SANCUSO 3.1mg / 24h transdermales pflaster merkblatt medikamente

SANCUSO 3,1 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster mit 52 cm2 Fläche enthält 34,3 mg Granisetron und setzt 3,1 mg

Granisetron in 24 Stunden frei.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Transdermales Pflaster

Dünnes, transparentes, rechteckiges, an den Ecken abgerundetes transdermales Pflaster vom

Matrix-Typ.

SANCUSO transdermales Pflaster ist bei Erwachsenen zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen in

Zusammenhang mit einer mäßig oder hoch emetogenen Chemotherapie indiziert. Die geplante

Anwendungsdauer beträgt 3 bis 5 aufeinander folgende Tage, wenn die Gabe oraler Antiemetika durch

Faktoren erschwert wird, die Schluckbeschwerden verursachen (siehe Abschnitt 5.1).

Je nach Bedarf wird ein transdermales Pflaster 24 bis 48 Stunden vor der Chemotherapie appliziert.

Auf Grund des länger dauernden Anstiegs der Granisetronplasmaspiegel nach der Anwendung destransdermalen Pflasters kann zu Beginn der Chemotherapie ein langsamerer Wirksamkeitseintritt im

Vergleich zu 2 mg oralem Granisetron beobachtet werden. Das Pflaster soll 24-48 Stunden vor der

Chemotherapie appliziert werden.

Das transdermale Pflaster sollte frühestens 24 Stunden nach Abschluss der Chemotherapie entferntwerden. Das transdermale Pflaster kann je nach Dauer des chemotherapeutischen Behandlungsregimesbis zu 7 Tage lang getragen werden.

Zur Vermeidung einer unnötigen Granisetron-Exposition des Patienten soll das transdermale Pflasterim Anschluss an eine routinemäßige Blutkontrolle nur dann appliziert werden, wenn nicht mit einer

Verzögerung der chemotherapeutischen Behandlung zu rechnen ist.

Gleichzeitige Anwendung von Corticosteroiden

Die Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) empfiehlt in ihren

Therapieleitlinien die Gabe von Dexamethason mit einem 5HT3-Antagonisten vor der Chemotherapie.

In der zulassungsrelevanten SANCUSO-Studie war die gleichzeitige Anwendung von Corticosteroiden,wie z. B. Dexamethason, unter der Voraussetzung erlaubt, dass sie Bestandteil des

Chemotherapieregimes war. Jede Zunahme der Corticosteroid-Anwendung während der Studie wurdeals Notfallbehandlung angegeben.

Es gelten die Dosierungsempfehlungen für Erwachsene (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig. Es gelten die Dosierungsempfehlungen für Erwachsene(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Obwohl bisher keine Hinweise darauf vorliegen, dass es bei Patientenmit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nach einer oralen oder intravenösen Behandlung mit

Granisetron zu einer höheren Inzidenz von Nebenwirkungen kommt, ist auf Grund der

Pharmakokinetik von Granisetron bei dieser Patientengruppe ein gewisses Maß an Vorsicht angezeigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von SANCUSO bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Das transdermale Pflaster soll auf eine trockene, saubere, unverletzte und gesunde Hautstelle auf der

Außenseite des Oberarms geklebt werden. Falls es nicht möglich ist, das Pflaster am Arm anzubringen,kann es auch am Bauch aufgeklebt werden. Das transdermale Pflaster darf nicht auf gerötete, gereizteoder verletzte Hautareale geklebt werden.

Jedes transdermale Pflaster ist in einem Beutel verpackt und sollte nach dem Öffnen des Beutels sofortappliziert werden. Die Abziehfolie muss vor der Applikation entfernt werden.

Das transdermale Pflaster darf nicht zerschnitten werden.

Für den Fall, dass ein transdermales Pflaster sich ganz oder teilweise ablöst, sollte es wieder in dergleichen Position angebracht werden, wozu ggf. medizinisches Klebeband verwendet werden kann.

Wenn sich das Pflaster nicht wieder anbringen lässt oder wenn es beschädigt ist, sollte ein neuestransdermales Pflaster in derselben Position appliziert werden, wie das ursprüngliche transdermale

Pflaster. Wenn dies nicht möglich ist, soll ein neues transdermales Pflaster am anderen Armangebracht werden. Das neu angebrachte transdermale Pflaster soll entsprechend dem obenempfohlenen Zeitplan entfernt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere 5-HT3-Rezeptorantagonisten oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Beschwerden am Applikationsort

Aus klinischen Prüfungen mit SANCUSO liegen Berichte über Beschwerden am Applikationsort vor.

Diese Beschwerden waren im Allgemeinen leichter Art und führten nicht dazu, dass die Anwendungeingestellt wurde. Wenn schwerwiegende Beschwerden oder eine generalisierte Hautreaktion auftreten(wie z. B. ein allergischer Hautausschlag (Rash), u. a. mit erythematösen, makulären, papulären

Hautveränderungen oder Juckreiz), muss das transdermale Pflaster entfernt werden.

Granisetron kann einen fortschreitenden Ileus und/oder eine durch eine Grunderkrankung verursachteabdominale Distension maskieren. Patienten mit Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion müssennach der Anwendung von Granisetron überwacht werden, da Granisetron die Motilität des unteren

Magen-Darm-Trakts vermindern kann.

Herzerkrankungen5-HT3-Rezeptor-Antagonisten wie Granisetron können mit Arrhythmien oder EKG-Veränderungeneinhergehen. Dies kann bei Patienten mit vorbestehenden Arrhythmien oder kardialen

Erregungsleitungsstörungen und/oder bei Patienten, die mit Antiarrhythmika oder Betablockernbehandelt werden, möglicherweise von klinischer Relevanz sein. In klinischen Studien mit SANCUSOwurden keine klinisch relevanten Wirkungen beobachtet.

Exposition gegenüber UV-Strahlung

Granisetron kann durch direkte natürliche oder künstliche UV-Strahlung beeinflusst werden, weitere

Informationen siehe Abschnitt 5.3. Die Patienten müssen das Hautareal mit dem transdermalen Pflasterz. B. mit einem Kleidungsstück bedecken, wenn die Möglichkeit besteht, dass sie während der

Tragezeit des Pflasters sowie für 10 Tage nach dem Abnehmen des Pflasters an die Sonne gehen.

Duschen oder Waschen

Das Duschen oder Waschen kann normalerweise in der gewohnten Weise beibehalten werden,während das SANCUSO transdermale Pflaster getragen wird. Jedoch sollten Aktivitäten wie

Schwimmen, anstrengendes körperliches Training oder Saunabesuche vermieden werden.

Äußere Wärmequellen

Die Applikationsstelle des transdermalen Pflasters sollte keiner äußeren Wärmeeinwirkung (wie z. B.durch eine Wärmflasche oder ein Heizkissen) ausgesetzt werden.

Bei älteren Patienten oder Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Es liegen zwar keine Anhaltspunkte für eine erhöhte Inzidenz von

Nebenwirkungen bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen vor, die mit oralem oderintravenösem Granisetron behandelt wurden, aber auf Grund der Pharmakokinetik von Granisetron istbei dieser Patientengruppe ein gewisses Maß an Vorsicht angezeigt.

Serotonin-Syndrom

Unter der Anwendung von 5-HT3-Antagonisten, als Monotherapie, zumeist jedoch in Kombination mitanderen Serotonergika (einschließlich selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)) wurden Fälle eines Serotonin-Syndromsberichtet. Es liegen auch Berichte über mögliche Arzneimittelwechselwirkungen zwischen

Buprenorphin/Opioiden und serotonergen Arzneimitteln vor, die zu einem Serotonin-Syndrom führenkönnen. Eine angemessene Überwachung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-artige Symptome wirdempfohlen.

Aus klinischen Prüfungen mit dem transdermalen Pflaster mit Granisetron liegen Berichte über

Beschwerden am Applikationsort vor. Diese Beschwerden waren im Allgemeinen leichter Art undführten nicht dazu, dass die Anwendung eingestellt wurde. Wenn schwerwiegende Beschwerden odereine generalisierte Hautreaktion auftreten (wie z. B. ein allergischer Hautausschlag (Rash), u. a. miterythematösen, makulären, papulären Hautveränderungen oder Juckreiz), muss das transdermale

Pflaster entfernt werden.

Gefährdungspotenzial für Drogenmissbrauch und -abhängigkeit

Granisetron hat kein bekanntes Missbrauchs- bzw. Abhängigkeitspotenzial.

Für Serotonergika (z. B. SSRI und SNRI, Buprenorphin, Opioide oder andere Serotonergika) wurdennach begleitender Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderer serotonerger Arzneimittel(einschließlich SSRI und SNRI) Fälle von Serotonin-Syndrom berichtet.

Es wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Gabe von intravenösen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten mitoralem Paracetamol beim Menschen zu einer Blockade der analgetischen Wirkung führt, die übereinen pharmakodynamischen Mechanismus vermittelt wird.

Da Granisetron durch Enzyme des arzneimittel-metabolisierenden hepatischen Cytochrom-P450-

Systems (CYP1A1 und CYP3A4) metabolisiert wird, können Substanzen, die diese Enzymestimulieren oder hemmen, die Clearance und somit die Halbwertszeit von Granisetron beeinflussen.

Beim Menschen führte die Leberenzyminduktion durch Phenobarbital zu einem Anstieg der

Gesamtplasma-Clearance von intravenös verabreichtem Granisetron um ungefähr 25 %.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ketoconazol den Metabolismus von Granisetron über die

Cytochrom-P450-3A-Isoenzymfamilie hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung istnicht bekannt.

In-vitro-Studien an menschlichen Mikrosomen haben gezeigt, dass Granisetron das Cytochrom-P450-

Enzymsystem weder stimuliert noch hemmt.

Studien an gesunden Probanden ergaben keine Anzeichen für Wechselwirkungen zwischen

Granisetron und Benzodiazepinen (Lorazepam), Neuroleptika (Haloperidol) oder Ulkusmitteln(Cimetidin).

Bisher wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen SANCUSO und emetogenen

Chemotherapien zur Krebsbehandlung beobachtet. Außerdem wurden keine Wechselwirkungenzwischen Granisetron und emetogenen Krebstherapien festgestellt. Übereinstimmend mit diesen Datenwurden auch aus klinischen Studien mit SANCUSO keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mitanderen Arzneimitteln gemeldet. In klinischen Interaktionsstudien hatte Aprepitant keine klinischbedeutsamen Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Granisetron.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der

Anwendung von Granisetron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine

Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll die Anwendung von

SANCUSO während der Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Granisetron oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Das

Stillen soll während der Behandlung mit SANCUSO unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Granisetron auf die Fertilität des Menschen vor.

Die Auswirkungen von SANCUSO auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen wurden nicht untersucht.

Das Sicherheitsprofil von SANCUSO wurde aus kontrollierten klinischen Studien und

Anwendungsbeobachtungen erstellt. Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung in klinischen

Studien war Verstopfung, die bei ungefähr 8,7 % der Patienten auftrat. Die Mehrheit der

Nebenwirkungen war leicht oder mittelschwer.

Die aus klinischen Studien und in Spontanberichten in Zusammenhang mit SANCUSO berichteten

Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gemäß der folgenden

Konvention aufgelistet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100);selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlageder verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Nebenwirkungen sind in jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Für SANCUSO gemeldete Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen des Immunsystems Hypersensitivitätsreaktionen Nicht bekannt

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit Gelegentlich

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Gelegentlich

Dystonie Selten

Dyskinesie Selten

Serotonin-Syndrom Nicht bekannt

Erkrankungen des Ohrs und des Vertigo Gelegentlich

Labyrinths

Gefäßerkrankungen Flushing Gelegentlich

Erkrankungen des Verstopfung Häufig

Gastrointestinaltrakts Mundtrockenheit, Übelkeit, Brechreiz Gelegentlich

Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Gelegentlich

Aspartat- aminotransferase, erhöhte

Gamma-Glutamyltransferase

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs-, Arthralgie Gelegentlich

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Generalisiertes Ödem Gelegentlich

Beschwerden am Verabreichungsort Reizung an der Applikationsstelle* Gelegentlich

Reaktionen an der Applikationsstelle** Nicht bekannt

* Reizungen an der Applikationsstelle umfassen: Juckreiz an der Applikationsstelle und Hautreizungen(Spontanberichte)

** Reaktionen an der Applikationsstelle umfassen: Erythem an der Applikationsstelle, Hautausschlag an der

Applikationsstelle, Schmerzen an der Applikationsstelle, Überempfindlichkeit an der Applikationsstelle,

Bläschen an der Applikationsstelle, Brennen an der Applikationsstelle, Urtikaria an der Applikationsstelle und

Verfärbung an der Applikationsstelle.

Bei Patienten, die mit mäßig bis hoch emetogenen Chemotherapien behandelt werden, kann es trotzeiner Behandlung mit Antiemetika, einschließlich SANCUSO, zu Erbrechen kommen.

Serotonin-Syndrom

Unter der Anwendung von 5-HT3-Antagonisten, als Monotherapie, zumeist jedoch in Kombination mitanderen Serotonergika (einschließlich selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und

Serotonin-Noradrenalin(Norepinephrin)-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)) wurden Fälle eines

Serotonin-Syndroms berichtet. Es liegen auch Berichte über mögliche Arzneimittelwechselwirkungenzwischen Buprenorphin/Opioiden und serotonergen Arzneimitteln vor, die zu einem Serotonin-

Syndrom führen können (siehe Abschnitt 4.5). Eine angemessene Überwachung der Patienten auf

Serotonin-Syndrom-artige Symptome wird empfohlen.

Klasseneffekte

Klasseneffekte von Granisetron, die mit anderen Formulierungen (oral und intravenös) beobachtetwurden, sind u. a.

- Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Anaphylaxie, Urtikaria

- Schlaflosigkeit

- Kopfschmerzen

- Extrapyramidale Reaktionen

- Schläfrigkeit

- Schwindel

- QT-Verlängerung

- Verstopfung

- Diarrhoe

- Erhöhte hepatische Transaminasen

- Rash

- Asthenie

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Granisetron. Im Fall einer Überdosierung soll das transdermale

Pflaster entfernt werden und eine symptomatische Behandlung erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin (5HT3)-

Antagonisten ATC-Code: A04AA02

Granisetron ist ein starkes Antiemetikum und ein hochselektiver Antagonist der 5-Hydroxytryptamin(5HT3)-Rezeptoren. Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass Granisetron gegen Übelkeit und

Erbrechen als Folge einer zytostatischen Behandlung wirksam ist. Radioliganden-Bindungsstudienhaben gezeigt, dass Granisetron nur eine vernachlässigbare Affinität für andere Rezeptortypen,einschließlich 5HT1-, 5HT2-, 5HT4- und Dopamin-D2-Bindungsstellen, besitzt.

Eine zulassungsrelevante randomisierte, double-dummy, multinationale Doppelblindstudie der Phase

III verglich die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von SANCUSO mit der von 2 mg oralem

Granisetron einmal täglich zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei insgesamt 641 Patienten,die eine mehrtägige Chemotherapie erhielten. Die Studie war dazu angelegt, die Nicht-Unterlegenheitvon SANCUSO gegenüber oralem Granisetron nachzuweisen.

Das in die Studie randomisierte Patientenkollektiv schloss 48 % Männer und 52 % Frauen im Alterzwischen 16 und 86 Jahren ein, die eine mäßig emetogene (ME) oder hoch emetogene (HE)mehrtägige Chemotherapie erhielten. 78 % der Patienten waren weißhäutig, 12 % asiatischer

Abstammung und 10 % hispanoamerikanischer/lateinamerikanischer Abstammung.

Das transdermale Pflaster mit Granisetron wurde 24 bis 48 Stunden vor der ersten Dosis der

Chemotherapie appliziert und 7 Tage lang getragen. Das orale Granisetron wurde für die Dauer derchemotherapeutischen Behandlung täglich verabreicht und zwar eine Stunde vor jeder Dosis der

Chemotherapie. Die antiemetische Wirkung wurde ab der ersten Anwendung bis einschließlich24 Stunden nach Anwendungsbeginn am letzten Behandlungstag des ME- oder HE-Chemotherapie-

Regimes beurteilt.

Die Nicht-Unterlegenheit von SANCUSO gegenüber oralem Granisetron wurde bestätigt. Im

SANCUSO-Arm wurde bei 60,2 % der Patienten eine komplette Kontrolle erzielt und im Per-

Protokoll-Kollektiv mit oralem Granisetron bei 64,8 % der Patienten (Unterschied -4,89 %; 95 %-

Konfidenzintervall -12,91 % bis +3,13 %; n=284 transdermales Pflaster, n=298 oral). Eine komplette

Kontrolle war definiert als kein Erbrechen und/oder kein Brechreiz, höchstens leichte Übelkeit undkein Bedarf für eine Notfallmedikation nach der ersten Anwendung bis einschließlich 24 Stunden nach

Anwendungsbeginn am letzten Behandlungstag der mehrtägigen Chemotherapie.

Auf Grund des länger dauernden Anstiegs der Granisetronplasmaspiegel nach der Anwendung destransdermalen Pflasters können die anfänglichen Plasmaspiegel zu Beginn der Chemotherapieniedriger sein als bei 2 mg oralem Granisetron und es kann daher ein langsamerer Wirkungseintritt zubeobachten sein. Daher ist SANCUSO für die Anwendung bei Patienten indiziert, bei denen die

Behandlung mit oralen Antiemetika durch Faktoren erschwert wird, die Schluckbeschwerdenverursachen.

Die Grafik zeigt die komplette Kontrolle nach Tagen.

In klinischen Prüfungen mit SANCUSO kam es zu keinen behandlungsbedingten Wirkungen auf die

Herzfrequenz oder den Blutdruck. Die Auswertung von seriell aufgenommenen EKGs der Patientenzeigte keine QT-Verlängerung und keine Veränderung der EKG-Morphologie. Die Wirkung von

SANCUSO auf das QTc-Intervall wurde speziell im Rahmen einer verblindeten, randomisierten,placebo- und verum-kontrollierten (Moxifloxacin) Parallelgruppen-Studie mit genauer Untersuchungdes QTc-Intervalls unter SANCUSO an 240 erwachsenen männlichen und weiblichen Patientenevaluiert. Für SANCUSO wurde keine signifikante Wirkung auf die QTc-Verlängerung beobachtet.

Eine Beurteilung der Haftung des transdermalen Pflasters bei 621 Patienten, die transdermale Pflastermit entweder Verum oder Placebo erhielten, zeigte, dass weniger als 1 % der transdermalen Pflastersich im Lauf der 7 Tage nach der Applikation ablösten.

Aus klinischen Studien liegen bisher keine Erfahrungen mit der Anwendung von SANCUSO bei

Patienten mit einer Chemotherapie von weniger als 3 aufeinander folgenden Tagen, mit mehreren

Chemotherapie-Zyklen oder mit einer hoch dosierten Chemotherapie vor einer

Stammzellentransplantation vor.

Granisetron dringt über einen passiven Diffusionsvorgang durch die intakte Haut und gelangt in densystemischen Blutkreislauf.

Nach der Applikation von SANCUSO wird Granisetron langsam resorbiert und erreicht seinemaximalen Konzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden.

Ausgehend von der gemessenen Restmenge des Wirkstoffs im transdermalen Pflaster nach dem

Entfernen werden ungefähr 65 % Granisetron abgegeben, was zu einer durchschnittlichen Tagesdosisvon 3,1 mg führt.

Bei gesunden Probanden wurde die gleichzeitige Gabe einer einmaligen intravenösen Bolusdosis von0,01 mg/kg (maximal 1 mg) Granisetron mit der Applikation eines SANCUSO transdermalen Pflastersuntersucht. 10 Minuten nach der Anwendung wurde ein anfänglicher Gipfel der Granisetron-

Plasmakonzentration erreicht, der auf die intravenöse Dosis zurückzuführen ist. Das bekanntepharmakokinetische Profil des transdermalen Pflasters über die Tragedauer (7 Tage) wurde nichtbeeinflusst.

Nach konsekutiver Applikation von zwei SANCUSO transdermalen Pflastern für jeweils 7 Tage beigesunden Probanden blieben die Granisetron-Spiegel über den Studienzeitraum erhalten. Es wurde nureine minimale Akkumulation festgestellt.

In einer Studie, die zur Untersuchung des Einflusses von Wärme auf die transdermale Abgabe von

Granisetron aus SANCUSO bei gesunden Probanden angelegt war, wurde ein Heizkissen, das eine

Durchschnittstemperatur von 42° C erreichte, für eine Dauer von täglich 4 Stunden auf dastransdermale Pflaster aufgelegt. Dieser Vorgang wurde während der Tragedauer von 5 Tagen täglichwiederholt. Während die Applikation des Heizkissens mit einer geringen und vorübergehenden

Zunahme des Wirkstoffflusses aus dem transdermalen Pflaster während des Zeitraums der äußeren

Wärmeapplikation verbunden war, konnte im Vergleich zu einer Kontrollgruppe keine

Gesamtzunahme der Granisetron-Exposition beobachtet werden.

In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden, in der SANCUSO für einen Zeitraumvon 7 Tagen angewendet wurde, betrug die mittlere Gesamtexposition (AUC0-unendlich) 416 ng h/ml(Bereich 55 - 1192 ng h/ml), wobei eine Variabilität zwischen den Teilnehmern von 89 % bestand. Diemittlere Cmax betrug 3,9 ng/ml (Bereich 0,7 - 9.5 ng/ml) mit einer Variabilität zwischen den

Teilnehmern von 77 %. Diese Variabilität ist vergleichbar mit der bekannten hohen Variabilität der

Granisetron-Pharmakokinetik nach oraler oder intravenöser Anwendung.

Granisetron wird mit einem mittleren Verteilungsvolumen von etwa 3 l/kg verteilt. Die Plasmaprotein-bindung beträgt etwa 65 %. Granisetron verteilt sich frei zwischen dem Plasma und den roten

Blutzellen.

Es wurden keine Unterschiede in den Stoffwechselprofilen von Granisetron zwischen der oralen undder transdermalen Anwendung festgestellt.

Granisetron wird vorwiegend zu 7-Hydroxygranisetron und 9’N-Desmethylgranisetronverstoffwechselt. In-vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen lassen darauf schließen, dass für die7-Hydroxylierung von Granisetron hauptsächlich das Enzym CYP1A1 verantwortlich ist, während

CYP3A4 an der 9’-Demethylierung beteiligt ist.

Die Clearance von Granisetron erfolgt vorwiegend über den Leberstoffwechsel. Nach intravenöser

Anwendung lag die mittlere Plasmaclearance von gesunden Probanden zwischen 33,4 und 75,7 l/h unddie von Patienten zwischen 14,7 und 33,6 l/h, bei großer interindividueller Variabilität. Die mittlere

Plasmahalbwertszeit von gesunden Probanden liegt bei 4- 6 Stunden, die von Patienten bei 9-12

Stunden. Nach der Applikation eines transdermalen Pflasters verlängerte sich die scheinbare

Plasmahalbwertszeit von Granisetron bei gesunden Probanden auf Grund der langsamen Resorptionvon Granisetron über die Haut auf ungefähr 36 Stunden.

In klinischen Studien mit SANCUSO zeigte sich, dass die Clearance bei Krebspatienten im Vergleichzur Clearance von gesunden Probanden ungefähr halbiert ist.

Nach intravenöser Injektion wurden von gesunden Probanden ungefähr 12 % der Dosis in 48 Stundenunverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest der Dosis wird in Form von Metaboliten ausgeschieden,49 % mit dem Urin und 34 % mit den Fäzes.

Die Wirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von SANCUSO wurden nicht näheruntersucht. In klinischen Studien mit SANCUSO wurden keine einheitlichen geschlechtsspezifischen

Wirkungen auf die Pharmakokinetik beobachtet, wobei bei beiden Geschlechtern eine großeinterindividuelle Variabilität festgestellt wurde. Ein Populations-PK-Modell bestätigte das Fehlen eines

Geschlechtseffekts in Bezug auf die Pharmakokinetik von SANCUSO.

In einer klinischen Studie wurden keine Unterschiede in der Plasma-Pharmakokinetik von SANCUSObei älteren Männern und Frauen (≥ 65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Teilnehmern (18-45 Jahre, jeeinschließlich), festgestellt.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine klinischen Studien speziell zur Untersuchung der Pharmakokinetik von SANCUSObei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen durchgeführt. In Populations-PK-Modellenwurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Nierenfunktion (gemessen anhand der

Creatininclearance) und der Clearance von Granisetron festgestellt. Bei Patienten mit Nieren- oder

Leberinsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Granisetron nach einer einmaligen intravenösen

Dosis von 40 µg/kg Granisetronhydrochlorid ermittelt.

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz auf Grund einer neoplastischen Leberbeteiligung war die

Gesamtplasma-Clearance im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion etwa halbiert. In

Anbetracht der großen Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Granisetron und der guten

Verträglichkeit, die weit über die empfohlene Dosis hinausreicht, ist eine Dosisanpassung bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht notwendig.

Bei Krebspatienten wurde keine Korrelation zwischen der Creatininclearance und der Gesamtclearancefestgestellt, was darauf hindeutet, dass die eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Granisetron hat.

Körpermassenindex (BMI)

In einer klinischen Studie zur Bewertung der Granisetronexposition durch SANCUSO bei Patientenmit unterschiedlichen Körperfettanteilen, in welcher der BMI als Surrogatmaß für das Körperfettherangezogen wurde, waren keine Unterschiede in Bezug auf die Plasmapharmakokinetik von

SANCUSO bei Männern und Frauen mit einem niedrigen BMI [<19,5 kg/m2 (Männer), <18,5 kg/m2(Frauen)] und einem hohen BMI (30,0 bis 39,9 kg/m2 je einschließlich) im Vergleich zu einer

Kontrollgruppe (BMI 20,0 bis 24,9 kg/m2 je einschließlich) festzustellen.

Bisher liegen nur begrenzte Daten bei Patienten < 18 Jahren vor. Es wurden keine klinischen Studienzur Untersuchung der Pharmakokinetik von SANCUSO bei Kindern < 13 Jahren durchgeführt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstudien zeigten bei Anwendung derempfohlenen Dosis keine spezielle Gefahr für den Menschen. Bei Anwendung von höheren Dosenüber einen längeren Zeitraum kann ein Karzinogenitätsrisiko allerdings nicht ausgeschlossen werden,aber in Anbetracht der kurzen Anwendungsdauer, die für das transdermale System empfohlen wird, istkein karzinogenes Risiko für den Menschen zu erwarten.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität. Diese Studien ergaben keine Hinweise auf eine

Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus durch Granisetron.

Die Fertilität bei Ratten war nach der Behandlung mit Granisetron nicht beeinträchtigt.

Bei In-vivo-Tests an Meerschweinchen zeigten die SANCUSO transdermalen Pflaster kein Potenzialfür Photoirritation oder Photosensibilität. Bei In-vitro-Untersuchungen an einer Fibroblastenzelllinieder Maus erwies sich Granisetron als nicht phototoxisch.

Bei der In-vitro-Untersuchung an einer CHO-Zelllinie (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) aufpotenzielle Photogenotoxizität erhöhte Granisetron den prozentualen Anteil von Zellen mit

Chromosomenschäden nach Photoirradiation. Da die klinische Relevanz dieses Ergebnisses nicht ganzgeklärt ist, sollten die Patienten daher angewiesen werden, die Applikationsstelle des transdermalen

Pflasters zu bedecken, wenn während der Tragedauer und für 10 Tage nach dem Abnehmen des

Pflasters die Möglichkeit einer Exposition gegenüber Sonnenlicht besteht (siehe Abschnitt 4.4). Bei der

Untersuchung des Hautsensibilisierungspotenzials an Meerschweinchen zeigte SANCUSO eingeringes Potenzial für Reizungen.

Eine Studie an klonierten humanen kardialen Ionenkanälen hat gezeigt, dass Granisetron das Potenzialzur Beeinflussung der kardialen Erregungsrückbildung durch die Blockade der hERG-Kaliumkanälebesitzt. Es wurde gezeigt, dass Granisetron sowohl die Natrium- als auch die Kaliumkanäle blockiert.

Dies könnte potenziell sowohl die kardiale Depolarisation als auch die Repolarisation und damit auchdie PR-, QRS- und QT-Intervalle beeinflussen. Diese Daten tragen zur Klärung der Mechanismen bei,über die einige der EKG-Veränderungen (insbesondere QT- und QRS-Verlängerungen) ablaufen, diemit dieser Arzneimittelklasse verbunden sind. In klinischen Studien mit SANCUSO, darunter einer

QT-Studie an 240 gesunden Probanden, wurden jedoch keine klinisch relevanten Wirkungen auf das

EKG beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Deckfolie

Polyester

Matrix-Schicht

Acrylat-Vinylacetat-Copolymer

Abziehfolie

Polyester, siliconisiert

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Jedes transdermale Pflaster ist in einem heißversiegelten Beutel aus polyesterbeschichtetem

Papier/Aluminium/LLDPE verpackt.

Jeder Umkarton enthält 1 transdermales Pflaster.

Das transdermale Pflaster enthält nach der Anwendung noch eine Restmenge an Wirkstoff. Nach dem

Entfernen sollte das benutzte transdermale Pflaster mit der Klebefläche nach innen fest zur Hälftezusammengefaltet und dann für Kinder unzugänglich entsorgt werden.

Grünenthal GmbH

Zieglerstraße 652078 Aachen

Deutschland

EU/1/12/766/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. April 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 9. Januar 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.