Merkblatt SCEMBLIX 20mg filmtabletten

Scemblix 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 21,62 mg Asciminibhydrochlorid, entsprechend 20 mg Asciminib.

Jede Filmtablette enthält 43 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 43,24 mg Asciminibhydrochlorid, entsprechend 40 mg Asciminib.

Jede Filmtablette enthält 86 mg Lactose-Monohydrat.

Scemblix 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 108,10 mg Asciminibhydrochlorid, entsprechend 100 mg Asciminib.

Jede Filmtablette enthält 216 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Blassgelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und einem Durchmesser von ca.6 mm, mit der Prägung des Firmenlogos auf der einen und '20“ auf der anderen Seite.

Violett-weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und einem Durchmesser vonca. 8 mm, mit der Prägung des Firmenlogos auf der einen und '40“ auf der anderen Seite.

Scemblix 100 mg Filmtabletten

Hellrote, runde, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und einem Durchmesser von ca.11 mm, mit der Prägung des Firmenlogos auf der einen und '100“ auf der anderen Seite.

Scemblix wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) (siehe

Abschnitt 5.1).

Scemblix wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Ph+ CML-CP mit T315I-

Mutation, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerant sind oder nicht für Ponatinib geeignet sind(siehe Abschnitt 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und

Behandlung von Patienten mit Leukämie hat.

Die empfohlene Tagesgesamtdosis von Asciminib beträgt 80 mg. Asciminib kann oral entweder mit80 mg einmal täglich etwa zur gleichen Tageszeit oder mit 40 mg zweimal täglich im Abstand vonetwa 12 Stunden eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die von zweimal täglich 40 mg auf einmal täglich 80 mg umgestellt werden, sollten etwa12 Stunden nach der letzten zweimal täglichen Dosis mit der einmal täglichen Einnahme von

Asciminib beginnen und dann mit 80 mg einmal täglich fortfahren.

Patienten, die von einmal täglich 80 mg auf zweimal täglich 40 mg umgestellt werden, sollten etwa24 Stunden nach der letzten einmal täglichen Dosis mit der zweimal täglichen Einnahme von

Asciminib beginnen und dann mit 40 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden fortfahren.

Die Entscheidung über das geeignete Dosierungsschema liegt im Ermessen des verschreibenden

Arztes und sollte im Interesse des Patienten getroffen werden.

Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerantsind oder nicht für Ponatinib geeignet sind

Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden.

Die Verwendung der 100-mg-Filmtabletten ist auf Patienten mit Ph+ CML-CP mit T315I-Mutationbeschränkt.

Einmal tägliche Dosierung:

Wenn eine Dosis um weniger als 12 Stunden versäumt wurde, sollte diese Dosis nachgeholt werdenund die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.

Wenn eine Dosis um mehr als etwa 12 Stunden versäumt wurde, sollte diese Dosis ausgelassenwerden und die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.

Zweimal tägliche Dosierung:

Wenn eine Dosis um weniger als 6 Stunden versäumt wurde, sollte diese Dosis nachgeholt werden unddie nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.

Wenn eine Dosis um mehr als etwa 6 Stunden versäumt wurde, sollte diese Dosis ausgelassen werdenund die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.

Die Behandlung mit Asciminib sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zubeobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Die Anfangsdosis beträgt 80 mg einmal täglich oder 40 mg zweimal täglich, während die reduzierte

Dosis 40 mg einmal täglich bzw. 20 mg zweimal täglich beträgt. Die Dosis kann je nach individueller

Sicherheit und Verträglichkeit wie in Tabelle 1 dargestellt angepasst werden. Asciminib sollte bei

Patienten, die eine Dosis von 40 mg einmal täglich oder 20 mg zweimal täglich nicht vertragen,dauerhaft abgesetzt werden.

Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerantsind oder nicht für Ponatinib geeignet sind

Die Anfangsdosis beträgt 200 mg zweimal täglich, während die reduzierte Dosis 160 mg zweimaltäglich beträgt. Die Dosis kann je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit, wie in Tabelle 1dargestellt, angepasst werden. Asciminib sollte bei Patienten, die eine Dosis von 160 mg zweimaltäglich nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt werden.

Tabelle 1 Asciminib-Dosisanpassungen zur Behandlung von Nebenwirkungen

Nebenwirkung Dosisanpassung

Thrombozytopenie und/oder Neutropenie

ANZ < 1,0 x 109/l und/oder THRO Asciminib aussetzen, bis sich ANZ auf ≥ 1 x 109/l und/oder< 50 x 109/l THRO auf ≥ 50 x 109/l erholt haben.

Bei Erholung

* innerhalb von 2 Wochen: Behandlung mit der

Anfangsdosierung wiederaufnehmen.

* nach mehr als 2 Wochen: Behandlung mit derreduzierten Dosis wiederaufnehmen.

Bei wiederkehrender schwerer Thrombozytopenie und/oder

Neutropenie Asciminib bis zur Erholung der ANZ auf≥ 1 x 109/l und der THRO auf ≥ 50 x 109/l aussetzen, dannmit der reduzierten Dosis wiederaufnehmen.

Asymptomatische Amylase- und/oder Lipase-Erhöhung

Anstieg auf > 2,0 x ULN Asciminib bis zur Erholung auf < 1,5 x ULN aussetzen.

* Bei ausreichender Erholung: Behandlung mit derreduzierten Dosis wiederaufnehmen. Wenn die

Nebenwirkungen bei reduzierter Dosis wieder auftreten,dauerhaft absetzen.

* Keine ausreichende Erholung: Behandlung dauerhaftabsetzen. Diagnostische Tests durchführen, um eine

Pankreatitis auszuschließen.

Nebenwirkungen von Grad 3 oder Asciminib bis zur Erholung auf Grad 1 oder niedrigerhöher1 aussetzen.

* Bei ausreichender Erholung: Behandlung in derreduzierten Dosierung wiederaufnehmen.

* Keine ausreichende Erholung: Behandlung dauerhaftabsetzen.

ANZ: absolute Neutrophilenzahl; THRO: Thrombozyten; ULN: upper limit of normal (Oberer Normwert)1Gemäß NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 4.03.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist bei allen empfohlenen

Dosierungen und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist bei einer Tagesdosis von80 mg keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Es liegen keine klinischen Daten für Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung bei einer Dosierung von 200 mg Asciminib zweimal täglich vor.

Daher können keine Empfehlungen zur Dosisanpassung gegeben werden. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung, die zweimal täglich 200 mg erhalten, ist besondere Vorsicht geboten (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist bei allen empfohlenen

Dosierungen und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist bei einer Tagesdosis von80 mg keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Es liegen keine klinischen Daten für Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung bei einer Dosierung von 200 mg Asciminib zweimal täglich vor.

Daher können keine Empfehlungen zur Dosisanpassung gegeben werden. Bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung, die zweimal täglich 200 mg erhalten, ist besondere Vorsicht geboten (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Scemblix bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Scemblix ist zum Einnehmen bestimmt. Die Filmtabletten werden im Ganzen mit einem Glas Wassergeschluckt und dürfen nicht zerteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.

Die Tabletten werden außerhalb der Mahlzeiten eingenommen. Mindestens 2 Stunden vor und1 Stunde nach der Einnahme von Asciminib sollte eine Nahrungsaufnahme vermieden werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerant sindoder nicht für Ponatinib geeignet sind

Bei Patienten mit Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation, die mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglichbehandelt werden, sollte eine engmaschige Überwachung in Betracht gezogen werden, da aufgrundder geringen Datenmenge von 48 Patienten, von denen 34 Patienten eine Behandlungsintensität von> 90 % aufwiesen, Unsicherheiten hinsichtlich eines Anstiegs der Sicherheitsrisiken im Vergleich zur

Tagesgesamtdosis von 80 mg bestehen.

Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie sind bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminibbehandelt wurden. Schwere Fälle (NCI-CTCAE Grad 3 oder 4) von Thrombozytopenie und

Neutropenie wurden unter der Behandlung mit Asciminib beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Myelosuppression war im Allgemeinen reversibel und durch vorübergehendes Aussetzen der

Behandlung beherrschbar. Ein großes Blutbild sollte in den ersten 3 Behandlungsmonaten alle2 Wochen und danach einmal im Monat bzw. wie klinisch angezeigt erhoben werden. Die Patientensollten auf Anzeichen und Symptome einer Myelosuppression überwacht werden.

Je nach Schweregrad der Thrombozytopenie und/oder Neutropenie sollte die Behandlungvorübergehend ausgesetzt, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden wie in Tabelle 1beschrieben (siehe Abschnitt 4.2).

Pankreatitis und asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und -amylase, einschließlich schwerer

Verläufe, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Während der Behandlung mit Asciminib sollten die Serumlipase- und Serumamylasewerte monatlichoder wie klinisch angezeigt kontrolliert werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptomeeiner Pankreastoxizität überwacht werden. Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte solltenhäufiger kontrolliert werden. Wenn Erhöhungen der Serumlipase und -amylase mit abdominalen

Symptomen einhergehen, sollte die Behandlung vorübergehend ausgesetzt werden und es solltengeeignete diagnostische Tests in Betracht gezogen werden, um eine Pankreatitis auszuschließen (siehe

Abschnitt 4.2).

Je nach Schweregrad der Erhöhungen der Serumlipase und -amylase sollte die Dosis reduziert oder die

Behandlung vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden wie in Tabelle 1 beschrieben(siehe Abschnitt 4.2).

QT-Verlängerung ist bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminib behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, ein Elektrokardiogramm vor Beginn der Behandlung mit Asciminib sowie zur

Überwachung während der Behandlung wie klinisch angezeigt durchzuführen. Hypokaliämie und

Hypomagnesiämie sollten vor der Verabreichung von Asciminib behandelt und während der

Behandlung wie klinisch angezeigt überwacht werden.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in einer Tagesgesamtdosis von 80 mg gleichzeitigmit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für

Torsade-de-pointes-Tachykardie einhergehen.

Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich mit

Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardieeinhergehen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Hypertonie, einschließlich schwerer Hypertonie, ist bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminibbehandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Während der Behandlung mit Asciminib sollten eine Hypertonie und andere kardiovaskuläre

Risikofaktoren regelmäßig überwacht und mit Standardtherapien behandelt werden.

Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) ist bei Patienten aufgetreten, die chronische Trägerdieses Virus sind, nachdem sie mit anderen BCR::ABL1-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) behandeltwurden. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Asciminib auf eine HBV-Infektion hinuntersucht werden. HBV-Träger, die mit Asciminib behandelt werden müssen, sollten während der

Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichenund Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Da keine klinischen Daten vorliegen, ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, diezweimal täglich 200 mg Asciminib erhalten, besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Da keine klinischen Daten vorliegen, ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, diezweimal täglich 200 mg Asciminib erhalten, besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Möglichkeit einer geringeren Wirksamkeit bei einer Dosierung von 80 mg einmal täglich im Vergleichzu einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich

Die Vergleichbarkeit der Wirksamkeit der verschiedenen Dosierungen wurde in klinischen Studiennicht formal nachgewiesen. Klinische und pharmakokinetische Daten sowie Daten aus der

Expositions-Wirkungs-Modellierung für Patienten mit Ph+ CML-CP, die zuvor mit zwei oder mehr

TKIs behandelt wurden, deuten darauf hin, dass die Dosierung von 40 mg zweimal täglich wirksamersein könnte als die Dosierung von 80 mg einmal täglich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Scemblix nicht anwenden.

Scemblix enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in einer Tagesgesamtdosis von 80 mg gleichzeitigmit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für

Torsade-de-pointes-Tachykardie einhergehen, unter anderem Bepridil, Chloroquin, Clarithromycin,

Halofantrin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin und Pimozid.

Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich mit

Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardieeinhergehen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 5.1).

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Asciminib erhöhen können

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich mitstarken CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird, unter anderem Clarithromycin, Telithromycin,

Troleandomycin, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir oder

Saquinavir. Eine Dosisanpassung von Asciminib ist nicht erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) bewirkte eine Reduktionder AUCinf von Asciminib um 15 % und eine Erhöhung der Cmax um 9 % bei gesunden Probandennach Einnahme einer Einzeldosis von 40 mg Asciminib. Die gleichzeitige Anwendung eines starken

CYP3A4-Induktors (Phenytoin) bewirkte eine Reduktion der AUCinf und Cmax um 34 % bzw. 22 % beigesunden Probanden nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Asciminib.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in allen empfohlenen Dosierungen gleichzeitig mitstarken CYP3A4-Induktoren angewendet wird, unter anderem Carbamazepin, Phenobarbital,

Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), was zu einer geringeren Wirksamkeit von

Asciminib führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP3A4-Substrat (Midazolam) bewirkte eine

Erhöhung der AUCinf und Cmax von Midazolam um 28 % bzw. 11 % bei gesunden Probanden, die

Asciminib 40 mg zweimal täglich erhielten.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in allen empfohlenen Dosierungen gleichzeitig mit

CYP3A4-Substraten mit bekanntermaßen niedrigem therapeutischen Index angewendet wird, unteranderem die CYP3A4-Substrate Fentanyl, Alfentanil, Dihydroergotamin oder Ergotamin (siehe

Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Asciminib-Dosis ist nicht erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP2C9-Substrat (Warfarin) bewirkte eine

Erhöhung der AUCinf und Cmax von S-Warfarin um 41 % bzw. 8 % bei gesunden Probanden, die

Asciminib 40 mg zweimal täglich erhielten.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in einer Tagesgesamtdosis von 80 mg gleichzeitigmit CYP2C9-Substraten mit bekanntermaßen niedrigem therapeutischen Index angewendet wird, unteranderem Phenytoin oder Warfarin (siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Asciminib-Dosis istnicht erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich mit

CYP2C9-sensitiven Substraten und CYP2C9-Substraten mit bekanntermaßen niedrigemtherapeutischen Index sollte vermieden werden und es sollten alternative Arzneimittel in Betrachtgezogen werden (siehe Abschnitt 5.2). Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werdenkann, sollte die Dosis des CYP2C9-Substrats reduziert werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendungmit Warfarin nicht vermieden werden kann, sollte die Häufigkeit der Überwachung des INR-Werts(International Normalised Ratio) erhöht werden, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarinverstärkt werden kann.

OATP1B- oder BCRP-Substrate

Auf der Grundlage der physiologie-basierten Pharmakokinetik (PBPK)-Modellierung ist besondere

Vorsicht angezeigt, wenn Asciminib in allen empfohlenen Dosierungen gleichzeitig mit

BCRP-Substraten angewendet wird, unter anderem Sulfasalazin, Methotrexat und Rosuvastatin. Eswurde keine klinische Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit BCRP durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich mit einem

OATP1B-, CYP3A4- und P-gp-Substrat (Atorvastatin) bewirkte eine Erhöhung der AUCinf und Cmaxvon Atorvastatin um 14 % bzw. 24 % bei gesunden Probanden. Klinisch relevante Wechselwirkungenzwischen Scemblix und OATP1B-Substraten sind unwahrscheinlich.

P-gp-Substrate mit niedrigem therapeutischen Index

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in allen empfohlenen Dosierungen gleichzeitig mit

P-gp-Substraten mit bekanntermaßen niedrigem therapeutischen Index angewendet wird, unteranderem Digoxin, Dabigatran und Colchicin (siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Asciminib-

Dosis ist nicht erforderlich.

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der Behandlung mit

Asciminib abzuklären.

Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Asciminib und fürmindestens 3 Tage nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methode,bei der die Schwangerschaftsrate bei unter 1 % liegt).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Asciminib bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Asciminib während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Die Patientin ist über das potenzielle

Risiko für den Fetus aufzuklären, wenn Asciminib während der Schwangerschaft angewendet wirdoder wenn die Patientin während der Einnahme von Asciminib schwanger wird.

Es ist nicht bekannt, ob Asciminib/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es liegen keine Daten zuden Auswirkungen von Asciminib auf das gestillte Neugeborene/Kind oder auf die Milchproduktionvor. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Neugeborenen/Kindsollte während der Behandlung und für mindestens 3 Tage nach dem Ende der Behandlung mit

Asciminib nicht gestillt werden.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Asciminib auf die Fertilität beim Menschen vor. In

Fertilitätsstudien bei Ratten zeigte Asciminib keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeitvon männlichen und weiblichen Ratten. Allerdings wurde bei Dosen von 200 mg/kg/Tag schädliche

Auswirkungen auf die Motilität und Anzahl der Spermien der Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

Asciminib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten, bei denen

Schwindel, Fatigue oder andere Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8), die sichmöglicherweise auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenauswirken, diese Aktivitäten unterlassen sollten, solange die Nebenwirkungen andauern.

Ph+ CML (Studien ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST)

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %, alle Schweregrade zusammengenommen) bei mit

Asciminib behandelten Patienten waren muskuloskelettale Schmerzen (34,4 %), Thrombozytopenie(28,1 %), Fatigue (25,4 %), Infektionen der oberen Atemwege (24,8 %), Kopfschmerzen (22,8 %),

Neutropenie (21,8 %), Arthralgie (20,7 %) und Diarrhö (20,7 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 (Inzidenz ≥ 5 %) bei mit Asciminib behandelten

Patienten waren Thrombozytopenie (16,5 %), Neutropenie (13,8 %), erhöhte Pankreasenzyme (9,4 %)und Hypertonie (9,2 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 9,9 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf. Diehäufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 1 %) waren Pleuraerguss (1,6 %),

Infektionen der unteren Atemwege (1,6 %), Thrombozytopenie (1,3 %), Pankreatitis (1,1 %) und

Pyrexie (1,1 %).

Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerantsind oder nicht für Ponatinib geeignet sind (Studie X2101)

Der Datensatz zur Sicherheit für die Dosis von 200 mg zweimal täglich beschränkt sich auf48 Patienten, von denen 34 Patienten eine Behandlungsintensität von > 90 % aufwiesen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %, alle Schweregrade zusammengenommen) bei mit

Asciminib behandelten Patienten waren muskuloskelettale Schmerzen (41,7 %), Fatigue (35,4 %),erhöhte Pankreasenzyme (31,3 %), Diarrhö (27,1 %), Übelkeit (27,1 %), erhöhte Leberenzyme(25,0 %), Arthralgie (25,0 %), Husten (22,9 %), Thrombozytopenie (20,8 %), Erbrechen (20,8 %) und

Kopfschmerzen (20,8 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 (Inzidenz ≥ 5 %) bei mit Asciminib behandelten

Patienten waren erhöhte Pankreasenzyme (22,9 %), Thrombozytopenie (16,7 %), Neutropenie(12,5 %), erhöhte Leberenzyme (10,4 %), Hypertonie (8,3 %), Anämie (6,3 %), Erbrechen (6,3 %) und

Abdominalschmerz (6,3 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 12,5 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf. Diehäufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 1 %) waren Abdominalschmerz (4,2 %),

Erbrechen (4,2 %), Infektionen der unteren Atemwege (4,2 %), Obstipation (2,1 %), Kopfschmerzen(2,1 %), Brustschmerz nicht kardialen Ursprungs (2,1 %) und Pleuraerguss (2,1 %).

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Asciminib wurde bei 556 Patienten untersucht. Dabei wurden

Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase (CP) und in der akzelerierten Phase (AP) in derpivotalen Phase-III-Studie A2301 (ASCEMBL) und in der Phase-I-Studie X2101 sowie Patienten mitneu diagnostizierter Ph+ CML-CP in der pivotalen Phase-III-Studie J12301 (ASC4FIRST) untersucht.

In der Studie ASCEMBL (N = 156) erhielten die Patienten Asciminib als Monotherapie in einer

Dosierung von 40 mg zweimal täglich. In der Studie X2101 (N = 200) erhielten die Patienten

Asciminib als Monotherapie in Dosen von 10 bis 200 mg zweimal täglich sowie 80 bis 200 mg einmaltäglich. Von diesen Patienten erhielten 48 Patienten mit T315I-Mutation zweimal täglich 200 mg

Asciminib. In der Studie ASC4FIRST (N = 200) erhielten die Patienten Asciminib als Monotherapiein einer Dosierung von 80 mg einmal täglich. Im gepoolten Datenbestand betrug die mediane Dauerder Asciminib-Exposition 123,29 Wochen (Spannweite: 0,1 bis 439 Wochen).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 2) sind nach MedDRA-Systemorganklassengeordnet aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeitaufgeführt, beginnend mit den häufigsten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus wird die jeweilige

Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden Konventionen definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 2 In klinischen Studien mit Asciminib beobachtete Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeits-kategorie Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege1

Erkrankungen Häufig Infektion der unteren Atemwege2, Grippe

Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig Thrombozytopenie3, Neutropenie4, Anämie5des Lymphsystems Gelegentlich Febrile Neutropenie, Panzytopenie

Erkrankungen des

Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit

Endokrine Erkrankungen Häufig Hypothyreose6

Stoffwechsel- und Sehr häufig Dyslipidämie7

Ernährungsstörungen Häufig Verminderter Appetit, Hyperglykämie

Erkrankungen des

Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindel

Augenerkrankungen Häufig Trockenes Auge, verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen Häufig Palpitationen

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypertonie8

Erkrankungen der Sehr häufig Husten

Atemwege, des Brustraums Häufig Pleuraerguss, Dyspnoe, Brustschmerz nicht kardialenund Mediastinums Ursprungs

Erkrankungen des Sehr häufig Erhöhte Pankreasenzyme , Erbrechen, Diarrhö,

Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Abdominalschmerz10, Obstipation

Häufig Pankreatitis11

Leber- und Sehr häufig Erhöhte Leberenzyme12

Gallenerkrankungen Häufig Erhöhtes Bilirubin im Blut13

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Ausschlag14, Pruritusdes Unterhautgewebes Häufig Urtikaria

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen15, Arthralgie

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Fatigue16und Beschwerden am

Verabreichungsort Häufig Ödem17, Pyrexie18

Untersuchungen Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

Gelegentlich QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm1 Infektion der oberen Atemwege umfasst: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis und

Rhinitis.

2 Infektion der unteren Atemwege umfasst: Pneumonie, Bronchitis und Tracheobronchitis.3 Thrombozytopenie umfasst: Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl.4 Neutropenie umfasst: Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl.5 Anämie umfasst: Anämie, vermindertes Hämoglobin und normozytäre Anämie.6 Hypothyreose umfasst: Hypothyreose, Autoimmunthyreoiditis, erhöhtes schilddrüsenstimulierendes Hormon im

Blut, Autoimmunhypothyreose und primäre Hypothyreose.7 Dyslipidämie umfasst: Hypertriglyzeridämie, erhöhtes Cholesterin im Blut, Hypercholesterinämie, erhöhte

Triglyzeride im Blut, Hyperlipidämie und Dyslipidämie.8 Hypertonie umfasst: Hypertonie und erhöhter Blutdruck.9 Erhöhte Pankreasenzyme umfasst: erhöhte Lipase, erhöhte Amylase und Hyperlipasämie.10 Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch.11 Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis.12 Erhöhte Leberenzyme umfasst: erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte

Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Transaminasen und Hypertransaminasämie.13 Erhöhtes Bilirubin im Blut umfasst: erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhtes konjugiertes Bilirubin und

Hyperbilirubinämie.14 Ausschlag umfasst: Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag und juckender Ausschlag.15 Muskuloskelettale Schmerzen umfasst: Schmerzen in einer Extremität, Rückenschmerzen, Myalgie,

Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im

Brustraum und muskuloskelettale Beschwerden.

16 Fatigue umfasst: Fatigue und Asthenie.17 Ödem umfasst: Ödem und peripheres Ödem.18 Pyrexie umfasst: Pyrexie und erhöhte Körpertemperatur.

Thrombozytopenie trat bei 28,1 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei

Thrombozytopenien vom Grad 3 und 4 bei 7 % bzw. 9,5 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den

Patienten mit Thrombozytopenie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftretender Thrombozytopenie 6 Wochen (Spannweite: 0,14 bis 64,14 Wochen) mit einer medianen Dauervon 1,57 Wochen (95%-KI; Spannweite: 1,14 bis 2 Wochen) für jede auftretende Thrombozytopenie.

Bei 2 % der Patienten, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer

Thrombozytopenie dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 12,6 % der Patienten aufgrund dieser

Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.

Thrombozytopenie trat bei 20,8 % der Patienten mit einer T315I-Mutation auf, die mit Asciminibbehandelt wurden, wobei Thrombozytopenien vom Grad 3 und 4 bei 16,7 % der Patienten gemeldetwurden. Bei den Patienten mit Thrombozytopenie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zumerstmaligen Auftreten der Thrombozytopenie 8,36 Wochen (Spannweite: 1,43 bis 38,43 Wochen) miteiner medianen Dauer von 4,29 Wochen (95%-KI; Spannweite: 1,71 bis 5,71 Wochen) für jedeauftretende Thrombozytopenie. Bei 2,1 % der Patienten mit einer T315I-Mutation, die mit Asciminibbehandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer Thrombozytopenie dauerhaft abgesetzt,während Asciminib bei 6,3 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetztwurde.

Neutropenie trat bei 21,8 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Neutropenien vom

Grad 3 und 4 bei 7,6 % bzw. 6,3 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Neutropenievom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Neutropenie 7,14 Wochen(Spannweite: 0,14 bis 180,14 Wochen), mit einer medianen Dauer von 1,86 Wochen (95%-KI;

Spannweite: 1,29 bis 2 Wochen) für jede auftretende Neutropenie. Bei 1,3 % der Patienten, die mit

Asciminib behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer Neutropenie dauerhaft abgesetzt,während Asciminib bei 9,4 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetztwurde.

Neutropenie trat bei 16,7 % der Patienten mit einer T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandeltwurden, wobei Neutropenien vom Grad 3 und 4 bei 12,5 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den

Patienten mit Neutropenie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der

Neutropenie 4,14 Wochen (Spannweite: 0,14 bis 16,57 Wochen) mit einer medianen Dauer von2,86 Wochen (95%-KI; Spannweite: 1,57 bis 4,57 Wochen) für jede auftretende Neutropenie. Bei2,1 % der Patienten mit einer T315I-Mutation, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die

Behandlung aufgrund einer Neutropenie dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 2,1 % der

Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.

Anämie trat bei 12,9 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Anämien vom Grad 3 bei4,1 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Anämie vom Grad ≥ 3 betrug diemediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Anämie 24,14 Wochen (Spannweite: 0,14 bis207 Wochen), mit einer medianen Dauer von 0,86 Wochen (95%-KI; Spannweite: 0,29 bis1,71 Wochen) für jede auftretende Anämie. Asciminib wurde aufgrund dieser Nebenwirkung bei0,5 % der Patienten vorübergehend ausgesetzt.

Anämie trat bei 10,4 % der Patienten mit einer T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandeltwurden, wobei Anämien vom Grad 3 und 4 bei 6,3 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den

Patienten mit Anämie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der

Anämie 38,43 Wochen (Spannweite: 24,14 bis 131 Wochen), mit einer medianen Dauer von0,86 Wochen (95%-KI; Spannweite: 0,14 bis n.s. [nicht schätzbar] Wochen) für jede auftretende

Pankreatitis trat bei 2 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Pankreatitiden vom

Grad 3 bei 1,1 % der Patienten gemeldet wurden. Bei 0,5 % der Patienten, die mit Asciminibbehandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer Pankreatitis dauerhaft abgesetzt, während

Asciminib bei 1,1 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.

Asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und -amylase traten bei 19,8 % der mit Asciminibbehandelten Patienten auf, wobei erhöhte Pankreasenzyme vom Grad 3 und 4 bei 7,4 % bzw. 2 % der

Patienten festgestellt wurden. Von den Patienten mit erhöhten Pankreasenzymen wurde Asciminibaufgrund der Nebenwirkung bei 2 % der Patienten dauerhaft abgesetzt.

Pankreatitis trat bei 2,1 % der Patienten mit einer T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandeltwurden. Erhöhungen der Serumlipase und -amylase traten bei 31,3 % der Patienten mit einer T315I-

Mutation auf, die mit Asciminib behandelt wurden, wobei erhöhte Pankreasenzyme vom Grad 3 und 4bei 22,9 % der Patienten festgestellt wurden. Bei 2,1 % der Patienten mit einer T315I-Mutation, diemit Asciminib behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund erhöhter Pankreasenzyme dauerhaftabgesetzt, während Asciminib bei 16,7 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehendausgesetzt wurde.

Eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm trat bei 0,9 % der mit Asciminib behandelten

Patienten auf. In der klinischen Studie ASCEMBL hatte ein Patient eine QTcF-Verlängerung auf mehrals 500 Millisekunden (ms) zusammen mit einem QTcF-Anstieg um mehr als 60 ms im Vergleich zu

Studienbeginn und ein weiterer Patient hatte eine QTcF-Verlängerung mit einem QTcF-Anstieg ummehr als 60 ms im Vergleich zu Studienbeginn.

Hypertonie trat bei 17,1 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Hypertonien vom

Grad 3 und 4 bei 9 % bzw. 0,2 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Hypertonievom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Hypertonie 40,14 Wochen(Spannweite: 0,14 bis 365 Wochen). Asciminib wurde aufgrund dieser Nebenwirkung bei 0,9 % der

Patienten vorübergehend ausgesetzt.

Hypertonie trat bei 14,6 % der Patienten mit einer T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandeltwurden, wobei Hypertonien vom Grad 3 und 4 bei 8,3 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den

Patienten mit Hypertonie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der

Hypertonie 32,64 Wochen (Spannweite: 11,14 bis 277,3 Wochen), mit einer medianen Dauer von7,57 Wochen (95%-KI; Spannweite: 2,14 bis n.s. Wochen) für jede auftretende Hypertonie.

In der ASCEMBL-Studie trat eine verminderte Phosphatkonzentration als Laborwert-Anomalie bei17,9 % (alle Schweregrade) bzw. 7,1 % (Grad 3/4) der 156 Patienten auf, die mit Asciminib 40 mgzweimal täglich behandelt wurden. In der ASC4FIRST-Studie trat eine gegenüber den Normwertenverminderte Phosphatkonzentration als Laborwert-Anomalie bei 20,5 % (alle Schweregrade) der200 Patienten auf, die mit Asciminib 80 mg einmal täglich behandelt wurden.

In der Studie X2101 trat eine verminderte Phosphatkonzentration als Laborwert-Anomalie bei 47,9 %(alle Schweregrade) bzw. 8,3 % (Grad 3/4) der 48 Patienten auf, die mit Asciminib 200 mg zweimaltäglich behandelt wurden.

Erhöhte ALT-, AST- und Bilirubinwerte traten als Laborwert-Anomalie bei 50 %, 37,5 % bzw. 25 %(alle Schweregrade) der 48 Patienten auf, die mit Asciminib 200 mg zweimal täglich behandeltwurden. Unter diesen Patienten wurden erhöhte ALT-Werte vom Grad ≥ 3 bei 8,3 % und erhöhte

AST-Werte vom Grad ≥ 3 bei 2,1 % der Patienten berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurde Asciminib in Dosen von bis zu 280 mg zweimal täglich verabreicht, ohnedass Anzeichen für eine erhöhte Toxizität auftraten.

Bei Verdacht auf Überdosierung sind allgemeine supportive Maßnahmen und eine symptomatische

Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren; ATC-Code:

L01EA06

Asciminib ist ein potenter Inhibitor der ABL/BCR::ABL1-Tyrosinkinase. Asciminib hemmt die

ABL1-Kinase-Aktivität des BCR::ABL1-Fusionsproteins, indem der Wirkstoff gezielt an die

Myristoyl-Bindungstasche von ABL bindet.

In vitro inhibiert Asciminib die Tyrosinkinase-Aktivität von ABL1 bei mittleren IC50-Werten unter3 Nanomolar. In von Patienten stammenden Krebszellen hemmt Asciminib spezifisch die Proliferationvon BCR::ABL1-positiven Zellen bei IC50-Werten zwischen 1 und 25 Nanomolar. In genetischveränderten Zellen, die entweder den Wildtyp oder die T315I-Mutante von BCR::ABL1 exprimieren,hemmt Asciminib das Zellwachstum bei mittleren IC50-Werten von 0,61 ± 0,21 bzw.7,64 ± 3,22 Nanomolar.

In Maus-Xenotransplantat-Modellen der CML hemmte Asciminib dosisabhängig das Wachstum von

Tumoren, die entweder positiv auf den Wildtyp oder die T315I-Mutante von BCR::ABL1 waren,wobei bei Dosen über 7,5 mg/kg bzw. 30 mg/kg zweimal täglich eine Regression des Tumorsbeobachtet wurde.

Die Behandlung mit Asciminib ist mit einer expositionsabhängigen Verlängerung des QT-Intervallsassoziiert.

Die Korrelation zwischen der Asciminib-Konzentration und der geschätzten mittleren Änderung des

QT-Intervalls (nach der Fridericia-Formel korrigiert [ΔQTcF]) gegenüber dem Ausgangswert wurdebei 239 Patienten mit Ph+ CML oder Ph+ akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) untersucht, die

Asciminib in Dosen von 10 bis 280 mg zweimal täglich bzw. 80 bis 200 mg einmal täglich erhielten.

Das geschätzte mittlere ΔQTcF betrug 3,35 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,43 ms) unter der

Asciminib-Dosierung von 40 mg zweimal täglich, 3,64 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,68 ms) unterder Dosierung von 80 mg einmal täglich und 5,37 ms (obere Grenze des 90%-KI: 6,77 ms) unter der

Dosierung von 200 mg zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib bei der Behandlung von Patienten mit neudiagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver myeloischer Leukämie in der chronischen Phase(Ph+ CML-CP) wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten, unverblindeten

Phase-III-Studie ASC4FIRST untersucht.

In dieser Studie wurden insgesamt 405 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder

Asciminib oder vom Prüfarzt ausgewählte Tyrosinkinase-Inhibitoren (IS-TKIs) zu erhalten. Vor der

Randomisierung wählte der Prüfarzt auf Grundlage von Patientenmerkmalen und Komorbiditäten den

TKI (Imatinib oder TKI der zweiten Generation [2G]) aus, der im Falle einer Randomisierung in den

Vergleichsarm eingesetzt werden sollte. Die Patienten wurden nach der Risikogruppe (niedrig,intermediär, hoch) der EUTOS-Studie (European Treatment and Outcome Study) für das

Langzeitüberleben (ELTS) und der vor der Randomisierung getroffenen Auswahl des TKI (Imatinib-oder 2G-TKIs-Stratum) stratifiziert. Die Patienten wurden so lange behandelt, bis inakzeptable

Toxizität oder Therapieversagen eintrat.

Die Patienten waren zu 36,8 % weiblich und zu 63,2 % männlich und das mediane Alter betrug51 Jahre (Spannweite: 18 bis 86 Jahre). Von den 405 Patienten waren 23,5 % 65 Jahre oder älter, und6,2 % waren 75 Jahre oder älter. Die Patienten waren Kaukasier (53,8 %), Asiaten (44,4 %), Schwarze(1 %) und zu 0,7 % unbekannter ethnischer Herkunft. Die demografischen Merkmale innerhalb der

Imatinib- (N = 203) und der 2G-TKIs-Strata (N = 202) waren wie folgt:

* Medianes Alter: 55 Jahre bzw. 43 Jahre;

* ELTS-Hochrisikogruppe: 8,4 % bzw. 13,9 %;

* Framingham-Gruppe mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen: 35,5 % bzw. 17,8 %.

Die demografischen Merkmale waren zwischen Asciminib und den IS-TKIs sowie zwischen denbeiden Armen innerhalb der Imatinib- und 2G-TKIs-Strata ausgeglichen.

Von den 405 Patienten erhielten 200 Asciminib, während 201 IS-TKIs erhielten. Von den201 Patienten, die IS-TKIs erhielten, wurden 99 mit Imatinib, 49 mit Nilotinib, 42 mit Dasatinib und11 mit Bosutinib behandelt. Vier Patienten erhielten keine Behandlung.

Die mediane Dauer der randomisierten Behandlung betrug bei Patienten, die Asciminib erhielten,26,6 Monate (Spannweite: 0,16 bis 35,58 Monate) und bei Patienten, die IS-TKIs erhielten, 25 Monate(Spannweite: 0,3 bis 34,53 Monate). Nach 96 Wochen erhielten 81,6 % der Patienten unter Asciminibund 60,3 % der Patienten unter IS-TKIs noch immer eine Behandlung.

Die Studie hatte mehrere primäre Ziele zur Bewertung des guten molekularen Ansprechens (majormolecular response, MMR) nach 48 Wochen. Ein primäres Ziel war die Bewertung von Asciminib im

Vergleich zu IS-TKIs. Das andere primäre Ziel war die Bewertung von Asciminib im Vergleich zu

IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Stratums. Das sekundäre Hauptziel bewertete die MMR nach96 Wochen für Asciminib sowohl im Vergleich zu IS-TKIs als auch zu IS-TKIs innerhalb des

Imatinib-Stratums. Die sekundären Ziele bewerteten die MMR nach 48 und 96 Wochen für Asciminibim Vergleich zu IS-TKIs innerhalb des 2G-TKIs-Stratums.

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ASC4FIRST-Studie sind in Tabelle 3zusammengefasst.

Tabelle 3 Ergebnisse der Wirksamkeit bei neu diagnostizierten Ph+ CML-CP-Patienten(ASC4FIRST)

IS-TKIs1100-400 mg ein- oder zweimal täglich

Asciminib 80 mg Differenzeinmal täglich Alle Patienten Imatinib- 2G-TKIs-

Stratum Stratum (95%-KI)2 p-Wert(N = 204) (N = 102) (N = 102)

MMR-Rate, % (95%-KI) nach 48 Wochen

Alle Patienten 67,66 49,02 18,88 3(N = 201) (60,72; 74,07) (41,97; 56,10) (9,59; 28,17) < 0,001

Imatinib-

Stratum 69,31 40,2 29,55 4(N = 101) (59,34; 78,10) (30,61; 50,37) (16,91; 42,18) < 0,0012G-TKIs-

Stratum 66 57,84 8,17 Nicht(N = 100) (55,85; 75,18) (47,66; 67,56) (-5,14; 21,47) formalgetestet

MMR-Rate, % (95%-KI) nach 96 Wochen

Alle Patienten 74,13 51,96 22,42(N = 201) (67,50; 80,03) (44,87; 58,99) (13,55; 31,29) < 0,0013

Imatinib-

Stratum 76,24 47,06 29,68 4(N = 101) (66,74; 84,14) (37,10; 57,20) (17,57; 41,79) < 0,0012G-TKIs- Nicht

Stratum 72 56,86 15,14(N = 100) (62,13; 80,52) (46,68; 66,63) (2,32; 27,95) formalgetestet

Abkürzungen: MMR, gutes molekulares Ansprechen (BCR::ABL1IS ≤ 0.1 %); IS-TKIs, vom Prüfarzt ausgewählte

Tyrosinkinase-Inhibitoren; 2G-TKIs, Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten Generation; PRS-TKI, Auswahl des TKI vor der

Randomisierung.1 IS-TKIs umfassen Imatinib (400 mg einmal täglich) und 2G-TKIs, d. h. Nilotinib (300 mg zweimal täglich), Dasatinib(100 mg einmal täglich) oder Bosutinib (400 mg einmal täglich).2 Geschätzt unter Verwendung einer allgemeinen Risikodifferenz, die nach PRS-TKI- und ELTS-Basisrisikogruppenstratifiziert wurde.3 Adjustierter p-Wert unter Verwendung eines einseitigen Cochran-Mantel-Haenszel-Tests, stratifiziert nach PRS-TKI-und ELTS-Risikogruppen zu Beginn der Behandlung.4 Adjustierter p-Wert unter Verwendung eines einseitigen Cochran-Mantel-Haenszel-Tests, stratifiziert nach ELTS-

Basisrisikogruppen.

Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer MMR bei Patienten, die Asciminib, IS-TKIs, IS-TKIsinnerhalb des Imatinib-Statums und IS-TKIs innerhalb des 2G-TKIs-Statums erhielten, betrug:24,3 Wochen (95%-KI: 24,1 bis 24,6 Wochen), 36,4 Wochen (95%-KI: 36,1 bis 48,6 Wochen),48,6 Wochen (95%-KI: 36 bis 60 Wochen) bzw. 36,1 Wochen (95%-KI: 24,4 bis 48,1 Wochen).

Nach 96 Wochen wurden folgende MMR-Raten, aufgeschlüsselt nach den ELTS-Risikogruppen, bei

Patienten beobachtet, die Asciminib, IS-TKIs, IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Stratums und IS-TKIsinnerhalb des 2G-TKIs-Stratums erhielten: 80,3 %, 64,8 %, 62,5 % bzw. 67,2 % für das niedrige

Risiko; 66,1 %, 35,1 %, 23,3 % bzw. 48,2 % für das intermediäre Risiko; 60,9 %, 22,7 %, 12,5 %bzw. 28,6 % für das hohe Risiko.

Nach 96 Wochen betrugen die MR4,0-Raten bei Patienten, die Asciminib, IS-TKIs, IS-TKIs innerhalbdes Imatinib-Stratums und IS-TKIs innerhalb des 2G-TKIs-Stratums erhielten: 52,7 %, 34,3 %,28,4 % bzw. 40,2 %. Nach 96 Wochen betrugen die MR4,5-Raten bei Patienten, die Asciminib,

IS-TKIs, IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Stratums und IS-TKIs innerhalb des 2G-TKIs-Stratumserhielten: 36,3 %, 21,6 %, 15,7 % bzw. 27,5 %.

Die Hazard Ratio für die Zeit bis zum Abbruch der Studienbehandlung aufgrund unerwünschter

Ereignisse (time to treatment discontinuation due to adverse events, TTDAE) beträgt für mit

Asciminib behandelte Patienten im Vergleich zu mit 2G-TKIs behandelten Patienten 0,46 (95%-KI:0,215; 0,997) und für mit Asciminib behandelte Patienten im Vergleich zu mit Imatinib behandelten

Patienten 0,38 (95%-KI: 0,178; 0,818). Die Wahrscheinlichkeit eines Abbruchs aufgrund vonunerwünschten Ereignissen während der ersten 24 Monate der Behandlung betrug 5,5 % (95%-KI:2,9; 9,3), 13,1 % (95%-KI: 7,4; 20,6) und 12,7 % (95%-KI: 7,1; 20) für Patienten, die Asciminib,

Imatinib bzw. 2G-TKIs erhielten.

Mit zwei oder mehr TKIs vorbehandelte Ph+ CML-CP

ASCEMBL

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib bei der Behandlung von Patienten mit

Ph+ CML-CP mit Therapieversagen oder Unverträglichkeit nach zwei oder mehr

Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten,unverblindeten Phase-III-Studie ASCEMBL untersucht. Resistenz gegenüber dem letzten TKI warhierbei definiert durch Vorliegen eines der folgenden Kriterien: kein hämatologisches oderzytogenetisches Ansprechen nach 3 Monaten; BCR::ABL1 (auf der internationalen Skala, IS) > 10 %nach 6 Monaten oder später; > 65 % Ph+ Metaphasen nach 6 Monaten oder > 35 % nach 12 Monatenoder später; Verlust eines vollständigen hämatologischen Ansprechens (complete haematologicalresponse, CHR), partiellen zytogenetischen Ansprechens (partial cytogenetic response, PCyR),vollständigen zytogenetischen Ansprechens (complete cytogenetic response, CCyR) oder gutenmolekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) zu jeglicher Zeit; Auftreten neuer

BCR::ABL1-Mutationen, die möglicherweise eine Resistenz gegen das Studienarzneimittelverursachen, oder klonale Evolution in Ph+ Metaphasen zu jeglicher Zeit. Unverträglichkeitgegenüber dem letzten TKI war definiert als nicht-hämatologische Toxizitäten, die auf eine optimale

Behandlung nicht ansprachen, oder hämatologische Toxizitäten, die nach einer Dosisreduktion auf dieniedrigste empfohlene Dosis erneut auftraten.

In dieser Studie wurden insgesamt 233 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und nach dem Statusdes guten zytogenetischen Ansprechens (major cytogenetic response, MCyR) bei Studienbeginnstratifiziert und erhielten dann entweder Asciminib 40 mg zweimal täglich (N = 157) oder Bosutinib500 mg einmal täglich (N = 76). Patienten, bei denen zu jeglicher Zeit vor Studienbeginn eine

T315I- und/oder eine V299L-Mutation festgestellt wurde, wurden nicht in die ASCEMBL-Studieaufgenommen. Die Patienten wurden so lange behandelt, bis inakzeptable Toxizität oder

Therapieversagen eintrat.

Die Patienten mit Ph+ CML-CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt wurden, waren zu51,5 % weiblich und zu 48,5 % männlich und das mediane Alter betrug 52 Jahre (Spannweite: 19 bis83 Jahre). Von den 233 Patienten waren 18,9 % 65 Jahre oder älter, und 2,6 % waren 75 Jahre oderälter. Die Patienten waren Kaukasier (74,7 %), Asiaten (14,2 %) oder Schwarze (4,3 %). Von den233 Patienten hatten 80,7 % bzw. 18 % einen Performance Status von 0 bzw. 1 der Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG). 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % bzw. 6 % der Patienten waren mit 2,3, 4 bzw. 5 oder mehr TKI-Therapielinien vorbehandelt.

Die mediane Dauer der randomisierten Behandlung betrug bei den Patienten, die Asciminib erhielten,156 Wochen (Spannweite: 0,1 bis 256,3 Wochen) und bei Patienten, die Bosutinib erhielten,30,5 Wochen (Spannweite: 1 bis 239,3 Wochen).

Der primäre Endpunkt der Studie war die MMR-Rate nach 24 Wochen und der wichtigste sekundäre

Endpunkt die MMR-Rate nach 96 Wochen. MMR ist definiert als BCR::ABL1IS-Wert ≤ 0,1 %. Anderesekundäre Endpunkte waren die CCyR-Raten nach 24 Wochen und nach 96 Wochen, definiert alskeine Philadelphia-positiven Metaphasen im Knochenmark bei mindestens 20 analysierten

Metaphasen.

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ASCEMBL-Studie sind in Tabelle 4zusammengefasst.

Tabelle 4 Ergebnisse der Wirksamkeit bei mit zwei oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitorenvorbehandelten Ph+ CML-CP-Patienten (ASCEMBL)

Asciminib Bosutinib40 mg 500 mg Differenz1 p-Wertzweimal täglich einmal täglich (95%-KI)

N = 157 N = 76

MMR-Rate, % (95%-KI) 25,48 13,16 12,24 0,0292nach 24 Wochen (18,87; 33,04) (6,49; 22,87) (2,19; 22,30)

MMR-Rate, % (95%-KI) 37,58 15,79 21,74 2nach 96 Wochen (29,99; 45,65) (8,43; 25,96) (10,53; 32,95) 0,001

N = 1033 N = 623

CCyR-Rate, % (95%-KI) 40,78 24,19 17,30 Nicht formalnach 24 Wochen (31,20; 50,90) (14,22; 36,74) (3,62; 30,99) getestet

CCyR-Rate, % (95%-KI) 39,81 16,13 23,87 Nicht formalnach 96 Wochen (30,29; 49,92) (8,02; 27,67) (10,3; 37,43) getestet1 Stratifiziert nach Status des guten zytogenetischen Ansprechens bei Studienbeginn2 Zweiseitiger Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Status des guten zytogenetischen

Ansprechens bei Studienbeginn3 CCyR-Analyse basiert auf Patienten, bei denen zu Studienbeginn kein CCyR vorlag

Der primäre Endpunkt und der wichtigste sekundäre Endpunkt waren die einzigen, die gemäß dem

Prüfplan formal auf statistische Signifikanz getestet wurden.

In der ASCEMBL-Studie wurden bei 12,7 % der mit Asciminib behandelten Patienten und bei 13,2 %der mit Bosutinib behandelten Patienten zu Studienbeginn eine oder mehrere BCR::ABL1-Mutationennachgewiesen. Die MMR-Rate nach 24 Wochen betrug bei den mit Asciminib behandelten Patientenmit und ohne BCR::ABL1-Mutation zu Studienbeginn 35,3 % bzw. 24,8 %. Bei den mit Bosutinibbehandelten Patienten betrug die MMR-Rate nach 24 Wochen bei Patienten mit und ohne Mutation zu

Studienbeginn 25 % bzw. 11,1 %. Die MMR-Rate nach 24 Wochen betrug bei den Patienten, für diedie randomisierte Behandlung die dritte, vierte bzw. fünfte oder höhere TKI-Therapielinie darstellte,29,3 %, 25 % bzw. 16,1 % unter Asciminib und 20 %, 13,8 % und 0 % unter Bosutinib.

Der Kaplan-Meier-Schätzer für den Anteil der mit Asciminib behandelten Patienten, die MMRerreichten und diese mindestens 120 Wochen Bestand hatte, betrug 97 % (95%-KI: 88,6; 99,2).

ASC4OPT

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmaltäglich bei Patienten mit Ph+ CML-CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt worden waren,wurden in einer multizentrischen, unverblindeten Phase-III-Studie zur Behandlungsoptimierung

A2302 (ASC4OPT) untersucht. In dieser Studie wurden 169 Patienten im Verhältnis 1:1 für die

Dosierungen 40 mg zweimal täglich (n = 85) oder 80 mg einmal täglich (n = 84) randomisiert. Dasprimäre Ziel war die Schätzung der Gesamt-MMR von Asciminib nach 48 Wochen. Die Ergebnissesind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Ergebnisse der Wirksamkeit bei mit zwei oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitorenvorbehandelten Ph+ CML-CP-Patienten (ASC4OPT)

Asciminib40 mg zweimal Asciminib Asciminibtäglich und 40 mg 80 mg Differenz80 mg einmal zweimal täglich einmal täglich (95%-KI) p-Werttäglich

N = 169 N = 85 N = 84

MMR-Rate, % 38,46 42,35 34,52 -7,83 Nicht formal(95%-KI)1 nach (31,09; 46,24) (31,70; 53,55) (24,48; 45,69) (-22,45; 6,79) getestet48 Wochen1 Clopper-Pearson-95%-KI für Ansprechraten2 Unstratifiziertes Wald-95%-KI

Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerantsind oder nicht für Ponatinib geeignet sind

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib bei der Behandlung von Patienten mit

Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation wurden in der multizentrischen, unverblindeten

First-in-human-Phase-I-Studie X2101 untersucht.

In diese Studie wurden Patienten mit Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation eingeschlossen, die

Asciminib in unterschiedlichen Dosierungen erhielten. Patienten (N = 48) mit Ph+ CML-CP mit

T315I-Mutation erhielten Asciminib in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich. Von diesen48 Patienten waren 29 zuvor mit Ponatinib und 19 nicht mit Ponatinib behandelt worden. Die

Patienten wurden so lange behandelt, bis inakzeptable Toxizität oder Therapieversagen eintrat.

Die Patienten mit Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation, die Asciminib in einer Dosis von 200 mgzweimal täglich erhielten (N = 48), waren zu 77,1 % männlich und zu 22,9 % weiblich und dasmediane Alter betrug 57 Jahre (Spannweite: 26 bis 86 Jahre). Von diesen 48 Patienten waren 33,3 %65 Jahre oder älter und 8,3 % waren 75 Jahre oder älter. Die Patienten waren Kaukasier (47,9 %),

Asiaten (25 %) oder Schwarze (2,1 %). 75 % bzw. 25 % hatten einen Performance Status von 0 bzw. 1der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 16,7 %, 31,3 %, 35,4 %, 14,6 % bzw. 2,1 % der

Patienten waren mit 1, 2, 3, 4 bzw. 5 oder mehr TKI-Therapielinien vorbehandelt. Die mediane Dauerder Behandlung betrug 181,7 Wochen (Spannweite: 2 bis 312 Wochen).

Gutes molekulares Ansprechen (major molecular response, MMR) ist definiert als

BCR::ABL1IS-Wert ≤ 0,1 %. Die MMR-Rate für die auswertbaren Patienten (N = 45), die 24 Wochenmit Asciminib behandelt wurden, betrug 30,8 % (90%-KI: 16,3 %; 48,7 %) für die zuvor mit Ponatinibbehandelten Patienten (N = 26). Eine MMR nach 96 Wochen wurde bei 34,6 % der zuvor mit

Ponatinib behandelten Patienten erreicht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Scemblix eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei CMLgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Asciminib wird rasch resorbiert; die mediane maximale Plasmakonzentration (Tmax) wird unabhängigvon der Dosis etwa 2 bis 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Das geometrische Mittel (geoCV%)von Cmax, AUCtau und Cmin im Steady State beträgt 793 ng/ml (49 %), 5 262 ng*h/ml (48 %) bzw.263 ng/ml (68 %), nach Einnahme von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich. Dasgeometrische Mittel (geoCV%) von Cmax, AUCtau und Cmin im Steady State beträgt 1 781 ng/ml(23 %), 15 112 ng*h/ml (28 %) bzw. 193 ng/ml (40 %) nach Einnahme von Asciminib in der

Dosierung von 80 mg einmal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) von Cmax, AUCtau und Cminim Steady State beträgt 5 642 ng/ml (40 %), 37 547 ng*h/ml (41 %) bzw. 2 715 ng/ml (58 %) nach

Einnahme von Asciminib in der Dosierung von 200 mg zweimal täglich. PBPK-Modelleprognostizieren, dass die Resorption von Asciminib etwa 100 % beträgt, während die Bioverfügbarkeitbei etwa 73 % liegt.

Die Bioverfügbarkeit von Asciminib kann sich durch die gleichzeitige Verabreichung von oralen

Arzneimitteln, die Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin als sonstigen Bestandteil enthalten, verringern. Diegleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen einer oralen Itraconazol-Lösung, die

Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin in einer Gesamtmenge von 8 g pro Dosis enthielt, mit einer40-mg-Dosis Asciminib verringerte bei gesunden Probanden die AUCinf von Asciminib um 40,2 %.

Die Nahrungsaufnahme verringert die Bioverfügbarkeit von Asciminib, wobei sich eine fettreiche

Mahlzeit stärker auf die Pharmakokinetik von Asciminib auswirkt als eine fettarme Mahlzeit. Die

AUC von Asciminib ist bei einer fettreichen Mahlzeit um 62,3 % und bei einer fettarmen Mahlzeit um30 % niedriger als im nüchternen Zustand (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt das scheinbare

Verteilungsvolumen von Asciminib im Steady State 111 Liter. Asciminib wird vorwiegend im Plasmamit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 0,58 verteilt, unabhängig von der Dosis auf der

Grundlage von In-vitro-Daten. Unabhängig von der Dosis ist Asciminib zu 97,3 % an menschliche

Plasmaproteine gebunden.

Asciminib wird hauptsächlich durch CYP3A4-vermittelte Oxidation und durch UGT2B7- und

UGT2B17-vermittelte Glucuronidierung metabolisiert. Asciminib ist die im Plasma vorwiegendzirkulierende Komponente (92,7 % der verabreichten Dosis).

Asciminib wird vorwiegend über den Stuhl und in geringem Maße über die Nieren ausgeschieden.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 80 mg [14C]-markiertem Asciminib wurden 80 % bzw. 11 %der Asciminib-Dosis im Stuhl bzw. im Urin von gesunden Probanden nachgewiesen. Unverändert mitdem Stuhl ausgeschiedenes Asciminib macht 56,7 % der verabreichten Dosis aus.

Asciminib wird durch biliäre Sekretion über BCRP (breast cancer resistant protein) ausgeschieden.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt die orale Gesamtclearance(CL/F) von Asciminib 7 l/Stunde nach einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg. Die

Eliminationshalbwertszeit von Asciminib beträgt bei einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg zwischen7 und 15 Stunden.

Asciminib zeigt einen zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg der Exposition im Steady State(AUC und Cmax) im gesamten Dosisbereich von 10 bis 200 mg ein- oder zweimal täglich.

Die geometrische mittlere Akkumulationsrate ist etwa 2-fach. Steady-State-Bedingungen werden beider Dosierung von 40 mg zweimal täglich innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Evaluierung der Expositions-Wirkungs-Beziehung für Dosierungen von 40 mg zweimal täglich und80 mg einmal täglich

Basierend auf der Expositions-Wirkungs-Modellierung aus der Studie A2302 (ASC4OPT) bei

Patienten mit Ph+ CML-CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt worden waren, wurde fürdie Dosierung von 40 mg zweimal täglich eine um 3 % numerisch höhere MMR-Rate in Woche 48vorhergesagt (42,6 % [95%-KI: 38,4; 46]) als für die Dosierung von 80 mg einmal täglich (39,6 %[95%-KI: 35,4; 43]) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Asciminib wird über mehrere Wege verstoffwechselt, unter anderem unter Beteiligung der Enzyme

CYP3A4, UGT2B7 und UGT2B17, und wird biliär unter Beteiligung des Transporters BCRPausgeschieden. Arzneimittel, die die CYP3A4-, UGT- und BCRP-Stoffwechselwege inhibieren oderinduzieren, können die Asciminib-Exposition verändern.

In vitro bewirkt Asciminib eine reversible Inhibition von CYP3A4/5, CYP2C9 und UGT1A1 bei

Plasmakonzentrationen, die bei einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich erreicht werden.

Asciminib kann die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von CYP3A4/5 und CYP2C9sind (siehe Abschnitt 4.5). Zudem bewirkt Asciminib eine reversible Inhibition von CYP2C8 und

CYP2C19 bei Plasmakonzentrationen, die bei einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich erreichtwerden.

Asciminib ist ein Substrat von BCRP und P-gp.

Asciminib inhibiert BCRP, P-gp, OATP1B und OCT1 bei Ki-Werten von 24, 22, 2 bzw.3 Mikromolar. Auf der Grundlage von PBPK-Modellen kann Asciminib die Exposition von

Arzneimitteln erhöhen, die Substrate der P-gp- und BCRP-Transporter sind. Die klinische Relevanzder Wechselwirkung mit OCT1 bei einer Dosierung von 200 mg Asciminib zweimal täglich ist derzeitnicht bekannt.

Die systemische Asciminib-Exposition wird durch Geschlecht, ethnische Abstammung oder

Körpergewicht nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst.

Eine Studie speziell zu Nierenfunktionsstörungen wurde durchgeführt; eingeschlossen wurden6 Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate [aGFR] ≥ 90 ml/min)und 8 Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung, jedoch nicht dialysepflichtig (aGFR 15 bis< 30 ml/min). Die AUCinf und Cmax waren bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung im

Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 40 mg

Asciminib um 56 % bzw. 8 % erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Populationspharmakokinetische

Modelle zeigten einen Anstieg der medianen AUC0-24h im Steady State von Asciminib um 11,5 % bei

Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mitnormaler Nierenfunktion.

Eine Studie speziell zu Leberfunktionsstörungen wurde durchgeführt; eingeschlossen wurden je8 Probanden mit normaler Leberfunktion, leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, Score 5-6),mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B, Score 7-9) und schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh C, Score 10-15). Die Studie zeigte eine Erhöhung der AUCinf von Asciminib um 22 %,3 % bzw. 66 % bei den Probanden mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Leberfunktionsstörungim Vergleich zu denen mit normaler Leberfunktion nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 40 mg

Asciminib (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Mittelschwere kardiovaskuläre Auswirkungen (erhöhte Herzfrequenz, verminderter systolischer

Blutdruck, verminderter mittlerer arterieller Blutdruck und verminderter arterieller Pulsdruck) wurdenin In-vivo-Studien zur kardiovaskulären Sicherheit bei Hunden beobachtet, ungefähr bei einer AUC-

Exposition, die 12-fach, 8-fach bzw. 1,7-fach höher war als die, die bei Patienten mit der empfohlenen

Dosis von 40 mg zweimal täglich, 80 mg einmal täglich bzw. 200 mg zweimal täglich erreicht wurde.

Auswirkungen auf die Bauchspeicheldrüse (Anstieg der Serumamylase und -lipase,

Azinuszell-Läsionen) traten bei Hunden bei AUC-Expositionen auf, die unter denen lagen, die bei

Patienten mit der empfohlenen Dosis von 40 mg zweimal täglich, 80 mg einmal täglich oder 200 mgzweimal täglich erreicht wurden. Es wurde eine Tendenz zur Regeneration beobachtet.

Erhöhungen der Leberenzyme und/oder des Bilirubins wurden bei Ratten, Hunden und Affenbeobachtet. Histopathologische Veränderungen der Leber (zentrilobuläre Hypertrophie der

Hepatozyten, leichte Gallengangshyperplasie, vermehrt Nekrosen einzelner Hepatozyten und diffuse

Hypertrophie der Hepatozyten) wurden bei Ratten und Affen beobachtet. Diese Veränderungen tratenbei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (bei Ratten) oder 8- bis 18-fach höher (bei

Hunden und Affen) waren als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 40 mg zweimaltäglich oder 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Die AUC-Expositionen waren niedriger (bei

Ratten), äquivalent (bei Hunden) oder etwa 2-fach höher (bei Affen) als die, die bei Patienten mit derempfohlenen Dosis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden. Die Veränderungen warenvollständig reversibel.

Die Auswirkungen auf das hämatopoetische System (Verringerung der Erythrozytenmasse, Erhöhungder Milz- oder Knochenmarkpigmente und Erhöhung der Retikulozyten) stimmten bei allen Tierartenmit einer milden und regenerativen, extravaskulären, hämolytischen Anämie überein. Diese

Veränderungen traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (bei Ratten) oder 8- bis14-fach höher (bei Hunden und Affen) waren als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Die AUC-Expositionen warenniedriger (bei Ratten), äquivalent (bei Hunden) oder etwa 2-fach höher (bei Affen) als die, die bei

Patienten mit der empfohlenen Dosis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden. Diese

Veränderungen waren vollständig reversibel.

Im Duodenum von Ratten wurden minimale Schleimhauthypertrophien/-hyperplasien (Verdickung der

Schleimhaut mit häufiger Verlängerung der Zotten) bei AUC-Expositionen festgestellt, die 30- bzw.22-fach höher waren als die, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 40 mg zweimal täglichbzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Die AUC-Expositionen waren 4-fach höher als die, die bei

Patienten mit der empfohlenen Dosis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden. Diese

Veränderungen waren vollständig reversibel.

Eine minimale oder geringfügige Hypertrophie der Nebenniere und eine leichte bis mittelschwereverminderte Vakuolisierung in der Zona fasciculata traten bei AUC-Expositionen auf, die entwederäquivalent (bei Affen) oder 19-fach höher (bei Ratten) waren als die, die bei Patienten mit derempfohlenen Dosis von 40 mg zweimal täglich erreicht wurden. Ebenso traten diese Veränderungenbei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (bei Affen) oder 13-fach höher (bei Ratten) warenals die, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Die

AUC-Expositionen waren niedriger (bei Affen) oder 2-fach höher (bei Ratten) als die, die bei

Patienten mit der empfohlenen Dosis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden. Diese

Veränderungen waren vollständig reversibel.

Asciminib hat weder in vitro noch in vivo mutagenes, klastogenes oder aneugenes Potenzial gezeigt.

In einer zweijährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten wurden bei weiblichen Tieren ab einer

Dosis von 30 mg/kg/Tag nicht-neoplastische proliferative Veränderungen in Form einer ovariellen

Hyperplasie der Sertoli-Zellen beobachtet. Bei der höchsten Dosis von 66 mg/kg/Tag wurden beiweiblichen Ratten gutartige Sertoli-Zell-Tumore in den Eierstöcken beobachtet. Die

AUC-Expositionen gegenüber Asciminib waren bei weiblichen Ratten bei einer Dosis von66 mg/kg/Tag im Allgemeinen 8- bzw. 5-fach höher als die, die bei Patienten mit einer empfohlenen

Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden und waren äquivalent zudenen, die bei Patienten mit einer empfohlenen Dosis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden.

Die klinische Relevanz dieser Befunde ist derzeit unbekannt.

Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen ergaben, dass die orale Gabe von

Asciminib während der Organogenese embryotoxische, fetotoxische und teratogene Wirkungen hat.

Die Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten ergaben eine leichte Zunahme fetaler

Fehlbildungen (Anasarka und kardiale Missbildungen) sowie eine Zunahme viszeraler und skelettaler

Veränderungen. Bei Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen, die auf embryofetale

Mortalität hinweisen, sowie eine niedrige Inzidenz von kardialen Missbildungen, die auf Teratogenitäthinweisen, beobachtet. Bei Ratten waren die AUC-Expositionen beim fetalen NOAEL (no observedadverse effect level) von 25 mg/kg/Tag gleich bzw. niedriger als die Expositionen, die bei Patientenmit einer empfohlenen Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurdenund niedriger als die Expositionen, die bei Patienten mit einer empfohlenen Dosis von 200 mgzweimal täglich erreicht wurden. Bei Kaninchen waren die AUC-Expositionen beim fetalen NOAELvon 15 mg/kg/Tag gleich bzw. niedriger als die Expositionen, die bei Patienten mit der empfohlenen

Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden und niedriger als die

Expositionen, die bei Patienten mit einer empfohlenen Dosis von 200 mg zweimal täglich erreichtwurden.

In der Fertilitätsstudie an Ratten zeigte Asciminib keine Auswirkungen auf die

Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten. Bei Dosen von 200 mg/kg/Tag wurdebei den Männchen eine leichte Auswirkung auf die Motilität und Anzahl der Spermien beobachtet,ungefähr bei einer AUC-Exposition, die 19-, 13- bzw. 2-fach höher war als die, die bei Patienten mitder empfohlenen Dosis von 40 mg zweimal täglich, 80 mg einmal täglich bzw. 200 mg zweimaltäglich erreicht wurde.

Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität wurde nicht durchgeführt.

Bei Mäusen zeigte Asciminib ab 200 mg/kg/Tag dosisabhängige phototoxische Wirkungen. Bei der

NOAEL-Dosis von 60 mg/kg/Tag betrug die Exposition, bezogen auf die Cmax im Plasma, das 15-,6- bzw. 2-Fache der Exposition, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 40 mg zweimaltäglich, 80 mg einmal täglich bzw. 200 mg zweimal täglich erreicht wurde.

Scemblix 20 mg, 40 mg und 100 mg Filmtabletten

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Hydroxypropylcellulose (E463)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Magnesiumstearat [pflanzlich]

Talkum (E553b)

Hochdisperses Siliciumdioxid(3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja)

Xanthangummi (E415)

Eisen(III)-oxid (E172, rot)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172, gelb)

Nur Scemblix 40 mg und 100 mg Filmtabletten

Eisen(II,III)-oxid (E172, schwarz)

Nicht zutreffend.

Scemblix 20 mg und 40 mg Filmtabletten3 Jahre.

Scemblix 100 mg Filmtabletten2 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Scemblix ist in PCTFE/PVC/Alu-Blisterpackungen (20 mg und 40 mg Filmtabletten) oder

PA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackungen (100 mg Filmtabletten) mit 10 Filmtabletten erhältlich.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar:

Packungen mit 20 oder 60 Filmtabletten.

Packungen mit 20 oder 60 Filmtabletten.

Bündelpackungen mit 180 Filmtabletten (3 Packungen zu 60 Stück).

Scemblix 100 mg Filmtabletten

Packungen mit 60 oder 120 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/22/1670/001-007

ZULASSUNG25. August 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.