Conținutul prospectului pentru medicamentul SELINCRO 18mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Selincro 18 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine nalmefen 18,06 mg (sub formă de clorhidrat dihidrat)

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 60,68 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate (comprimate)

Comprimate filmate albe, ovale, biconvexe, de 6,0 x 8,75 mm, gravate cu 'S” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Selincro este indicat pentru reducerea consumului de alcool la pacienţii adulţi cu dependenţă de alcool şi care au un risc crescut de consum de alcool (DRL drinking risk level) [vezi pct. 5.1], fără simptome somatice de sevraj şi care nu necesită în mod imediat tratament detoxifiant.

Selincro trebuie prescris numai în asociere cu suport psihosocial continuu axat pe complianţa la tratament şi reducerea consumului de alcool.

Selincro trebuie iniţiat doar la pacienţi care continuă să aibă un DRL crescut la două săptămâni după evaluarea iniţială.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

La vizita iniţială trebuie evaluate statusul clinic al pacientului, dependenţa de alcool şi nivelul consumului de alcool (în baza relatărilor pacientului). Prin urmare, pacientul trebuie invitat să noteze cantitatea de alcool consumată timp de aproximativ două săptămâni.

La următoarea vizită, Selincro poate fi iniţiat la pacienţi care au continuat să aibă un DRL crescut (vezi pct. 5.1) pe parcursul acestor două săptămâni, în asociere cu intervenţie psihosocială axată pe complianţa la tratament şi reducerea consumului de alcool.

Selincro trebuie luat la nevoie. Pacientul trebuie să ia un comprimat în fiecare zi în care percepe un risc de a consuma alcool, preferabil cu 1-2 ore înainte de momentul anticipat al consumului de alcool.

Dacă pacientul a început să consume alcool fără a lua Selincro, pacientul trebuie să ia un comprimat cât mai repede cu putinţă.

Doza maximă de Selincro este de un comprimat pe zi. Selincro poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

În studiile clinice ameliorarea cea mai mare a fost observată în primele 4 săptămâni de tratament.

Răspunsul pacientului la tratament şi nevoia de a continua tratamentul medicamentos trebuie monitorizat în mod regulat (de exemplu, lunar) (vezi pct. 5.1). Medicul trebuie să continue să evalueze progresul pacientului în reducerea consumului de alcool, statusul funcţional global, complianţa la tratament şi potenţialele efecte adverse. Date clinice privind utilizarea Selincro în condiţii de randomizare sunt disponibile pentru o perioadă de 6 până la 12 luni. Se recomandă precauţie dacă

Selincro este prescris pentru mai mult de un an.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (vârsta ≥ 65 de ani):

Nu este recomandată modificarea dozei pentru această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă renală:

Nu este recomandată modificarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică:

Nu este recomandată modificarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Nu a fost studiată siguranţa şi eficacitatea Selincro la copii şi adolescenţi cu vârsta ≤ 18 ani. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Selincro este un medicament cu administrare orală.

Comprimatul filmat trebuie înghiţit întreg.

Comprimatul filmat nu trebuie divizat sau sfărâmat deoarece nalmefen poate să determine sensibilitate tegumentară atunci când intră în contact cu tegumentul (vezi pct. 5.3).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi care iau agonişti opioidici (cum sunt analgezicele opioide, opioide pentru tratament de substituţie cu agonişti (ex. metadonă) sau agonişti parţial (ex. buprenorfină) opioidici) (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu dependenţă de opioide curentă sau recentă

Pacienţi cu simptome acute de discontinuitate a opioidelor

Pacienţi suspectaţi de consum recent de opioide

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh)

Pacienţi cu insuficienţă renală severă (rata estimată a filtrării glomerulare eRFG <30 ml/min per 1,73 m2)

Pacienţi cu un istoric medical recent de sevraj alcoolic acut (inclusiv halucinaţii, convulsii şi delirium tremens).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Selincro nu este indicat pentru pacienţii la care obiectivul terapeutic este abstinenţa imediată.

Reducerea consumului de alcool este un obiectiv intermediar în procesul de obţinere a abstinenţei.

Administrarea de opioide

Într-o situaţie de urgenţă în care medicamentele opioide trebuie administrate unui pacient aflat în tratament cu Selincro, sunt necesare doze mai mari de opioide decât cele uzuale pentru a se obţine efectul terapeutic dorit. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie din punct de vedere al simptomelor depresiei respiratorii, ca rezultat al administrării opioidelor, dar şi pentru alte reacţii adverse.

În urgenţele în care este necesară administrarea de medicamente opioide, dozele trebuie să fie întotdeauna titrate în mod individual. Dacă sunt necesare doze neobişnuit de mari, este necesară observarea atentă a pacientului.

Selincro trebuie întrerupt temporar, timp de o săptămână, înainte de utilizarea medicamentelor opioide, de exemplu, dacă analgezicele opioide ar trebui utilizate pe parcursul unei intervenţii chirurgicale. Medicul care prescrie acest medicament trebuie să sfătuiască pacienţii asupra importanţei informării personalului medical cu privire la ultima doză de Selincro administrată în cazul în care utilizarea opioidelor devine necesară.

Medicamentele ce conţin substanţe opioide (de exemplu, antitusive, analgezice opioide (vezi pct. 4.5)) trebuie utilizate cu precauţie.

Comorbidităţi
Afecţiuni psihice

În studiile clinice au fost raportate efecte psihice (vezi pct. 4.8). Dacă pacienţii dezvoltă simptome psihice care nu sunt determinate de iniţierea tratamentului cu Selincro şi/sau care nu sunt tranzitorii, medicul trebuie să ia în considerare alte cauze ce stau la baza simptomelor respective şi să analizeze necesitatea continuării tratamentului cu Selincro.

Selincro nu a fost studiat la pacienţii cu boli psihice instabile. Trebuie manifestată precauţie atunci când Selincro este prescris la pacienţi cu afecţiuni psihice comorbide, cum este tulburarea depresivă majoră.

Riscul suicidar crescut la persoanele cu abuz de alcool și substanțe, cu sau fără depresie comorbidă, nu este redus administrarea de nalmefen.

Boli convulsive

Există experienţă clinică limitată la pacienţii cu istoric medical de boli convulsive, incluzând convulsiile determinate de întreruperea consumului de alcool. Se recomandă precauţie dacă se iniţiază tratament la aceşti pacienţi în scopul reducerii consumului de alcool.

Insuficienţă renală sau hepatică

Selincro este metabolizat de către ficat în mod extensiv şi este excretat în mod predominant pe cale urinară. Din acest motiv trebuie manifestată precauţie la prescrierea Selincro pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau renală uşoară sau moderată, de exemplu printr-o monitorizare mai frecventă.

Trebuie manifestată precauţie atunci Selincro este prescris la pacienţi cu valori ridicate ale ALAT sau

ASAT (≥ 3 x LSN) deoarece în cadrul programului de dezvoltare clinică astfel de pacienţi au fost excluşi.

Pacienţi vârstnici (vârsta ≥ 65 ani)

Sunt date clinice limitate cu privire la utilizarea Selincro la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani cu dependenţă de alcool.

Trebuie manifestată precauţie când Selincro este prescris la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Altele

Se recomandă precauţie în cazul în care Selincro este administrat concomitent cu un inhibitor potent al

UGT2B7 (vezi pct. 4.5).

Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii in vivo cu privire la interacţiuni medicamentoase..

În baza studiilor in vitro, nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase relevante între nalmefen, sau metaboliţii acestuia, cu alte medicamente administrate concomitent, metabolizate prin enzimele

CYP450 şi UGT cel mai frecvent implicate în metabolizarea substanţelor medicamentoase, sau cu transportorii membranari. Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori potenţi ai enzimei UGT2B7 (de exemplu diclofenac, fluconazol, medroxiprogesteron acetat, acid meclofenamic) poate creşte semnificativ expunerea la nalmefen. Este puţin probabil să reprezinte o problemă în cazul utilizării ocazionale, dar în cazul în care se iniţiază tratament concomitent de lungă durată cu un inhibitor potent al UGT2B7 nu poate fi exclusă o potenţială creştere a expunerii la nalmefen (vezi pct. 4.4). În schimb, utilizarea concomitentă cu un inductor UGT (de exemplu dexametazonă, fenobarbital, rifampicină, omeprazol) poate determina potenţiale concentraţii plasmatice subterapeutice ale nalmefen.

Dacă Selincro este administrat concomitent cu agonişti opioizi (de exemplu, unele medicamente antitusive şi antipiretice, medicamente antidiareice şi analgezice opioide), pacientul poate să nu beneficieze de agonistul opioidic.

Nu există interacţiuni farmacocinetice relevante clinic între nalmefen şi alcool.

Este posibil să apară o uşoară afectare a performanţelor cognitive şi psihomotorii după administrarea de nalmefen. Cu toate acestea, efectul combinat al nalmefen şi al alcoolului nu depăşeşte suma efectelor individuale ale fiecărei substanţe.

Administrarea simultană de alcool şi Selincro nu determină prevenţia efectelor intoxicaţiei cu alcool.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date sau acestea sunt limitate (rezultate din mai puţin de 300 de cazuri de sarcină) privind utilizarea nalmefen la femeia gravidă.

Studiile efectuate pe animale au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei reproductive (vezi pct. 5.3).

Selincro nu este recomandat pe perioada sarcinii.

Alăptarea

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile de la animale au demonstrat excreţia nalmefen/a metaboliţilor acestuia în laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut dacă nalmefen este excretat în laptele matern uman.

Nu poate fi exclus un risc asupra nou-născutului/sugarului.

Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/abandonarea tratamentului cu

Selincro luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil, respectiv cele ale tratamentului medicamentos pentru mamă.

Fertilitatea

În studii asupra funcţiei reproductive efectuate la şobolan nu au fost observate efecte ale nalmefen asupra fertilităţii, capacităţii de împerechere, sarcinii sau parametrilor spermei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pot apărea reacţii adverse, cum sunt tulburări de atenţie, tulburări de vedere, senzaţii anormale, greaţă, ameţeli, somnolenţă, insomnie şi cefalee, în urma administrării de nalmefen (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii au fost în majoritatea cazurilor uşoare sau moderate, fiind asociate cu iniţierea tratamentului şi au fost de scurtă durată.

În consecinţă, Selincro poate avea influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, iar pacienţii trebuie să dea dovadă de prudenţă, în special la începerea tratamentului cu Selincro.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Frecvenţele reacţiilor adverse menţionate în Tabelul 1 au fost calculate în baza a trei studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo, efectuate la pacienţi cu dependenţă de alcool.

Cele mai frecvente reacţii adverse au fost greaţă,ameţeli, insomnie şi cefalee. Aceste reacţii au fost în majoritatea cazurilor uşoare sau moderate, fiind asociate cu iniţierea tratamentului şi au fost de scurtă durată.

În studiile clinice au fost raportate stări confuzionale şi, rar, halucinaţii şi tulburări disociative. Aceste reacţii au fost în majoritatea cazurilor uşoare sau moderate, fiind asociate cu iniţierea tratamentului şi au fost de scurtă durată (de la câteva ore la câteva zile). Cele mai multe dintre aceste reacţii adverse au dispărut odată cu continuarea tratamentului şi nu au reapărut în urma administrării repetate a medicamentului. Deoarece aceste evenimente au fost în general de scurtă durată ele ar putea reprezenta psihoză alcoolică, sindrom de sevraj sau boli psihice comorbide.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Frecvenţa a fost definită ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 1. Frecvenţele reacţiilor adverse

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţia adversă

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Scăderea apetitului

Foarte frecvente Insomnie

Frecvente Tulburări de somn

Stare confuzională

Nelinişte

Tulburări psihice Scăderea libidoului (inclusiv pierderea libidoului)

Mai puțin frecvente Halucinaţii (inclusiv halucinaţii auditive, tactile, vizuale şi somatice)

Stări disociative

Foarte frecvente Ameţeli

Cefalee

Frecvente Somnolenţă

Tulburări ale sistemului nervos Tremor

Tulburări de atenţie

Parestezie

Hipoestezie

Tulburări oculare Cu frecvență Tulburări de vedere (în cea mai necunoscută mare parte tranzitorii)

Tulburări cardiace Frecvente Tahicardie

Palpitaţii

Foarte frecvente Greaţă

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Vărsături

Xerostomie

Diaree

Frecvente Hiperhidroză

Cu frecvență Angioedem

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului necunoscută Urticarie subcutanat Prurit

Erupție cutanată tranzitorie

Eritem

Tulburări musculo-scheletice şi ale Frecvente Spasme musculare ţesutului conjunctiv Cu frecvență Mialgie necunoscută

Tulburări ale aparatului genital și Cu frecvență Priapism sânului necunoscută

Frecvente Fatigabilitate

Tulburări generale şi la nivelul Astenie locului de administrare Stare generală de rău

Senzaţie de anormalitate

Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere în greutate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Într-un studiu efectuat la pacienţi diagnosticaţi cu dependenţă patologică de jocuri de noroc, au fost investigate timp de 16 săptămâni doze de nalmefen de până la 90 mg/zi. Într-un studiu efectuat la pacienţi cu cistită interstiţială, au existat 20 de pacienţi la care a fost administrat nalmefen în doză de 108 mg/zi pentru mai mult de doi ani de zile. A fost raportată administrarea unei doze unice de 450 mg nalmefen fără a exista modificări ale tensiunii arteriale, frecvenţei cardiace, frecvenţei respiratorii sau temperaturii corporale.

Nu a fost observat un tablou clinic neobişnuit din punct de vedere al reacţiilor adverse în aceste condiţii, dar experienţa este limitată.

Abordarea terapeutică a unui supradozaj trebuie să fie observaţională şi simptomatică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupă farmacoterapeutică: alte medicamente cu efect asupra sistemului nervos central, medicamente utilizate în dependenţa de alcool; Cod ATC N07BB05

Mecanism de acţiune

Nalmefen este un modulator al sistemului opioidic cu un profil de legare distinct asupra receptorilor μ, δ şi κ.

- Studiile in vitro au demonstrat faptul că nalmefen este un ligand selectiv al receptorilor opioidici, cu activitate antagonistă asupra receptorilor μ şi δ şi cu activitate parţial agonistă la nivelul receptorilor κ.

- Studiile in vivo au demonstrat că nalmefen reduce consumul de alcool, posibil prin modularea funcţiilor cortico-mezolimbice.

Date din studii non-clinice, din studii clinice precum şi din literatură nu sugerează niciun potenţial de dependenţă sau de abuz cu Selincro.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea clinică a Selincro privind reducerea consumul de alcool la pacienţi cu dependenţă de alcool (DSM-IV) a fost evaluată în două studii de eficacitate. Au fost excluşi pacienţii cu istoric medical de delirium tremens, halucinaţii, convulsii, afecţiuni psihice comorbide semnificative sau tulburări semnificative ale funcţiei hepatice, precum şi cei cu simptome somatice de sevraj la screening şi randomizare. La momentul screeningului majoritatea pacienţilor incluşi (80%) au prezentat un DRL crescut sau foarte crescut (consum de alcool >60 g/zi în cazul bărbaţilor şi >40 g/zi în cazul femeilor, în conformitate cu criteriile OMS privind DRL aferent consumului de alcool), la 65% dintre aceştia persistând un DRL crescut sau foarte crescut în perioada dintre screening şi randomizare.

Ambele studii au fost randomizate, de tip dublu-orb, cu două grupuri paralele şi controlate placebo, iar după 6 luni de tratament pacienţii care au primit Selincro au fost randomizaţi din nou pentru a primi fie placebo, fie Selincro pentru o perioadă de run-out cu durata de o lună de zile. Eficacitatea Selincro a fost de asemenea evaluată într-un studiu randomizat, de tip dublu-orb, cu două grupuri paralele, controlat placebo, cu durata de un an. Per ansamblu, studiile au inclus 1941 de pacienţi, dintre care 1144 au fost trataţi cu Selincro 18 mg, administrat la nevoie.

La vizita iniţială a fost evaluat statusul clinic al pacientului, situaţia lui socială şi consumul de alcool (în baza relatărilor pacientului). La vizita de randomizare, care a avut loc după 1 sau 2 săptămâni,

DRL a fost reanalizat iar tratamentul cu Selincro iniţiat concomitent cu intervenţie psihosocială (BRENDA) focalizată pe complianţa la tratament şi reducerea consumului de alcool. Selincro a fost administrat la nevoie ceea ce a condus la administrarea medicamentului în medie pentru jumătate dintre zilele studiului.

Eficacitatea Selincro a fost măsurată utilizându-se două criterii de evaluare finală primare: modificarea de la începutul tratamentului până în luna a 6-a a numărului lunar al zilelor cu consum crescut de alcool (heavy drinking day - HDD) şi modificarea de la începutul tratamentului până în luna a 6-a a consumului zilnic total de alcool (daily total alcohol consumption - TAC). Un HDD a fost definit drept o zi cu un consum de alcool ≥ 60 g alcool pur în cazul bărbaţilor şi ≥ 40 g în cazul femeilor.

O reducere semnificativă a numărului de HDD şi TAC a fost observată la unii dintre pacienţi în perioada dintre vizita iniţială (screening) şi randomizare, fiind datorată unor efecte nefarmacologice.

In studiile 1 (n=579) şi 2 (n=655), 18% şi respectiv 33% din populaţia totală au redus în mod considerabil consumul de alcool în perioada dintre screening şi randomizare. Cu privire la pacienţii cu un DRL crescut sau foarte crescut la începutul tratamentului, 35% dintre aceştia au prezentat în perioada dintre vizita iniţială (screening) şi momentul randomizării ameliorare în baza unor efecte non-farmacologice. La momentul randomizării, aceşti pacienţi consumau o cantitate atât de mică de alcool încât nu au mai putut fi observate ameliorări suplimentare (efect de platou). Prin urmare, populaţia ţintă a fost definită post-hoc prin pacienţii care la momentul randomizării prezentau un DRL crescut sau foarte crescut. Efectul tratamentului a fost mai mare în această populaţie post-hoc comparativ cu cel din populaţia totală.

Eficacitatea şi relevanţa clinică a Selincro au fost analizate la pacienţii cu un DRL crescut sau foarte crescut în momentul screeningului şi al randomizării. La începutul tratamentului, pacienţii au avut în medie 23 HDD pe lună (11% dintre pacienţi au avut mai puţin de 14 HDD pe lună) şi consumau 106 g/zi. Majoritatea pacienţilor aveau o dependenţă de alcool scăzută (55% au avut un scor între 0-13) sau intermediară (36% au avut un scor între 14-21), conform scalei Alcohol Dependence Scale.

Analiza post-hoc a eficacităţii în cazul pacienţilor care au prezentat un DRL crescut sau foarte crescut în momentul randomizării

În studiul 1, proporţia de pacienţi care a întrerupt a fost mai mare în grupul cu Selincro faţă de grupul placebo (50% şi respectiv 32%). Din punct de vedere al HDD au fost 23 zile/lună la începutul tratamentului în grupul Selincro (n=171) şi 23 zile/lună la începutul tratamentului în grupul placebo (n=167). În cazul pacienţilor care au continuat studiul şi au furnizat date pentru analiza eficacităţii în luna a 6-a, numărul de HDD a fost de 9 zile/lună în grupul Selincro (n=85) şi de 14 zile/lună în grupul placebo (n=114). Valoarea TAC a fost de 102 g/zi la începutul tratamentului în grupul Selincro (n=171) şi de 99 g/zi la începutul tratamentului în grupul placebo (n=167). În cazul pacienţilor care au continuat studiul şi au furnizat date pentru analiza eficacităţii în luna a 6-a, valoarea TAC a fost de 40 g/zi în grupul Selincro (n=85) şi de 57 g/zi în grupul placebo (n=114).

În studiul 2 proporţia de pacienţi care a întrerupt a fost mai mare în grupul Selincro faţă de grupul placebo (30% versus 28%). Din punct de vedere al HDD au fost 23 zile/lună la începutul tratamentului în grupul Selincro (n=148) şi de 22 zile/lună la începutul tratamentului în grupul placebo (n=155). În cazul pacienţilor care au continuat studiul şi au furnizat date pentru analiza eficacităţii în luna a 6-a, numărul de HDD a fost de 10 zile/lună în grupul Selincro (n=103) şi de 12 zile/lună în grupul placebo (n=111). Valoarea TAC a fost de 113 g/zi la începutul tratamentului în grupul Selincro (n=148) şi de 108 g/zi la începutul tratamentului în grupul placebo (n=155). În cazul pacienţilor care au continuat studiul şi au furnizat date pentru analiza eficacităţii în luna a 6-a, valoarea TAC a fost de 44 g/zi în grupul Selincro (n=103) şi de 52 g/zi în grupul placebo (n=111).

Analizele datelor combinate provenind din cele două studii privind respondenţii sunt prezentate în

Tabelul 2.

Tabel 2. Analiza combinată a respondenţilor la pacienţi cu DRL crescut sau foarte crescut la momentul screeningului şi randomizării

Răspunsa Placebo Nalmefen Rata de probabilitate (95% CI) valoarea p

TAC R70b 19,9% 25,4% 1,44 (0,97; 2,13) 0,067 0-4 HDDc 16,8% 22,3% 1,54 (1,02; 2,35) 0,040 a Analiza consideră pacienţii care au întrerupt ca non-respondenţi b ≥70% reducere faţă de începutul tratamentului privind TAC în luna a 6-a (perioadă de 28 de zile) c Între 0 și 4 HDD/lună în luna a 6-a (perioadă de 28 de zile)

Există date limitate privind Selincro în perioada de run-out cu durata de o lună de zile.

Studiul de 1 an

Acest studiu a cuprins un număr total de 665 de pacienţi. 52% dintre pacienţi au prezentat la începutul tratamentului un DRL crescut sau foarte crescut; dintre aceştia, 52% (reprezentând 27% din populaţia totală) au continuat să aibă un DRL crescut sau foarte crescut în momentul randomizării. În această populaţie analizată post-hoc, mai mulţi pacienţi trataţi cu nalmefen (45%) au întrerupt comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (31%). Din punct de vedere al HDD au fost înregistrate 19 zile/lună la începutul tratamentului în grupul Selincro (n=141) şi 19 zile/lună în grupul placebo (n=42). În cazul pacienţilor care au continuat studiul furnizând date pentru analiza eficacităţii la 1 an, numărul de HDD a fost de 5 zile/lună în grupul Selincro (n=78) şi de 10 zile/lună în grupul placebo (n=29). Valoarea

TAC a fost de 100 g/zi la începutul tratamentului în grupul Selincro (n=141) şi de 101 g/zi la începutul tratamentului în grupul placebo (n=42). În cazul pacienţilor care au continuat studiul furnizând date privind eficacitatea la 1 an, valoarea TAC a fost de 24 g/zi în grupul Selincro (n=78) şi de 47 g/zi în grupul placebo (n=29).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Selincro la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru tratamentul dependenţei de alcool (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Nalmefen este rapid absorbit după administrarea unei doze unice orale de 18 mg, cu o concentraţiei de vârf (Cmax) de 16,5 ng/ml după aproximativ 1,5 ore şi o expunere (AUC) de 131 ng*h/ml.

Biodisponibilitatea orală absolută a nalmefen este de 41%. Administrarea de alimente cu un conţinut crescut de lipide determină creşterea expunerii totale (AUC) cu 30% şi a concentraţiei de vârf (Cmax) cu 50%; timpul până la atingerea concentraţiei de vârf (tmax) este întârziat cu 30 de minute (tmax este de 1,5 ore). Această modificare este puţin probabil relevantă clinic.

Distribuţie

Fracţiunea medie a nalmefen legată de proteinele plasmatice este de aproximativ 30%. Volumul de distribuţie estimat (Vd/F) este de aproximativ 3200 l.

Într-un studiu efectuat prin PET, datele cu privire la gradul de ocupare al receptorilor, obţinute după administrarea unor doze unice şi repetate de nalmefen 18 mg, au demonstrat un procent de ocupare de 94% până la 100% în primele 3 ore după administrare, ceea ce sugerează că nalmefen traversează rapid membrana hemato-encefalică.

Metabolizare

După administrarea orală, nalmefen suferă o metabolizare rapidă şi extensivă la metabolitul său major nalmefen 3-O-glucuronid, enzima UGT2B7 fiind răspunzătoare în mod primar de această transformare şi cu enzimele UGT1A3 şi UGT1A8 având o contribuţie minoră. O proporţie mică din nalmefen este metabolizată la nalmefen 3-O-sulfat prin sulfatare şi la nornalmefen de către CYP3A4/5. Nornalmefen este ulterior metabolizat la nornalmefen 3-O-glucuronid şi nornalmefen 3-O-sulfat. La om, metaboliţii sunt consideraţi a nu avea un efect farmacologic semnificativ asupra receptorilor opioidici, cu excepţia nalmefen 3-O-sulfat care are un potenţial comparabil cu cel al nalmefen. Cu toate acestea, nalmefen 3-

O-sulfat este prezent în concentraţii mai mici de 10% din cea a nalmefen şi astfel este foarte probabil să nu aibă o contribuţie majoră la efectul farmacologic al nalmefen.

Eliminare

Metabolizarea prin glucuronoconjugare reprezintă mecanismul primar de clearance al nalmefen, cu excreţia renală drept cale principală de eliminare a nalmefen şi metaboliţilor acestuia din organism. 54% din doza totală este excretată în urină ca nalmefen 3-O-glucuronid, în timp ce nalmefen ca atare şi alţi metaboliţi ai săi sunt prezenţi în urină într-o proporţie mai mică de 3% fiecare.

Clearance-ul oral al nalmefen (CL/F) a fost estimat la 169 l/h iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal a fost estimat la 12,5 ore.

Din datele privind distribuţia, metabolizarea şi excreţia reiese faptul că nalmefen are o rată crescută de extracţie hepatică.

Linearitate/non-linearitate

Nalmefen prezintă un profil farmacocinetic linear independent de doză în intervalul 18 mg până la 72,24 mg, cu o creştere a Cmax de 4,4 ori şi a AUC0-tau de 4,3 ori (la momentul sau aproape de momentul stării de echilibru).

Nalmefen nu prezintă nicio diferenţă substanţială din punct de vedere farmacocinetic între persoane de sex diferit, între tineri şi vârstnici sau între grupuri etnice.

Cu toate acestea, dimensiunea corporală pare a afecta clearance-ul nalmefen într-o proporţie mică (clearance-ul creşte odată cu creşterea dimensiunii corporale), dar se consideră că acest fapt nu are relevanţă clinică.

Insuficienţă renală

Administrarea unei doze orale unice de 18,06 mg la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, clasificați pe baza ratei de filtrare glomerulară, a determinat creșterea expunerii la nalmefen comparativ cu cea înregistrată la subiecții sănătoși. Pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, ASC pentru nalmefen a fost de 1,1 ori, 1,4 ori și respectiv 2,4 ori mai mare. În plus, Cmax și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru nalmefen au fost de până la 1,6 ori mai mari la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește tmax, pentru niciunul dintre grupuri. Pentru metabolitul major nalmefen 3-O-glucuronidă, ASC și Cmax au fost de până la 5,1 ori și respectiv 1,8 ori mai mari la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Insuficienţă hepatică

Administrarea unei doze unice de 18 mg nalmefen la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată determină o creştere a gradului de expunere comparativ cu subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nivelul de expunere creşte de 1,5 ori iar clearance-ul scade cu aproximativ 35%. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată gradul de expunere este crescut de 2,9 ori pentru

AUC şi de 1,7 ori pentru Cmax, în timp ce clearance-ul oral scade cu aproximativ 60%.

Nu au fost observate modificări relevante din punct de vedere clinic pentru tmax sau timpul de înjumătăţire în niciunul dintre aceste grupuri de pacienţi.

Nu sunt disponibile date de farmacocinetică după administrarea orală de nalmefen la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Vârstnici

Nu a fost efectuat niciun studiu specific cu privire la doze de nalmefen administrate oral la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani. Un studiu în care administrarea a fost IV a sugerat faptul că nu sunt diferenţe relevante din punct de vedere farmacocinetic la vârstnici comparativ cu ceilalţi adulţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nalmefen a demonstrat că are un potenţial de sensibilizare cutanată, în cadrul testului Local Lymph

Node Assay efectuat la şoareci după aplicarea topică a medicamentului.

Studiile efectuate la animale nu au indicat efecte nocive directe cu privire la fertilitate, sarcină, embriogeneză şi dezvoltare fetală, parturiţie sau dezvoltare postnatală.

În studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la iepuri, au fost observate efecte asupra fetuşilor în termeni de reducere a greutăţii corporale şi întârziere a osificării, dar fără anomalii majore.

Aria de sub curbă (AUC) pentru nivelul la care efectele adverse nu sunt observate (NOAEL - no observable adverse effect level) a fost mai mică decât cea aferentă expunerii umane la dozele clinice recomandate.

În studii de toxicitate pre şi postnatală efectuate la şobolani, a fost observată o creştere a mortalităţii intrauterine şi o scădere a viabilităţii postnatale. Acest efect a fost considerat a fi unul indirect din cauza toxicităţii asupra femelelor.

Studiile la şobolani au demonstrat excreţia nalmefen şi a metaboliţilor săi în lapte.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Celuloză microcristalină

Lactoză anhidră

Crospovidonă, tip A

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului:

Hipromeloză

Macrogol 400

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest produs medicinal nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister: Cutii de carton cu blistere transparente PVC/PVdC-aluminiu.

Ambalaje cu 7, 14, 28, 42, 49 şi 98 de comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9 2500 Valby

Danemarca

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/815/001 7 comprimate

EU/1/12/815/002 14 comprimate

EU/1/12/815/003 28 comprimate

EU/1/12/815/004 42 comprimate

EU/1/12/815/005 98 comprimate

EU/1/12/815/006 49 comprimate

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 februarie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 10 noiembrie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Prospect SELINCRO 18mg comprimate filmate

Date generale despre SELINCRO 18mg

Autorizația de Punere pe Piață (APP)