renal eliminiertwird, geht man davon aus, dass eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von

Sitagliptin nicht beeinflussen wird.

Das Alter der Patienten erfordert keine Dosisanpassung. In einer pharmakokinetischen

Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die

Plasmakonzentrationen von Sitagliptin ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin (Einzeldosen von 50 mg, 100 mg und 200 mg) wurde bei

Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht.

Bei dieser Population war die dosisangepasste AUC von Sitagliptin im Plasma im Vergleich zuerwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nach Gabe einer 100-mg-Dosis ca. 18 %niedriger. Aufgrund des flachen Verlaufs der PK/PD-Beziehung zwischen der 50 mg und der 100 mg

Dosis wird dieser Unterschied im Vergleich zu erwachsenen Patienten nicht als klinisch bedeutsamerachtet. Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei Kindern unter 10 Jahren durchgeführt.

Weitere Patientengruppen

Eine Dosisanpassung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI) istnicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der pharmakokinetischen

Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-

Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Bei Nagern wurden Zeichen von Leber- und Nierentoxizität beobachtet bei einer systemischen

Expositionsdosis, die dem 58-Fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, wobei die

No-Effect-Dosis (Schwellenwert) dem 19-Fachen der humantherapeutischen Expositionsdosisentsprach. Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67-fachen klinischen

Expositionsdosis beobachtet. Die No-Effect-Dosis für diese in einer 14-wöchigen Rattenstudieerhobenen Befunde entsprach dem 58-Fachen der humantherapeutischen Dosis. Die Relevanz dieser

Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Behandlungzurückzuführende, physische Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter

Atmung mit offenem Maul, vermehrter Speichelfluss, Emesis mit weißem Schaum, Ataxie, Zittern,verminderte Aktivität und/oder gekrümmte Haltung wurden bei Hunden bei einer Expositionbeobachtet, die der 23-fachen klinischen Expositionsdosis entsprach. Zusätzlich wurde beisystemischer Exposition, deren Dosis der ca. 23-fachen humantherapeutischen klinischen

Expositionsdosis entsprach, histologisch eine minimale bis geringfügige Degeneration der

Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde lag beim 6-Fachen derhumantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.

Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Sitagliptin war bei

Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu einem häufigeren Auftreten von Leberadenomen und

- karzinomen bei der ca. 58-fachen humantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Rattennachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasieneinhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumore bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffektder chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne(19-Faches bei der entsprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen Veränderungen keine

Relevanz beim Menschen zugemessen.

Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch beiweiblichen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.

In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Sitagliptin nicht zuunerwünschten Wirkungen.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29-Fachen derhumantherapeutischen Exposition eine geringfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenzfetaler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den

Nachkommen der Ratten. Zeichen maternaler Toxizität wurden bei Kaninchen bei Expositionsdosenüber dem 29-Fachen der humantherapeutischen Exposition gesehen. Aufgrund der hohen

Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche Fortpflanzungnahe. Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilch säugender Ratten über (Verhältnis

Muttermilch/Plasma: 4:1).

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Calciumhydrogenphosphat

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E 470b)

Poly(vinylalkohol)

Macrogol (3350)

Talkum (E 553b)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PE/PVDC-Aluminium-opake Blisterpackungen und OPA/Alu/PVC/Alu-opake

Blisterpackungen. Packungen zu 28, 30, 56, 98 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.