SARCLISA 20mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

SARCLISA 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține isatuximab 20 mg.

Fiecare flacon conține isatuximab 100 mg în 5 ml concentrat (100 mg/5 ml).

Fiecare flacon conține isatuximab 500 mg în 25 ml concentrat (500 mg/25 ml).

SARCLISA este un anticorp monoclonal (ACm) de tip imunoglobulină G1 (IgG1) produs pe o linie de celule de mamifer (celule ovariene de hamster chinezesc, OHC).

Fiecare flacon cu 5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă de isatuximab conține 1 mg polisorbat 80.

Fiecare flacon cu 25 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă de isatuximab conține 5 mg polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Soluție incoloră până la slab gălbuie, în esență fără particule vizibile (pH de 6,0; osmolalitate de 350 până la 400 mOsm/kg).

SARCLISA este indicat:

- în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar, care au beneficiat de minim două tratamente anterioare, inclusiv lenalidomidă și un inhibitor de proteazom și pentru care s-a demonstrat progresia bolii sub ultimul tratament administrat.

- în asociere cu carfilzomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară (vezi pct. 5.1).

- în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.

SARCLISA trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății, într-un mediu clinic în care sunt disponibile echipamente de resuscitare.

Prevenția reacției la administrarea perfuziei

Înainte de administrarea SARCLISA în perfuzie, trebuie utilizată premedicație cu următoarele medicamente, în scopul de a reduce riscul și severitatea reacțiilor adverse la administrarea perfuziei:

* Dexametazonă 40 mg cu administrare orală sau intravenoasă (sau 20 mg cu administrare orală sau intravenoasă la pacienți cu vârsta ≥75 ani): atunci când este administrată în asociere cu isatuximab și pomalidomidă.

Dexametazonă 20 mg (cu administrare intravenoasă în zilele perfuziilor cu isatuximab și/sau carfilzomib și cu administrare orală în celelalte zile): atunci când este administrată în asociere cu isatuximab și carfilzomib.

Dexametazonă 20 mg (cu administrare intravenoasă în zilele de perfuzie cu isatuximab și cu administrare orală în celelalte zile): când se administrează în asociere cu isatuximab, bortezomib și lenalidomidă.

* Paracetamol 650 mg până la 1000 mg cu administrare orală (sau echivalent).

* Antagoniști ai H2 (ranitidină 50 mg i.v. sau echivalent [de exemplu, cimetidină]) sau inhibitori ai pompei de protoni cu administrare orală (de exemplu, omeprazol, esomeprazol).

* Difenhidramină 25 mg până la 50 mg cu administrare intravenoasă sau orală (sau echivalent [de exemplu cetirizină, prometazină, dexclorfeniramină]). Administrarea intravenoasă este de preferat, cel puțin în cazul primelor patru perfuzii.

Doza de dexametazonă recomandată mai sus (administrată oral sau intravenos) corespunde dozei totale care trebuie administrată doar o singură dată înainte de perfuzie, ca parte a premedicației și a tratamentului de bază, înainte de administrarea de isatuximab și pomalidomidă, înainte de administrarea de isatuximab și carfilzomib și înainte de administrarea de isatuximab, bortezomib și lenalidomidă.

Premedicația recomandată trebuie administrată cu 15-60 de minute înainte de inițierea perfuziei cu

SARCLISA. Este posibil ca pacienții care nu prezintă o reacție asociată cu administrarea perfuziei la primele 4 administrări de SARCLISA să necesite o abordare diferită a premedicației ulterioare.

Abordarea terapeutică a neutropeniei

În scopul de a diminua riscul de neutropenie, trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (de exemplu G-CSF). În caz de neutropenie de gradul 3 sau 4 sau neutropenie febrilă și/sau infecție neutropenică, administrarea SARCLISA trebuie temporizată sau amânată până la recuperare (vezi pct. 4.4).

Profilaxia antibacteriană și antivirală (cum este profilaxia herpes zoster), în conformitate cu ghidurile de tratament, trebuie avută în vedere în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Doza recomandată de SARCLISA este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă (Isa-Pd) sau în asociere cu carfilzomib și dexametazonă (Isa-Kd) sau în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (Isa-VRd).

Schemele de administrare a SARCLISA sunt prezentate în Tabelele 1 și 2:

Tabelul 1 - Schema de administrare pentru SARCLISA în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă sau în asociere cu carfilzomib și dexametazonă

Cicluri de tratament Schemă de administrare

Ciclul 1 (ciclu de 28 de zile) Zilele 1, 8, 15 și 22 (săptămânal)

Ciclul 2 și ulterior (ciclu de 28 de zile) Zilele 1, 15 (la interval de 2 săptămâni)

Fiecare ciclu de tratament se desfășoară pe parcursul unei perioade de 28 zile. Tratamentul se repetă până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile.

Tabelul 2: Schema de administrare a SARCLISA în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă

Cicluri de tratament Schemă de administrare

Ciclul 1 (ciclu de 42 de zile) Zilele 1, 8, 15, 22, și 29

Ciclul 2 la 4 (ciclu de 42 de zile) Zilele 1, 15, și 29 (la interval de 2 săptămâni)

Ciclul 5 la 17 (ciclu de 28 de zile) Zilele 1 și 15 (la interval de 2 săptămâni)

Ciclul 18 și ulterior (ciclu de 28 de zile) Zilele 1 (la interval de 4 săptămâni)

Fiecare ciclu de tratament constă dintr-o perioadă de 42 de zile de la ciclul 1 la 4 și o perioadă de 28 de zile de la ciclul 5. Tratamentul se repetă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Pentru alte medicamente care sunt administrate în asociere cu SARCLISA, vezi pct. 5.1 și versiunile actualizate ale Rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător.

Schema de administrare trebuie respectată cu strictețe. Dacă o doză planificată de SARCLISA este omisă, se administrează doza cât mai curând posibil și se ajustează schema de tratament în consecință, menținând intervalul dintre doze.

Nu se recomandă scăderea dozei de SARCLISA.

Dacă pacientul prezintă reacții asociate cu administrarea perfuziei, este necesară ajustarea administrării (vezi 'Mod de administrare” mai jos) sau în caz de neutropenie de gradul 3 sau 4 sau neutropenie febrilă și/sau infecție neutropenică (vezi mai sus 'Abordarea terapeutică a neutropeniei”).

În cazul administrării altor medicamente în asociere cu SARCLISA, trebuie avute în vedere versiunile actualizate ale Rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător.

Din perspectiva analizei farmacocinetice populaționale, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienți vârstnici.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale și a datelor clinice, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară (RFG ≥ 60 - < 90 ml/min/1,73m2) până la severă (RFG < 30 ml/min/1,73m2), inclusiv boală renală în stadiu terminal (RFG < 15 ml/min/1,73m2) (vezi pct. 5.2).

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară ([bilirubinemie totală > 1 până la 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSN) sau valori serice ale aspartat aminotransferazei (AST) > LSN). Datele disponibile la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (bilirubinemie totală > 1,5 până la 3 ori LSN și orice valoare a AST) și severă (bilirubinemie totală > 3 ori LSN și orice valoare a AST) sunt limitate (vezi pct. 5.2), însă nu există dovezi care să sugereze că ajustarea dozei este necesară la acești pacienți.

În afara indicațiilor sale autorizate, SARCLISA a fost studiată la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani cu leucemie limfoblastică sau mieloidă acută recidivantă sau refractară, dar eficacitatea nu a fost stabilită.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

SARCLISA se administrează intravenos. Pentru instrucțiuni privind diluarea acestui medicament înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

După diluare, perfuzia cu SARCLISA trebuie administrată intravenos, cu o viteză de administrare a perfuziei prezentată în tabelul 3 de mai jos (vezi pct. 5.1). Creșterea progresivă a vitezei de administrare a perfuziei trebuie avută în vedere numai în absența reacțiilor asociate cu administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8).

Tabelul 3 - Vitezele de administrare a SARCLISA în perfuzie Volumul Viteză Absența reacției Creștere progresivă a Viteză soluției inițială asociate cu vitezei de maximă diluate administrarea administrare a perfuziei perfuziei

Prima perfuzie 250 ml 25 ml/oră Timp de 60 de 25 ml/oră la interval 150 ml/oră minute de 30 minute

A doua 250 ml 50 ml/oră Timp de 30 de 50 ml/oră timp de 200 ml/oră perfuzie minute 30 minute, apoi creștere cu 100 ml/oră

Perfuzii 250 ml 200 ml/oră 200 ml/oră ulterioare

Dacă pacienții prezintă reacții asociate cu administrarea perfuziei, sunt necesare ajustări ale modului de administrare (vezi pct. 4.4)

* La pacienții care necesită intervenție (reacții moderate la administrarea perfuziei, de gradul 2), trebuie avută în vedere o întrerupere temporară a perfuziei și administrarea unui tratament simptomatic suplimentar. După ameliorarea simptomului până la gradul ≤1 (ușor), perfuzia cu

SARCLISA poate fi reluată, în condițiile unei viteze de administrare reduse la jumătate din viteza inițială, sub monitorizare atentă și tratament de susținere, după caz. Dacă simptomele nu reapar după 30 de minute, viteza de perfuzie poate fi mărită până la viteza inițială și apoi majorată progresiv, după cum se arată în tabelul 3.

* Dacă simptomele nu se remit rapid sau nu se ameliorează până la gradul ≤1 după întreruperea perfuziei cu SARCLISA, persistă sau se agravează în pofida administrării de medicamente adecvate sau necesită spitalizare ori prezintă risc vital, tratamentul cu SARCLISA trebuie oprit definitiv și trebuie instituit tratamentul de susținere suplimentar, după caz.

* În caz de reacții de hipersensibilitate sau reacții asociate perfuziei de grad ≥ 3, tratamentul cu

SARCLISA trebuie oprit definitiv.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacțiile la administrarea perfuziei, majoritatea ușoare sau moderate, au fost observate la 38,2% dintre pacienții tratați cu SARCLISA în ICARIA-MM, la 45,8% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd în IKEMA, și la 24,0% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd în IMROZ (vezi pct. 4.8). În ICARIA-MM, toate reacțiile la administrarea perfuziei au debutat la prima perfuzie cu SARCLISA și s-au remis în aceeași zi, în cazul a 98% din perfuziile administrate. Cele mai frecvente simptome ale unei reacții la administrarea perfuziei au inclus dispnee, tuse, frisoane și greață. Cele mai frecvente semne și simptome severe au inclus hipertensiune arterială, dispnee și bronhospasm. În IKEMA, reacțiile la administrarea perfuziei au apărut în ziua administrării perfuziei în 99,2% dintre episoade. La pacienții tratați cu Isa-Kd, 94,4% dintre cei care au prezentat o reacție la administrarea perfuziei, aceasta a apărut în timpul primului ciclu de tratament. Toate reacțiile asociate perfuziei s-au remis. Cele mai frecvente simptome ale unei reacții la administrarea perfuziei au inclus tuse, dispnee, congestie nazală, vărsături și greață. Cele mai frecvente semne și simptome severe au inclus hipertensiunea arterială și dispneea În IMROZ, RAP au început în ziua perfuziei la toți pacienții, în principal în timpul primei perfuzii cu SARCLISA și s-au remis în aceeași zi la 97,3% dintre pacienți. Toate RAP s-au remis.

Cele mai frecvente simptome ale unei RAP au inclus dispnee și frisoane. Cel mai frecvent semn și simptom sever a fost hipertensiunea arterială. (vezi pct. 4.8).

Cu toate acestea, după utilizarea SARCLISA, au fost observate și reacții grave la administrarea perfuziei, inclusiv reacții anafilactice severe (vezi pct. 4.8).

Pentru a reduce riscul și severitatea reacțiilor asociate cu administrarea perfuziei, pacienților trebuie să li se administreze, înainte de perfuzia cu SARCLISA, pre-medicație cu paracetamol, difenhidramină sau echivalent; dexametazona trebuie utilizată atât ca pre-medicație, cât și ca tratament împotriva mielomului multiplu (vezi pct. 4.2). Semnele vitale trebuie monitorizate frecvent pe tot parcursul perfuziei cu SARCLISA. Atunci când este necesar, perfuzia cu SARCLISA trebuie întreruptă și trebuie asigurate măsuri medicale și de susținere adecvate (vezi pct. 4.2). Dacă ulterior întreruperii perfuziei cu SARCLISA simptomele nu se ameliorează până la un grad ≤1, persistă sau se agravează în pofida administrării de medicamente adecvate, necesită spitalizare sau prezintă risc vital, administrarea SARCLISA se oprește definitiv și se instituie o abordare terapeutică adecvată.

La pacienții tratați cu Isa-Pd, neutropenia a fost raportată ca un rezultat anormal la analize la 96,1% dintre pacienți și ca reacție adversă(1) la 46,7% dintre pacienți, neutropenia de gradul 3-4 fiind raportată ca un rezultat anormal la analize la 84,9% dintre pacienți și ca reacție adversă la 45,4% dintre pacienți. Complicațiile neutropenice au fost observate la 30,3% dintre pacienți, inclusiv 11,8% cu neutropenie febrilă și 25,0% cu infecții neutropenice. La pacienții tratați cu Isa-Kd, neutropenia a fost raportată ca un rezultat anormal la analize la 54,8% dintre pacienți și ca reacție adversă(1) la 4,5% dintre pacienți, neutropenia de gradul 3-4 fiind raportată ca un rezultat anormal la analize la 19,2% dintre pacienți (cu 17,5% grad 3 și 1,7% grad 4) și ca reacție adversă la 4,0% dintre pacienți.

Complicațiile neutropenice au fost observate la 2,8% dintre pacienți, inclusiv 1,1% cu neutropenie febrilă și 1,7% cu infecții neutropenice La pacienții tratați cu Isa-VRd, neutropenia a fost raportată ca anomalie de laborator la 87,5% dintre pacienți și ca reacție adversă la 30% dintre pacienți, cu neutropenie de grad 3-4 raportată ca anomalie de laborator la 54,4% dintre pacienți (cu 35,7% de grad 3 și 18,6% de grad 4) și ca reacție adversă la 30% dintre pacienți. Complicațiile neutropeniei au fost observate la 12,5% dintre pacienți, inclusiv la 2,3% dintre pacienții cu neutropenie febrilă și la 10,6% dintre pacienții cu infecție neutropenică (vezi pct. 4.8).

Hemoleucograma completă trebuie monitorizată periodic pe parcursul tratamentului. Pacienții cu neutropenie trebuie monitorizați pentru apariția semnelor de infecție. Nu este recomandată scăderea dozei de SARCLISA. Pentru a diminua riscul de neutropenie, s-ar putea să fie necesare temporizarea administrării dozei de SARCLISA și utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (de exemplu G-CSF) (vezi pct. 4.2).

(1) Valorile la analizele de hematologie au fost înregistrate ca reacții adverse numai dacă au condus la întreruperea tratamentului și/sau la modificarea dozei și/sau au întrunit un criteriu de gravitate.

În cazul administrării SARCLISA a fost observată o incidență mai mare a infecțiilor, inclusiv a infecțiilor de gradul ≥ 3, în principal pneumonie, infecții ale tractului respirator superior și bronșită (vezi pct. 4.8). Pacienții cărora li se administrează SARCLISA trebuie monitorizați strict pentru apariția semnelor de infecție și trebuie să li se instituie tratamentul standard corespunzător.

Profilaxia antibacteriană și antivirală (cum este profilaxia herpes zoster), în conformitate cu ghidurile de tratament, trebuie avută în vedere în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2 și 4.8).

În ICARIA-MM, a doua neoplazie malignă primară (DNMP) a fost raportată la un timp median de urmărire de 52,44 luni la 10 pacienți (6,6%) tratați cu Isa-Pd și la 3 pacienți (2%) tratați cu Pd. DNMP a fost reprezentată de neoplasm cutanat la 6 pacienți tratați cu Isa-Pd și la 3 pacienți tratați cu Pd, tumori solide, altele decât neoplasmul cutanat, la 3 pacienți tratați cu Isa-Pd (un pacient a avut și neoplasm cutanat) și afecțiune malignă hematologică (sindrom mielodisplazic) la 1 pacient tratat cu

Isa-Pd (vezi pct. 4.8). Pacienții au continuat tratamentul după rezecția noii tumori maligne, cu excepția a doi pacienți tratați cu Isa-Pd. Un pacient a dezvoltat melanom metastazat, iar celălalt a dezvoltat sindrom mielodisplazic. În studiul IKEMA , la un timp median de urmărire de 56,61 luni, a doua neoplazie malignă primară a fost raportată la 18 pacienți (10,2%) tratați cu Isa-Kd și la 10 pacienți (8,2%) tratați cu Kd. DNMP a fost reprezentată de neoplasm cutanat la 13 pacienți (7,3%) tratați cu

Isa-Kd și la 4 pacienți (3,3%) tratați cu Kd, tumori solide, altele decât neoplasmul cutanat, la 7 pacienți (4,0%) tratați cu Isa-Kd și la 6 pacienți (4,9%) tratați cu Kd și afecțiune malignă hematologică (leucemie mieloidă acută) la 1 pacient (0,8%) din grupul tratat cu Kd. La 1 pacient (0,6%) din grupul tratat cu Isa-Kd, etiologia DNMP nu a fost cunoscută. Doi pacienți (1,1%) din grupul cu Isa-Kd și un pacient (0,8%) din grupul cu Kd au avut atât neoplasm cutanat, cât și tumori solide, altele decât neoplasmul cutanat (vezi pct. 4.8). Pacienții cu neoplasm cutanat au continuat tratamentul după rezecția neoplasmului cutanat. Tumorile solide, altele decât neoplasmul cutanat, au fost diagnosticate în decurs de 3 luni de la inițierea tratamentului la 3 pacienți (1,7%) tratați cu Isa-Kd și la 2 pacienți (1,6%) tratați cu Kd. În studiul IMROZ, la o perioadă mediană de monitorizare de 59,73 luni, au fost raportate DNMP la 42 pacienți (16,0%) tratați cu Isa-VRd (0,041 evenimente pe pacient-an) și la 16 pacienți (8,8%) tratați cu VRd (0,026 evenimente pe pacient-an). DNMP a fost reprezentată de neoplasm cutanat la 22 de pacienți (8,4%) tratați cu Isa-VRd și la 7 pacienți (3,9%) tratați cu VRd, tumori solide, altele decât neoplasm cutanat la 17 pacienți (6,5%) tratați cu Isa-VRd și la 7 pacienți (3,9%) tratați cu VRd și afecțiune malignă hematologică la 3 pacienți (1,1%) tratați cu Isa-VRd și la 2 pacienți (1,1%) tratați cu VRd. Pacienții cu neoplasm cutanat ca DNMP au continuat tratamentul după rezecția neoplasmului cutanat, cu excepția unui pacient din fiecare grup de tratament. DNMP cu rezultat letal au fost raportate la 6 pacienți (2,3%) tratați cu Isa-VRd (carcinom cutanat neuroendocrin, melanom malign, carcinom cutanat scuamos, carcinom pulmonar scuamos, cancer colorectal și adenocarcinom rectal) și la 2 pacienți (1,1%) tratați cu VRd (metastaze peritoneale și adenocarcinom de colon). Incidența generală a DNMP la toți pacienții expuși la SARCLISA este 6,0%. Medicii trebuie să evalueze cu atenție pacienții înainte de tratament și pe parcursul tratamentului, în conformitate cu ghidul Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom Multiplu (International

Myeloma Working Group, IMWG) pentru apariția DNMP și să inițieze tratamentul, după cum este indicat.

Au fost raportate cazuri de sindrom de liză tumorală (SLT) la pacienții cărora li s-a administrat isatuximab. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie luate măsuri de precauție adecvate.

Isatuximab se fixează de glicoproteina CD38 pe suprafața eritrocitelor și poate determina un rezultat fals pozitiv la testul antiglobulinic indirect (test Coombs indirect). Această interferență cu testul

Coombs indirect poate persista timp de cel puțin 6 luni după ultima perfuzie cu SARCLISA. Pentru a evita complicațiile posibile în cazul transfuziei de eritrocite, pacienților tratați cu SARCLISA trebuie să li se efectueze teste de determinare a grupului sanguin și teste de screening înainte de administrarea primei perfuzii. Înainte de inițierea tratamentului cu SARCLISA poate fi avută în vedere fenotiparea, în conformitate cu practica locală. Dacă tratamentul cu SARCLISA a fost deja inițiat, centrul de transfuzii trebuie să fie informat. Pacienții trebuie monitorizați din perspectiva riscului teoretic de hemoliză. Dacă este necesară o transfuzie de urgență, pot fi administrate eritrocite incompatibile

ABO/compatibile RhD, în conformitate cu practica locală a centrului de transfuzii (vezi pct. 4.5).

Isatuximab este un anticorp monoclonal de tip IgG kappa, care poate fi depistat atât la electroforeza proteinelor serice (EPS), cât și la testele de imunofixare (TIF) utilizate pentru monitorizarea clinică a proteinei M endogene (vezi pct. 4.5). Această interferență poate influența acuratețea determinării răspunsului complet la unii pacienți cu proteină mielomatoasă de tip IgG kappa. Au fost testați pentru interferență 22 de pacienți din brațul de tratament cu Isa-Pd, care au îndeplinit criteriile de răspuns parțial foarte bun și au prezentat doar pozitivitate reziduală la testul de imunofixare. Eșantioanele din ser de la acești pacienți au fost testate prin spectrometrie de masă pentru a separa semnalul isatuximab de semnalul proteinei mielomatoase M. În brațul cu Isa-Kd, din cei 27 pacienți identificați cu o potențială interferență și testați prin spectrometrie de masă la nivelul de sensibilitate al testului de imunofixare (25 mg/dl), 15 pacienți cu răspuns incomplet (non-CR), conform Comitetului independent de evaluare a răspunsului (Independent Response Committee, IRC), nu au prezentat proteina mielomatoasă M reziduală detectabilă. Dintre acești 15 pacienți, 11 pacienți au avut celule plasmatice <5% în măduva osoasă. Acest lucru indică faptul că alți 11 pacienți din cei 179 pacienți tratați cu Isa-

Kd (6,1%) ar putea avea un răspuns complet sub formă de cel mai bun răspuns care să conducă la o frecvență potențială a răspunsului complet de 45,8% (vezi pct. 4.5).

Pentru pacienții cu vârsta ≥ 85 de ani datele sunt limitate (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conține 0,2 mg polisorbat 80 în fiecare ml de isatuximab concentrat pentru soluție perfuzabilă, echivalent cu 0,1 mg/kg.

Polisorbații pot provoca reacții alergice.

Isatuximab nu influențează farmacocinetica pomalidomidei sau carfilzomibului sau bortezomibului sau lenalidomidei sau viceversa.

Deoarece glicoproteina CD38 este exprimată pe suprafața eritrocitelor, isatuximab, un anticorp anti-CD38, poate interfera cu testele serologice efectuate la centrul de transfuzii, cu posibile reacții fals pozitive la testul antiglobulinic indirect (test Coombs indirect), testele de depistare a anticorpilor (screening), bateriile de teste de identificare a anticorpilor și reacțiile încrucișate ale globulinei anti-umane (GAU) la pacienții cărora li se administrează tratament cu isatuximab (vezi pct. 4.4).

Metodele de diminuare a interferenței includ tratarea eritrocitelor reactive cu ditiotreitol (DTT) în scopul de a bloca fixarea isatuximab sau alte metode validate pe plan local. Întrucât și antigenele sistemului de grup sanguin Kell sunt sensibile la tratarea cu DTT, după excluderea sau identificarea aloanticorpilor cu ajutorul eritrocitelor tratate cu DTT se impune utilizarea unor unități Kell-negative.

Isatuximab poate fi depistat prin teste de electroforeză ale proteinelor serice (EPS) și teste de imunofixare (TIF) utilizate pentru a monitoriza imunoglobulina monoclonală (proteina M) și poate interfera cu clasificarea exactă a răspunsului pe baza criteriilor Grupului Internațional de Lucru pentru

Mielom Multiplu (International Mieloma Working Group) (vezi pct. 4.4). La pacienții cu răspuns parțial persistent foarte bun, la care se suspectează interferența cu isatuximab, luați în considerare utilizarea unei analize IFE validate specifice isatuximabului pentru a distinge isatuximabul de orice proteină M endogenă rămasă în serul pacientului, pentru a facilita determinarea unui răspuns complet.

Femeile cu potențial fertil tratate cu isatuximab trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 5 luni după oprirea tratamentului.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea isatuximab la gravide. Nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale cu isatuximab. Se cunoaște faptul că anticorpii monoclonali de tip imunoglobulină G1 traversează placenta după primul trimestru de sarcină.

Utilizarea isatuximab la femei gravide nu este recomandată.

Nu se cunoaște dacă isatuximab se excretă în laptele uman. Se cunoaște faptul că IgG umane se excretă în laptele uman în primele zile după naștere, concentrația acestora scăzând la valori mici curând după aceea; totuși, nu poate fi exclus un risc pentru sugarul alăptat în această perioadă scurtă imediat după naștere. Pentru această perioadă specifică trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a opri tratamentul cu isatuximab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. După aceea, isatuximab poate fi utilizat în timpul alăptării, dacă acest lucru este necesar din punct de vedere clinic.

Nu sunt disponibile date la om și la animale pentru a determina efectele posibile ale isatuximab asupra fertilității la bărbați și la femei (vezi pct. 5.3).

În cazul altor medicamente care se administrează concomitent cu isatuximab, vă rugăm să citiți versiunile actualizate ale Rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.

SARCLISA nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Au fost raportate fatigabilitate și amețeli la pacienții tratați cu SARCLISA, iar acest lucru trebuie luat în considerare atunci când aceștia conduc vehicule sau folosesc utilaje. Pentru alte medicamente care sunt administrate împreună cu SARCLISA, consultați rezumatul actualizat al caracteristicilor produsului respectiv.

În ICARIA-MM, cele mai frecvente reacții adverse (>20%) sunt neutropenie (46,7%), reacții la administrarea perfuziei (38,2%), pneumonie (30,9%), infecții ale tractului respirator superior (28,3%), diaree (25,7%) și bronșită (23,7%). Reacțiile adverse grave au apărut la 61,8% dintre pacienții tratați cu Isa-Pd. Cele mai frecvente reacții adverse grave sunt pneumonia (25,7%) și neutropenia febrilă (6,6%). Oprirea definitivă a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost raportată la 7,2% dintre pacienții tratați cu Isa-Pd. Reacțiile adverse cu evoluție letală în timpul tratamentului au fost raportate la 7,9% dintre pacienții tratați cu Isa-Pd (acelea care au apărut la mai mult de 1% dintre pacienți au fost pneumonia, care a apărut la 1,3% dintre pacienți, și alte infecții, care au apărut la 2,0% dintre pacienți).

În IKEMA, cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) sunt reacții la administrarea perfuziei (45,8%), hipertensiune arterială (36,7%), diaree (36,2%), infecții ale tractului respirator superior (36,2%), pneumonie (28,8%), fatigabilitate (28,2%), dispnee (27,7%), insomnie (23,7%), bronșită (22,6%) și dureri de spate (22,0%). Reacțiile adverse grave au apărut la 59,3% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd.

Cea mai frecventă reacție adversă gravă este pneumonia (21,5%). Oprirea definitivă a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost raportată la 8,5% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd. Reacțiile adverse cu evoluție letală, apărute în timpul tratamentului, au fost raportate la 3,4% dintre pacienții tratați cu

Isa-Kd (acelea care au apărut la mai mult de 1% dintre pacienți au fost pneumonie și insuficiență cardiacă, ambele apărând la 1,1% dintre pacienți).

În cazul IMROZ, cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) sunt diaree (54,8%), neuropatie senzorială periferică (54,4%), pneumonie (39,9%), cataractă (38,0%), constipație (35,7%), fatigabilitate (34,6%), infecții ale tractului respirator superior (34,2%), edem periferic (32,7%), neutropenie (30,0% ca reacție adversă), reacție la perfuzie (23,6%), insomnie (22,4%), Covid-19 (22,4%), dureri de spate (22,1%), bronșită (22,1%) și astenie (21,7%). Reacțiile adverse grave au apărut la 70,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Isa-VRd. Cea mai frecventă reacție adversă gravă a fost pneumonia (29,7%, inclusiv pneumonia Covid-19). Reacțiile adverse cu rezultat letal în timpul tratamentului (EAET de gradul 5) au fost raportate la 11% dintre pacienții cu Isa-VRd, inclusiv EAET infecțioase de gradul 5 care au apărut la 6,5% dintre pacienți. Întreruperea permanentă a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost raportată la 22,8% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd.

Reacțiile adverse sunt descrise folosind criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național de

Oncologie din SUA (NCI Common Toxicity Criteria), precum și termenii COSTART și MedDRA.

Frecvenţele au fost definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Reacțiile adverse au fost raportate în studiile clinice (vezi pct. 5.1) și în experiența după punerea pe piață.

Tabelul 4 - Reacții adverse raportate la pacienți cu mielom multiplu tratați cu isatuximab în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă

Termenul preferat Reacție adversă Frecvență Incidență pentru clasificarea pe (N=244) aparate, sisteme și organe Oricare grad Gradul ≥3

Infecții și infestări Pneumoniea b Foarte frecvente 34,8% 27,9%

Infecție a tractului respirator superior Foarte frecvente 40,2% 3,3%

Bronșită Foarte frecvente 20,9% 3,7%

Herpes zoster Frecvente 2,5% 0,4%

Tumori benigne, Neoplasm cutanat Frecvente 4,9 1,6% maligne şi nespecificate, Tumoră solidă (incluzând chisturi şi (neoplasm non- Frecvente 2,9% 1,6% polipi)e cutanat)

Afecțiune malignă Mai puțin frecvente 0,4% 0,4% hematologică

Neutropenie Foarte frecvente 52,5% 51,6%

Trombocitopenie Foarte frecvente 12,7% 11,9%

Tulburări hematologice febrilă Frecvente 7,4% 7,4% și limfatice

Anemie Frecvente 6,1% 4,5%

Limfopenied Cu frecvenţă necunoscută - -

Tulburări ale sistemului Reacție Mai puțin imunitar anafilactică frecvente 0,3% 0,3%

Tulburări metabolice și Apetit alimentar diminuat Foarte frecvente 11,5% 1,2% de nutriție

Tulburări cardiace Fibrilație atrială Frecvente 5,7% 2,5%

Tulburări respiratorii, Dispnee Foarte frecvente 25,8% 5,7% toracice și mediastinale

Tulburări Diaree Foarte frecvente 34% 2,5% gastrointestinale Greață Foarte frecvente 22,1% 0%

Vărsături Foarte frecvente 14,8% 0,8%

Investigaţii diagnostice Scădere ponderală Frecvente 4,9% 0%

Leziuni, intoxicații și Reacție la complicații legate de administrarea Foarte frecvente 39,3% 2,0% procedurile utilizate perfuzieid a Termenul pneumonie grupează următorii termeni: pneumonie atipică, aspergiloză bronhopulmonară, pneumonie, pneumonie cu H. influenzae, pneumonie gripală, pneumonie pneumococică, pneumonie streptococică, pneumonie virală, pneumonie bacteriană, infecție cu H. influenzae, infecție pulmonară, pneumonie fungică și pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. b Vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate”. c Pe baza celei de-a doua neoplazii maligne primare raportate în timpul perioadei de tratament de studiu și în timpul perioadei post-tratament. d Pe baza studiilor după punerea pe piață.

Tabelul 5a - Reacții adverse raportate la pacienți cu mielom multiplu tratați cu isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă

Termenul preferat Reacție adversă Frecvență Incidență pentru clasificarea (N=177) pe aparate, sisteme și Oricare grad Gradul ≥3 organe

Infecții și infestări Pneumonieb c Foarte frecvente 28,8% 20,9%

Infecție a tractului Foarte respirator superior frecvente 36,2% 3,4%

Bronșită Foarte frecvente 22,6% 2,3%

Herpes zoster Frecvente 2,3% 0,6%

Tumori benigne, Neoplasm cutanat Frecvente 7,3% 1,7% maligne şi nespecificate, Tumori solide, altele Frecvente (incluzând chisturi şi decât neoplasmul cutanat 4,0 % 3,4% polipi)d

Tulburări Anemie Frecvente hematologice și 5,1% 4,5% limfatice Neutropenie Frecvente 4,5% 4,0%

Trombocitopenie Frecvente 2,8% 2,3%

Limfopenie Cu frecvenţă necunoscută - -

Tulburări ale e Mai puțin sistemului imunitar Reacție anafilactică frecvente 0,3% 0,3%

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Foarte frecvente 36,7% 20,3%

Tulburări Dispnee Foarte respiratorii, toracice frecvente 27,7% 5,1% și mediastinale Tuse Foarte frecvente 19,8% 0%

Tulburări Diaree Foarte gastrointestinale frecvente 36,2% 2,8%

Vărsături Foarte frecvente 15,3% 1,1%

Tulburări generale și Foarte la nivelul locului de Fatigabilitate frecvente 28,2% 3,4% administrare

Leziuni, intoxicații și Reacții la administrarea Foarte complicații legate de perfuzieic frecvente 45,8% 0,6% procedurile utilizate a Data limită este 07-Feb-2020. Durata mediană a perioadei de de urmărire = 20,73 luni. b Termenul pneumonie grupează următorii termeni: pneumonie atipică, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie gripală, penumonie cu Legionella, pneumonie streptococică, pneumonie virală și sepsis pulmonar. c Vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate”. d Data limită este 07-Feb-2023. Durata mediană a perioadei de de urmărire = 56,61 luni. Pe baza celei de-a doua malignități primare raportate în timpul perioadei de tratament de studiu și în timpul perioadei post-tratament. e Pe baza reacțiilor adverse după punerea pe piață

Tabelul 6: Reacții adverse raportate la pacienții cu mielom multiplu tratați cu isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă Incidență

Termenul preferat Reacție adversă Frecvență (N=336) pentru clasificarea pe aparate, sisteme Oricare grad Gradul ≥3 și organe

Infecții și infestări Pneumoniea Foarte frecvente 34,2% 24,1%

Bronșită Foarte frecvente 22,6% 3,0%

Covid-19 Foarte frecvente 19,9% 1,2%

Tumori benigne, Neoplasm cutanat Frecvente 8,0% 2,7% maligne şi Tumori solide, altele nespecificate, decât neoplasmul Frecvente 5,7% 3,6% (incluzând chisturi şi cutanat polipi) Afecțiune malignă Mai puțin hematologică frecvente 0,9% 0,3%

Tulburări Neutropenie Foarte frecvente 28,0% 27,1% hematologice și Trombocitopenie Foarte frecvente 13,4% 10,7% limfatice

Anemie Frecvente 6,3% 2,7%

Limfopenie Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale Reacție anafilactică Mai puțin 0,3% 0,3% sistemului imunitar frecvente

Tulburări oculare Cataractă Foarte frecvente 36,0% 13,1%

Tulburări Diaree Foarte frecvente 56,8% 8,3% gastrointestinale

Vărsături Frecvente 9,5% 0,3%

Tulburări generale Fatigabilitate Foarte frecvente 32,7% 6,5% și la nivelul locului de administrare

Leziuni, intoxicații Reacții la Foarte frecvente 27,4% 0,6% și complicații legate administrarea perfuziei de procedurile utilizate a Pneumonia este o grupare a următorilor termeni: pneumonie atipică, aspergiloză bronhopulmonară, pneumonie

COVID-19, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie bacteriană, pneumonie cu

Haemophilus, pneumonie cu Klebsiella, pneumonie cu Legionella, pneumonie pneumococică, pneumonie pseudomonală, pneumonie indusă de virusul sincițial respirator, pneumonie virală, sepsis pulmonar, tuberculoză.

MedDRA 26.0

În studiul ICARIA-MM, au fost raportate reacții asociate cu administrarea perfuziei la 58 de pacienți (38,2%) cărora li s-a administrat tratament cu SARCLISA. Toți pacienții la care s-au manifestat reacții asociate cu administrarea perfuziei au prezentat aceste reacții în timpul primei perfuzii cu SARCLISA, 3 pacienți (2,0%) având, de asemenea, reacții asociate cu administrarea la cea de a 2-a perfuzii și 2 pacienți (1,3%) la administrarea celei de a 4-a perfuzii. Reacțiile de gradul 1 asociate cu administrarea perfuziei au fost raportate la 3,9%, reacțiile de gradul 2 la 31,6%, reacțiile de gradul 3 la 1,3% și reacțiile de gradul 4 la 1,3% dintre pacienți. Toate reacțiile adverse asociate cu administrarea perfuziei au fost reversibile și s-au remis în aceeași zi în cazul a 98% din perfuziile administrate.

Semnele și simptomele reacțiilor adverse de gradul 3 sau 4 asociate cu administrarea perfuziei au inclus dispnee, hipertensiune arterială și bronhospasm.

Incidența cazurilor de întrerupere a perfuziei din cauza reacțiilor asociate cu administrarea perfuziei a fost 28,9%. Intervalul de timp median până la întreruperea perfuziei a fost de 55 de minute.

Au fost raportate cazuri de întrerupere a tratamentului ca urmare a reacțiilor adverse asociate cu administrarea perfuziei la 2,6% dintre pacienții grupului de tratament cu Isa-Pd.

În IKEMA, reacțiile la administrarea perfuziei au fost raportate la 81 pacienți (45,8%) tratați cu

Isa-Kd. Reacțiile la administrarea perfuziei, de gradul 1, au fost raportate la 13,6%, de gradul 2 la 31,6% și de gradul 3 la 0,6% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd. Toate reacțiile la administrarea perfuziei au fost reversibile și s-au remis în aceeași zi în 73,8% din episoadele la pacienții cu Isa-Kd și în mai mult de 2 zile în 2,5% din episoadele la pacienții cu Isa-Kd. Semnele și simptomele reacțiilor la administrarea perfuziei, de gradul 3, au inclus dispnee și hipertensiune arterială. Incidența pacienților cu întreruperi ale perfuziei cu isatuximab din cauza reacțiilor la administrarea perfuziei a fost de 29,9%. Intervalul de timp median până la întreruperea perfuziei cu isatuximab a fost de 63 minute.

Isatuximab a fost întrerupt la 0,6% dintre pacienți din cauza reacțiilor la administrarea perfuziei

În IMROZ, reacțiile asociate perfuziei au fost raportate la 63 de pacienți (24,0%) tratați cu Isa-VRd.

RAP de gradul 1 au fost raportate la 1,9%, gradul 2 la 21,3%, gradul 3 la 0,4% și gradul 4 la 0,4% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd. RAP au început în ziua perfuziei la toți pacienții, în principal în timpul primei perfuzii cu SARCLISA și s-au remis în aceeași zi la 97,3% dintre pacienți. Toate RAP s-au remis. Semnele și simptomele RAP de gradul 3 sau 4 au inclus hipertensiune arterială, bronhospasm și hipoxie. Incidența întreruperilor perfuziei cu isatuximab din cauza reacțiilor la perfuzie a fost de 20,9%. Timpul median până la întreruperea perfuziei cu isatuximab a fost de 66,0 minute. Isatuximab a fost întrerupt la 0,8% dintre pacienți din cauza reacțiilor asociate perfuziei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În studiul ICARIA-MM, incidența infecțiilor de gradul 3 sau mai mare a fost de 42,8%. Pneumonia a fost cea mai frecvent raportată infecție severă de gradul 3, la 21,7% dintre pacienții incluși în grupul de tratament cu Isa-Pd față de 16,1% în grupul de tratament cu Pd și de gradul 4 la 3,3% dintre pacienții grupului de tratament cu Isa-Pd, comparativ cu 2,7% în grupul de tratament cu Pd. S-au raportat cazuri de întrerupere a tratamentului ca urmare a infecției la 2,6% dintre pacienții grupului de tratament cu

Isa-Pd, comparativ cu 5,4% în grupul cu tratament cu Pd. Infecțiile letale au fost raportate la 3,3% dintre pacienții grupului de tratament cu Isa-Pd și la 4,0% în grupul cu tratament cu Pd. În IKEMA, incidența infecțiilor de gradul 3 sau mai mare a fost de 38,4%. Pneumonia a fost cea mai frecvent raportată infecție severă, cea de gradul 3 fiind raportată la 15,8% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 10,7% din grupul cu Kd, iar cea de gradul 4 la 3,4% dintre pacienții din grupul cu Isa-

Kd, comparativ cu 2,5% din grupul cu Kd. Tratamentul a fost întrerupt din cauza infecției la 2,8% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 4,9% din grupul cu Kd. Infecțiile letale au fost raportate la 2,3% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 0,8% din grupul cu Kd În IMROZ, incidența infecțiilor de grad 3 sau mai mare a fost de 44,9% în grupul tratat cu Isa-VRd și de 38,1% în grupul tratat cu VRd. Pneumonia a fost cea mai frecvent raportată infecție severă cu gradul 3 raportată la 25,1% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 15,5% în grupul tratat cu VRd, gradul 4 la 2,3% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 3,9% în grupul tratat cu

VRd. Pneumonia de gradul 5, pe baza termenului preferat, a apărut la 1,5% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 1,1% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd. Întreruperea tratamentului din cauza infecției a fost raportată la 8,4% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 9,4% din grupul tratat cu VRd. Infecțiile letale au fost raportate la 6,5% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd și la 4,4% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice privind mielomul multiplu recidivant și refractar, herpes zoster a fost raportat la 2,0% dintre pacienți. În ICARIA-MM, incidența herpesului zoster a fost de 4,6% în grupul cu Isa-Pd comparativ cu 0,7% în grupul cu Pd, iar în IKEMA, incidența a fost de 2,3% în grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 1,6% în grupul cu Kd. În studiile clinice cu mielom multiplu recent diagnosticat, herpes zoster a fost raportat la 3,3% dintre pacienți. În IMROZ, incidența herpesului zoster a fost de 5,7% în grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 5,5% în grupul tratat cu VRd.

În IKEMA, insuficiența cardiacă (inclusiv insuficiența cardiacă, insuficiența cardiacă congestivă, insuficiența cardiacă acută, insuficiența cardiacă cronică, insuficiența ventriculară stângă și edemul pulmonar) a fost raportată la 7,3% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd (4,0% cu gradul ≥3) și la 6,6% dintre pacienții din grupul cu Kd (4,1% cu gradul ≥3). Insuficiența cardiacă gravă a fost observată la 4,0% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 3,3% dintre pacienții din grupul cu Kd. Insuficiența cardiacă cu evoluție letală în timpul tratamentului a fost raportată la 1,1% dintre pacienții din grupul cu

Isa-Kd și nu a fost raportată în grupul cu Kd (vezi informațiile actuale de prescriere pentru carfilzomib).

Tabelul 7 - Valori anormale ale testelor hematologice de laborator la pacienți tratați cu isatuximab în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, comparativ cu pomalidomidă și dexametazonă (studiul ICARIA-MM)

Parametru de SARCLISA + pomalidomidă + Pomalidomidă + dexametazonă laborator dexametazonă n (%) n (%) (N=147) (N=152)

Toate Gradul 3 Gradul 4 Toate Gradul 3 Gradul 4 gradele gradele

Anemie 151 (99,3) 48 (31,6) 0 145 (98,6) 41 (27,9) 0

Neutropenie 146 (96,1) 37 (24,3) 92 (60,5) 137 (93,2) 57 (38,8) 46 (31,3)

Limfopenie 140 (92,1) 64 (42,1) 19 (12,5) 137 (93,2) 52 (35,4) 12 (8,2)

Trombocitopenie 127 (83,6) 22 (14,5) 25 (16,4) 118 (80,3) 14 (9,5) 22 (15,0)

Numitorul utilizat pentru calculul procentual este numărul de pacienți cu minim o evaluare a testului de laborator în perioada de examinare analizată.

Tabelul 8 - Valori anormale ale testelor hematologice de laborator la pacienți tratați cu isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă, comparativ cu carfilzomib și dexametazonă (IKEMA)

Parametru de SARCLISA + carfilzomib + Carfilzomib + dexametazonă laborator dexametazonă % % (N = 122) (N = 177) Toate Gradul 3 Gradul 4 Toate Gradul 3 Gradul 4 gradele gradele

Anemie 99,4 22,0 0 99,2 19,7 0

Neutropenie 54,8 17,5 1,7 43,4 6,6 0,8

Limfopenie 94,4 52,0 16,9 95,1 43,4 13,9

Trombocitopenie 94,4 18,6 11,3 87,7 15,6 8,2

Numitorul utilizat pentru calculul procentual este numărul de pacienți cu cel puțin o evaluare a testului de laborator în perioada de observare analizată.

Tabelul 9: Valori anormale ale testelor de laborator hematologice la pacienții tratați cu isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă comparativ cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (IMROZ și TCD13983)

Parametru de SARCLISA + Bortezomib + Bortezomib + Lenalidomidă + laborator Lenalidomidă + Dexametazonă Dexametazonă (N=336) (N=181)

Toate Gradul 3 Gradul 4 Toate Gradul 3 Gradul 4 gradele gradele

Anemie 99,1% 15,8% 0% 97,8% 16,0% 0%

Limfopenie 96,1% 45,5% 18,5% 92,3% 37,6% 15,5%

Trombocitopenie 94,6% 16,7% 14,6% 84,5% 19,3% 8,3%

Neutropenie 86,9% 35,4% 17,3% 80,1% 28,2% 8,8%

Numitorul utilizat pentru calculul procentual este numărul de pacienți cu cel puțin 1 evaluare a testului de laborator în timpul perioadei de observație avute în vedere.

Versiunea CTCAE: 4.03.

Din numărul total de pacienți din studiile clinice cu SARCLISA, 42,7% (763 pacienți) au avut mai puțin de 65 ani, 43,2% (772 pacienți) au avut 65-74 ani și 14,1% (252 pacienți) au avut 75 ani sau peste. Au fost observate diferențe în ceea ce privește siguranța între grupele de vârstă mai mari și cele mai tinere. EAET de grad >3 au fost raportate la 64,6% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani, 79,7% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65-74 ani și 76,2% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste, EAET de grad 5 au fost raportate la 5,5% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani, 7,5% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65-74 ani și 12,3% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste.

EAET grave au fost raportate la 46,7% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani, 58,8% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 ani și 60,7% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste. EAET care au dus la întreruperea definitivă a tratamentului au fost raportate la 6% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani, 14% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 ani și 15,5% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste.

În studiul IMROZ, nu au fost raportate EAET de grad 5 la pacienți cu vârsta sub 65 de ani, acestea au fost raportate la 10,7% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani și la 13,2% dintre pacienții cu vârsta de 75 de ani sau peste.

Pe parcursul a 9 studii clinice efectuate la pacienți cu mielom multiplu recidivant și refractar (MMRR), cărora li s-a administrat isatuximab ca monoterapie, precum și în asocieri terapeutice, inclusiv

ICARIA-MM și IKEMA (N = 1023), incidența anticorpilor anti-medicament (AAM) apăruți la tratament a fost <2%. Nu a fost observat niciun efect al anticorpilor anti-medicament asupra farmacocineticii, siguranței sau eficacității isatuximab. În cadrul a 3 studii clinice pentru mielom multiplu (MMND) nou diagnosticat, inclusiv IMROZ, incidența AAM a variat între 8,7% și 21,6% cu isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă În studiul IMROZ, dintre cei 263 de pacienți cu MMND tratați cu isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă, 253 au fost evaluabili pentru prezența AAM, 22 de pacienți (8,7%) au fost testați pozitiv pentru AAM rezultate în urma tratamentului, 21 de pacienți fiind considerați ca având un răspuns AAM tranzitor și 1 pacient considerat ca având un răspuns AAM nedeterminat. Dintre acești 22 de pacienți cu AAM pozitivi, 13 aveau anticorpi neutralizanți (incidența anticorpilor neutralizanți: 5,1%). În IMROZ, s-a observat o tendință de scădere a expunerii la pacienții cu AAM pozitivi. La pacienții cu status AAM pozitiv la isatuximab nu s-a observat niciun impact semnificativ al AAM asupra eficacității isatuximabului. Nu se pot trage concluzii privind siguranța din cauza subgrupului mic de pacienți cu

AAM pozitivi.

Într-un studiu de fază 2, cu un singur braț, efectuat la 67 de pacienți copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută recidivantă sau refractară sau leucemie mieloidă acută, toate reacțiile adverse apărute la administrarea tratamentului de grad ≥3, care au putut fi evaluate din punctul de vedere al siguranței, au fost raportate la 79,1% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse de grad ≥3 apărute la administrarea tratamentului care au apărut la >10% dintre pacienți au inclus neutropenie febrilă (41,8%), șoc septic (11,9%) și stomatită (10,4%). Adăugarea SARCLISA la chimioterapiile standard nu a modificat profilul de siguranță preconizat observat în cazul chimioterapiilor standard la această populație pediatrică și a fost în concordanță cu profilul de siguranță al isatuximabului pentru adulții cu mielom multiplu în studiile ICARIA și IKEMA (vezi pct. 4.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice nu există experiență privind supradozajul cu isatuximab. În studiile clinice au fost administrate intravenos doze de isatuximab de până la 20 mg/kg.

Nu se cunoaște un antidot specific în caz de supradozaj cu SARCLISA. În eventualitatea unui supradozaj cu SARCLISA, pacienții vor fi monitorizați pentru apariția semnelor sau simptomelor reacțiilor adverse și vor fi luate imediat toate măsurile adecvate.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01FC02.

Isatuximab este un anticorp monoclonal derivat din IgG1, care se fixează pe un epitop extracelular specific al receptorului CD38. CD38 este o glicoproteină transmembranară, foarte bine exprimată la nivelul celulelor mielomatoase.

In vitro, isatuximab acționează prin mecanisme dependente de fragmentul cristalizabil al IgG, incluzând: citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi (CCDA), fagocitoză celulară dependentă de anticorpi (FCDA) și citotoxicitate dependentă de complement (CDC). În plus, isatuximab poate declanșa, de asemenea, moartea celulelor tumorale prin inducerea apoptozei, pe baza unui mecanism independent de fragmentul cristalizabil (Fc).

In vitro, isatuximab blochează activitatea enzimatică a CD38 care catalizează sinteza și hidroliza

ADP-ribozei ciclice (ADPRc), un agent de mobilizare a calciului. Isatuximab inhibă producerea de

ADPRc din nicotinamida adenin dinucleotida (NAD) extracelulară la nivelul celulelor de mielom multiplu.

In vitro, isatuximab poate activa limfocitele Natural Killer (NK), în absența celulelor tumorale țintă

CD38 pozitiv. In vivo a fost observată o scădere a numărului absolut de limfocite NK CD16+ și

CD56+, limfocite B CD19+, limfocite T CD4+ și TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) în sângele periferic al pacienților tratați cu isatuximab în monoterapie.

La pacienți cu mielom multiplu, SARCLISA administrat în monoterapie a indus expansiunea clonală a repertoriului receptorilor de la nivelul limfocitelor T, indicând un răspuns imunologic adaptativ.

Isatuximab în asociere cu pomalidomidă amplifică in vitro liza celulelor mielomatoase care exprimă glicoproteina CD38, prin intermediul celulelor efectoare (CCDA) și prin distrugerea directă a celulelor tumorale, comparativ cu isatuximab în monoterapie. Experimentele in vivo efectuate la animale, folosind un model de xenogrefă umană de mielom multiplu la șoareci, au demonstrat că isatuximab în asociere cu pomalidomidă are ca rezultat o activitate antitumorală crescută, comparativ cu isatuximab sau pomalidomidă în monoterapie.

Mielom multiplu recidivant și/sau refractar

Eficacitatea și siguranța administrării SARCLISA în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă au fost evaluate în studiul ICARIA-MM (EFC14335), un studiu de fază III, multicentric, multinațional, randomizat, deschis, cu 2 brațe de tratament, la pacienți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar la tratament. Pacienților li s-au administrat minim două terapii anterioare, inclusiv lenalidomidă și un inhibitor de proteazom, prezentând progresia bolii la sau în decurs de 60 de zile de la încheierea terapiei anterioare. Au fost excluși pacienții cu boală refractară primară.

În studiu au fost randomizați, în raport de 1:1, un număr total de 307 de pacienți, fie pentru a li se administra tratament cu SARCLISA în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă (Isa-Pd, 154 pacienți), fie tratament cu pomalidomidă și dexametazonă (Pd, 153 pacienți). În ambele grupuri de studiu, tratamentul a fost administrat în cicluri de 28 de zile până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. SARCLISA 10 mg/kg a fost administrat în perfuzie i.v. săptămânal în primul ciclu de tratament și la interval de două săptămâni ulterior. Pomalidomida 4 mg a fost administrată oral o dată pe zi, din ziua 1 până în ziua 21 a fiecărui ciclu de tratament de 28 de zile. Dexametazona (oral/intravenos) în doză de 40 mg (20 mg pentru pacienții cu vârsta ≥75 ani) a fost administrată în zilele 1, 8, 15 și 22 pentru fiecare ciclu de tratament de 28 de zile.

În general, caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu unele discrepanțe minore. Vârsta mediană a pacientului a fost de 67 de ani (interval 36-86 ani), 19,9% dintre pacienți au avut vârsta ≥75 ani. Scorul de performanță

ECOG a fost 0 la 35,7% dintre pacienții incluși în brațul de tratament cu isatuximab și la 45,1% dintre pacienții incluși în brațul de tratament comparator, 1 la 53,9% dintre pacienții incluși în brațul de tratament cu isatuximab și la 44,4% dintre pacienții incluși în brațul de tratament comparator și 2 la 10,4% dintre pacienții incluși în brațul de tratament cu isatuximab versus 10,5% dintre pacienții incluși în brațul de tratament comparator, 10,4% dintre pacienții incluși în brațul de tratament cu isatuximab versus 10,5% dintre pacienții incluși în brațul de tratament comparator au intrat în studiu având BPOC sau astm bronșic în antecedente, iar 38,6% versus 33,3% dintre pacienții cu insuficiență renală (Clearance al creatininei <60 ml/min/1,73 m²) au fost incluși în brațul de tratament cu isatuximab, respectiv în brațul de tratament comparator. La intrarea în studiu, stadiul - în conformitate cu Sistemul

Internațional de Stadializare (SIS) - a fost I la 37,5% (41,6% în brațul de tratament cu isatuximab și 33,3% în brațul de tratament comparator), II la 35,5% (34,4% în brațul de tratament cu isatuximab și 36,6% în brațul de tratament comparator și) și III la 25,1% (22,1% în brațul de tratament cu isatuximab și 28,1% în brațul de tratament comparator) dintre pacienți. În total, la intrarea în studiu, 19,5% dintre pacienți (15,6% în brațul de tratament cu isatuximab și 23,5% în brațul de tratament comparator) au prezentat anomalii cromozomiale cu risc ridicat; del(17p), t(4;14) și t(14;16) au fost prezente la 12,1% (9,1% în brațul de tratament cu isatuximab și 15,0% în brațul de tratament comparator), la 8,5% (7,8% în brațul de tratament cu isatuximab și 9,2% în brațul de tratament comparator) și respectiv la 1,6% (0,6% în brațul de tratament cu isatuximab și 2,6% în brațul de tratament comparator) dintre pacienți.

Numărul median de linii anterioare de tratament a fost 3 (interval 2-11). Tuturor pacienților li s-a administrat un tratament anterior cu un inhibitor de proteazom, tuturor pacienților li s-a administrat anterior lenalidomidă și 56,4% dintre pacienți au beneficiat de transplant de celule stem în prealabil.

Majoritatea pacienților (92,5%) au fost refractari la tratamentul cu lenalidomidă, 75,9% la tratamentul cu un inhibitor de proteazom și 72,6% atât la tratamentul cu un imunomodulator, cât și la tratamentul cu un inhibitor de proteazom, iar 59% dintre pacienți au fost refractari la lenalidomidă ca ultimă linie de tratament.

Durata mediană a tratamentului a fost de 41,0 săptămâni pentru grupul de tratament cu Isa-Pd, comparativ cu 24,0 săptămâni pentru grupul cu Pd.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) a fost criteriul final principal de evaluare a eficacității în cadrul studiului ICARIA-MM. Îmbunătățirea SFP a reprezentat o reducere cu 40,4% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-Pd.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 10, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP și

SG sunt prezentate în figurile 1 și 2:

Tabelul 10 ­ Eficacitatea SARCLISA în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă versus pomalidomidă și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu (analiză în intenție-de-tratament)

Criteriu final de evaluare SARCLISA + Pomalidomidă + pomalidomidă + dexametazonă dexametazonă N = 153

N =154

Supraviețuire fără progresia boliia b

Valoare mediană (luni) 11,53 6,47 [IÎ 95%] [8,936-13,897] [4,468-8,279]

Risc relativc [IÎ 95%] 0,596 [0,436-0,814]

Valoare p (test log-rank stratificat) c 0,0010

Rată generală de răspunsd

Responsivi (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 93 (60,4) 54 (35,3) [IÎ 95%] e [0,5220-0,6817] [0,2775-0,4342]

Raportul cotelor versus comparator 2,795 [1,715-4,562] [IÎ exact 95%]

Valoare p (test Cochran-Mantel-Haenszel <0,0001 stratificat)c

Răspuns complet riguros (Stringent

Complete Response, sCR) + Răspuns complet (Complete Response, CR) n 7 (4,5) 3 (2,0) (%)

Răspuns parțial foarte bun (Very Good

Partial Response, VGPR) n (%) 42 (27,3) 10 (6,5)

Răspuns parțial (Partial Response, PR) n (%) 44 (28,6) 41 (26,8)

VGPR sau superior n (%) 49 (31,8) 13 (8,5) [IÎ 95%]e [0,2455-0,3980] [0,0460-0,1409]

Raportul cotelor versus comparator [IÎ exact 95%] 5,026 [2,514-10,586]

Valoare p (test Cochran-Mantel

Haenszel stratificat)c <0,0001

Durata răspunsuluif *

Valoare mediană exprimată în luni 13,27 [10,612-NR] 11,07 [8,542-NR] [IÎ 95%]g a Rezultatele privind SFP au fost evaluate de un Comitet independent pentru evaluarea răspunsului la tratament, pe baza datelor colectate de laboratorul central pentru proteina M și a evaluării imagistice radiologice efectuate la nivel central, utilizând criteriile Grupului internațional de lucru pentru mielom multiplu (International Myeloma

Working Group, IMWG). b Pacienții la care nu s-a observat boală progresivă sau deces înainte de data limită pentru analiza secțională sau data inițierii unui tratament ulterior împotriva mielomului multiplu au fost cenzurați la data ultimei evaluări valide a bolii care nu a relevat progresia bolii, evaluare efectuată înainte de inițierea unui tratament ulterior împotriva mielomului multiplu (dacă este cazul) sau la data limită pentru analiza secțională, oricare dintre acestea a survenit mai întâi.

c Stratificată în funcție de vârstă (<75 ani vs >75 ani) și numărul de linii de tratament utilizate anterior (2 sau 3 vs >3), prin intermediul tehnologiei cu răspuns interactiv (Interactive Response Technology, IRT). d sCR, CR, VGPR și PR au fost evaluate de IRC utilizând criteriile de răspuns IMWG. e Estimat cu ajutorul metodei Clopper-Pearson. f Durata răspunsului a fost determinată la pacienții care au obținut un răspuns ≥PR (93 de pacienți în brațul de tratament cu isatuximab și 54 de pacienți în brațul de tratament comparator). Estimate Kaplan-Meier ale duratei răspunsului. g Intervalele de încredere IÎ pentru estimatele Kaplan-Meier sunt calculate prin transformarea log-log a funcției de supraviețuire și metodele Brookmeyer și Crowley.

* Data limită este 11 octombrie 2018. Durata mediană a perioadei de urmărire =11,60 luni. Risc relativ (RR)<1 favorizează brațul cu Isa-Pd.

NR: parametrul nu a fost atins

La pacienții cu risc citogenetic ridicat (evaluare la nivelul laboratorului central), valoarea mediană a

SFP a fost 7,49 (IÎ 95%: 2,628 până la NC) în grupul cu Isa-Pd și 3,745 (IÎ 95%: 2,793 până la 7,885) în grupul cu Pd (Risc relativ = 0,655; IÎ 95%: 0,334 până la 1,283). S-au observat, de asemenea, îmbunătățiri ale SFP în grupul cu Isa-Pd la pacienții cu vârsta >75 ani (RR = 0,479; IÎ 95%: 0,242 până la 0,946), aflați în stadiul III conform SIS la intrarea în studiu (RR = 0,635; IÎ 95%: 0,363 până la 1,110), cu valoare inițială a clearance-ului creatininei <60 ml/min/1,73 m² (RR = 0,502; IÎ 95%: 0,297 până la 0,847), cu> 3 linii anterioare de tratament (RR = 0,590; IÎ 95%: 0,356 până la 0,977), la pacienții refractari la tratamentul anterior cu lenalidomidă (RR = 0,593; IÎ 95%: 0,431 până la 0,816) sau inhibitor de proteazom (RR = 0,578; IÎ 95%: 0,405 până la 0,824), precum și la pacienții refractari la tratamentul cu lenalidomidă ca ultima linie de tratament, înainte de intrarea în studiu (RR = 0,601; IÎ 95%: 0,436 până la 0,828).

Nu sunt disponibile date suficiente pentru a concluziona cu privire la eficacitatea schemei terapeutice cu Isa-Pd la pacienții tratați anterior cu daratumumab (1 pacient în brațul de tratament cu isatuximab și niciun pacient din brațul de tratament comparator).

Valoarea mediană a intervalului de timp până la primul răspuns la tratament, în cazul pacienților respondenți, a fost 35 de zile în grupul de tratament cu Isa-Pd, față de 58 de zile în grupul cu Pd. La un timp median de urmărire de 52,44 luni, supraviețuirea generală mediană finală a fost de 24,57 luni în grupul de tratament cu Isa-Pd și de 17,71 luni în grupul cu Pd (RR = 0,776; IÎ 95%: 0,594 până la 1,015).

Figura 1: Curbă Kaplan-Meier pentru SFP - populație ITT - studiul ICARIA-MM (evaluare efectuată de Comitetul independent pentru evaluarea răspunsului la tratament 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 Regim cu Sarclisa (Isa-Pd) 0,5 0,4 0,3 0,2

Regim comparator (Pd) 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16

Pacienți cu risc Luni

Regim cu Sarclisa (Isa-Pd) 154 129 106 89 81 52 30 14 1 Regim comparator (Pd) 153 105 80 63 51 33 17 5 0

SFP (probabilitate)

Figura 2 - Curbă Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală (SG) - populație ITT - studiul

ICARIA-MM

Data limită = 07februarie 2023

În studiul ICARIA-MM (EFC14335), pentru perfuzia cu isatuximab a fost utilizat un volum calculat în funcție de greutatea corporală. Metoda de perfuzare cu volum fix descrisă la pct. 4.2 a fost evaluată în studiul TCD14079 partea B, iar simulările farmacocinetice au confirmat diferențe minime între farmacocinetica după injectare, dacă se administrează un volum de perfuzie în funcție de greutatea corporală a pacientului și un volum fix de 250 ml (vezi pct. 5.2). În studiul TCD14079 partea B, nu au existat noi semnale de siguranță sau diferențe în ceea ce privește eficacitatea și siguranța în comparație cu ICARIA-MM.

Eficacitatea și siguranța SARCLISA în asociere cu carfilzomib și dexametazonă au fost evaluate în

IKEMA (EFC15246), un studiu multicentric, multinațional, randomizat, deschis, cu 2 brațe, de fază III, efectuat la pacienți cu mielom multiplu recidivat și/sau refractar. Pacienților li s-au administrat una până la trei terapii anterioare. Au fost excluși pacienții cu boală refractară primară, care au fost tratați anterior cu carfilzomib sau care au fost refractari la tratamentul anterior cu anticorpi monoclonali anti-CD38.

Un total de 302 pacienți au fost randomizați într-un raport de 3:2 pentru a li se administra fie

SARCLISA în asociere cu carfilzomib și dexametazonă (Isa-Kd, 179 pacienți), fie carfilzomib și dexametazonă (Kd, 123 pacienți). Tratamentul a fost administrat în ambele grupuri în cicluri de 28 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. SARCALISA 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă săptămânal în primul ciclu și, ulterior, la interval de două săptămâni.

Carfilzomib a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în doză de 20 mg/m² în zilele 1 și 2; 56 mg/m² în zilele 8, 9, 15 și 16 ale ciclului 1; și în doză de 56 mg/m² în zilele 1, 2, 8, 9, 15 și 16 pentru ciclurile ulterioare ale fiecărui ciclu de 28 zile. Dexametazona (cu administrare intravenoasă în zilele perfuziilor cu isatuximab și/sau carfilzomib și orală în celelalte zile) în doză de 20 mg a fost administrată în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 pentru fiecare ciclu de 28 de zile.

În general, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacientului a fost de 64 ani (interval 33-90), 8,9% dintre pacienți având ≥75 ani. Scorul ECOG PS a fost 0 la 53,1% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 59,3% din grupul cu Kd, 1 la 40,8% din grupul cu Isa-Kd și la 36,6% din grupul cu Kd, și 2 la 5,6% din grupul cu Isa-Kd și la 4,1% din grupul cu Kd, și 3 la 0,6% din grupul cu Isa-Kd și la 0% din grupul cu Kd. Proporția pacienților cu insuficiență renală (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) <60 ml/min și 1,73 m2) a fost de 24,0% în grupul cu Isa-Kd, față de 14,6% în grupul cu Kd. La intrarea în studiu, stadiul conform Sistemului internațional de stadializare (International Staging

System - ISS) a fost I la 53,0%, II la 31,1% și III la 15,2% dintre pacienți. La intrarea în studiu, stadiul conform ISS revizuit (Revised ISS - R-ISS) a fost I la 25,8%, II la 59,6% și III la 7,9% dintre pacienți.

În general, 24,2% dintre pacienți au avut anomalii cromozomiale cu risc crescut la intrarea în studiu; del(17p), t(4;14), t(14;16) au fost prezente la 11,3%, 13,9% și, respectiv, 2,0% dintre pacienți. În plus, câștigul(1q21) a fost prezent la 42,1% dintre pacienți.

Numărul median de linii anterioare de tratament a fost de 2 (interval 1-4), cu 44,4% dintre pacienți cărora li s-a administrat 1 linie anterioară de tratament. Global, 89,7% dintre pacienți au fost tratați anterior cu inhibitori de proteazom, 78,1% au fost tratați anterior cu imunomodulatoare (inclusiv 43,4% care au fost tratați anterior cu lenalidomidă) și 61,3% au fost tratați anterior prin transplant de celule stem. Global, 33,1% dintre pacienți au fost refractari la inhibitori ai proteazei administrați anterior, 45,0% au fost refractari la imunomodulatoarele administrate anterior (inclusiv 32,8% refractari la lenalidomidă), iar 20,5% au fost refractari atât la un inhibitor de proteazom, cât și la un imunomodulator.

Durata mediană a tratamentului a fost de 80,0 săptămâni pentru grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 61,4 săptămâni pentru grupul cu Kd.

Supraviețuirea fără progresie a bolii (SFP) a fost criteriul final principal de evaluare a eficacității în

IKEMA. Cu un timp median de monitorizare de 20,73 luni, analiza primară a SFP a indicat o ameliorare semnificativă statistic a SFP, reprezentată prin scăderea cu 46,9% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-Kd, comparativ cu pacienții tratați cu Kd.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 11, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP și

SG sunt prezentate în figurile 3 și 4:

Tabelul 11: Eficacitatea SARCLISA în asociere cu carfilzomib și dexametazonă, comparativ cu carfilzomib și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu (analiza în intenție de tratament)

Criteriu final de evaluare SARCLISA + carfilzomib Carfilzomib + + dexametazonă dexametazonă

N =179 N = 123

Supraviețuire fără progresie a boliia

Mediană (luni) NR 19,15 [IÎ 95%] [NR -NR] [15,77-NR]

Risc relativb [IÎ 99%] 0,531 [0,318-0,889] valoare p (test log-rank stratificat)b 0,0013

Rată generală de răspunsc

Responsivi (sCR+CR+VGPR+PR) 86,6% 82,9% [IÎ 95%]d [0,8071-0,9122] [0,7509-0,8911] valoare p (test Cochran-Mantel- 0,3859

Haenszel stratificat)b

Răspuns complet (Complete 39,7% 27,6% response, CR)

Răspuns parțial foarte bun (Very 33,0% 28,5%

Good Partial Response, VGPR)

Răspuns parțial (Partial Response, 14,0% 26,8%

PR)

VGPR sau superior 72,6% 56,1% (sCR+CR+VGPR) [0,6547-0,7901] [0,4687-0,6503] [IÎ 95%]d valoare p (test Cochran-Mantel- 0,0021

Haenszel stratificat)b e

CRf 39,7% 27,6% [IÎ 95%]d [0,3244-0,4723] [0,1996 până la 0,3643]

Rată negativă a bolii minime rezidualeg 29,6% 13,0% [IÎ 95%]d [0,2303-0,3688] [0,0762-0,2026] valoare p (test Cochran-Mantel- 0,0008

Haenszel stratificat)b e

Durata răspunsuluih *(PR sau superior)

Mediană în luni [IÎ 95%]i NR [NR-NR] NR [14,752-NR]

Risc relativb [IÎ 95%] 0,425 [0,269-0,672] a Rezultatele privind SFP au fost evaluate de un Comitet independent pentru evaluarea răspunsului la tratament, pe baza datelor privind proteina M colectate de laboratorul central și a evaluării imagistice radiologice efectuate la nivel central, utilizând criteriile Grupului internațional de lucru pentru mielom (International Myeloma Working Group, IMWG). b Stratificat în funcție de numărul de linii de tratament utilizate anterior (1 față de >1) și R-ISS (I sau II față de III față de neclasificate), prin intermediul tehnologiei cu răspuns interactiv (Interactive

Response Technology, IRT). c sCR, CR, VGPR și PR au fost evaluate de IRC utilizând criteriile de răspuns IMWG. d Estimat cu ajutorul metodei Clopper-Pearson. e Valoare p nominală. f CR care urmează să fie testat în cadrul analizei finale. g Pe baza unui nivel de sensibilitate de 10-5 prin secvențiere de nouă generație în populația ITT. h Pe baza pacienților responsivi din populația ITT. Estimate Kaplan-Meier pentru durata răspunsului. i IÎ pentru estimatele Kaplan-Meier sunt calculate prin transformarea log-log a funcției de supraviețuire și metodele Brookmeyer și Crowley.

* Data limită este 7 februarie 2020. Durata mediană a perioadei de urmărire = 20,73 luni. Risc relativ (RR) <1 favorizează brațul cu Isa-Kd.

NR: parametrul nu a fost atins.

Îmbunătățirile SFP în grupul cu Isa-Kd au fost observate la pacienții cu citogenetică cu risc crescut (evaluare de către laboratorul central, RR = 0,724; IÎ 95%: 0,361 până la 1,451), cu câștig(1q21) al unei anomalii cromozomiale (RR = 0,569; IÎ 95%: 0,330 până la 0,981), ≥65 ani (RR =0,429; IÎ 95%: 0,248 până la 0,742), cu RFGe de referință (MDRD - Modification of Diet in Renal Disease, modificarea dietei în boala renală) < 60 ml/min și 1,73 m² (RR =0,273; IÎ 95%: 0,113 până la 0,660), cu >1 linie anterioară de tratament (RR =0,479; IÎ 95%: 0,294 până la 0,77 8), cu stadiul III conform sistemului internațional de stadializare la intrarea în studiu (RR=0,650; IÎ 95% : 0,295 până la 1,434) și la pacienții refractari la tratamentul anterior cu lenalidomidă (RR=0,598; IÎ 95%: 0,339 până la 1,055).

La analiza sensibilității fără cenzurare, pentru tratament suplimentar împotriva mielomului, SFP mediană nu a fost atinsă (not reached, NR) în grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 19,0 luni (IÎ 95%: 15,38 până la NR) în grupul cu Kd (RR=0,572; IÎ 99% : 0,354 până la 0,925, p=0,0025).

Sunt disponibile date insuficiente pentru a concluziona asupra eficacității Isa-Kd la pacienții tratați anterior cu daratumumab (1 pacient în brațul cu isatuximab și niciun pacient în brațul cu comparator).

Durata de timp mediană până la primul răspuns a fost de 1,08 luni în grupul cu Isa-Kd și de 1,12 luni în grupul cu Kd. Durata de timp mediană până la următorul tratament împotriva mielomului a fost de 43,99 luni în brațul cu Isa-Kd și 25,00 luni în brațul cu Kd (RR=0.583; IÎ 95% : 0.429 până la 0.792).

Figura 3 - Curbele Kaplan-Meier ale PFS - populația ITT - IKEMA (evaluare de către IRC)

Data limită = 07 februarie 2020

SFP (probabilitate)

Figura 4 - Curbele Kaplan-Meier ale SG - populația ITT - IKEMA

Data limită = 07 februarie 2023

Între pacienții cu RFGe (MDRD) <50 ml/min și 1,73 m2 la momentul inițial, răspunsul renal complet (≥60 ml/min și 1,73 m2 la ≥1 evaluare după momentul inițial) a fost observat la 52, 0% (13/25) dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 30,8% (4/13) din grupul cu Kd. Răspunsul renal complet susținut (≥60 zile) a apărut la 32, 0% (8/25) dintre pacienții din grupul cu Isa- Kd și la 7,7% (1/13) din grupul cu Kd. La cei 4 pacienți din grupul cu Isa-Kd și la cei 3 pacienți din grupul cu Kd cu insuficiență renală severă la momentul inițial (RFGe (MDRD) >15 până la <30 ml/min și 1,73 m2), răspunsul renal minim (≥30 până la <60 ml/min și 1,73 m2 la ≥1 evaluare după momentul inițial) a fost observat la 100% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 33,3% dintre pacienții din grupul cu Kd.

La un timp median de monitorizare de 43,96 luni, analiza finală a SFP a indicat o SFP mediană de 35,65 luni pentru grupul Isa-Kd comparativ cu 19,15 luni pentru grupul Kd, cu un risc relativ de 0,576 (IÎ 95,4%: 0,418 până la 0,792). Răspunsul final complet, determinat prin analiza IFE validată specifică isatuximabului (Sebia Hydrashift) (vezi pct. 4.5), a fost de 44,1% în grupul cu Isa-Kd comparativ cu 28,5% în grupul cu Kd, cu un raport al probabilităților de 2,094 (IÎ 95%: 1,259 până la 3,482, descriptiv p=0,0021). La 26,3% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd, atât BMR-ul negativ, cât și RC au fost atinse comparativ cu 12,2% din grupul cu Kd, cu un raport al probabilităților de 2,571 (IÎ 95%: 1,354 până la 4,882, descriptiv p=0,0015).

La un timp median de monitorizare de 56,61 luni, supraviețuirea generală mediană nu a fost atinsă în grupul Isa-Kd (IÎ 95%: 52,172 până la NR) și a fost de 50,60 luni în grupul Kd (IÎ 95%: 38,932 până la

NR) (RR=0,855; IÎ 95%: 0,608 până la 1,202).

IMROZ (EFC12522)

Eficacitatea și siguranța SARCLISA în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă au fost evaluate în IMROZ (EFC12522), un studiu multicentric, internațional, randomizat, în regim deschis, cu 2 brațe, de fază III, la pacienți cu mielom multiplu (MMND) nou diagnosticat, care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem. Pacienții cu vârsta peste 80 de ani au fost excluși, precum și pacienții cu comorbidități care nu permit efectuarea procedurilor de transplant la pacienții cu MMND, pe baza evaluării medicale a investigatorului (de exemplu boală cardiacă pulmonară sau coronariană).

Un total de 446 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a li se administra fie

SARCLISA în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (Isa-VRd, 265 de pacienți), fie bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (VRd, 181 de pacienți) în ambele grupuri, timp de 4 cicluri a câte 42 de zile pe perioada de inducție. După încheierea ciclului 4, pacienții au intrat în perioada de tratament continuu începând cu ciclul 5, cicluri de 28 de zile, administrate până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În timpul perioadei de tratament continuu, pacienților din grupul tratat cu Isa-

VRd li s-a administrat SARCLISA în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (Isa-Rd), iar pacienților din grupul tratat cu VRd li s-a administrat lenalidomidă și dexametazonă (Rd).

În timpul perioadei de inducție (ciclurile 1 până la 4, cicluri de 42 de zile), SARCLISA 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă. în ziua 1, 8, 15, 22 și 29, în primul ciclu și în ziua 1, 15 și 29, din ciclul 2 până în ciclul 4. Bortezomib a fost administrat subcutanat în doză de 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 și 32 ale fiecărui ciclu. Lenalidomida a fost administrată oral , în doză de 25 mg/zi, din ziua 1 până în ziua 14 și din ziua 22 până în ziua 35 a fiecărui ciclu. Dexametazona (i.v. în zilele de perfuzii cu isatuximab și PO în celelalte zile) s-a administrat în doză de 20 mg/zi în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 și 33 ale fiecărui ciclu și în zilele 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 și 32 ale fiecărui ciclu la pacienții cu vârsta ≥75 ani.

În timpul perioadei de tratament continuu (din ciclul 5, cicluri de 28 de zile), SARCLISA 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în zilele 1 și 15 din ciclul 5 până în ciclul 17 și în ziua 1 din ciclul 18. Lenalidomida a fost administrată oral în doză de 25 mg/zi, din ziua 1 până în ziua 21 a fiecărui ciclu. Dexametazona (i.v. în zilele de perfuzie cu isatuximab și PO în celelalte zile) s-a administrat în doză de 20 mg pe zi în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu.

În general, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 72 ani (interval 60-80), 26% dintre pacienți au avut vârsta ≥75 ani. ECOG PS a fost 0 la 46,4% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-

VRd și 43,6% din grupul tratat cu VRd, 1 din 42,3% din grupul tratat cu Isa-VRd și 45,9% din grupul tratat cu VRd și 2 din 10,9% din grupul tratat cu Isa-VRd și 10,5% din grupul tratat cu VRd și 3 din 0,4% din grupul tratat cu Isa-VRd și 0% din grupul tratat cu VRd. Proporția de pacienți cu insuficiență renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) a fost de 24,9% în grupul cu Isa-VRd comparativ cu 34,3% în grupul cu VRd. Stadiul revizuit al Sistemului Internațional de Stadializare (R-ISS) la intrarea în studiu a fost I la 24,9%, II la 61,5% și III la 10,2% dintre pacienți. În general, 15,1% dintre pacienți au prezentat anomalii cromozomiale cu risc crescut la intrarea în studiu; del(17p), t(4;14) și t(14;16) au fost prezenți la 5,7%, 7,9% și, respectiv, 1,9% dintre pacienți. În plus, 1q21+ a fost prezent la 35,8% dintre pacienți.

Durata mediană a tratamentului a fost de 53,2 luni pentru grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 31,3 luni pentru grupul tratat cu VRd.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) a fost criteriul final principal de evaluare a eficacității

IMROZ. Cu un timp median de urmărire de 59,73 luni, a doua analiză intermediară pre-planificată a

SFP a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP, reprezentând o reducere cu 40,4% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-VRd, comparativ cu pacienții tratați cu VRd.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 12, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP sunt prezentate în Figura 5:

Tabelul 12*: Eficacitatea SARCLISA în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă comparativ cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu (analiză în intenție de tratament)

Criteriu final de evaluare SARCLISA + bortezomib + Bortezomib + lenalidomidă + lenalidomide + dexametazonă dexametazonă

N =265 N = 181

Supraviețuire fără progresie a boliia

Mediană (luni) NR 54,34 [IÎ 95%] [NR-NR] [45,21-NR]

Risc relativb [IÎ 98.5%] 0,596 [0,406-0,876] valoare p (test log-rank stratificat)b 0,0009

CR sau superior (sCR și CR) 74,7% 64,1% [IÎ 95%]c [0,6904-0,7984] [0,5664-0,7107] valoare p (test log-rank stratificat)b 0,0160

Rată negativă a bolii minime rezidualeg și CR 55,5% 40,9% [IÎ 95%]c [0,4927-0,6155] [0,3365-0,4842] valoare p (test Cochran-Mantel- 0,0026

Haenszel stratificat)b

Rată generală de răspunse 91,3% 92,3%

Respondenți (sCR+CR+VGPR+PR) [0,8726-0,9442] [0,8736-0,9571] [95% CI]c

Răspuns complet riguros (sCR) 10,9% 5,5%

Răspuns complet (CR) 63,8% 58,6%

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) 14,3% 18,8%

Răspuns parțial (PR) 2,3% 9,4% a Rezultatele SFP au fost evaluate de o Comisie Independentă de Răspuns pe baza datelor de la laboratorul central pentru proteina M și analiza imagistică radiologică centrală utilizând criteriile

Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). b Stratificat în funcție de vârstă (<70 ani față de ≥70 ani) și stadiul revizuit al Sistemului Internațional de Stadializare (R-ISS) (I sau II față de III sau neclasificate) conform IRT c Estimată utilizând metoda Clopper-Pearson. d Bazat pe un nivel de sensibilitate de 10-5 conform NGS (secvențiere de nouă generație) la populația

ITT. e RCs, RC, RCB și RP au fost evaluate de către CIE utilizând criteriile de răspuns IMWG. Rezultatele trebuie interpretate descriptiv.

* Data limită 26 septembrie 2023. Timpul median de urmărire=59,73 luni.

NR: nu a fost atins

Îmbunătățirea SFP în grupul tratat cu Isa-VRd a fost confirmată de analizele sensibilității și a fost observată la majoritatea subgrupurilor de pacienți, inclusiv pacienți cu anomalii cromozomiale 1q21+ (RR=0,407; IÎ 95%: 0,253 până la 0,653), ≥70 de ani (RR=0,671; IÎ 95%: 0,463 până la 0,972), cu

RFGe inițială (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m2 (RR=0,63; IÎ 95%: 0,371 până la 1,068) și cu SP>1 (RR=0,606;,IÎ 95%: 0,246 până la 1,493).

Negativitatea BMR conform NGS (prag de sensibilitate de 10-5) a fost atins la 58,1% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, cu un timp median până la prima negativitate BMR conform NGS de 196,5 zile (interval: 87-1834). În grupul cu VRd, negativitatea BMR prin NGS (prag de sensibilitate 10-5) a fost atinsă la 43,6% dintre pacienți, cu un timp median până la prima negativitate BMR prin

NGS de 197,0 zile (interval: 107-1512).

Rata susținută de negativitate a BMR determinată de NGS timp de cel puțin 12 luni a apărut la 46,8% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd și la 24,3% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd.

Timpul median până la progresie nu a fost atins în grupul tratat cu Isa-VRd și a fost de 59,70 luni (IÎ 95%: 48,164 până la NR) în grupul tratat cu VRd (RR=0,414; IÎ 95%: 0,286 până la 0,598). Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă în grupul tratat cu Isa-VRd și a fost de 58,25 luni (IÎ 95%: 44,583 până la NR) în grupul tratat cu VRd. Timpul median până la primul răspuns a fost de 1,51 luni în grupul cu Isa-VRd și de 1,48 luni în grupul cu VRd. În grupul tratat cu Isa-VRd, 52,1% dintre pacienți au întrerupt tratamentul de studiu, 14,3% din cauza progresiei bolii. În grupul cu VRd, 75,7% dintre pacienți au întrerupt tratamentul de studiu. 37% din cauza progresiei bolii. Timpul median până la următorul tratament anti-mielom nu a fost atins în grupul tratat cu Isa-VRd și a fost de 63,57 luni în grupul tratat cu VRd (RR=0,376; IÎ 95%: 0,265 până la 0,534). Supraviețuirea globală mediană nu a fost atinsă pentru niciunul dintre grupurile de tratament. Pe baza analizei descriptive a datelor privind supraviețuirea globală, 26% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd și 32,6% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd au decedat (RR=0,776; IÎ 99,97%: 0,407 până la 1,48).

Figura 5 - Curbele Kaplan-Meier ale SFP - Populația ITT - IMROZ (evaluare efectuată de

IRC)

Data limită = 26-September-2023.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu SARCLISA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul neoplasmelor maligne ale țesutului hematopoietic și limfoid. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

S-a efectuat un studiu de fază 2, cu un singur braț, la 67 de pacienți copii și adolescenți, în 3 cohorte de boală separate. Cincizeci și nouă de pacienți cu leucemie limfoblastică cu celule T acută, recidivantă sau refractară (LLA-T, 25 11 pacienți), leucemie limfoblastică cu celule B acută (LLA-B, 15 pacienți) și leucemie mieloidă acută (LMA, 23 pacienți) au fost evaluabili din punct de vedere al eficacității. Pentru pacienții cu LLA-T și LLA-B, tratamentul a constat dintr-un ciclu de inducție și un ciclu de consolidare. Pentru pacienții cu LMA, tratamentul a constat din până la două cicluri de inducție. Vârsta mediană a fost de 8 ani (interval între 1,417 luni și 17 ani). Pacienții au fost tratați cu

SARCLISA în asociere cu chimioterapii standard (de exemplu, antimetaboliți, antracicline și agenți alchilanți). La analiza intermediară, rata de răspuns complet (criteriul final de evaluare primar privind eficacitatea, definit ca răspuns complet, RC sau răspuns complet cu recuperare periferică incompletă,

RCi), nu a atins pragul statistic prespecificat în cele 3 cohorte cu 52,0% dintre pacienții cu LLA -B, 45,5% dintre pacienții cu LLA -T și 60,9% dintre pacienții cu LMA care au atins răspunsul complet (RC+RCi). Studiul a fost oprit după analiza intermediară prespecificată.

Farmacocinetica isatuximab a fost evaluată la 476 de pacienți cu mielom multiplu tratați cu isatuximab perfuzie intravenoasă în monoterapie sau în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, în doze cuprinse între 1 și 20 mg/kg, administrate fie o dată pe săptămână, la interval de 2 săptămâni, fie la interval de 2 săptămâni, timp de 8 săptămâni, urmate de administrare la interval de 4 săptămâni sau în fiecare săptămână timp de 4 săptămâni, urmate de administrare la interval de 2 săptămâni.

Isatuximab prezintă un profil farmacocinetic nonliniar, cu o dispunere a medicamentului mediată de receptorul țintă, ca urmare a fixării sale la receptorul CD38.

Expunerea la isatuximab (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp pe parcursul intervalului de doze recomandate, ASC) crește într-o manieră proporțională cu creșterea dozei, de la 1 la 20 mg/kg, ca urmare a schemei de tratament administrat la interval de 2 săptămâni, deși nu se observă nicio abatere de la proporționalitatea dozei în cazul dozelor cuprinse între 5 și 20 mg/kg administrate în fiecare săptămână timp de 4 săptămâni, urmată de schema de administrare la interval de 2 săptămâni. Acest lucru se datorează contribuției ridicate a clearance-ului neliniar mediat de receptorul țintă la clearance-ul total în cazul dozelor sub 5 mg/kg, contribuție care devine neglijabilă la doze mai mari. După administrarea isatuximab 10 mg/kg în fiecare săptămână timp de 4 săptămâni, urmată de administrare la interval de 2 săptămâni, timpul median pentru atingerea stării de echilibru farmacocinetic a fost de 18 săptămâni, cu o acumulare plasmatică de 3,1 ori mai mare.

În ICARIA-MM, un studiu clinic efectuat la pacienți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar, tratați cu isatuximab în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, valoarea medie (coeficient de variație%) a concentrației plasmatice maxime prezise Cmax și valoarea ASC la starea de echilibru au fost 351 µg/ml (36,0%) și, respectiv, 72600 µg x oră/ml (51,7%). Cu toate că trecerea de la o metodă de administrare a volumului de perfuzie cu isatuximab în funcție de greutatea corporală la metoda de perfuzare cu volum fix a avut drept consecință variații ale tmax, modificarea a avut un impact limitat asupra expunerii farmacocinetice, cu valori comparabile ale Cmax simulate la starea de echilibru farmacocinetic (283 μg/ml față de 284 μg/ml) și ale Cmin la 4 săptămâni (119 μg/ml față de 119 μg/ml) în cazul unui pacient cu greutatea corporală mediană (76 kg). Valorile Cmax și Cmin au fost comparabile, de asemenea, și pentru alte grupe de pacienți constituite în funcție de greutatea corporală. În IKEMA, studiul clinic efectuat la pacienți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar, tratați cu isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă, valoarea medie (coeficient de variație %) a concentrației plasmatice maxime prezise Cmax și valoarea ASC la starea de echilibru au fost de 637 μg/ml (30,9%) și, respectiv, 152000 μg x oră/ml (37,8%). În IMROZ, studiul clinic efectuat la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat tratați cu isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă, media (CV%) anticipată a concentrației plasmatice maxime Cmax și ASC2 săptămâni la starea de echilibru a fost de 494 μg/ml (25,5%) și, respectiv, 119 000 μg x oră/ml (31,8%). Parametrii de expunere au fost concordanți în studiile IMROZ și TCD13983.

O tendință de expunere mai scăzută a fost observată la pacienții cu AAM pozitivi, cu MMND din grupul IMROZ, cu un raport al mediei geometrice (AAM pozitivi față de AAM negativi) de 0,82 și 0,70 pentru ASC cumulativă în primele 4 săptămâni de tratament (ASC4W) și, respectiv, Cmin la 4 săptămâni (CT4W). Cu toate acestea, întrucât cinetica AAM a fost tranzitorie, cu un timp de debut în principal la începutul tratamentului cu isatuximab (adică în prima lună de tratament cu isatuximab), Cl liniar mediu la starea de echilibru între pacienții cu AAM pozitivi și cei cu AAM negativi a rămas comparabil.

Farmacocinetica isatuximab și a pomalidomidei sau a isatuximabului și carfilzomibului sau a isatuximabului și bortezomibului și lenalidomidei nu au fost influențate de administrarea în asociere a acestora.

Volumul total estimat de distribuție al isatuximab este 8,75 l.

Se anticipează că isatuximab, în calitate de proteină de dimensiuni mari, se metabolizează prin procese catabolice proteolitice non-saturabile.

Isatuximab este eliminat prin două căi metabolice paralele, o cale non-liniară mediată de receptorul țintă, predominantă la concentrații mici și o cale liniară nespecifică predominantă la concentrații mai mari. În intervalul concentrațiilor plasmatice terapeutice, calea liniară este predominantă și scade în timp cu 50% până la o valoare constantă de 9,55 ml/oră (0,229 l/zi). Aceasta este asociată cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 28 de zile.

Grupe specifice de pacienți

Vârstă

Analiza farmacocinetică populațională la 476 de pacienți cu vârste cuprinse între 36 și 85 de ani a arătat o expunere comparabilă la isatuximab în cazul pacienților cu vârsta <75 ani (n = 406), față de pacienții cu vârsta ≥75 ani (n = 70).

Analiza farmacocinetică populațională în cazul a 207 pacienți de sex feminin (43,5%) și 269 pacienți de sex masculin (56,5%) nu a arătat niciun efect clinic semnificativ al sexului asupra farmacocineticii isatuximab.

Analiza farmacocinetică populațională, cu 377 pacienți caucazieni (79%), 25 asiatici (5%), 18 de rasă neagră (4%) și 33 aparținând altor rase (7%) nu a arătat niciun efect semnificativ clinic al rasei asupra farmacocineticii isatuximab.

Pe baza unei analize a farmacocineticii în cadrul populației care a utilizat date provenite de la 476 pacienți, eliminarea isatuximabului a crescut cu creșterea greutății corporale, ceea ce susține stabilirea dozelor pe baza greutății corporale.

Nu s-au efectuat studii clinice validate cu isatuximab la pacienți cu insuficiență hepatică. Dintre cei 476 de pacienți incluși în analizele farmacocinetice populaționale, 65 pacienți au prezentat insuficiență hepatică ușoară [bilirubinemie totală > 1 până la 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSN) sau valori serice ale aspartat amino-transferazei (AST) > LSN] și 1 pacient a prezentat insuficiență hepatică moderată (bilirubinemie totală cu valori care depășesc de 1,5 până la 3 ori LSN și orice valori ale AST). Insuficiența hepatică ușoară nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii isatuximab. Nu se cunoaște efectul insuficienței hepatice moderate (bilirubinemie totală cu valori care depășesc de 1,5 ori până la 3 ori LSN și orice valori ale AST) și severe (bilirubinemie totală cu valori care depășesc de 3 ori LSN și orice valori ale AST) asupra farmacocineticii isatuximab. Cu toate acestea, având în vedere că isatuximab este un anticorp monoclonal, nu este de așteptat ca acesta să fie eliminat prin intermediul metabolizării mediate de enzime hepatice și, ca atare, nu este de așteptat ca variația funcției hepatice să influențeze eliminarea isatuximab (vezi pct. 4.2).

Nu s-au efectuat studii clinice validate privind isatuximab la pacienții cu insuficiență renală. Analiza farmacocinetică populațională, efectuată la 476 pacienți, a inclus 192 pacienți cu insuficiență renală ușoară (60 ml/min și 1,73 m2 ≤ Rata filtrării glomerulare estimată (RFGe) <90 ml/min și 1,73 m2), 163 pacienți cu insuficiență renală moderată (30 ml/min și 1,73 m2 ≤ RFGe <60 ml/min și 1,73 m2) și 12 pacienți cu insuficiență renală severă (RFGe <30 ml/min și 1,73 m2). Analizele au sugerat absența unui efect semnificativ clinic al insuficienței renale ușoare până la severe asupra farmacocineticii isatuximab comparativ cu funcția renală normală.

O analiză de farmacocinetică efectuată la 22 de pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST), inclusiv pacienți care efectuează dializă (RFGe <15 ml/min/1,73 m2) nu a indicat efecte semnificative clinic ale BRST asupra farmacocineticii isatuximabului, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală, insuficiență renală ușoară sau insuficiență renală moderată.

La copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 17 luni și 17 ani), după prima administrare de isatuximab, în cadrul celor 3 cohorte, media Cmax a variat între 322 și 433 μg/ml, media ASC1săptamână de la 28592 la 31703 μg x oră/ml, iar după administrări repetate de isatuximab pe parcursul a 3 săptămâni, media cumulativă a ASC a variat între 130862 și 148397 μg x oră/ml. Datele farmacocinetice raportate la copii și adolescenți cu LMA și LLA au fost în concordanță cu cele de la adulți cu LLA și MM tratați cu aceeași doză de isatuximab.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, deși speciile selectate nu răspund farmacologic și, prin urmare, nu este cunoscută relevanța pentru om. Testele privind genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării nu au fost efectuate.

Clorhidrat monohidrat de histidină

Histidină

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 3 ani

Stabilitatea chimică și fizică a soluției perfuzabile SARCLISA aflată în curs de utilizare a fost demonstrată pentru 48 ore la 2°C - 8°C, urmată de 8 ore (incluzând durata perfuziei) la temperatura camerei (15°C - 25°C).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C până la 8°C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

Nu este necesară protejarea împotriva luminii în cazul păstrării în punga de perfuzie.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiții de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

5 ml soluție concentrată care conține isatuximab 100 mg într-un flacon de 6 ml din sticlă incoloră, transparentă, de tip I, închis cu un dop din bromobutil acoperit cu ETFE (copolimer din etilenă și tetrafluoroetilenă). Flacoanele sunt sertizate cu un sigiliu din aluminiu, prevăzut cu un buton gri detașabil. Volumul de umplere a fost stabilit pentru a asigura extragerea a 5 ml (adică 5,4 ml).

Ambalajul conține unul sau trei flacoane.

25 ml soluție concentrată care conține isatuximab 500 mg într-un flacon de 30 ml din sticlă incoloră, transparentă de tip I, închis cu un dop din bromobutil acoperit cu ETFE (copolimer din etilenă și tetrafluoroetilenă). Flacoanele sunt sertizate cu un sigiliu din aluminiu, prevăzut cu un buton gri detașabil. Volumul de umplere a fost stabilit pentru a asigura extragerea a 25 ml (adică 26 ml).

Ambalajul conține un flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Prepararea soluției perfuzabile trebuie efectuată în condiții aseptice.

* Doza (exprimată în mg) de concentrat SARCLISA trebuie calculată în funcție de greutatea corporală a pacientului (măsurată înainte de fiecare ciclu de tratament, pentru ca doza administrată să fie ajustată în consecință, vezi pct. 4.2). Este posibil să fie necesar mai mult de un flacon pentru a obține doza necesară pentru pacient.

* Flacoanele de concentrat SARCLISA trebuie verificate vizual înainte de diluare, pentru a se asigura că nu conțin particule și nu prezintă modificări de culoare.

* A nu se agita flacoanele.

* Volumul de solvent egal cu volumul necesar de concentrat SARCLISA trebuie îndepărtat dintr-o pungă de 250 ml cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluție de glucoză 5%.

* Volumul adecvat de concentrat SARCLISA trebuie extras din flaconul SARCLISA și diluat în punga de perfuzie a 250 ml, care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5%.

* Punga de perfuzie trebuie să fie fabricată din poliolefine (PO), polietilenă (PE), polipropilenă (PP), clorură de polivinil (PVC) cu di (2-etilhexil) ftalat (DEHP) sau etilen-acetat de vinil (EVA).

* Omogenizați soluția diluată, prin mișcări blânde de răsturnare a pungii de perfuzie. A nu se agita.

* Soluția perfuzabilă trebuie administrată în perfuzie intravenoasă folosind un set de perfuzie intravenoasă (din PE, PVC cu sau fără DEHP, polibutadienă (PBD) sau poliuretan (PU)), prevăzut cu un filtru în linie (din polietersulfonă (PES), polisulfonă sau nylon) a 0,22 microni.

* Soluția perfuzabilă trebuie administrată pe parcursul unui interval de timp care va depinde de viteza de administrare a perfuziei (vezi pct. 4.2).

* Nu este necesară protecția împotriva luminii pentru punga de perfuzie pregătită într-un mediu cu lumină artificială standard.

* A nu se administra soluția perfuzabilă de SARCLISA concomitent cu alte medicamente în aceeași linie de perfuzie intravenoasă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly

Franța

EU/1/20/1435/001

EU/1/20/1435/002

EU/1/20/1435/003

Data primei autorizări: 30 mai 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/