SELINCRO 18mg tablets merkblatt medikamente

Selincro 18 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 18,06 mg Nalmefen (als Hydrochlorid-Dihydrat).

Eine Filmtablette enthält 60,68 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Weiße, ovale, bikonvexe, 6,0 x 8,75 mm Filmtablette mit der Prägung 'S“ auf einer Seite

Selincro wird zur Reduktion des Alkoholkonsums bei erwachsenen Patienten mit Alkoholabhängigkeitangewendet, deren Alkoholkonsum sich auf einem hohen Risikoniveau befindet (DRL: drinking risklevel) [siehe Abschnitt 5.1], bei denen keine körperlichen Entzugserscheinungen vorliegen und für diekeine sofortige Entgiftung erforderlich ist.

Selincro sollte nur in Verbindung mit kontinuierlicher psychosozialer Unterstützung, die auf

Therapieadhärenz und eine Reduktion des Alkoholkonsums zielt, verschrieben werden.

Die Behandlung mit Selincro sollte nur bei Patienten eingeleitet werden, deren Alkoholkonsum sich2 Wochen nach einer initialen Untersuchung weiterhin auf einem hohen Risikoniveau befindet.

Bei einem ersten Besuch sollten der klinischen Status des Patienten, die Alkoholabhängigkeit und die

Höhe des Alkoholkonsums (basierend auf den Angaben des Patienten) festgestellt werden.

Anschließend sollte der Patient/die Patientin gebeten werden, seinen oder ihren Alkoholkonsum füretwa zwei Wochen zu dokumentieren.

Beim nächsten Besuch kann die Therapie mit Selincro in Verbindung mit psychosozialer Intervention,die auf Therapieadhärenz und eine Reduktion des Alkoholkonsums zielt, bei Patienten eingeleitetwerden, deren Alkoholkonsum sich während dieser zwei Wochen weiterhin auf einem hohen

Risikoniveau befand (DRL, siehe Abschnitt 5.1).

Selincro soll nach Bedarf eingenommen werden: An jedem Tag, an dem der Patient das Risikoverspürt, Alkohol zu trinken, sollte möglichst 1-2 Stunden vor dem voraussichtlichen Zeitpunkt des

Alkoholkonsums eine Tablette eingenommen werden. Wenn der Patient bereits begonnen hat, Alkoholzu trinken, ohne Selincro eingenommen zu haben, sollte sobald wie möglich eine Tabletteeingenommen werden.

Die maximale Dosis von Selincro ist eine Tablette pro Tag. Selincro kann mit oder ohne Nahrungeingenommen werden (siehe Abschnitt°5.2).

In den pivotalen Studien wurde die stärkste Verbesserung während der ersten 4 Wochen der

Behandlung festgestellt. Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung und die Notwendigkeit der

Fortsetzung der Arzneimitteltherapie sollte regelmäßig (z. B. monatlich) erhoben werden (siehe

Abschnitt 5.1). Der Arzt sollte weiterhin die Fortschritte des Patienten bezüglich der Reduktion des

Alkoholkonsums, allgemeiner Funktionsfähigkeit, Therapieadhärenz und möglicher Nebenwirkungeneinschätzen. Für die Anwendung von Selincro liegen klinische Daten unter randomisierten,kontrollierten Bedingungen für einen Zeitraum von 6 bis 12 Monaten vor. Wird Selincro länger als1 Jahr verordnet, ist Vorsicht geboten.

Für diese Patientengruppe wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungempfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungempfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Selincro bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu18 Jahren ist nicht untersucht worden. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Selincro ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Die Filmtablette sollte als Ganzes geschluckt werden.

Die Filmtablette darf nicht geteilt oder zerdrückt werden, da Nalmefen bei direktem Kontakt mit der

Haut zur Sensibilisierung der Haut führen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten, die Opioid-Agonisten (wie Opioid-Analgetika, Opioide für eine Substitutionstherapie mit

Opioid-Agonisten (z. B. Methadon) oder Partialagonisten (z. B. Buprenorphin)) einnehmen (siehe

Abschnitt 4.4).

Patienten mit bestehender oder kurz zurückliegender Opioidabhängigkeit.

Patienten mit akuten Opioid-Entzugssymptomen.

Patienten, bei denen eine kürzliche Anwendung von Opioiden vermutet wird.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifizierung).

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min pro 1,73 m2).

Patienten mit in jüngster Vergangenheit aufgetretenen akuten Alkoholentzugserscheinungen(einschließlich Halluzinationen, Krampfanfällen und Delirium tremens).

Selincro ist nicht für Patienten bestimmt, deren Therapieziel eine sofortige Abstinenz ist. Die

Reduktion des Alkoholkonsums ist ein intermediäres Ziel auf dem Weg zur Abstinenz.

Opioid-Anwendung

In einer Notfallsituation, in der einem Patienten, der Selincro einnimmt, ein Opioid verabreicht werdenmuss, ist die zum Erreichen der gewünschten Wirkung erforderliche Opioiddosis eventuell höher alsüblich. Der Patient soll engmaschig auf Symptome einer Atemdepression infolge der Opioid-

Anwendung und auf andere Nebenwirkungen überwacht werden.

Falls in einem Notfall Opioide benötigt werden, muss die Dosis stets individuell eingestellt werden.

Falls ungewöhnlich hohe Dosen benötigt werden, ist eine engmaschige Beobachtung erforderlich.

Selincro muss 1 Woche vor der voraussichtlichen Anwendung von Opioiden vorübergehend abgesetztwerden, z. B. wenn Opioid-Analgetika bei einer geplanten Operation eingesetzt werden könnten.

Der verschreibende Arzt sollte die Patienten darauf aufmerksam machen, dass es wichtig ist, ihrebehandelnden Ärzte über die letzte Einnahme von Selincro zu informieren, wenn die Anwendung von

Opioiden erforderlich wird.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung opioidhaltiger Arzneimittel (z. B. Hustenmittel, Opioid-

Analgetika (siehe Abschnitt 4.5)).

Komorbidität

Über psychiatrische Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Patienten psychiatrische Symptome entwickeln, die nicht mit dem Beginn der Behandlung mit

Selincro in Verbindung stehen und/oder nicht vorübergehend sind, sollte der verschreibende Arztalternative Ursachen für die Symptome in Erwägung ziehen und den Bedarf für eine

Weiterbehandlung mit Selincro überprüfen.

Selincro wurde bei Patienten mit instabilen psychiatrischen Erkrankungen nicht untersucht. Vorsichtist geboten, wenn Selincro Patienten mit einer aktuellen psychiatrischen Begleiterkrankung wie Major

Depression verordnet wird.

Das erhöhte Suizidrisiko bei Personen mit Alkohol- und Substanzmissbrauch -mit oder ohnebegleitende Depression- wird durch die Einnahme von Nalmefen nicht verringert.

Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Krankengeschichte, einschließlich Anfällen aufgrund von

Alkoholentzug, gibt es nur begrenzte Erfahrungen.

Vorsicht ist geboten, wenn bei solchen Patienten eine Behandlung begonnen wird, die auf reduzierten

Alkoholkonsum abzielt.

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Selincro wird extensiv über die Leber metabolisiert und vorwiegend über den Urin ausgeschieden.

Daher sollten Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, wenn Selincro Patienten mit leichter odermittelschwerer Leberfunktionsstörung oder leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörungverordnet wird, zum Beispiel eine häufigere Überwachung.

Wird Selincro Patienten mit erhöhter ALAT oder ASAT (> 3 x über der oberen Grenze des

Normbereiches) verordnet, ist Vorsicht geboten, da diese Patienten aus dem klinischen

Entwicklungsprogramm ausgeschlossen waren.

Bei Patienten ab 65 Jahren mit Alkoholabhängigkeit liegen zur Anwendung von Selincro begrenzteklinische Daten vor.

Vorsicht ist geboten, wenn Selincro Patienten ab 65 Jahren verordnet wird (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Sonstige

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Selincro und einem starken UGT2B7-Inhibitor ist Vorsichtgeboten (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Es wurden keine In-vivo-Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Auf Basis von In-vitro-Studien sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Nalmefenoder seinen Metaboliten und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln zu erwarten, die über diehäufigsten CYP450- und UGT-Enzyme oder Membrantransporter metabolisiert werden. Beigleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die starke Inhibitoren des UGT2B7-Enzyms sind (z. B.

Diclofenac, Fluconazol, Medroxyprogesteronacetat, Meclofenaminsäure), kann die Exposition mit

Nalmefen signifikant ansteigen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies bei gelegentlicher Anwendung ein

Problem darstellt, wenn jedoch eine längerfristige gleichzeitige Behandlung mit einem starken

UGT2B7-Inhibitor begonnen wird, kann ein Potenzial für einen Anstieg der Exposition mit Nalmefennicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Umgekehrt kann die gleichzeitige Behandlung mit

UGT-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenobarbital, Rifampicin, Omeprazol) potenziell zusubtherapeutischen Nalmefen-Konzentrationen im Plasma führen.

Falls Selincro gleichzeitig mit Opioid-Agonisten eingenommen wird (z. B. mit bestimmten Arten von

Husten- und Erkältungsmitteln, bestimmten Antidiarrhoika sowie Opioid-Analgetika), wird der Patientmöglicherweise nicht von dem Opioid-Agonisten profitieren.

Es bestehen keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen

Nalmefen und Alkohol. Nach Verabreichung von Nalmefen scheint eine leichte Beeinträchtigung derkognitiven und psychomotorischen Leistungsfähigkeit aufzutreten. Die Wirkung von Nalmefen und

Alkohol in Kombination war jedoch nicht größer als die Summe der Wirkungen beider Substanzen,wenn sie jeweils einzeln verabreicht wurden.

Die gleichzeitige Anwendung von Alkohol und Selincro verhindert die berauschende Wirkung von

Alkohol nicht.

Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der

Anwendung von Nalmefen bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Selincro während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass

Nalmefen/Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob

Nalmefen beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Selincro verzichtet werden soll/die Behandlung mit Selincro zu unterbrechen ist.

Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frauberücksichtigt werden.

In Fertilitätsstudien an Ratten wurden keine Effekte von Nalmefen auf Fertilität, Paarungsverhalten,

Schwangerschaft oder Spermien-Parameter beobachtet.

Nach der Einnahme von Nalmefen können Nebenwirkungen wie Aufmerksamkeitsstörungen,

Sehverschlechterung, ein Gefühl des Unwohlseins, Übelkeit, Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeitund Kopfschmerzen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl dieser Reaktionen waren leicht odermittelschwer ausgeprägt, mit dem Behandlungsbeginn verbunden und von kurzer Dauer.

Entsprechend kann Selincro einen geringen oder einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sollten insbesondere bei dem

Beginn der Behandlung mit Selincro Vorsicht walten lassen.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen in Tabelle 1 wurde auf Basis von drei randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit Patienten mit Alkoholabhängigkeit berechnet.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen waren Übelkeit, Schwindel, Schlaflosigkeit und

Kopfschmerzen. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war leicht oder mittelschwer ausgeprägt, mit dem

Behandlungsbeginn verbunden und von kurzer Dauer.

In den klinischen Studien wurden Verwirrtheit und selten Halluzinationen und Dissoziationbeobachtet. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war leicht oder mittelschwer ausgeprägt, mit dem

Behandlungsbeginn verbunden und von kurzer Dauer (wenige Stunden bis wenige Tage). Die

Mehrzahl dieser unerwünschten Reaktionen klang im Verlauf der Behandlung ab und trat bei erneuter

Verabreichung nicht mehr auf. Obwohl diese Ereignisse allgemein von kurzer Dauer waren, könntensie auf eine alkoholische Psychose, ein Alkoholentzugssyndrom oder eine begleitende psychiatrische

Erkrankung zurückzuführen sein.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich(≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) oder nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Häufigkeiten der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Stoffwechsel- und Häufig Verminderter Appetit

Ernährungsstörungen

Sehr häufig Schlaflosigkeit

Häufig Schlafstörungen

Verwirrtheit

Ruhelosigkeit

Verminderte Libido (einschließlich

Libidoverlust)

Gelegentlich Halluzinationen (einschließlichakustischer, taktiler, visueller undsomatischer Halluzinationen)

Dissoziation

Sehr häufig Schwindel

Häufig Somnolenz

Erkrankungen des Nervensystems Tremor

Aufmerksamkeitsstörungen

Parästhesie

Hypoästhesie

Nicht bekannt Sehverschlechterung (meist

Augenerkrankungenvorübergehend)

Häufig Tachykardie

Sehr häufig Übelkeit

Erkrankungen des Häufig Erbrechen

Gastrointestinaltrakts Trockener Mund

Durchfall

Häufig Hyperhidrose

Nicht bekannt Angioödem

Erkrankungen der Haut und des Urtikaria

Unterhautzellgewebes Pruritus

Ausschlag

Erythem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Häufig Muskelspasmenund Knochenerkrankungen Nicht bekannt Myalgie

Erkrankungen der Nicht bekannt Priapismus

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Häufig Ermüdung

Allgemeine Erkrankungen und

Asthenie

Beschwerden am

Unwohlsein

Verabreichungsortein Gefühl des Unwohlseins

Untersuchungen Häufig Gewicht erniedrigt

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In einer Studie an Patienten mit der Diagnose pathologisches Spielen wurde Nalmefen in Dosen bis zu90 mg/Tag über 16 Wochen untersucht. In einer Studie an Patienten mit interstitieller Zystitis erhielten20 Patienten mehr als 2 Jahre lang 108 mg Nalmefen pro Tag. Es wurde über die Einnahme einer

Einzeldosis von 450 mg Nalmefen ohne Veränderungen von Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenzoder Körpertemperatur berichtet.

Es wurde kein ungewöhnliches Muster von Nebenwirkungen unter diesen Bedingungen berichtet; die

Erfahrungen sind jedoch begrenzt.

Die Behandlung einer Überdosierung sollte nach Beobachtung an der Symptomatik ausgerichtetwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, Mittel zur Behandlung der

Alkoholabhängigkeit;

ATC-Code: N07BB05

Nalmefen ist ein Opioidsystem-Modulator mit einem eigenen μ-, δ- und κ-Rezeptorprofil.

- In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Nalmefen ein selektiver Opioid-Rezeptorligand mitantagonistischer Aktivität am μ- und δ-Rezeptor und mit partieller agonistischer Aktivität amκ-Rezeptor ist.

- In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Nalmefen den Alkoholkonsum verringert, möglicherweisedurch Modulierung von kortiko-mesolimbischen Funktionen.

Daten aus den nicht-klinischen Studien, den klinischen Studien und der Literatur deuten nicht aufirgendeine Form von Abhängigkeits- oder Missbrauchspotenzial bei Selincro hin.

Die Wirksamkeit von Selincro hinsichtlich der Reduktion des Alkoholkonsums bei Patienten mit

Alkoholabhängigkeit (DSM-IV) wurde in zwei Wirksamkeitsstudien untersucht. Patienten mit

Delirium tremens, Halluzinationen, Krampfanfällen, signifikanten psychiatrischen

Begleiterkrankungen oder signifikanten Einschränkungen der Leberfunktion in der Vorgeschichte,sowie auch solche mit erheblichen körperlichen Entzugssymptomen bei Screening oder

Randomisierung wurden ausgeschlossen. Die Mehrheit (80 %) der eingeschlossenen Patienten hattebeim Screening einen Alkoholkonsum, der sich auf einem hohen oder sehr hohen Risikoniveau befand(Alkoholkonsum > 60 g/Tag für Männer und > 40 g/Tag für Frauen gemäß WHO drinking risk levels(DRLs) des Alkoholkonsums). 65 % von diesen behielten einen Alkoholkonsum auf hohem oder sehrhohem Risikoniveau zwischen Screening und Randomisierung bei.

Beide Studien waren randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien; nach6-monatiger Behandlung wurden Patienten, die Selincro erhielten, in einer 1-monatigen Auslaufphaseauf entweder Placebo oder Selincro re-randomisiert. Die Wirksamkeit von Selincro wurde auch ineiner randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 1-jährigen Parallelgruppenstudieuntersucht. Insgesamt umfassten die Studien 1.941 Patienten, von denen 1.144 mit Selincro 18 mgnach Bedarf behandelt wurden.

Beim ersten Besuch wurden der klinische Status, die soziale Situation und das Trinkmuster der

Patienten erhoben (basierend auf den Angaben des Patienten). Bei Randomisierung, die 1 bis2 Wochen später erfolgte, wurde das Risikoniveau des Alkoholkonsums erneut erhoben und die

Behandlung mit Selincro in Verbindung mit einer psychosozialen Intervention (BRENDA) eingeleitet,die auf Therapieadhärenz und Reduktion des Alkoholkonsums zielte. Selincro sollte nach Bedarfeingenommen werden; dies führte dazu, dass Patienten Selincro im Durchschnitt ungefähr an der

Hälfte der Tage einnahmen.

Die Wirksamkeit von Selincro wurde anhand von zwei primären Endpunkten gemessen: die Änderungder monatlichen Anzahl von Tagen mit hohem Alkoholkonsum (heavy drinking days - HDDs)zwischen Studienbeginn und Monat 6 und die Änderung der täglich konsumierten Alkoholmenge(total alcohol consumption - TAC) zwischen Studienbeginn und Monat 6. Ein HDD wurde definiertals ein Tag mit einem Konsum von ≥ 60 g reinem Alkohol bei Männern und ≥ 40 g bei Frauen.

Eine signifikante Reduktion der Zahl der HDDs und der TAC trat bei einigen Patienten aufgrundnicht-pharmakologischer Effekte zwischen dem ersten Besuch (Screening) und der

Randomisierung auf.

In den Studien 1 (n=579) und 2 (n=655) reduzierten jeweils 18 % bzw. 33 % der Gesamtpopulationden Alkoholkonsum zwischen Screening und Randomisierung erheblich. Bei 35 % der Patienten, diebei Studienbeginn einen Alkoholkonsum auf einem hohen oder sehr hohen Risikoniveau hatten, trateine Besserung aufgrund nicht-pharmakologischer Effekte zwischen dem ersten Besuch (Screening)und der Randomisierung auf. Diese Patienten konsumierten bei Randomisierung eine so geringe

Menge Alkohol, dass es wenig Möglichkeit für eine weitere Verbesserung (Floor-Effekt) gab. Daherwurden die Patienten, deren Alkoholkonsum sich bei Randomisierung weiterhin auf einem hohen odersehr hohen Risikoniveau befand, post hoc als Zielpopulation definiert. In dieser post hoc Populationwar der Behandlungseffekt größer als der in der Gesamtpopulation.

Die klinische Wirksamkeit und die klinische Relevanz von Selincro wurden bei Patienten, die bei

Screening und Randomisierung einen Alkoholkonsum auf hohem oder sehr hohem Risikoniveauaufwiesen, analysiert. Zu Beginn der Studie hatten die Patienten im Durchschnitt 23 HDDs pro Monat(11 % der Patienten hatten weniger als 14 HDDs pro Monat) und konsumierten 106 g/Tag. Die

Mehrheit der Patienten hatte entsprechend der Alcohol Dependence Scale eine leichte (55 % hatteneinen Score von 0-13) oder eine mittlere Alkoholabhängigkeit (36 % hatten einen Score von 14-21).

Post hoc Wirksamkeitsanalyse bei Patienten, deren Alkoholkonsum sich bei Randomisierung weiterhinauf einem hohen oder sehr hohen Risikoniveau befand

In Studie 1 war der Anteil der Patienten, die die Studie vorzeitig beendeten, in der Selincro-Gruppehöher als in der Placebo-Gruppe (50 % versus 32 %). Die Anzahl der HDDs betrug 23 Tage/Monat bei

Studienbeginn in der Selincro-Gruppe (n=171) und 23 Tage/Monat bei Studienbeginn in der Placebo-

Gruppe (n=167). Für die Patienten, die weiter an der Studie teilnahmen und für die Daten bzgl. der

Wirksamkeit in Monat 6 vorlagen, betrug die Anzahl der HDDs 9 Tage/Monat in der Selincro-Gruppe(n=85) und 14 Tage/Monat in der Placebo-Gruppe (n=114). Die TAC betrug 102 g/Tag bei

Studienbeginn in der Selincro-Gruppe (n=171) und 99 g/Tag bei Studienbeginn in der Placebo-Gruppe(n=167). Für die Patienten, die weiter an der Studie teilnahmen und für die Daten bzgl. der

Wirksamkeit in Monat 6 vorlagen, betrug die TAC 40 g/Tag in der Selincro-Gruppe (n=85) und57 g/Tag in der Placebo-Gruppe (n=114).

In Studie 2 war der Anteil der Patienten, die die Studie vorzeitig beendeten, in der Selincro-Gruppehöher als in der Placebo-Gruppe (30 % versus 28 %). Die Anzahl der HDDs betrug 23 Tage/Monat bei

Studienbeginn in der Selincro-Gruppe (n=148) und 22 Tage/Monat bei Studienbeginn in der Placebo-

Gruppe (n=155). Für die Patienten, die weiter an der Studie teilnahmen und für die Daten bzgl. der

Wirksamkeit in Monat 6 vorlagen, betrug die Anzahl der HDDs 10 Tage/Monat in der Selincro-

Gruppe (n=103) und 12 Tage/Monat in der Placebo-Gruppe (n=111). Die TAC betrug 113 g/Tag bei

Studienbeginn in der Selincro-Gruppe (n=148) und 108 g/Tag bei Studienbeginn in der Placebo-

Gruppe (n=155). Für die Patienten, die weiter an der Studie teilnahmen und für die Daten bzgl. der

Wirksamkeit in Monat 6 vorlagen, betrug die TAC 44 g/Tag in der Selincro-Gruppe (n=103) und52 g/Tag in der Placebo-Gruppe (n=111).

Responderanalysen der gepoolten Daten aus den beiden Studien werden in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Ergebnisse der Responderanalyse gepoolter Daten bei Patienten, die bei Screeningund Randomisierung einen hohen oder sehr hohen DRL hatten

Responsea Placebo Nalmefen Odds Ratio (95 % p-Wert

Konfidenzintervall)

TAC R70b 19,9 % 25,4 % 1,44 (0,97; 2,13) 0,0670-4 HDDc 16,8 % 22,3 % 1,54 (1,02; 2,35) 0,040a Die Analyse behandelt die Patienten, die die Studie vorzeitig beendeten, als Nicht-Responderb ≥ 70 % Reduktion der TAC verglichen mit dem Ausgangswert in Monat 6 (28 Tage)c 0 bis 4 HDDs/Monat in Monat 6 (28 Tage)

Für Selincro sind zum 1-monatigen Run-out begrenzte Daten verfügbar.

1-jährige Studie

An dieser Studie nahmen insgesamt 665 Patienten teil. 52 % dieser Patienten hatten bei Studienbeginneinen Alkoholkonsum auf hohem oder sehr hohem Risikoniveau; von diesen hatten 52 % (d. h., 27 %der Gesamtpopulation) bei Randomisierung weiterhin einen Alkoholkonsum auf hohem oder sehrhohem Risikoniveau. In dieser post hoc Zielpopulation brachen mehr Patienten die Studie ab, die

Nalmefen erhielten (45 %), als Patienten, die Placebo erhielten (31 %). Die Anzahl der HDDs betrug19 Tage/Monat bei Studienbeginn in der Selincro-Gruppe (n=141) und 19 Tage/Monat bei

Studienbeginn in der Placebo-Gruppe (n=42). Für die Patienten, die weiter an der Studie teilnahmenund für die Daten bzgl. der Wirksamkeit nach einem Jahr vorlagen, betrug die Anzahl der HDDs5 Tage/Monat in der Selincro-Gruppe (n=78) und 10 Tage/Monat in der Placebo-Gruppe (n=29). Die

TAC betrug bei Studienbeginn in der Selincro-Gruppe (n=141) 100 g/Tag und in der Placebo-Gruppe(n=42) bei Studienbeginn 101 g/Tag. Für die Patienten, die weiter an der Studie teilnahmen und für die

Daten bzgl. der Wirksamkeit nach einem Jahr vorlagen, betrug die TAC 24 g/Tag in der Selincro-

Gruppe (n=78) und 47 g/Tag in der Placebo-Gruppe (n=29).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Selincro eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung der

Alkoholabhängigkeit gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Nalmefen wird nach oraler Einmalgabe von 18,06 mg schnell resorbiert und erreicht eine maximale

Plasmakonzentration (Cmax) von 16,5 ng/ml nach ca. 1,5 Stunden und mit einer Exposition (AUC) von131 ng*h/ml.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Nalmefen beträgt 41 %. Die Aufnahme von fettreicher

Nahrung erhöht die Gesamtexposition (AUC) um 30 % und die maximale Konzentration (Cmax) um50 %; die Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax) ist um 30 min verlängert (tmax beträgt1,5 Stunden). Diese Veränderung ist wahrscheinlich nicht von klinischer Relevanz.

Die durchschnittliche Plasmaproteinbindung von Nalmefen beträgt ca. 30 %. Das geschätzte

Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt ca. 3.200 l.

Die in einer PET-Studie nach Einzelgabe und wiederholter Gabe von 18,06 mg Nalmefen erhaltenen

Daten zur Rezeptor-Belegung zeigen eine Rezeptor-Belegung von 94 % bis 100 % innerhalb von3 Stunden nach der Gabe; dies spricht dafür, dass Nalmefen die Blut-Hirn-Schranke schnellüberwindet.

Nach oraler Verabreichung unterliegt Nalmefen einem extensiven, schnellen Metabolismus zum

Hauptmetaboliten Nalmefen-3-O-Glucuronid, wobei in erster Linie das UGT2B7-Enzym für die

Umwandlung verantwortlich ist und das UGT1A3-Enzym und das UGT1A8-Enzym in geringerem

Maß zur Umwandlung beitragen. Ein geringer Anteil von Nalmefen wird durch Sulfatierung in

Nalmefen-3-O-Sulfat und durch CYP3A4/5 in Nornalmefen umgewandelt. Nornalmefen wird weiterumgewandelt zu Nornalmefen-3-O-Glucuronid und Nornalmefen-3-O-Sulfat. Es wird nicht davonausgegangen, dass die Metaboliten eine signifikante pharmakologische Wirkung an den Opioid-

Rezeptoren beim Menschen ausüben, mit Ausnahme von Nalmefen-3-O-Sulfat, das eine mit Nalmefenvergleichbare Potenz besitzt. Nalmefen-3-O-Sulfat liegt jedoch in Konzentrationen von weniger als10 % der Konzentration von Nalmefen vor; daher kann ein Beitrag dieser Substanz zurpharmakologischen Wirkung von Nalmefen als sehr unwahrscheinlich angesehen werden.

Die Metabolisierung über Glucuronid-Konjugation ist der wichtigste Mechanismus für die

Ausscheidung von Nalmefen, wobei die renale Elimination der Haupteliminationsweg von Nalmefenund seinen Metaboliten ist. 54 % der Gesamtdosis werden als Nalmefen-3-O-Glucuronid in den Urinausgeschieden, während Nalmefen und seine anderen Metaboliten im Urin in Mengen von jeweilsweniger als 3 % vorliegen.

Die orale Clearance von Nalmefen (CL/F) wurde auf 169 l/h und die terminale Halbwertzeit auf12,5 Stunden geschätzt.

Aufgrund der Daten zu Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung scheint Nalmefen einen hohenhepatischen Extraktionsquotienten zu besitzen.

Nalmefen besitzt ein dosisunabhängiges, lineares pharmakokinetisches Profil im Dosierungsintervallvon 18,06 mg bis 72,24 mg, mit einem 4,4-fachen Anstieg der Cmax und einer 4,3-fachen Zunahme der

AUC0-tau (beim oder nahe beim Steady-State).

Nalmefen zeigt keine wesentlichen pharmakokinetischen Unterschiede zwischen den Geschlechtern,zwischen jungen und älteren Patienten oder zwischen ethnischen Gruppen.

Die Körpergröße scheint jedoch die Clearance von Nalmefen in geringem Maß zu beeinflussen (die

Clearance nimmt mit steigender Körpergröße zu); es wird jedoch für unwahrscheinlich gehalten, dassdies klinisch relevant ist.

Die Verabreichung einer oralen Einzeldosis Nalmefen 18,06 mg bei Patienten mit leichter,mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung, klassifiziert anhand der geschätztenglomerulären Filtrationsrate, führte zu einer größeren Nalmefen-Exposition als bei gesunden

Probanden. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung war die

AUC für Nalmefen jeweils 1,1 mal, 1,4 mal bzw. 2,4 mal höher. Außerdem waren die Cmax und die

Eliminationshalbwertzeit für Nalmefen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung bis zu1,6 mal höher. Klinisch relevante Veränderungen der tmax wurden in keiner dieser Gruppen beobachtet.

Für den inaktiven Hauptmetaboliten Nalmefen-3-O-Glucuronid waren die AUC und die Cmax bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung bis zu 5,1 bzw. 1,8 mal höher (siehe Abschnitte 4.3und 4.4).

Die Verabreichung einer Einzeldosis Nalmefen 18,06 mg bei Patienten mit leichter odermittelschwerer Leberfunktionsstörung erhöhte die Exposition im Vergleich zu der von gesunden

Probanden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung stieg die Exposition um das 1,5-fache anund die orale Clearance nahm um ca. 35 % ab. Bei Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung stieg die Exposition um das 2,9-fache bezüglich der AUC und das 1,7-fachebezüglich der Cmax an, während die orale Clearance um ca. 60 % abnahm. Für keine der Gruppenkonnten klinisch relevante Veränderungen der tmax oder Eliminationshalbwertszeit festgestellt werden.

Pharmakokinetische Daten nach oraler Verabreichung von Nalmefen bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung sind nicht verfügbar (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es wurde keine spezifische Studie zur oralen Gabe an Patienten ab 65 Jahren durchgeführt. Eine

Studie mit i.v. Anwendung deutete darauf hin, dass es keine relevanten Veränderungen der

Pharmakokinetik bei älteren Patienten im Vergleich zu nicht-älteren Patienten gab (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es wurde gezeigt, dass Nalmefen im lokalen Lymphknoten-Assay bei Mäusen nach topischer

Applikation ein Potenzial zur Hautsensibilisierung besitzt.

Tierversuche ergaben keine Hinweise auf direkte schädliche Wirkungen auf die Fertilität, die

Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung.

In einer Toxizitätsstudie zur embryo-fötalen Entwicklung an Kaninchen wurden Auswirkungen auf die

Föten im Sinne eines verminderten fötalen Gewichts sowie einer verzögerten Ossifikation, jedochkeine größeren Abnormalitäten beobachtet. Die AUC beim NOAEL (No Observed Adverse Effect

Level) für diese Effekte lag unterhalb der Exposition des Menschen bei der empfohlenen klinischen

In einer prä-postnatalen Toxizitätsstudie an Ratten wurden eine Zunahme totgeborener Tiere und eine

Abnahme der postnatalen Lebensfähigkeit der Jungtiere beobachtet. Dieser Effekt wurde als indirekter

Effekt im Zusammenhang mit maternaler Toxizität angesehen.

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Nalmefen oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackungen: Durchsichtige PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen in Umkartons

Packungen mit 7, 14, 28, 42, 49 und 98 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

DK-2500 Valby

Dänemark

EU/1/12/815/001 7 Tabletten

EU/1/12/815/002 14 Tabletten

EU/1/12/815/003 28 Tabletten

EU/1/12/815/004 42 Tabletten

EU/1/12/815/005 98 Tabletten

EU/1/12/815/006 49 Tabletten

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Februar 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. November 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.