SARCLISA 20mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

SARCLISA 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Isatuximab.

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Isatuximab in 5 ml Konzentrat (100 mg/5 ml).

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Isatuximab in 25 ml Konzentrat (500 mg/25 ml).

Isatuximab ist ein monoklonaler Antikörper (mAk) vom Typ Immunglobulin G1 (IgG1), hergestellt ineiner Säugetierzelllinie (Ovarzellen des chinesischen Hamsters, CHO).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung von Isatuximabenthält 1 mg Polysorbat 80.

Jede Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung von Isatuximabenthält 5 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Farblose bis leicht gelbliche Lösung, die praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist (pH-Wert von 6,0;

Osmolalität von 350 bis 400 mOsm/kg).

SARCLISA ist indiziert:

- in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason zur Behandlung des rezidivierten undrefraktären Multiplen Myeloms bei Erwachsenen, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien,darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und unter der letzten Therapieeine Krankheitsprogression zeigten.

- in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason zur Behandlung des Multiplen Myeloms bei

Erwachsenen, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

- in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung des neudiagnostizierten Multiplen Myeloms bei Erwachsenen, die für eine autologe Stammzelltransplantationnicht geeignet sind.

SARCLISA ist von medizinischem Fachpersonal anzuwenden; eine Ausrüstung zur Wiederbelebungmuss verfügbar sein.

Prämedikation

Prävention von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

Um das Risiko und Ausmaß von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zu verringern,sollten vor der SARCLISA-Infusion folgende Arzneimittel als Begleitmedikation angewendet werden:

* 40 mg Dexamethason oral oder intravenös (oder 20 mg oral oder intravenös bei Patienten≥ 75 Jahre): bei Anwendung in Kombination mit Isatuximab und Pomalidomid.

20 mg Dexamethason (intravenös an den Tagen der Infusion von Isatuximab und/oder

Carfilzomib und oral an den anderen Tagen): bei Anwendung in Kombination mit Isatuximabund Carfilzomib.

20 mg Dexamethason (intravenös an den Tagen der Infusion von Isatuximab und oral an denanderen Tagen): bei Anwendung in Kombination mit Isatuximab, Bortezomib und

Lenalidomid.

* 650 mg bis 1 000 mg Paracetamol oral (oder Äquivalent).

* H2-Antagonisten (50 mg Ranitidin i. v. oder Äquivalent [z. B. Cimetidin]) oder orale

Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol, Esomeprazol).

* 25 mg bis 50 mg Diphenhydramin intravenös oder oral (oder Äquivalent [z. B. Cetirizin,

Promethazin, Dexchlorpheniramin]). Zumindest während der ersten 4 Infusionen sollte dieintravenöse Anwendung bevorzugt werden.

Die oben empfohlene Dosis Dexamethason (oral oder intravenös) entspricht der Gesamtdosis, die als

Teil der Prämedikation und wichtiger Bestandteil des Behandlungsregimes als Einmalgabe vor der

Infusion anzuwenden ist, und zwar vor der Anwendung von Isatuximab und Pomalidomid, Isatuximabund Carfilzomib oder Isatuximab, Bortezomib und Lenalidomid.

Die empfohlenen Arzneimittel zur Prämedikation sind 15-60 Minuten vor Beginn der SARCLISA-

Infusion anzuwenden. Wenn bei Patienten nach den ersten 4 Anwendungen von SARCLISA keine

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion auftritt, kann der Bedarf einer weiteren Prämedikationüberdacht werden.

Behandlung von Neutropenien

Die Anwendung koloniestimulierender Faktoren (z. B. G-CSF) ist zu erwägen, um das Risiko von

Neutropenien zu minimieren. Tritt eine Neutropenie vom Grad 3 oder Grad 4 oder eine febrile

Neutropenie und/oder neutropenische Infektion auf, ist die Anwendung von SARCLISA bis zur

Erholung aufzuschieben oder zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.4).

Prävention von Infektionen

Eine antibakterielle und antivirale Prophylaxe (wie z. B. Herpes-zoster-Prophylaxe) gemäß den

Therapieleitlinien sollte während der Behandlung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis SARCLISA beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse

Infusion in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) oder in Kombination mit

Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd) oder in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und

Dexamethason (Isa-VRd).

Die Dosierungsschemata für SARCLISA sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt:

Tabelle 1: SARCLISA-Dosierungsschema in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethasonoder in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason

Zyklus Dosierungsschema

Zyklus 1 (28-Tage-Zyklus) Tag 1, 8, 15 und 22 (wöchentlich)

Zyklus 2 und danach (28-Tage-Zyklen) Tag 1, 15 (alle 2 Wochen)

Jeder Behandlungszyklus besteht aus 28 Tagen. Die Behandlung wird so lange fortgesetzt, bis es zueiner Krankheitsprogression oder zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität kommt.

Tabelle 2: SARCLISA-Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und

Zyklus Dosierungsschema

Zyklus 1 (42-Tage-Zyklus) Tag 1, 8, 15, 22 und 29

Zyklus 2 bis 4 (42-Tage-Zyklen) Tag 1, 15 und 29 (alle 2 Wochen)

Zyklus 5 bis 17 (28-Tage-Zyklen) Tag 1 und 15 (alle 2 Wochen)

Zyklus 18 und danach (28-Tage-Zyklen) Tag 1 (alle 4 Wochen)

Von Zyklus 1 bis 4 besteht jeder Behandlungszyklus aus 42 Tagen und ab Zyklus 5 aus 28 Tagen. Die

Behandlung wird so lange fortgesetzt, bis es zu einer Krankheitsprogression oder zum Auftreten einernicht akzeptablen Toxizität kommt.

Für die anderen mit SARCLISA angewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und dieentsprechenden aktuellen Fachinformationen.

Das Anwendungsschema muss genau befolgt werden. Wird eine geplante SARCLISA-Dosisversäumt, müssen die Dosis möglichst bald verabreicht und das Behandlungsschema unter

Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.

Eine Verringerung der Dosis von SARCLISA wird nicht empfohlen.

Anpassungen bei der Anwendung sind vorzunehmen, wenn Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion bei Patienten auftreten (siehe 'Art der Anwendung“ unten), bei einer Neutropenie vom

Grad 3 oder 4, bei einer febrilen Neutropenie und/oder einer neutropenischen Infektion (siehe'Behandlung von Neutropenien“ oben).

Für die anderen mit SARCLISA angewendeten Arzneimittel sind die entsprechenden aktuellen

Fachinformationen zurate zu ziehen.

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen wird eine Dosisanpassung bei älteren

Patienten nicht empfohlen.

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen und klinischen Daten wird bei Patienten mitleichter (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 60 - < 90 ml/min/1,73m2) bis schwerer(GFR < 30 ml/min/1,73m2) Nierenfunktionsstörung, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz(GFR < 15 ml/min/1,73m2), keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen wird eine Dosisanpassung bei Patienten mitleichter Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (Gesamtbilirubin > 1- bis 1,5-fache obere Genze des

Normwerts [upper limit of normal, ULN] oder Aspartataminotransferase [AST] > ULN). Wenngleichnur unzureichende Daten zu Patienten mit mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1,5- bis 3-fache ULNund jegliche AST) und schwerer (Gesamtbilirubin > 3-fache ULN und jegliche AST)

Leberfunktionsstörung vorliegen (siehe Abschnitt 5.2), gibt es keine Hinweise, die auf die

Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten hindeuten.

Außerhalb der zugelassenen Indikationen wurde SARCLISA bei Kindern im Alter von 28 Tagen bisunter 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer oder myeloischer Leukämieuntersucht, die Wirksamkeit wurde jedoch nicht nachgewiesen. Zurzeit verfügbare Daten sind in den

Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 angegeben.

SARCLISA ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittelsvor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Nach der Verdünnung ist die SARCLISA-Infusion mit der in der folgenden Tabelle 3 angegebenen

Infusionsgeschwindigkeit intravenös anzuwenden (siehe Abschnitt 5.1). Die schrittweise Steigerungder Infusionsgeschwindigkeit ist nur in Betracht zu ziehen, wenn keine Reaktionen im Zusammenhangmit einer Infusion auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Tabelle 3: Infusionsgeschwindigkeiten bei Anwendung von SARCLISA

Verdünnungs- Initiale Reaktion Steigerung der Maximalevolumen Geschwindig- im Geschwindigkeit Geschwindig-keit Zusammen- keithang miteiner

Infusionbleibt aus

Erste 250 ml 25 ml/Stunde Über Um 25 ml/Stunde 150 ml/Stunde

Infusion 60 Minuten alle 30 Minuten

Zweite 250 ml 50 ml/Stunde Über Um 50 ml/Stunde 200 ml/Stunde

Infusion 30 Minuten für 30 Minuten,dann Erhöhungum100 ml/Stunde

Weitere 250 ml 200 ml/Stunde 200 ml/Stunde

Infusionen

Anpassungen der Anwendung sind vorzunehmen, wenn Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion bei Patienten auftreten (siehe Abschnitt 4.4):

* Bei Patienten, bei denen eine Intervention erforderlich ist (mittelschwere Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion vom Grad 2), ist eine vorübergehende Unterbrechung der

Infusion zu erwägen und zusätzlich können symptombezogen Arzneimittel angewendetwerden. Nach einer Verbesserung der Symptome auf Grad ≤ 1 (leicht) kann die SARCLISA-

Infusion mit halber anfänglicher Infusionsgeschwindigkeit unter engmaschiger Überwachungund bei Bedarf mit unterstützender Behandlung wieder aufgenommen werden. Treten nach30 Minuten keine erneuten Symptome auf, kann die Infusionsgeschwindigkeit auf die

Anfangsgeschwindigkeit erhöht und anschließend wie in Tabelle 3 angegeben schrittweiseerhöht werden.

* Wenn die Symptome nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht schnell abklingenoder sich nicht auf Grad ≤ 1 verbessern, trotz geeigneter Arzneimittel anhalten oder sichverschlechtern, eine Krankenhauseinweisung erfordern oder lebensbedrohlich sind, muss

SARCLISA dauerhaft abgesetzt werden; bei Bedarf ist eine zusätzliche unterstützende

Behandlung anzuwenden.

* Bei Überempfindlichkeitsreaktionen oder bei Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion vom Grad ≥ 3 ist die Behandlung mit SARCLISA dauerhaft abzusetzen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei 38,2 % der in der ICARIA-MM-Studie mit SARCLISA behandelten Patienten und bei 45,8 % derin der IKEMA-Studie mit Isa-Kd behandelten Patienten sowie bei 24,0 % der in der IMROZ-Studiemit Isa-VRd behandelten Patienten wurden Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion,meistens leicht oder mittelschwer, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). In ICARIA-MM traten alle

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion während der ersten SARCLISA-Infusion auf undbildeten sich bei 98 % der Infusionen am selben Tag zurück. Die häufigsten Symptome dieser

Reaktionen waren Dyspnoe, Husten, Schüttelfrost und Übelkeit. Die häufigsten schweren Anzeichenund Symptome waren Hypertonie, Dyspnoe und Bronchospasmus. In IKEMA traten die Reaktionenim Zusammenhang mit einer Infusion in 99,2 % der Fälle am Tag der Infusion auf. Bei den mit Isa-Kdbehandelten Patienten trat die Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion bei 94,4 % der hiervonbetroffenen Patienten im ersten Behandlungszyklus auf. Alle Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion bildeten sich zurück. Die häufigsten Symptome dieser Reaktionen waren Husten, Dyspnoe,nasale Kongestion, Erbrechen und Übelkeit. Die häufigsten schweren Anzeichen und Symptomewaren Hypertonie und Dyspnoe. In IMROZ traten die Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion bei allen Patienten am Tag der Infusion überwiegend während der ersten SARCLISA-

Infusion auf und bildeten sich bei 97,3 % der Patienten am selben Tag zurück. Alle Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion bildeten sich zurück. Die häufigsten Symptome dieser Reaktionenwaren Dyspnoe und Schüttelfrost. Das häufigste schwere Anzeichen und Symptom war Hypertonie(siehe Abschnitt 4.8).

Allerdings wurden auch schwerwiegende Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion,einschließlich schwerer anaphylaktischer Reaktionen, nach der Anwendung von SARCLISAbeobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Um das Risiko und Ausmaß von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zu verringern, sind

Patienten vor der SARCLISA-Infusion mit einer Prämedikation mit Paracetamol, Diphenhydraminoder Äquivalent zu behandeln. Dexamethason ist sowohl als Teil der Prämedikation wie auch als Anti-

Myelombehandlung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2). Während der gesamten SARCLISA-Infusionsind die Vitalzeichen regelmäßig zu überwachen. Bei Bedarf ist die SARCLISA-Infusion zuunterbrechen und geeignete medizinische und unterstützende Maßnahmen sind einzuleiten (siehe

Abschnitt 4.2). Falls die Symptome sich nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht auf

Grad ≤ 1 verbessern, trotz geeigneter Arzneimittel anhalten oder sich verschlechtern, eine

Krankenhauseinweisung erfordern oder lebensbedrohlich sind, müssen SARCLISA dauerhaftabgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Bei mit Isa-Pd behandelten Patienten wurde eine Neutropenie bei 96,1 % der Patienten in Form vonauffälligen Laborwerten und bei 46,7 % der Patienten als Nebenwirkung(1) berichtet, wobei eine

Neutropenie vom Grad 3-4 bei 84,9 % der Patienten als auffälliger Laborwert und bei 45,4 % der

Patienten als Nebenwirkung berichtet wurde. Neutropenische Komplikationen wurden bei 30,3 % der

Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 11,8 % und neutropenische Infektionen bei25,0 % der Patienten. Bei mit Isa-Kd behandelten Patienten wurde eine Neutropenie bei 54,8 % der

Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,5 % der Patienten als Nebenwirkung(1)berichtet, wobei eine Neutropenie vom Grad 3-4 bei 19,2 % (Grad 3 bei 17,5 % und Grad 4 bei 1,7 %)der Patienten als auffälliger Laborwert und bei 4,0 % der Patienten als Nebenwirkung berichtet wurde.

Neutropenische Komplikationen wurden bei 2,8 % der Patienten beobachtet, darunter febrile

Neutropenie bei 1,1 % und neutropenische Infektionen bei 1,7 % der Patienten. Bei mit Isa-VRdbehandelten Patienten wurde eine Neutropenie bei 87,5 % der Patienten in Form von auffälligen

Laborwerten und bei 30 % der Patienten als Nebenwirkung berichtet, wobei eine Neutropenie vom

Grad 3-4 bei 54,4 % der Patienten als auffälliger Laborwert (35,7 % mit Grad 3 und 18,6 % mit

Grad 4) und bei 30 % der Patienten als Nebenwirkung berichtet wurde. Neutropenische

Komplikationen wurden bei 12,5 % der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 2,3 %und neutropenische Infektionen bei 10,6 % der Patienten (siehe Abschnitt 4.8).

Während der Behandlung ist das komplette Blutbild regelmäßig zu kontrollieren. Patienten mit

Neutropenie sind auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen. Eine Verringerung der Dosis von

SARCLISA wird nicht empfohlen. Das Aufschieben einer SARCLISA-Dosis und die Anwendungkoloniestimulierender Faktoren (z. B. G-CSF) sind zu erwägen, um das Risiko von Neutropenien zuminimieren (siehe Abschnitt 4.2).

(1) Hämatologische Laborwerte wurden nur als Nebenwirkungen bewertet, wenn sie zum Abbruchder Therapie und/oder einer Dosisanpassung führten und/oder ein Kriterium, um alsschwerwiegend eingestuft zu werden, erfüllten.

Infektionen, einschließlich Infektionen vom Grad ≥ 3, überwiegend Pneumonien, Infektionen deroberen Atemwege und Bronchitis, traten unter SARCLISA mit einer höheren Inzidenz auf (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden, sind engmaschig auf Anzeichen von

Infektionen zu überwachen und eine geeignete Standardtherapie ist einzuleiten.

Eine antibakterielle und antivirale Prophylaxe (wie z. B. Herpes-zoster-Prophylaxe) gemäß den

Therapieleitlinien sollte während der Behandlung erwogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sekundäre primäre Malignitäten

In ICARIA-MM wurden sekundäre primäre Malignitäten (second primary malignancies, SPMs) beieiner medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monaten bei 10 Patienten (6,6 %), die mit Isa-Pdbehandelt wurden, und bei 3 Patienten (2 %), die Pd erhielten, berichtet. Bei den SPMs handelte essich bei sechs mit Isa-Pd und drei mit Pd behandelten Patienten um Hautkrebs, bei 3 mit Isa-Pdbehandelten Patienten handelte es sich um andere solide Tumore als Hautkrebs (wobei ein Patientzusätzlich Hautkrebs hatte) und bei einem mit Isa-Pd behandelten Patienten um eine hämatologischebösartige Erkrankung (myelodysplastisches Syndrom) (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten setzten die

Behandlung nach der Resektion des neuen Tumors fort, bis auf zwei mit Isa-Pd behandelte Patienten.

Ein Patient entwickelte ein Melanom mit Metastasen und der andere Patient ein myelodysplastisches

Syndrom. In der IKEMA-Studie wurden SPMs bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von56,61 Monaten bei 18 Patienten (10,2 %), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 10 Patienten(8,2 %), die Kd erhielten, berichtet. Bei den SPMs handelte es sich bei 13 Patienten (7,3 %), die mit

Isa-Kd behandelt wurden, und bei 4 Patienten (3,3 %), die mit Kd behandelt wurden, um Hautkrebs.

Bei 7 (4,0 %) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 6 (4,9 %) der mit Kd behandelten Patientenhandelte es sich um andere solide Tumore als Hautkrebs und bei einem mit Kd behandelten Patienten(0,8 %) um eine hämatologische bösartige Erkrankung (akute myeloische Leukämie). Bei einem

Patienten (0,6 %) im Isa-Kd-Arm war die Ätiologie des SPM unbekannt. Zwei Patienten (1,1 %) im

Isa-Kd-Arm und ein Patient (0,8 %) im Kd-Arm wiesen sowohl Hautkrebs als auch andere solide

Tumore als Hautkrebs auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Hautkrebs setzten die Behandlung nachder Resektion des Hautkrebses fort. Bei 3 (1,7 %) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 2 (1,6 %)der mit Kd behandelten Patienten wurden innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn anderesolide Tumore als Hautkrebs diagnostiziert. In der IMROZ-Studie wurden SPMs bei einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 59,73 Monaten bei 42 Patienten (16,0 %), die mit Isa-VRd behandeltwurden (0,041 Ereignisse pro Patientenjahr), und bei 16 Patienten (8,8 %), die VRd erhielten(0,026 Ereignisse pro Patientenjahr), berichtet. Bei den SPMs handelte es sich bei 22 Patienten(8,4 %), die mit Isa-VRd behandelt wurden, und bei 7 Patienten (3,9 %), die mit VRd behandeltwurden, um Hautkrebs. Bei 17 (6,5 %) der mit Isa-VRd behandelten Patienten und 7 (3,9 %) der mit

VRd behandelten Patienten handelte es sich um andere solide Tumore als Hautkrebs. Bei 3 (1,1 %) mit

Isa-VRd behandelten Patienten und 2 (1,1 %) Patienten, die VRd erhielten, handelte es sich umhämatologische bösartige Erkrankungen. Patienten mit Hautkrebs setzten die Behandlung nach der

Resektion des Hautkrebses fort, bis auf jeweils einen Patienten in den beiden Behandlungsgruppen.

SPMs mit Todesfolge wurden bei 6 Patienten (2,3 %), die mit Isa-VRd behandelt wurden(neuroendokrines Hautkarzinom, malignes Melanom, Plattenepithelkarzinom der Haut,

Plattenepithelkarzinom der Lunge, Kolorektalkarzinom und rektales Adenokarzinom), und bei2 Patienten (1,1 %), die VRd erhielten (Metastasen im Peritoneum und Adenokarzinom des Kolons),berichtet. Die Gesamtinzidenz von SPMs über alle mit SARCLISA behandelten Patienten beträgt6,0 %. Ärzte sollen Patienten vor und während der Behandlung gemäß den IMWG(International

Myeloma Working Group)-Leitlinien auf die Bildung von SPMs sorgfältig untersuchen und, fallsindiziert, eine Behandlung einleiten.

Bei Patienten, die Isatuximab erhalten haben, wurde über Fälle von Tumorlysesyndrom (TLS)berichtet. Die Patienten sollen engmaschig überwacht und entsprechende Vorsichtsmaßnahmengetroffen werden.

Interferenz mit serologischen Untersuchungen (indirekter Antiglobulin-Test)

Isatuximab bindet an CD38 (cluster of differentiation 38), das sich auf Erythrozyten befindet. Dieskann zu einem falsch positiven indirekten Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test) führen. Diese

Interferenz mit dem indirekten Coombs-Test kann für mindestens 6 Monate nach der letzten Infusionvon SARCLISA bestehen bleiben. Um mögliche Probleme bei Erythrozyten-Transfusionen zuvermeiden, sind bei mit SARCLISA behandelten Patienten vor der ersten Infusion die Blutgruppe zubestimmen und ein Screening vorzunehmen. Eine Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlungmit SARCLISA gemäß den lokalen Standards in Erwägung gezogen werden. Wurde bereits mit der

Behandlung mit SARCLISA begonnen, ist die Blutbank darüber zu informieren. Patienten sind auf dastheoretische Risiko einer Hämolyse zu überwachen. Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist,können ungekreuzte AB0/Rh-kompatible Erythrozyten gemäß den Standards der lokalen Blutbankengegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Interferenz mit der Bestimmung des kompletten Ansprechens

Isatuximab ist ein monoklonaler IgG-Kappa-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein-

Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixationsassays (IFE) detektiert werden könnte. Diese

Methoden werden zur klinischen Überwachung des endogenen M-Proteins angewendet (siehe

Abschnitt 4.5). Diese Interferenz kann die Genauigkeit beim Bestimmen des kompletten Ansprechens(Complete Response, CR) bei einigen Patienten mit IgG-Kappa-Myelomprotein beeinflussen.

Zweiundzwanzig Patienten im Isa-Pd-Arm, die die VGPR(Very Good Partial Response, sehr gutespartielles Ansprechen)-Kriterien mit nur geringer positiver Immunfixation erfüllten, wurden auf

Interferenz untersucht. Serumproben dieser Patienten wurden mittels Massenspektrometrie untersucht,um das Isatuximab-Signal vom Signal des Myelom-M-Proteins zu trennen. Von den 27 Patienten im

Isa-Kd-Arm, bei denen eine mögliche Interferenz identifiziert und die mittels Massenspektrometrie aufdem Sensitivitätsniveau des Immunfixationstests (25 mg/dl) untersucht wurden, zeigten 15 der non-

CR(non-Complete Response)-Patienten, laut unabhängigem Gremium (Independent Response

Committee, ICR), kein nachweisbares residuales Myelom-M-Protein. Unter diesen 15 Patienten hatten11 Patienten < 5 % Plasmazellen im Knochenmark. Dies deutet darauf hin, dass 11 (6,1 %) weitere der179 mit Isa-Kd behandelten Patienten eine CR als bestes Ansprechen erzielt haben könnten, was einemögliche CR-Rate von 45,8 % bedeuten würde (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen nur begrenzte Daten zu älteren Patienten ≥ 85 Jahre vor (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mg Polysorbat 80 pro 1 ml Isatuximab-Konzentrat zur Herstellungeiner Infusionslösung, entsprechend 0,1 mg/kg Körpergewicht.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Isatuximab hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pomalidomid oder Carfilzomib oder

Bortezomib oder Lenalidomid und umgekehrt.

Interferenz mit serologischen Untersuchungen

Da das CD38-Protein auf der Oberfläche von Erythrozyten exprimiert wird, kann Isatuximab, ein

Anti-CD38-Antikörper, Auswirkungen haben auf serologische Tests in Blutbanken durch potenziellfalsch positive Reaktionen bei indirekten Antiglobulin-Tests (indirekte Coombs-Tests), Antikörper-

Detektions(Screening)-Tests, Panels zur Antikörper-Identifikation sowie Anti-Human-

Globulin(AHG)-Kreuzproben bei mit Isatuximab behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Methoden zur Aufhebung dieser Interferenz umfassen die Behandlung der Test-Erythrozyten mit

Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Isatuximab zu verhindern, oder andere lokal validierte

Methoden. Da das Kell-Blutgruppensystem auch gegen eine DTT-Behandlung empfindlich ist, sollen

Kell-negative Einheiten zugeführt werden, nachdem Alloantikörper mithilfe DTT-behandelter

Erythrozyten ausgeschlossen oder identifiziert wurden.

Interferenz mit Serum-Protein-Elektrophorese und Immunfixationstests

Isatuximab kann durch Serum-Protein-Elektrophorese (SPE) und Immunfixationsassays (IFE)detektiert werden, die zur Überwachung krankheitsbedingter monoklonaler Immunglobuline (M-

Protein) angewendet werden, und könnte die Genauigkeit bei der Klassifikation des Ansprechens nachden Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit persistierendem, sehr gutem partiellen Ansprechen, bei denen eine Interferenz mit

Isatuximab vermutet wird, ist die Anwendung eines validierten Isatuximab-spezifischen IFE-Assays in

Erwägung zu ziehen, um Isatuximab von verbleibendem endogenem M-Protein im Patientenserum zuunterscheiden und somit die Bestimmung eines vollständigen Ansprechens zu ermöglichen.

Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Isatuximab behandelt werden, müssen während der Behandlungund weitere 5 Monate nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Isatuximab bei Schwangeren vor. Mit

Isatuximab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Es istbekannt, dass monoklonale Antikörper vom Typ Immunglobulin G1 nach dem ersten Trimester der

Schwangerschaft die Plazenta passieren. Die Anwendung von Isatuximab bei Schwangeren wird nichtempfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Isatuximab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass humane IgG inden ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen, die Konzentrationen kurz danachjedoch abnehmen. Ein Risiko für das gestillte Kind während dieser kurzen Phase nach der Geburt kannjedoch nicht ausgeschlossen werden. Für diesen konkreten Zeitraum muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Isatuximab zuunterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Anschließend könnte Isatuximab in der Stillzeit angewendetwerden, falls klinisch erforderlich.

Es liegen keine Daten aus Mensch oder Tier vor, um potenzielle Auswirkungen auf die Fertilität bei

Männern und Frauen zu beurteilen (siehe Abschnitt 5.3).

Hinsichtlich der anderen mit Isatuximab angewendeten Arzneimittel sind die entsprechenden aktuellen

Fachinformationen zurate zu ziehen.

SARCLISA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ermüdung/Fatigue und Schwindelgefühl wurden von

Patienten berichtet, die SARCLISA anwendeten, was beim Führen eines Kraftfahrzeugs oder

Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen ist. Hinsichtlich der anderen mit SARCLISAangewendeten Arzneimittel sind die entsprechenden aktuellen Fachinformationen zurate zu ziehen.

In ICARIA-MM sind die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) Neutropenie (46,7 %), Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion (38,2 %), Pneumonie (30,9 %), Infektion der oberen Atemwege(28,3 %), Diarrhö (25,7 %) und Bronchitis (23,7 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei61,8 % der mit Isa-Pd behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungensind Pneumonie (25,7 %) und febrile Neutropenie (6,6 %). Bei 7,2 % der mit Isa-Pd behandelten

Patienten wurde die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abgesetzt. Nebenwirkungenmit Todesfolge während der Behandlung wurden für 7,9 % der mit Isa-Pd behandelten Patientenberichtet (Nebenwirkungen mit Todesfolge, die bei mehr als 1 % der Patienten auftraten, waren

Pneumonie bei 1,3 % der Patienten und andere Infektionen bei 2,0 % der Patienten).

In IKEMA sind die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion (45,8 %), Hypertonie (36,7 %), Diarrhö (36,2 %), Infektionen der oberen Atemwege(36,2 %), Pneumonie (28,8 %), Ermüdung/Fatigue (28,2 %), Dyspnoe (27,7 %), Schlaflosigkeit(23,7 %), Bronchitis (22,6 %) und Rückenschmerzen (22,0 %). Schwerwiegende Nebenwirkungentraten bei 59,3 % der mit Isa-Kd behandelten Patienten auf. Die häufigste schwerwiegende

Nebenwirkung ist Pneumonie (21,5 %). Bei 8,5 % der mit Isa-Kd behandelten Patienten wurde die

Therapie aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abgesetzt. Nebenwirkungen mit Todesfolgewährend der Behandlung wurden für 3,4 % der mit Isa-Kd behandelten Patienten berichtet(Nebenwirkungen mit Todesfolge, die bei mehr als 1 % der Patienten auftraten, waren Pneumonie und

Herzinsuffizienz bei jeweils 1,1 % der Patienten).

In IMROZ sind die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) Diarrhö (54,8 %), periphere sensorische

Neuropathie (54,4 %), Pneumonie (39,9 %), Katarakt (38,0 %), Obstipation (35,7 %),

Ermüdung/Fatigue (34,6 %), Infektionen der oberen Atemwege (34,2 %), periphere Ödeme (32,7 %),

Neutropenie (30,0 % als Nebenwirkung), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (23,6 %),

Schlaflosigkeit (22,4 %), COVID-19 (22,4 %), Rückenschmerzen (22,1 %), Bronchitis (22,1 %) und

Asthenie (21,7 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 70,7 % der mit Isa-VRd behandelten

Patienten auf. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war Pneumonie (29,7 %, einschließlich

COVID-19-Lungenentzündung). Nebenwirkungen mit Todesfolge während der Behandlung(behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, treatment emerging adverse events [TEAEs] vom

Grad 5) wurden bei 11 % der mit Isa-VRd behandelten Patienten berichtet, einschließlich infektiöser

TEAEs vom Grad 5 bei 6,5 % der Patienten. Bei 22,8 % der mit Isa-VRd behandelten Patienten wurdedie Therapie aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abgesetzt.

Die Nebenwirkungen werden anhand der NCI Common Toxicity Criteria sowie den COSTART- und

MedDRA-Begriffen beschrieben. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Die Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) und nach der

Markteinführung berichtet.

Tabelle 4: Nebenwirkungen, berichtet bei Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Isatuximabin Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason behandelt wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Inzidenz

Bevorzugter Begriff (n = 244)

Alle Grad ≥

Grade 3

Infektionen und Pneumoniea b Sehr häufig 34,8 % 27,9 %parasitäre

Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege Sehr häufig 40,2 % 3,3 %

Bronchitis Sehr häufig 20,9 % 3,7 %

Herpes zoster Häufig 2,5 % 0,4 %

Gutartige, bösartige Hautkrebs Häufig 4,9 % 1,6 %und nicht spezifizierte

Neubildungen (einschl. solider Tumor (Nicht- Häufig 2,9 % 1,6 %

Zysten und Polypen)c Hautkrebs)hämatologische bösartige Gelegentlich 0,4 % 0,4 %

Erkrankung

Erkrankungen des Neutropenie Sehr häufig 52,5 % 51,6 %

Blutes und des

Lymphsystems Thrombozytopenie Sehr häufig 12,7 % 11,9 %febrile Neutropenie Häufig 7,4 % 7,4 %

Anämie Häufig 6,1 % 4,5 %

Lymphopenie Nicht _ _bekannt

Erkrankungen des anaphylaktische Reaktiond Gelegentlich 0,3 % 0,3 %

Immunsystems

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Inzidenz

Bevorzugter Begriff (n = 244)

Alle Grad ≥

Grade 3

Stoffwechsel- und verminderter Appetit Sehr häufig 11,5 % 1,2 %

Ernährungsstörungen

Herzerkrankungen Vorhofflimmern Häufig 5,7 % 2,5 %

Erkrankungen der Dyspnoe Sehr häufig 25,8 % 5,7 %

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig 34,0 % 2,5 %

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit Sehr häufig 22,1 % 0 %

Erbrechen Sehr häufig 14,8 % 0,8 %

Untersuchungen Gewichtsabnahme Häufig 4,9 % 0 %

Verletzung, Vergiftung Reaktion im Zusammenhang mit Sehr häufig 39,3 % 2,0 %und durch Eingriffe einer Infusionbbedingte

Komplikationena Der Begriff Pneumonie ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: atypische Pneumonie,bronchopulmonale Aspergillose, Pneumonie, Haemophilus-Pneumonie, Grippepneumonie, Pneumokokken-

Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, virale Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Haemophilus-Infektion,

Lungeninfektion, Pilzpneumonie und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie.b Siehe 'Beschreibung einiger ausgewählter Nebenwirkungen“.c Basierend auf berichteten sekundären Primärtumoren während des Behandlungszeitraums der Studie undwährend des Zeitraums nach der Behandlung.d Basierend auf Nebenwirkungen nach der Markteinführung.

Tabelle 5a: Nebenwirkungen, berichtet bei Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Isatuximabin Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason behandelt wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Inzidenz

Bevorzugter Begriff (n = 177)

Alle Grad ≥ 3

Grade

Infektionen und b, cparasitäre Pneumonie Sehr häufig 28,8 % 20,9 %

Erkrankungen Infektion der oberen

Atemwege Sehr häufig 36,2 % 3,4 %

Bronchitis Sehr häufig 22,6 % 2,3 %

Herpes zoster Häufig 2,3 % 0,6 %

Gutartige, bösartige Hautkrebs Häufig 7,3 % 1,7 %und nicht spezifizierte

Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)d solide Tumore (Nicht-

Hautkrebs) Häufig 4,0 % 3,4 %

Erkrankungen des

Blutes und des Anämie Häufig 5,1 % 4,5 %

Lymphsystems Neutropenie Häufig 4,5 % 4,0 %

Thrombozytopenie Häufig 2,8 % 2,3 %

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Inzidenz

Bevorzugter Begriff (n = 177)

Alle Grad ≥ 3

Grade

Lymphopenie Nicht bekannt _ _

Erkrankungen des e

Immunsystems anaphylaktische Reaktion Gelegentlich 0,3 % 0,3 %

Gefäßerkrankungen Hypertonie Sehr häufig 36,7 % 20,3 %

Erkrankungen der

Atemwege, des Dyspnoe Sehr häufig 27,7 % 5,1 %

Brustraums und

Mediastinums Husten Sehr häufig 19,8 % 0 %

Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig 36,2 % 2,8 %

Gastrointestinaltrakts

Erbrechen Sehr häufig 15,3 % 1,1 %

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am Ermüdung/Fatigue Sehr häufig 28,2 % 3,4 %

Verabreichungsort

Verletzung, Vergiftungund durch Eingriffe Reaktion imbedingte Zusammenhang mit einer Sehr häufig 45,8 % 0,6 %c

Komplikationen Infusiona Zeitpunkt des Datenschnitts: 07. Februar 2020. Mediane Nachbeobachtungszeit: 20,73 Monate.b Der Begriff Pneumonie ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: atypische Pneumonie,

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Pneumonie, Grippepneumonie, Legionellen-Pneumonie, Streptokokken-

Pneumonie, virale Pneumonie und pulmonale Sepsis.c Siehe 'Beschreibung einiger ausgewählter Nebenwirkungen“.d Zeitpunkt des Datenschnitts: 07. Februar 2023. Mediane Nachbeobachtungszeit: 56,61 Monate. Basierend aufberichteten sekundären Primärtumoren während des Behandlungszeitraums der Studie und während des

Zeitraums nach der Behandlung.e Basierend auf Nebenwirkungen nach der Markteinführung.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, berichtet bei Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Isatuximabin Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Inzidenz

Bevorzugter Begriff (n = 336)

Alle Grad ≥ 3

Grade

Infektionen und aparasitäre Pneumonie Sehr häufig 34,2 % 24,1 %

Erkrankungen Bronchitis Sehr häufig 22,6 % 3,0 %

COVID-19 Sehr häufig 19,9 % 1,2 %

Gutartige, bösartige Hautkrebs Häufig 8,0 % 2,7 %und nicht spezifizierte

Neubildungen (einschl. solide Tumore (Nicht-

Zysten und Polypen) Hautkrebs) Häufig 5,7 % 3,6 %hämatologische bösartige

Erkrankung Gelegentlich 0,9 % 0,3 %

Erkrankungen des Neutropenie Sehr häufig 28,0 % 27,1 %

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Inzidenz

Bevorzugter Begriff (n = 336)

Alle Grad ≥ 3

Grade

Blutes und des

Lymphsystems Thrombozytopenie Sehr häufig 13,4 % 10,7 %

Anämie Häufig 6,3 % 2,7 %

Lymphopenie Nicht bekannt _ _

Erkrankungen des

Immunsystems anaphylaktische Reaktion Gelegentlich 0,3 % 0,3 %

Augenerkrankungen Katarakt Sehr häufig 36,0 % 13,1 %

Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig 56,8 % 8,3 %

Gastrointestinaltrakts

Erbrechen Häufig 9,5 % 0,3 %

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am Ermüdung/Fatigue Sehr häufig 32,7 % 6,5 %

Verabreichungsort

Verletzung, Vergiftungund durch Eingriffe Reaktion imbedingte Zusammenhang mit einer Sehr häufig 27,4 % 0,6 %

Komplikationen Infusiona Der Begriff Pneumonie ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: atypische Pneumonie,bronchopulmonale Aspergillose, COVID-19-Lungenentzündung, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie,

Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Haemophilus-Pneumonie, Grippepneumonie, Klebsiellen-Pneumonie,

Legionellen-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Pseudomonas-Pneumonie, Pneumonie durch

Respiratorisches Synzytial-Virus, virale Pneumonie, pulmonale Sepsis und Tuberkulose.

MedDRA 26.0.

Beschreibung einiger ausgewählter Nebenwirkungen

In ICARIA-MM wurden bei 58 der mit SARCLISA behandelten Patienten (38,2 %) Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion berichtet. Bei allen Patienten, bei denen Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion auftraten, traten diese während der 1. SARCLISA-Infusion auf. Bei3 Patienten (2,0 %) traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auch bei der 2. Infusionund bei 2 Patienten (1,3 %) bei ihrer 4. Infusion auf. Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusionvom Grad 1 wurden bei 3,9 %, Grad 2 bei 31,6 %, Grad 3 bei 1,3 % und Grad 4 bei 1,3 % der

Patienten berichtet. Alle Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion klangen wieder ab undbildeten sich bei 98 % der Infusionen am selben Tag zurück. Anzeichen und Symptome von

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion vom Grad 3 oder 4 waren unter anderem Dyspnoe,

Hypertonie und Bronchospasmus.

Die Inzidenz von unterbrochenen Infusionen aufgrund von Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion betrug 28,9 %. Der mediane Zeitraum bis zur Unterbrechung der Infusion betrug 55 Minuten.

Ein Abbruch der Behandlung aufgrund einer Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion wurdebei 2,6 % der Patienten im Isa-Pd-Arm berichtet

In IKEMA wurden bei 81 der mit Isa-Kd behandelten Patienten (45,8 %) Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion berichtet. Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion vom

Grad 1 wurden bei 13,6 %, Grad 2 bei 31,6 % und Grad 3 bei 0,6 % der mit Isa-Kd behandelten

Patienten berichtet. Alle Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion klangen wieder ab undbildeten sich in 73,8 % der Fälle bei Isa-Kd-Patienten am selben Tag und bei 2,5 % der Fälle bei Isa-

Kd-Patienten in mehr als 2 Tagen zurück. Anzeichen und Symptome von Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion vom Grad 3 beinhalteten Dyspnoe und Hypertonie. Die Inzidenzfür Patienten, bei denen die Isatuximab-Infusion aufgrund von Reaktionen im Zusammenhang miteiner Infusion unterbrochen wurde, betrug 29,9 %. Der mediane Zeitraum bis zur Unterbrechung der

Isatuximab-Infusion betrug 63 Minuten. Die Behandlung mit Isatuximab wurde bei 0,6 % der

Patienten aufgrund von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion abgesetzt.

In IMROZ wurden bei 63 der mit Isa-VRd behandelten Patienten (24,0 %) Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion berichtet. Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion vom

Grad 1 wurden bei 1,9 %, Grad 2 bei 21,3 %, Grad 3 bei 0,4 % und Grad 4 bei 0,4 % der mit Isa-VRdbehandelten Patienten berichtet. Die Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion traten bei allen

Patienten am Tag der Infusion überwiegend während der ersten SARCLISA-Infusion auf und bildetensich bei 97,3 % der Patienten am selben Tag zurück. Alle Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion bildeten sich zurück. Anzeichen und Symptome von Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion vom Grad 3 oder 4 waren Hypertonie, Bronchospasmus und Hypoxie. Die Inzidenz für

Patienten, bei denen die Isatuximab-Infusion aufgrund von Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion unterbrochen wurde, betrug 20,9 %. Der mediane Zeitraum bis zur Unterbrechung der

Isatuximab-Infusion betrug 66,0 Minuten. Die Behandlung mit Isatuximab wurde bei 0,8 % der

Patienten aufgrund von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion abgesetzt (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

In ICARIA-MM betrug die Inzidenz für Infektionen vom Grad 3 oder höher 42,8 %. Pneumonie wardie am häufigsten berichtete schwere Infektion mit einem Schweregrad 3 bei 21,7 % der Patienten im

Isa-Pd-Arm im Vergleich zu 16,1 % im Pd-Arm und vom Grad 4 bei 3,3 % der Patienten im Isa-Pd-

Arm im Vergleich zu 2,7 % im Pd-Arm. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund einer Infektion wurdebei 2,6 % der Patienten im Isa-Pd-Arm berichtet im Vergleich zu 5,4 % im Pd-Arm. Infektionen mit

Todesfolge wurden bei 3,3 % der Patienten im Isa-Pd-Arm berichtet im Vergleich zu 4,0 % im Pd-Arm.

In IKEMA betrug die Inzidenz für Infektionen vom Grad 3 oder höher 38,4 %. Pneumonie war die amhäufigsten berichtete schwere Infektion mit einem Schweregrad 3 bei 15,8 % der Patienten im Isa-Kd-

Arm im Vergleich zu 10,7 % im Kd-Arm und vom Grad 4 bei 3,4 % der Patienten im Isa-Kd-Arm im

Vergleich zu 2,5 % im Kd-Arm. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund einer Infektion wurde bei 2,8 %der Patienten im Isa-Kd-Arm berichtet im Vergleich zu 4,9 % im Kd-Arm. Infektionen mit Todesfolgewurden bei 2,3 % der Patienten im Isa-Kd-Arm berichtet im Vergleich zu 0,8 % im Kd-Arm. In IMROZbetrug die Inzidenz für Infektionen vom Grad 3 oder höher 44,9 % im Isa-VRd-Arm und 38,1 % im

VRd-Arm. Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwere Infektion mit einem Schweregrad 3bei 25,1 % der Patienten im Isa-VRd-Arm im Vergleich zu 15,5 % im VRd-Arm. Eine Pneumonie vom

Grad 4 trat bei 2,3 % der Patienten im Isa-VRd-Arm im Vergleich zu 3,9 % im VRd-Arm auf. Eine

Pneumonie vom Grad 5 auf Basis des bevorzugten Begriffs trat bei 1,5 % der Patienten im Isa-VRd-

Arm und bei 1,1 % der Patienten im VRd-Arm auf. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund einer

Infektion wurde bei 8,4 % der Patienten im Isa-VRd-Arm berichtet im Vergleich zu 9,4 % im VRd-

Arm. Infektionen mit Todesfolge wurden bei 6,5 % der Patienten im Isa-VRd-Arm berichtet im

Vergleich zu 4,4 % im VRd-Arm (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien zum rezidivierten und refraktären Multiplen Myelom wurde bei 2,0 % der

Patienten über Herpes zoster berichtet. In ICARIA-MM betrug die Inzidenz für Herpes zoster 4,6 % im

Isa-Pd-Arm im Vergleich zu 0,7 % im Pd-Arm, und in IKEMA betrug die Inzidenz 2,3 % im Isa-Kd-

Arm im Vergleich zu 1,6 % im Kd-Arm. In klinischen Studien zum neu diagnostizierten Multiplen

Myelom wurde bei 3,3 % der Patienten über Herpes zoster berichtet. In IMROZ betrug die Inzidenz für

Herpes zoster 5,7 % im Isa-VRd-Arm im Vergleich zu 5,5 % im VRd-Arm.

In IKEMA wurde Herzinsuffizienz (einschließlich Herzinsuffizienz, dekompensierte Herzinsuffizienz,akute Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Lungenödem) bei7,3 % der Patienten im Isa-Kd-Arm (4,0 % vom Grad ≥ 3) und bei 6,6 % der Patienten im Kd-Arm(4,1 % vom Grad ≥ 3) berichtet. Schwerwiegende Herzinsuffizienz wurde bei 4,0 % der Patienten im

Isa-Kd-Arm und bei 3,3 % der Patienten im Kd-Arm beobachtet. Herzinsuffizienz mit Todesfolgeunter der Behandlung wurde bei 1,1 % der Patienten im Isa-Kd-Arm berichtet, während kein Ereignisim Kd-Arm berichtet wurde (siehe die aktuelle Fachinformation für Carfilzomib).

Hämatologische Laborwerte

Tabelle 7: Auffällige hämatologische Laborwerte bei Patienten, die Isatuximab in Kombinationmit Pomalidomid und Dexamethason erhielten im Vergleich zu Pomalidomid und

Dexamethason (ICARIA-MM)

Laborparameter SARCLISA + Pomalidomid + Pomalidomid + Dexamethason

Dexamethason n (%)n (%) (n = 147)(n = 152)

Alle Grade Grad 3 Grad 4 Alle Grade Grad 3 Grad 4

Anämie 151 (99,3) 48 (31,6) 0 145 (98,6) 41 (27,9) 0

Neutropenie 146 (96,1) 37 (24,3) 92 (60,5) 137 (93,2) 57 (38,8) 46 (31,3)

Lymphopenie 140 (92,1) 64 (42,1) 19 (12,5) 137 (93,2) 52 (35,4) 12 (8,2)

Thrombozytopenie 127 (83,6) 22 (14,5) 25 (16,4) 118 (80,3) 14 (9,5) 22 (15,0)

Der verwendete Nenner für die prozentuale Berechnung ist die Anzahl der Patienten mit mindestens1 Bewertung der Laboruntersuchung während des jeweiligen Beobachtungszeitraums.

Tabelle 8: Auffällige hämatologische Laborwerte bei Patienten, die Isatuximab in Kombinationmit Carfilzomib und Dexamethason erhielten im Vergleich zu Carfilzomib und Dexamethason(IKEMA)

Laborparameter SARCLISA + Carfilzomib + Carfilzomib + Dexamethason

Dexamethason %% (n = 122)(n = 177)

Alle Grade Grad 3 Grad 4 Alle Grade Grad 3 Grad 4

Anämie 99,4 22,0 0 99,2 19,7 0

Neutropenie 54,8 17,5 1,7 43,4 6,6 0,8

Lymphopenie 94,4 52,0 16,9 95,1 43,4 13,9

Thrombozytopenie 94,4 18,6 11,3 87,7 15,6 8,2

Der verwendete Nenner für die prozentuale Berechnung ist die Anzahl der Patienten mit mindestens1 Bewertung der Laboruntersuchung während des jeweiligen Beobachtungszeitraums.

Tabelle 9: Auffällige hämatologische Laborwerte bei Patienten, die Isatuximab in Kombinationmit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason erhielten im Vergleich zu Bortezomib,

Lenalidomid und Dexamethason (IMROZ und TCD13983)

Laborparameter SARCLISA + Bortezomib + Bortezomib + Lenalidomid +

Lenalidomid + Dexamethason Dexamethason(n = 336) (n = 181)

Alle Grade Grad 3 Grad 4 Alle Grade Grad 3 Grad 4

Anämie 99,1 % 15,8 % 0 % 97,8 % 16,0 % 0 %

Lymphopenie 96,1 % 45,5 % 18,5 % 92,3 % 37,6 % 15,5 %

Thrombozytopenie 94,6 % 16,7 % 14,6 % 84,5 % 19,3 % 8,3 %

Neutropenie 86,9 % 35,4 % 17,3 % 80,1 % 28,2 % 8,8 %

Der verwendete Nenner für die prozentuale Berechnung ist die Anzahl der Patienten mit mindestens1 Bewertung der Laboruntersuchung während des jeweiligen Beobachtungszeitraums.

CTCAE-Version: 4.03.

In der Gesamtpopulation der Teilnehmer an klinischen Studien mit SARCLISA waren 42,7 %(763 Patienten) weniger als 65 Jahre, 43,2 % (772 Patienten) 65-74 Jahre und 14,1 % (252 Patienten)mindestens 75 Jahre alt. Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurden Unterschiede im

Sicherheitsprofil beobachtet. TEAEs vom Grad ≥ 3 wurden bei 64,6 % der Patienten unter 65 Jahre, bei79,7 % der Patienten im Alter von 65-74 Jahren und bei 76,2 % der Patienten ab 75 Jahren berichtet.

TEAEs vom Grad 5 wurden bei 5,5 % der Patienten unter 65 Jahre, bei 7,5 % der Patienten im Altervon 65-74 Jahren und bei 12,3 % der Patienten ab 75 Jahren berichtet. Schwerwiegende TEAEs wurdenbei 46,7 % der Patienten unter 65 Jahre, bei 58,8 % der Patienten im Alter von 65-74 Jahren und bei60,7 % der Patienten ab 75 Jahren berichtet. TEAEs, die zu einem endgültigen Abbruch der Behandlungführten, wurden bei 6 % der Patienten unter 65 Jahre, bei 14 % der Patienten im Alter von 65-74 Jahrenund bei 15,5 % der Patienten ab 75 Jahren berichtet.

In der IMROZ-Studie wurden keine TEAEs vom Grad 5 bei Patienten unter 65 Jahren berichtet, siewurden bei 10,7 % der Patienten zwischen 65-74 Jahren und bei 13,2 % der Patienten ab 75 Jahrenberichtet.

In 9 klinischen Studien zum rezidivierten oder refraktären Multiplen Myelom (RRMM) mit Isatuximabals Monotherapie und in Kombinationstherapien, einschließlich ICARIA-MM und IKEMA (n = 1 023),betrug die Inzidenz von auf die Behandlung zurückzuführenden Anti-Wirkstoff-Antikörpern (antidrugantibodies, ADA) < 2 %. Auswirkungen der ADA auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder

Wirksamkeit von Isatuximab wurden nicht beobachtet. In drei klinischen Studien zum neudiagnostizierten Multiplen Myelom (NDMM) mit Isatuximab in Kombinationstherapie mit Bortezomib,

Lenalidomid und Dexamethason, einschließlich IMROZ, reichte die Inzidenz für ADA von 8,7 % bis21,6 %. In IMROZ konnten von den 263 Patienten mit NDMM, die mit Isatuximab in Kombination mit

Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, 253 auf das Vorhandensein von ADAausgewertet werden. 22 Patienten (8,7 %) waren positiv auf behandlungsbedingte ADA, wobei die

ADA-Antwort bei 21 Patienten als vorübergehend und bei 1 Patienten als unklar eingeschätzt wurde.

Unter diesen 22 ADA-positiven Patienten wiesen 13 neutralisierende Antikörper (Inzidenz fürneutralisierende Antikörper: 5,1 %) auf. In IMROZ wurde bei ADA-positiven Patienten ein Trend zueiner geringeren Exposition beobachtet. Bei Patienten mit ADA gegen Isatuximab wurden keinebedeutsamen Auswirkungen der ADA auf die Wirksamkeit von Isatuximab beobachtet. Aufgrund derkleinen Subgruppe von ADA-positiven Patienten können keine Schlussfolgerungen zur Sicherheitgezogen werden.

In einer einarmigen Phase-II-Studie, die mit 67 pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oderrefraktärer akuter lymphatischer Leukämie oder akuter myeloischer Leukämie durchgeführt wurde,wurden alle hinsichtlich der Sicherheit auswertbaren therapiebedingten unerwünschten Ereignisse(treatment emerging adverse events, TEAE) vom Grad ≥ 3 bei 79,1 % der Patienten berichtet. Diehäufigsten TEAE vom Grad ≥ 3, die bei > 10 % der Patienten auftraten, umfassten febrile Neutropenie(41,8 %), septischen Schock (11,9 %) und Stomatitis (10,4 %). Die Zugabe von SARCLISA zu

Standardchemotherapien veränderte nicht das erwartete Sicherheitsprofil, das bei

Standardchemotherapien in dieser pädiatrischen Population beobachtet wurde, und entsprach dem

Sicherheitsprofil von Isatuximab bei Erwachsenen mit Multiplem Myelom in den Studien ICARIA-

MM und IKEMA (siehe Abschnitt 4.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erfahrungen aus klinischen Studien zu Überdosierungen von Isatuximab liegen nicht vor. Inklinischen Studien wurden Dosen von Isatuximab von bis zu 20 mg/kg intravenös angewendet.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit SARCLISA. Im Falle einer

Überdosierung sind Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachenund umgehend alle geeigneten Maßnahmen einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code:

L01FC02.

Isatuximab ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der an ein spezifisches extrazelluläres

Epitop des CD38-Rezeptors bindet. CD38 ist ein auf Zellen des Multiplen Myeloms stark exprimiertestransmembranes Glykoprotein.

In vitro wirkt Isatuximab mittels IgG-Fc-abhängiger Mechanismen, darunter antikörperabhängigezellvermittelte Zytotoxizität (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC),antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) undkomplementabhängige Zytotoxizität (complement-dependent cytotoxicity, CDC). Darüber hinaus kann

Isatuximab auch den Tod von Tumorzellen durch Einleiten der Apoptose über einen Fc-unabhängigen

Mechanismus auslösen.

In vitro blockiert Isatuximab die enzymatische Aktivität von CD38, welches die Synthese und

Hydrolyse der zyklischen ADP-Ribose (cADPR), einem Calcium-mobilisierenden Stoff, katalysiert.

Isatuximab hemmt die cADPR-Produktion aus extrazellulärem Nicotinamidadenindinukleotid (NAD)in Zellen des Multiplen Myeloms.

In vitro kann Isatuximab in Abwesenheit von CD38-positiven Tumor-Zielzellen NK-Zellen aktivieren.

In vivo wurde im peripheren Blut von Patienten, die Isatuximab als Monotherapie erhielten, eine

Abnahme der absoluten Anzahl von CD16+ und CD56+ NK-Zellen, CD19+ B-Zellen, CD4+ T-Zellenund TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) beobachtet.

Bei Patienten mit Multiplem Myelom löste die SARCLISA-Monotherapie eine klonale Expansion des

T-Zell-Rezeptor-Repertoires aus, was auf eine adaptive Immunantwort hindeutet.

Die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid verstärkt in vitro die Zelllyse von CD38-exprimierenden Zellen des Multiplen Myeloms durch Effektorzellen (antibody dependent cellmediated cytotoxicity, ADCC) sowie durch direkte Elimination von Tumorzellen im Vergleich zu

Isatuximab allein. In-vivo-Experimente an einem humanen Xenograft-Modell mit Zellen des Multiplen

Myeloms in Mäusen zeigten, dass die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid zu einerverstärkten Antitumoraktivität führt im Vergleich zur Aktivität von Isatuximab oder Pomalidomidallein.

Rezidiviertes und/oder refraktäres Multiples Myelom

ICARIA-MM (EFC14335)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und

Dexamethason wurden in ICARIA-MM (EFC14335), einer multizentrischen, multinationalen,randomisierten, offenen, 2-armigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und/oderrefraktärem Multiplen Myelom untersucht. Die Patienten hatten mindestens zwei vorangegangene

Therapien erhalten, einschließlich Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor (PI), und zeigten eine

Krankheitsprogression unter der vorangegangenen Therapie oder bis Tag 60 danach. Patienten mitprimär refraktärer Erkrankung wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 307 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder SARCLISA in

Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd, 154 Patienten) oder Pomalidomid und

Dexamethason (Pd, 153 Patienten) zu erhalten. In beiden Gruppen wurde die Behandlung in Zyklenvon jeweils 28 Tagen durchgeführt, bis es zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten einer nichtakzeptablen Toxizität kam. 10 mg/kg SARCLISA wurden im ersten Zyklus jede Woche, danach allezwei Wochen als i. v. Infusion angewendet. 4 mg Pomalidomid wurden in jedem 28-tägigen Zyklusoral einmal täglich von Tag 1 bis Tag 21 eingenommen. Dexamethason (oral/intravenös) 40 mg(20 mg bei Patienten ≥ 75 Jahre) wurde in jedem 28-tägigen Zyklus an den Tagen 1, 8, 15 und 22angewendet.

Insgesamt waren zu Studienbeginn Demografie und Krankheitscharakteristika zwischen den beiden

Behandlungsgruppen vergleichbar, mit nur wenigen Ungleichgewichten. Das mediane Patientenalterbetrug 67 Jahre (Bereich: 36-86), 19,9 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre. 35,7 % der Patienten im

Isatuximab-Arm und 45,1 % im Kontrollarm hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group

Performance Status (ECOG-PS) von 0, 53,9 % im Isatuximab-Arm bzw. 44,4 % im Kontrollarm einen

Wert von 1 und 10,4 % im Isatuximab-Arm bzw. 10,5 % im Kontrollarm einen Wert von 2. 10,4 %der Patienten im Isatuximab-Arm bzw. 10,5 % im Kontrollarm begannen die Studie mit COPD oder

Asthma in der Anamnese, und 38,6 % der Patienten im Isatuximab-Arm bzw. 33,3 % im Kontrollarmhatten eine Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1,73 m2). Das International

Staging System(ISS)-Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 37,5 % der Patienten bei I (41,6 %im Isatuximab-Arm und 33,3 % im Kontrollarm), bei 35,5 % der Patienten bei II (34,4 % im

Isatuximab-Arm und 36,6 % im Kontrollarm) und bei 25,1 % der Patienten bei III (22,1 % im

Isatuximab-Arm und 28,1 % im Kontrollarm). Insgesamt wiesen 19,5 % der Patienten (15,6 % im

Isatuximab-Arm und 23,5 % im Kontrollarm) bei Aufnahme in die Studie Hochrisiko-

Chromosomenanomalien auf: del(17p), t(4;14) und t(14;16) waren entsprechend bei 12,1 % (9,1 % im

Isatuximab-Arm und 15,0 % im Kontrollarm), 8,5 % (7,8 % im Isatuximab-Arm und 9,2 % im

Kontrollarm) bzw. 1,6 % (0,6 % im Isatuximab-Arm und 2,6 % im Kontrollarm) der Patientennachweisbar.

Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien betrug 3 (Bereich: 2-11). Alle Patienten erhielten zuvoreinen Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid und 56,4 % der Patienten erhielten zuvor eine

Stammzelltransplantation. Die Mehrheit der Patienten (92,5 %) waren refraktär gegenüber

Lenalidomid, 75,9 % refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor und 72,6 % refraktär sowohlgegenüber einem immunmodulatorischen Arzneimittel (immunomodulatory imide drugs, IMiD) alsauch einem Proteasom-Inhibitor, während 59 % der Patienten im Rahmen der letzten Therapielinierefraktär gegenüber Lenalidomid waren.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen im Isa-Pd-Arm, während es 24,0 Wochen im Pd-

Arm waren.

Das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) war der primäre

Wirksamkeitsendpunkt von ICARIA-MM. Die Verbesserung beim PFS bestand in einer Verringerungum 40,4 % für das Risiko einer Krankheitsprogression oder Tod bei Patienten im Isa-Pd-Arm.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 10 angegeben, und die Kaplan-Meier-Kurven für PFS und

Gesamtüberleben (overall survival, OS) sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt:

Tabelle 10: Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethasonim Vergleich zu Pomalidomid und Dexamethason bei der Behandlung des Multiplen Myeloms(Intention-to-treat-Analyse)

Endpunkt SARCLISA + Pomalidomid +

Pomalidomid + Dexamethason

Dexamethason n = 153n = 154

Progressionsfreies Überlebena, b

Median (Monate) 11,53 6,47[95-%-Konfidenzintervall (KI)] [8,936-13,897] [4,468-8,279]

Hazard Ratio (HR)c [95-%-KI] 0,596 [0,436-0,814]p-Wert (stratifizierter Log-Rank- 0,0010

Test)c

Gesamtansprechrated

Responder(sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 93 (60,4) 54 (35,3)[95-%-KI]e [0,5220-0,6817] [0,2775-0,4342]

Odds-Ratio vs. Komparator 2,795 [1,715-4,562][exaktes 95-%-KI]p-Wert (stratifiziert nach Cochran- < 0,0001

Mantel-Haenszel)c

Stringentes komplettes 7 (4,5) 3 (2,0)

Ansprechen (sCR) + komplettes

Ansprechen (CR) n (%)

Sehr gutes partielles Ansprechen 42 (27,3) 10 (6,5)(VGPR) n (%)

Partielles Ansprechen (PR) 44 (28,6) 41 (26,8)n (%)

VGPR oder besser n (%) 49 (31,8) 13 (8,5)[95-%-KI]e [0,2455-0,3980] [0,0460-0,1409]

Odds-Ratio vs. Komparator 5,026 [2,514-10,586][exaktes 95-%-KI]p-Wert (stratifiziert nach Cochran- < 0,0001

Mantel-Haenszel)c

Ansprechdauerf *

Median in Monaten [95-%-KI]g 13,27 [10,612-NE] 11,07 [8,542-NE]a PFS-Ergebnisse wurden bewertet durch ein unabhängiges Gremium (Independent Response Committee, IRC)auf Grundlage zentraler Laborwerte für das M-Protein und anhand zentral durchgeführter Auswertung von

Röntgenaufnahmen nach Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG).b Patienten ohne Krankheitsprogression oder Tod vor dem Zeitpunkt des Datenschnitts oder dem Beginn einerweiteren Anti-Myelomtherapie wurden zum Zeitpunkt der letzten validierten Krankheitsbewertung ohne

Progression zensiert, die vor dem Beginn einer weiteren Anti-Myelomtherapie (falls zutreffend) oder dem

Zeitpunkt des Datenschnitts stattgefunden hat, je nachdem, was zuerst eintraf.c Stratifiziert nach Alter (< 75 Jahre gegenüber ≥ 75 Jahre) und Anzahl vorheriger Therapielinien (2 oder 3gegenüber > 3) gemäß IRT (interactive response technology).d sCR, CR, VGPR und PR wurden durch das IRC nach Ansprechkriterien der IMWG bewertet.e Geschätzt mittels Clopper-Pearson-Methode.f Die Ansprechdauer wurde für Patienten bestimmt, die ein Ansprechen ≥ PR zeigten (93 Patienten im

Isatuximab-Arm und 54 Patienten im Kontrollarm). Kaplan-Meier-Schätzungen der Ansprechdauer.g KI für Kaplan-Meier-Schätzungen werden berechnet mithilfe log/log-Transformation der Überlebensfunktionund Methoden von Brookmeyer und Crowley.

* Zeitpunkt des Datenschnitts: 11. Okt. 2018. Mediane Nachbeobachtungszeit: 11,60 Monate. HR < 1 favorisiert

Isa-Pd-Arm.

NE: Nicht erreicht

Bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (zentrale Laborauswertungen) betrug das mediane PFS7,49 Monate (95-%-KI: 2,628-n. b.[nicht berechenbar]) im Isa-Pd-Arm und 3,745 Monate (95-%-KI:2,793-7,885) im Pd-Arm (HR = 0,655; 95-%-KI: 0,334-1,283). Verbesserungen beim PFS im Isa-Pd-

Arm wurden auch beobachtet bei Patienten ≥ 75 Jahre (HR = 0,479; 95-%-KI: 0,242-0,946), miteinem ISS-Stadium von III bei Aufnahme in die Studie (HR = 0,635; 95-%-KI: 0,363-1,110), mit eineranfänglichen Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1,73 m2 (HR = 0,502; 95-%-KI: 0,297-0,847), mit > 3vorangegangenen Therapielinien (HR = 0,590; 95-%-KI: 0,356-0,977), bei Patienten, die in ihrenvorausgehenden Therapien refraktär gegenüber Lenalidomid (HR = 0,593; 95-%-KI: 0,431-0,816)oder einem Proteasom-Inhibitor (HR = 0,578; 95-%-KI: 0,405-0,824) waren, und bei Patienten, die inder letzten Therapielinie vor Aufnahme in die Studie gegenüber Lenalidomid refraktär waren(HR = 0,601; 95-%-KI: 0,436-0,828).

Es liegen nur unzureichende Daten vor, um auf die Wirksamkeit von Isa-Pd bei Patienten, die zuvormit Daratumumab behandelt wurden, zu schließen (1 Patient im Isatuximab-Arm und kein Patient im

Kontrollarm).

Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen bei Respondern betrug 35 Tage im Isa-Pd-Arm im

Vergleich zu 58 Tagen im Pd-Arm. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monatenwar das finale mediane Gesamtüberleben 24,57 Monate im Isa-Pd-Arm und 17,71 Monate im Pd-Arm(HR = 0,776; 95-%-KI: 0,594 bis 1,015).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven des PFS - ITT-Population - ICARIA-MM (bewertet durchdas IRC)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven des OS - ITT-Population - ICARIA-MM

Zeitpunkt des Datenschnitts: 07. Februar 2023

In der Studie ICARIA-MM (EFC14335) wurde ein körpergewichtsadaptiertes Volumen für die

Isatuximab-Infusion genutzt. Das fixe Infusionsvolumen, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, wurde inder Studie TCD14079 Part B untersucht. Pharmakokinetische Simulationen bestätigen nur minimale

Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen der Anwendung des Injektionsvolumens auf Basis des

Körpergewichts des Patienten und dem fixen Volumen von 250 ml (siehe Abschnitt 5.2). In der Studie

TCD14079 Part B wurden keine neuen Sicherheitssignale oder Unterschiede in der Wirksamkeit und

Sicherheit im Vergleich zu ICARIA-MM festgestellt.

IKEMA (EFC15246)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethasonwurden in IKEMA (EFC15246), einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen,2-armigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelomuntersucht. Die Patienten hatten eine bis drei vorangegangene Therapien erhalten. Patienten mit primärrefraktärer Erkrankung, Patienten, die zuvor Carfilzomib erhalten hatten oder die refraktär gegenübereiner vorangegangenen Behandlung mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern waren, wurdenausgeschlossen.

Insgesamt wurden 302 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, um entweder SARCLISA in

Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd, 179 Patienten) oder Carfilzomib und

Dexamethason (Kd, 123 Patienten) zu erhalten. In beiden Gruppen wurde die Behandlung in Zyklenvon jeweils 28 Tagen durchgeführt, bis es zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten einer nichtakzeptablen Toxizität kam. 10 mg/kg SARCLISA wurden im ersten Zyklus jede Woche, danach allezwei Wochen als i. v. Infusion angewendet. Carfilzomib wurde im ersten Zyklus an den Tagen 1 und 2in einer Dosis von 20 mg/m2 und an den Tagen 8, 9, 15 und 16 in einer Dosis von 56 mg/m2 sowie inden darauffolgenden 28-tägigen Zyklen an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 in einer Dosis von56 mg/m2 als i. v. Infusion gegeben. 20 mg Dexamethason (i. v. an den Tagen einer Isatuximab-und/oder Carfilzomib-Infusion, oral an den anderen Tagen) wurde in jedem 28-tägigen Zyklus an den

Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 angewendet.

Insgesamt waren zu Studienbeginn Demografie und Krankheitscharakteristika zwischen den beiden

Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 64 Jahre (Bereich: 33-90),8,9 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre. 53,1 % der Patienten im Isa-Kd-Arm und 59,3 % im Kd-Armhatten einen ECOG-PS von 0, 40,8 % im Isa-Kd-Arm bzw. 36,6 % im Kd-Arm einen Wert von 1,5,6 % im Isa-Kd-Arm bzw. 4,1 % im Kd-Arm einen Wert von 2 und 0,6 % im Isa-Kd-Arm bzw. 0 %im Kd-Arm einen Wert von 3. Der Anteil an Patienten mit Nierenfunktionsstörung(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) betrug 24,0 % im Isa-Kd-Arm bzw. 14,6 % im Kd-Arm. Das

International Staging System(ISS)-Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 53,0 % der Patientenbei I, bei 31,1 % der Patienten bei II und bei 15,2 % der Patienten bei III. Das Revised-ISS(R-ISS)-

Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 25,8 % der Patienten bei I, bei 59,6 % der Patienten bei IIund bei 7,9 % der Patienten bei III. Insgesamt wiesen 24,2 % der Patienten bei Aufnahme in die Studie

Hochrisiko-Chromosomenanomalien auf: del(17p), t(4;14) und t(14;16) waren entsprechend bei11,3 %, 13,9 % bzw. 2,0 % der Patienten nachweisbar. Darüber hinaus wurde bei 42,1 % der Patientenein 1q21 Zugewinn (gain(1q21)) festgestellt.

Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien betrug 2 (Bereich: 1-4), wobei 44,4 % der Patienteneine vorherige Therapielinie erhalten hatten. Insgesamt hatten 89,7 % der Patienten zuvor Proteasom-

Inhibitoren, 78,1 % zuvor immunmodulatorische Arzneimittel (darunter 43,4 % mit Lenalidomidvorbehandelte Patienten) und 61,3 % der Patienten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten.

Insgesamt waren 33,1 % der Patienten refraktär gegenüber vorherigen Proteasom-Inhibitoren, 45,0 %refraktär gegenüber vorherigen immunmodulatorischen Arzneimitteln (darunter 32,8 %, die refraktärgegenüber Lenalidomid waren) und 20,5 % refraktär sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor alsauch einem immunmodulatorischen Arzneimittel.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 80,0 Wochen im Isa-Kd-Arm, während es 61,4 Wochen im

Kd-Arm waren.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt von IKEMA. Miteiner medianen Nachbeobachtungszeit von 20,73 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS einestatistisch signifikante Verbesserung beim PFS, die in einer Verringerung um 46,9 % für das Risikoeiner Krankheitsprogression oder Tod bei Patienten im Isa-Kd-Arm im Vergleich zu Patienten im Kd-

Arm bestand.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 angegeben, und die Kaplan-Meier-Kurven für PFS und

OS sind in den Abbildungen 3 und 4 dargestellt:

Tabelle 11: Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethasonim Vergleich zu Carfilzomib und Dexamethason bei der Behandlung des Multiplen Myeloms(Intention-to-treat-Analyse)

Endpunkt SARCLISA + Carfilzomib +

Carfilzomib + Dexamethason

Dexamethasonn = 179 n = 123

Progressionsfreies Überlebena

Median (Monate) NE 19,15[95-%-Konfidenzintervall (KI)] [NE-NE] [15,77-NE]

Hazard Ratio (HR)b [99-%-KI] 0,531 [0,318-0,889]p-Wert (stratifizierter Log-Rank- 0,0013

Test)b

Gesamtansprechratec

Responder (sCR+CR+VGPR+PR) 86,6 % 82,9 %[95-%-KI]d [0,8071-0,9122] [0,7509-0,8911]p-Wert (stratifiziert nach Cochran-

Mantel-Haenszel)b 0,3859

Komplettes Ansprechen (CR) 39,7 % 27,6 %

Sehr gutes partielles Ansprechen 33,0 % 28,5 %(VGPR)

Endpunkt SARCLISA + Carfilzomib +

Carfilzomib + Dexamethason

Dexamethasonn = 179 n = 123

Partielles Ansprechen (PR) 14,0 % 26,8 %

VGPR oder besser (sCR+CR+VGPR) 72,6 % 56,1 %[95-%-KI]d [0,6547-0,7901] [0,4687-0,6503]p-Wert (stratifiziert nach Cochran- 0,0021

Mantel-Haenszel)b, e

CRf 39,7 % 27,6 %[95-%-KI]d [0,3244-0,4723] [0,1996-0,3643]

Minimale Resterkrankung(MRD)-

Negativitätsrateg 29,6 % 13,0 %[95-%-KI]d [0,2303-0,3688] [0,0762-0,2026]p-Wert (stratifiziert nach Cochran-

Mantel-Haenszel)b, e 0,0008

Ansprechdauerh * (PR oder besser)

Median in Monaten [95-%-KI]i NE [NE-NE] NE [14,752-NE]

Hazard Ratio (HR)b [95-%-KI] 0,425 [0,269-0,672]a PFS-Ergebnisse wurden bewertet durch ein unabhängiges Gremium (Independent Response Committee, IRC)auf Grundlage zentraler Laborwerte für das M-Protein und anhand zentral durchgeführter Auswertung von

Röntgenaufnahmen nach Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG).b Stratifiziert nach Anzahl vorheriger Therapielinien (1 gegenüber > 1) und R-ISS (I oder II gegenüber IIIgegenüber nicht klassifiziert) gemäß IRT.c sCR, CR, VGPR und PR wurden durch das IRC nach Ansprechkriterien der IMWG bewertet.d Geschätzt mittels Clopper-Pearson-Methode.e Nomineller p-Wert.f Die CR wird mit der finalen Analyse beurteilt.g Auf Basis einer Sensitivitätsgrenze von 10-5 gemäß NGS in der ITT-Population.h Auf Basis der Responder in der ITT-Population. Kaplan-Meier-Schätzungen der Ansprechdauer.i KI für Kaplan-Meier-Schätzungen werden berechnet mithilfe log/log-Transformation der Überlebensfunktionund Methoden von Brookmeyer und Crowley.

* Zeitpunkt des Datenschnitts: 07. Februar 2020. Mediane Nachbeobachtungszeit: 20,73 Monate. HR < 1favorisiert Isa-Kd-Arm.

NE: Nicht erreicht.

Verbesserungen beim PFS im Isa-Kd-Arm wurden beobachtet bei Patienten mit Hochrisiko-

Zytogenetik (zentrale Laborauswertung, HR = 0,724; 95-%-KI: 0,361-1,451), mit der

Chromosomenanomalie gain(1q21) (HR = 0,569; 95-%-KI: 0,330-0,981), ≥ 65 Jahre (HR = 0,429;95-%-KI: 0,248-0,742), mit anfänglicher eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,273; 95-%-KI:0,113-0,660), mit > 1 vorangegangenen Therapielinie (HR = 0,479; 95-%-KI: 0,294-0,778), mit einem

ISS-Stadium von III bei Aufnahme in die Studie (HR = 0,650; 95-%-KI: 0,295-1,434) und bei

Patienten, die refraktär gegenüber Lenalidomid in ihrer vorausgegangenen Therapie waren(HR = 0,598; 95-%-KI: 0,339-1,055).

In der Sensitivitätsanalyse ohne Zensierung für weitere Anti-Myelomtherapien wurde das mediane

PFS im Isa-Kd-Arm nicht erreicht (NE) im Vergleich zu 19,0 Monaten (95-%-KI: 15,38 bis NE) im

Kd-Arm (HR = 0,572; 99-%-KI: 0,354-0,925, p = 0,0025).

Es liegen nur unzureichende Daten vor, um auf die Wirksamkeit von Isa-Kd bei Patienten, die zuvormit Daratumumab behandelt wurden, zu schließen (1 Patient im Isatuximab-Arm und kein Patient im

Kontrollarm).

Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen betrug 1,08 Monate im Isa-Kd-Arm im Vergleich zu1,12 Monaten im Kd-Arm. Die mediane Dauer bis zur nächsten Anti-Myelombehandlung betrug43,99 Monate im Isa-Kd-Arm und 25,00 Monate im Kd-Arm (HR = 0,583; 95-%-KI: 0,429-0,792).

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven des PFS - ITT-Population - IKEMA (bewertet durch das

IRC)1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

Zeitpunkt des Datenschnitts = 07. Februar 2020.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven des OS - ITT-Population - IKEMA

Zeitpunkt des Datenschnitts: 07. Februar 2023

Unter den Patienten mit einer anfänglichen eGFR (MDRD) < 50 ml/min/1,73 m2 wurde ein komplettesrenales Ansprechen (≥ 60 ml/min/1,73 m2 bei ≥ 1 Untersuchung nach Studienbeginn) bei 52,0 %(13/25) der Patienten im Isa-Kd-Arm und bei 30,8 % (4/13) der Patienten im Kd-Arm beobachtet. Einanhaltendes komplettes renales Ansprechen (≥ 60 Tage) trat bei 32,0 % (8/25) der Patienten im Isa-

Kd-Arm und bei 7,7 % (1/13) der Patienten im Kd-Arm auf. Bei den 4 Patienten im Isa-Kd-Arm undden 3 Patienten im Kd-Arm mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn (eGFR [MDRD]> 15 bis < 30 ml/min/1,73 m2) zeigten 100 % der Patienten im Isa-Kd-Arm und 33,3 % der Patientenim Kd-Arm ein minimales renales Ansprechen (≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2 bei ≥ 1 Untersuchungnach Studienbeginn).

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten zeigte die finale PFS-Analyse einmedianes PFS von 35,65 Monaten für den Isa-Kd-Arm im Vergleich zu 19,15 Monaten für den Kd-

Arm mit einer Hazard Ratio von 0,576 (95,4-%-KI: 0,418 bis 0,792). Das endgültige vollständige

Ansprechen, das mithilfe eines validierten Isatuximab-spezifischen IFE-Assays (Sebia Hydrashift)bestimmt wurde (siehe Abschnitt 4.5), betrug 44,1 % im Isa-Kd-Arm im Vergleich zu 28,5 % im Kd-

Arm, mit einem Odds-Ratio von 2,094 (95-%-KI: 1,259 bis 3,482, deskriptiv p = 0,0021). Bei 26,3 %der Patienten im Isa-Kd-Arm wurden sowohl MRD-Negativität als auch CR erfüllt, verglichen mit12,2 % im Kd-Arm, mit einem Odds-Ratio von 2,571 (95-%-KI: 1,354 bis 4,882, deskriptivp = 0,0015).

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56,61 Monaten wurde das mediane Gesamtüberlebenim Isa-Kd-Arm nicht erreicht (95-%-KI: 52,172-NE) und betrug 50,60 Monate im Kd-Arm (95-%-KI:38,932-NE) (HR = 0,855; 95-%-KI: 0,608-1,202).

Neu diagnostiziertes Multiples Myelom

IMROZ (EFC12522)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und

Dexamethason wurden in IMROZ (EFC12522), einer multizentrischen, internationalen,randomisierten, offenen, 2-armigen Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen

Myelom (NDMM) untersucht, für die eine Stammzelltransplantation nicht geeignet war. Patientenüber 80 Jahre sowie Patienten mit Begleiterkrankungen, die Transplantationsverfahren bei Patientenmit NDMM nach Einschätzung des Prüfarztes nicht zulassen (z. B. Lungen- oder koronare

Herzerkrankung), waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 446 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, um entweder SARCLISA in

Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-VRd, 265 Patienten) oder

Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd, 181 Patienten) zu erhalten. In beiden Gruppenwurde die Behandlung während der Induktionsphase in 4 Zyklen von jeweils 42 Tagen verabreicht.

Nach Abschluss von Zyklus 4 traten die Patienten in die kontinuierliche Phase der Behandlung ein, dieab Zyklus 5 in 28-tägigen Zyklen verabreicht wurde, bis es zu einer Krankheitsprogression oder zum

Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität kam. Während der kontinuierlichen Behandlungsphaseerhielten die Patienten im Isa-VRd-Arm SARCLISA in Kombination mit Lenalidomid und

Dexamethason (Isa-Rd), und Patienten im VRd-Arm erhielten Lenalidomid und Dexamethason (Rd).

In der Induktionsphase (Zyklus 1 bis 4, 42-tägige Zyklen) wurde 10 mg/kg SARCLISA als i. v.

Infusion an Tag 1, 8, 15, 22 und 29 im ersten Zyklus und an Tag 1, 15 und 29 in Zyklus 2 bis Zyklus 4verabreicht. Bortezomib wurde an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32 jedes Zyklus in einer Dosisvon 1,3 mg/m2 subkutan verabreicht. Lenalidomid wurde oral in einer Dosis von 25 mg/Tag von Tag 1bis 14 und von Tag 22 bis 35 jedes Zyklus verabreicht. Dexamethason (i. v. an den Tagen der

Isatuximab-Infusionen und oral an den anderen Tagen) wurde in einer Dosis von 20 mg/Tag an den

Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 und 33 jedes Zyklus und bei Patienten ab75 Jahren an den Tagen 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 und 32 jedes Zyklus verabreicht.

Während der kontinuierlichen Behandlungsphase (ab Zyklus 5, 28-tägige Zyklen) wurde 10 mg/kg

SARCLISA als i. v. Infusion an Tag 1 und 15 von Zyklus 5 bis 17 und ab Zyklus 18 an Tag 1verabreicht. Lenalidomid wurde oral in einer Dosis von 25 mg/Tag von Tag 1 bis 21 jedes Zyklusverabreicht. Dexamethason (i. v. an den Tagen der Isatuximab-Infusionen und oral an den anderen

Tagen) wurde in einer Dosis von 20 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes Zyklus verabreicht.

Insgesamt waren zu Studienbeginn Demografie- und Krankheitscharakteristika zwischen den beiden

Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 72 Jahre (Bereich: 60-80), 26 %der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. 46,4 % der Patienten im Isa-VRd-Arm und 43,6 % im VRd-Armhatten einen ECOG-PS von 0, 42,3 % im Isa-VRd-Arm bzw. 45,9 % im VRd-Arm einen Wert von 1,10,9 % im Isa-VRd-Arm bzw. 10,5 % im VRd-Arm einen Wert von 2, und 0,4 % im Isa-VRd-Armbzw. 0 % im VRd-Arm einen Wert von 3. Der Anteil an Patienten mit Nierenfunktionsstörung(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) betrug 24,9 % im Isa-VRd-Arm bzw. 34,3 % im VRd-Arm. Das Revised

International Staging System(R-ISS)-Stadium bei Aufnahme in die Studie lag bei 24,9 % der Patientenbei I, bei 61,5 % der Patienten bei II und bei 10,2 % der Patienten bei III. Insgesamt wiesen 15,1 % der

Patienten bei Aufnahme in die Studie Hochrisiko-Chromosomenanomalien auf: del(17p), t(4;14) undt(14;16) waren entsprechend bei 5,7 %, 7,9 % bzw. 1,9 % der Patienten nachweisbar. Darüber hinauswar 1q21+ bei 35,8 % der Patienten vorhanden.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 53,2 Monate im Isa-VRd-Arm, während es 31,3 Monate im

VRd-Arm waren.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt von IMROZ. Bei einermedianen Nachbeobachtungszeit von 59,73 Monaten zeigte die geplante zweite Zwischenanalyse des

PFS eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, die in einer Verringerung des Risikos von

Krankheitsprogression oder Tod bei Patienten im Isa-VRd-Arm um 40,4 % im Vergleich zu Patientenim VRd-Arm bestand.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 12 angegeben, und die Kaplan-Meier-Kurven für das PFSsind in Abbildung 5 dargestellt:

Tabelle 12*: Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und

Dexamethason im Vergleich zu Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason bei der

Behandlung des Multiplen Myeloms (Intention-to-treat-Analyse)

Endpunkt SARCLISA + Bortezomib +

Bortezomib + Lenalidomid +

Lenalidomid + Dexamethason

Dexamethason n = 181n = 265

Progressionsfreies Überlebena

Median (Monate) NE 54,34[95-%-Konfidenzintervall (KI)] [NE-NE] [45,21-NE]

Hazard Ratio (HR)b [98,5-%-KI] 0,596 [0,406-0,876]p-Wert (stratifizierter Log-Rank- 0,0009

Test)b

Komplettes Ansprechen oder besser(sCR und CR) 74,7 % 64,1 %[95-%-KI]c [0,6904-0,7984] [0,5664-0,7107]p-Wert (stratifizierter Log-Rank- 0,0160

Test)b

Minimale Resterkrankung(MRD)-

Negativitätsrated und CR 55,5 % 40,9 %[95-%-KI]c [0,4927-0,6155] [0,3365-0,4842]p-Wert (stratifiziert nach Cochran-

Mantel-Haenszel)b 0,0026

Gesamtansprechratee

Responder (sCR+CR+VGPR+PR) 91,3 % 92,3 %[95-%-KI]c [0,8726-0,9442] [0,8736-0,9571]

Stringentes komplettes Ansprechen 10,9 % 5,5 %(sCR)

Komplettes Ansprechen (CR) 63,8 % 58,6 %

Sehr gutes partielles Ansprechen 14,3 % 18,8 %(VGPR)

Partielles Ansprechen (PR) 2,3 % 9,4 %a PFS-Ergebnisse wurden bewertet durch ein unabhängiges Gremium (Independent Response Committee, IRC)auf Grundlage zentraler Laborwerte für das M-Protein und anhand zentral durchgeführter Auswertung von

Röntgenaufnahmen nach Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG).b Stratifiziert nach Alter (< 70 Jahre gegenüber ≥ 70 Jahre) und Revised International Staging System (R-ISS)-

Stadium (I oder II gegenüber III oder nicht klassifiziert) gemäß IRT.c Geschätzt mittels Clopper-Pearson-Methode.d Auf Basis einer Sensitivitätsgrenze von 10-5 gemäß NGS in der ITT-Population.e sCR, CR, VGPR und PR wurden durch das IRC nach Ansprechkriterien der IMWG bewertet. Die Ergebnissesollten deskriptiv interpretiert werden.

* Zeitpunkt des Datenschnitts: 26. September 2023. Mediane Nachbeobachtungszeit: 59,73 Monate.

NE: Nicht erreicht

Eine Verbesserung beim PFS im Isa-VRd-Arm wurde durch die Sensitivitätsanalysen bestätigt und inden meisten Subgruppen der Patienten beobachtet, einschließlich Patienten mit der

Chromosomenanomalie 1q21+ (HR = 0,407; 95-%-KI: 0,253 bis 0,653), ≥ 70 Jahre (HR = 0,671;95-%-KI: 0,463 bis 0,972), mit anfänglicher eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,63;95-%-KI: 0,371 bis 1,068) und bei Patienten mit einem ECOG-PS > 1 (HR = 0,606; 95-%-KI: 0,246bis 1,493).

Eine MRD-Negativität gemäß NGS (Sensitivitätsgrenze 10-5) wurde bei 58,1 % der Patienten im Isa-

VRd-Arm mit einer medianen Zeit bis zur ersten MRD-Negativität gemäß NGS von 196,5 Tagen(Bereich: 87-1 834) erreicht. Im VRd-Arm wurde eine MRD-Negativität gemäß NGS(Sensitivitätsgrenze 10-5) bei 43,6 % der Patienten mit einer medianen Zeit bis zur ersten MRD-

Negativität gemäß NGS von 197,0 Tagen (Bereich: 107-1 512) erreicht.

Eine über mindestens 12 Monate anhaltende MRD-Negativität gemäß NGS wurde bei 46,8 % der

Patienten im Isa-VRd-Arm und 24,3 % der Patienten im VRd-Arm festgestellt.

Die mediane Zeit bis zur Progression wurde im Isa-VRd-Arm nicht erreicht und betrug im VRd-Arm59,70 Monate (95-%-KI: 48,164 bis NE) (HR = 0,414; 95-%-KI: 0,286 bis 0,598). Die mediane

Ansprechdauer wurde im Isa-VRd-Arm nicht erreicht und betrug im VRd-Arm 58,25 Monate(95-%-KI: 44,583 bis NE). Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen betrug 1,51 Monate im Isa-

VRd-Arm und 1,48 Monate im VRd-Arm. Im Isa-VRd-Arm setzten 52,1 % der Patienten die

Studienbehandlung ab, 14,3 % aufgrund von Krankheitsprogression. Im VRd-Arm setzten 75,7 % der

Patienten die Studienbehandlung ab, 37 % aufgrund von Krankheitsprogression. Die mediane Dauerbis zur nächsten Anti-Myelombehandlung wurde im Isa-VRd-Arm nicht erreicht und betrug im VRd-

Arm 63,57 Monate (HR = 0,376; 95-%-KI: 0,265 bis 0,534). Das mediane Gesamtüberleben wurde inkeinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Auf Basis der deskriptiven Analyse der Daten zum

Gesamtüberleben waren 26 % der Patienten im Isa-VRd-Arm und 32,6 % der Patienten im VRd-Armverstorben (HR = 0,776; 99,97-%-KI: 0,407 bis 1,48).

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven des PFS - ITT-Population - IMROZ (bewertet durch das IRC)1,00,90,80,7 Isa-VRd0,60,50,4 Isa-VRd VRd0,3 (n = 265) (n = 181) VRd

Median (Monate) Nicht erreicht 54,340,2

Hazard Ratio (98,5-%-KI) 0,596 (0,406 bis 0,876)0,1p = 0,0005

Monate

Anzahl Risikopatienten

Isa-VRd

VRd

Zeitpunkt des Datenschnitts: 26. September 2023

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für SARCLISA eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von malignen Neoplasien in hämatopoetischen und lymphatischen Geweben gewährt.

Siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Eine einarmige Phase-II-Studie mit 67 pädiatrischen Patienten wurde in 3 separaten

Krankheitskohorten durchgeführt. Neunundfünfzig Patienten mit rezidivierter oder refraktärer T-akuter lymphatischer Leukämie (T-ALL, 11 Patienten), B-akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL,25 Patienten) und akuter myeloischer Leukämie (AML, 23 Patienten) waren hinsichtlich der

Wirksamkeit auswertbar. Bei Patienten mit T-ALL und B-ALL bestand die Behandlung aus einem

Induktionszyklus und einem Konsolidierungszyklus. Bei Patienten mit AML bestand die Behandlungaus bis zu zwei Induktionszyklen. Das mediane Alter betrug 8 Jahre (Bereich: 17 Monate bis17 Jahre). Die Patienten wurden mit SARCLISA in Kombination mit Standardchemotherapien (z. B.

Antimetaboliten, Anthrazyklinen und Alkylanzien) behandelt. Bei der Zwischenanalyse erreichte diekomplette Ansprechrate (der primäre Wirksamkeitsendpunkt, definiert als komplettes Ansprechen, CRoder komplettes Ansprechen mit unvollständiger peripherer Erholung, CRi) nicht den vordefiniertenstatistischen Grenzwert in den 3 Kohorten mit 52,0 % der B-ALL-Patienten, 45,5 % der T-ALL-

Patienten und 60,9 % der AML-Patienten, die ein komplettes Ansprechen erreichten (CR + CRi). Die

Studie wurde nach der vordefinierten Zwischenanalyse beendet.

Die Pharmakokinetik von Isatuximab wurde bei 476 Patienten mit Multiplem Myelom untersucht, die

Isatuximab als intravenöse Infusion entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Pomalidomidund Dexamethason erhielten und mit Dosen zwischen 1 und 20 mg/kg behandelt wurden. Die

Anwendung von Isatuximab erfolgte entweder einmal wöchentlich, oder alle 2 Wochen, oder8 Wochen lang alle 2 Wochen und anschließend alle 4 Wochen, oder 4 Wochen lang wöchentlich undanschließend alle 2 Wochen.

Isatuximab weist eine nicht lineare Pharmakokinetik mit Zielstruktur-vermittelter Arzneimittel-disposition aufgrund seiner Bindung an den CD38-Rezeptor auf.

Die Isatuximab-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während des

Dosierungsintervalls [area under the plasma concentration-time curve over the dosing interval,

AUC]) nimmt bei einer Dosis von 1 bis 20 mg/kg und einer Anwendung alle 2 Wochen mehr alsdosisproportional zu, während bei Dosen von 5 bis 20 mg/kg, die 4 Wochen lang wöchentlich und

PFS (Wahrscheinlichkeit)anschließend alle 2 Wochen gegeben werden, die Exposition proportional zur Dosis ansteigt. Dies istzurückzuführen auf die intensive Beteiligung der nicht linearen Zielstruktur-vermittelten Clearance ander Gesamtclearance bei Dosen unter 5 mg/kg, die bei höheren Dosen vernachlässigbar wird.

Nachdem 10 mg/kg Isatuximab 4 Wochen lang wöchentlich und anschließend alle 2 Wochen gegebenwurden, betrug der mediane Zeitraum zum Erreichen des Steady State 18 Wochen, mit einer3,1-fachen Akkumulation. In ICARIA-MM, einer klinischen Studie, bei der Patienten mitrezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom Isatuximab in Kombination mit Pomalidomidund Dexamethason erhielten, betrugen die mittlere (CV %) geschätzte maximale Plasmakonzentration

Cmax und AUC im Steady State 351 µg/ml (36,0 %) bzw. 72 600 µg∙h/ml (51,7 %). Obgleich der

Wechsel des körpergewichtsadaptierten Infusionsvolumens von Isatuximab zur Methode mit fixem

Infusionsvolumen in einer Änderung der tmax resultierte, hatte die Änderung nur geringfügige

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik mit vergleichbaren simulierten Cmax-Werten im Steady State(283 µg/ml vs. 284 µg/ml) sowie Ctrough-Werten nach 4 Wochen (119 µg/ml vs. 119 µg/ml), bezogenauf einen Patienten mit medianem Körpergewicht (76 kg). Auch bei Patienten anderer

Gewichtsklassen waren Cmax und Ctrough vergleichbar. In IKEMA, einer klinischen Studie, bei der

Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom Isatuximab in Kombination mit

Carfilzomib und Dexamethason erhielten, betrugen die mittlere (CV %) geschätzte maximale

Plasmakonzentration Cmax und AUC im Steady State 637 µg/ml (30,9 %) bzw. 152 000 µg∙h/ml(37,8 %). In IMROZ, einer klinischen Studie, bei der Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen

Myelom Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason erhielten,betrugen die mittlere (CV %) geschätzte maximale Plasmakonzentration Cmax und AUC2Wochen im

Steady State 494 µg/ml (25,5 %) bzw. 119 000 µg∙h/ml (31,8 %). Die Expositionsparameter der

Studien IMROZ und TCD13983 stimmten überein.

Bei ADA-positiven Patienten mit NDMM in IMROZ wurde ein Trend hin zu einer geringeren

Exposition beobachtet, mit einem geometrischen Mittelwertverhältnis von 0,82 (ADA-positiv vs.

ADA-negativ) bzw. 0,70 für die kumulative AUC über die ersten 4 Behandlungswochen (AUC4W)und Ctrough nach 4 Wochen (CT4W). Da die ADA-Kinetik jedoch vorübergehend war undhauptsächlich zu Beginn (d. h. im ersten Monat) der Behandlung mit Isatuximab auftrat, blieb diemittlere lineare Clearance im Steady State zwischen ADA-positiven und ADA-negativen Patientenvergleichbar.

Die gemeinsame Anwendung von Isatuximab und Pomalidomid oder von Isatuximab und Carfilzomiboder von Isatuximab und Bortezomib und Lenalidomid beeinflusste nicht deren Pharmakokinetik.

Das geschätzte Gesamtverteilungsvolumen von Isatuximab beträgt 8,75 l.

Verstoffwechslung

Es ist zu erwarten, dass Isatuximab als großes Protein durch nicht sättigbare, proteolytische katabole

Prozesse verstoffwechselt wird.

Isatuximab wird über zwei parallele Abläufe eliminiert, und zwar über einen nicht linearen

Zielstruktur-vermittelten Weg, vornehmlich bei niedrigen Konzentrationen, und einen nichtspezifischen linearen Weg, der bei höheren Konzentrationen vorherrscht. Im Bereich therapeutischer

Plasmakonzentrationen überwiegt der lineare Weg, der mit der Zeit um 50 % abnimmt bis auf einen

Steady-State-Wert von 9,55 ml/h (0,229 l/Tag). Die damit einhergehende terminale Halbwertszeitbeträgt 28 Tage.

Populationspharmakokinetische Analysen von 476 Patienten im Alter von 36 bis 85 Jahren zeigtenvergleichbare Expositionen gegenüber Isatuximab bei Patienten < 75 Jahre (n = 406) im Vergleich zu

Patienten ≥ 75 Jahre (n = 70).

Die populationspharmakokinetische Analyse von 207 weiblichen (43,5 %) und 269 männlichen(56,5 %) Patienten zeigte keine klinisch bedeutsame Auswirkung des Geschlechts auf die

Pharmakokinetik von Isatuximab.

Die populationspharmakokinetische Analyse von 377 Kaukasiern (79 %), 25 Asiaten (5 %),18 Personen mit schwarzer Hautfarbe (4 %) und 33 Angehörigen anderer Ethnien (7 %) zeigte keineklinisch bedeutsame Auswirkung der Ethnie auf die Pharmakokinetik von Isatuximab.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von 476 Patienten nimmt die Clearancevon Isatuximab mit zunehmendem Körpergewicht zu, was eine körpergewichtsbasierte Dosierungunterstützt.

Es wurden keine formalen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Leberfunktionsstörungdurchgeführt. Von den in den populationspharmakokinetischen Analysen eingeschlossenen476 Patienten wiesen 65 Patienten eine leichte Leberfunktionsstörung auf (Gesamtbilirubin > 1- bis1,5-Fache der oberen Normgrenze [Upper limit of normal, ULN] oder Aspartat-Aminotransferase[AST] > ULN) und 1 Patient wies eine mittelschwere Leberfunktionsstörung auf (Gesamtbilirubin> 1,5- bis 3-Fache der ULN und beliebige AST). Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keineklinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab. Ob eine mittelschwere(Gesamtbilirubin > 1,5-Fache bis 3-Fache der ULN und beliebige AST) und schwere

Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3-Fache der ULN und beliebige AST) Auswirkungen aufdie Pharmakokinetik von Isatuximab hat, ist nicht bekannt. Da es sich bei Isatuximab um einenmonoklonalen Antikörper handelt, ist der Abbau anhand einer durch Leberenzyme vermittelten

Verstoffwechslung jedoch nicht zu erwarten. Daher ist nicht zu erwarten, dass Änderungen der

Leberfunktion die Elimination von Isatuximab beeinflussen (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden keine formalen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungdurchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen von 476 Patienten schlossen 192 Patientenmit leichter Nierenfunktionsstörung (60 ml/min/1,73 m2 ≤ geschätzte (estimated) glomeruläre

Filtrationsrate [eGFR] < 90 ml/min/1,73 m2), 163 Patienten mit mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) und 12 Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ein. Analysen wiesen hinsichtlich der

Pharmakokinetik von Isatuximab auf keine klinisch bedeutsame Auswirkung einer leichten bisschweren Nierenfunktionsstörung im Vergleich zur normalen Nierenfunktion hin.

Eine Pharmakokinetikanalyse von 22 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, einschließlich

Dialysepatienten (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), zeigte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen derterminalen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Isatuximab im Vergleich zu denen mitnormaler, leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion.

In der pädiatrischen Patientenpopulation (im Alter von 17 Monaten bis 17 Jahren) lag die mittlere Cmaxnach der ersten Anwendung von Isatuximab in den 3 Kohorten zwischen 322 und 433 μg/ml, diemittlere AUC1 Woche zwischen 28 592 und 31 703 μg·h/ml und nach wiederholter Anwendung von

Isatuximab über 3 Wochen lag die kumulative mittlere AUC zwischen 130 862 und 148 397 μg·h/ml.

Die bei Kindern und Jugendlichen mit AML und ALL berichteten pharmakokinetischen Datenentsprachen denen von Erwachsenen mit ALL und MM bei gleicher Dosis von Isatuximab.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Allerdings zeigt dieausgewählte Spezies kein pharmakologisches Ansprechen, weshalb die Aussagekraft für den

Menschen nicht bekannt ist. Studien zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt.

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Histidin

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Nach der Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung der SARCLISA-Infusionslösungwurde für 48 Stunden bei 2 °C - 8 °C, gefolgt von 8 Stunden (einschließlich der Infusionszeit) bei

Raumtemperatur (15 °C - 25 °C), nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn das Produktnicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vorder Verabreichung beim Anwender. Das Produkt sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei2 °C - 8 °C aufbewahrt werden, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen stattgefunden.

Bei der Aufbewahrung im Infusionsbeutel muss die Lösung nicht vor Licht geschützt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

5 ml Konzentrat mit 100 mg Isatuximab in einer 6-ml-Durchstechflasche aus farblosem, klarem Typ-I-

Glas, verschlossen mit einem mit ETFE(Ethylen-Tetrafluorethylen-Copolymer)-beschichteten

Bromobutylstopfen. Versiegelt sind die Durchstechflaschen mit einem Aluminiumsiegel mit grauem

Flip-off-Deckel. Das Füllvolumen reicht aus, um 5 ml sicher entnehmen zu können (d. h. 5,4 ml).

Packungsgrößen: 1 oder 3 Durchstechflaschen.

25 ml Konzentrat mit 500 mg Isatuximab in einer 30-ml-Durchstechflasche aus farblosem, klarem

Typ-I-Glas, verschlossen mit einem mit ETFE(Ethylen-Tetrafluorethylen-Copolymer)-beschichteten

Bromobutylstopfen. Versiegelt sind die Durchstechflaschen mit einem Aluminiumsiegel mit blauem

Flip-off-Deckel. Das Füllvolumen reicht aus, um 25 ml sicher entnehmen zu können (d. h. 26 ml).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

Zubereitung zur intravenösen Anwendung

Die Zubereitung der Infusionslösung hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.

* Die Dosis (mg) des SARCLISA-Konzentrats sollte auf Grundlage des Gewichts des Patientenberechnet werden (Bestimmung des Gewichts vor jedem Zyklus, damit die anzuwendende

Dosis entsprechend angepasst werden kann, siehe Abschnitt 4.2). Es können mehr als eine

Durchstechflasche nötig sein, um die notwendige Dosis für den Patienten zu erhalten.

* Durchstechflaschen mit SARCLISA-Konzentrat sind vor dem Verdünnen visuell zukontrollieren, um sicherzustellen, dass keine Partikel und Verfärbungen vorhanden sind.

* Die Durchstechflaschen dürfen nicht geschüttelt werden.

* Aus einem 250-ml-Infusionsbeutel einer 9-mg/ml-Natriumchloridlösung (0,9%ig) für

Injektionszwecke oder einer 5%igen Glucoselösung wird das Volumen, das demerforderlichen Volumen des SARCLISA-Konzentrats entspricht, entnommen.

* Das erforderliche Volumen des SARCLISA-Konzentrats aus der SARCLISA-

Durchstechflasche entnehmen und in dem 250-ml-Infusionsbeutel mit 9-mg/ml-

Natriumchloridlösung (0,9%ig) für Injektionszwecke oder 5%iger Glucoselösung verdünnen.

* Der Infusionsbeutel muss aus Polyolefin (PO), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP),

Polyvinylchlorid (PVC) mit Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) oder Ethylenvinylacetat(EVA) hergestellt sein.

* Durch Umdrehen des Beutels vorsichtig die verdünnte Lösung homogenisieren. Nichtschütteln.

* Die Infusionslösung muss durch intravenöse Infusion mittels intravenösem Infusionsbesteck(aus PE, PVC mit oder ohne DEHP, Polybutadien [PBD] oder Polyurethan [PU]) mit einem0,22-µm-In-Line-Filter (Polyethersulfon [PES], Polysulfon oder Nylon) angewendet werden.

* Die Infusionsdauer der Lösung ist abhängig von der Infusionsgeschwindigkeit (siehe

Abschnitt 4.2).

* Bei der Aufbewahrung nach der Zubereitung muss der Infusionsbeutel bei normalem

Kunstlicht nicht vor Licht geschützt werden.

* SARCLISA-Lösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln durch denselben

Infusionsschlauch infundiert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sanofi Winthrop Industrie82 avenue Raspail94250 Gentilly

Frankreich

EU/1/20/1435/001

EU/1/20/1435/002

EU/1/20/1435/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Mai 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.