RYSTIGGO 140mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Rystiggo 140 mg/ml Injektionslösung

Jeder ml Injektionslösung enthält 140 mg Rozanolixizumab.

Eine 2-ml-Durchstechflasche enthält 280 mg Rozanolixizumab.

Eine 3-ml-Durchstechflasche enthält 420 mg Rozanolixizumab.

Eine 4-ml-Durchstechflasche enthält 560 mg Rozanolixizumab.

Eine 6-ml-Durchstechflasche enthält 840 mg Rozanolixizumab.

Rozanolixizumab ist ein rekombinanter, humanisierter gegen den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn)gerichteter monoklonaler Immunglobulin-G4P(IgG4P)-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-

Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.

Jeder ml Injektionslösung enthält 29 mg Prolin, siehe Abschnitt 4.4.

Jeder ml Injektionslösung enthält 0,3 mg Polysorbat 80, siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Farblose bis schwach bräunlich-gelbe, klare bis leicht opalisierende Lösung, pH-Wert 5,6.

Rystiggo hat eine Osmolalität von 309 bis 371 mosmol/kg.

Rystiggo wird angewendet als Zusatzbehandlung zur Standardtherapie von generalisierter Myastheniagravis (gMG) bei erwachsenen Patienten, die Antikörper-positiv bezüglich Anti-AChR(Acetylcholin-

Rezeptor)- oder Anti-MuSK(Muskelspezifische Tyrosinkinase) sind.

Die Behandlung sollte von medizinischen Fachkräften eingeleitet und überwacht werden, die in der

Behandlung von Patienten mit neuromuskulären oder neuroinflammatorischen Erkrankungen erfahrensind.

Ein Behandlungszyklus besteht aus 1 Dosis pro Woche über einen Zeitraum von 6 Wochen.

Die folgende Tabelle zeigt die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis von Rozanolixizumab in

Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten. Je nachdem, welche Größen der Durchstechflaschenverfügbar sind, könnten für die Verabreichung des entsprechenden Volumens eine oder mehrere

Durchstechflaschen erforderlich sein.

Körpergewicht ≥ 35 bis <50 kg ≥ 50 bis < 70 kg ≥ 70 bis< 100 kg ≥ 100 kg

Wöchentliche Dosis (mg) 280 mg 420 mg 560 mg 840 mg

Wöchentliche Dosis (ml) 2 ml* 3 ml* 4 ml* 6 ml*

*Ein (1) ml Injektionslösung enthält 140 mg Rozanolixizumab. Jede Durchstechflasche enthält ein Übervolumen zum

Vorfüllen der Infusionsleitung, siehe Abschnitt 'Gebrauchsanweisung“ in der Packungsbeilage.

Nachfolgende Behandlungszyklen müssen entsprechend der klinischen Beurteilung verabreichtwerden. Die Häufigkeit der Behandlungszyklen kann von Patient zu Patient variieren. Im klinischen

Entwicklungsprogramm hatten die meisten Patienten behandlungsfreie Intervalle von 4-13 Wochenzwischen den Zyklen. Von Zyklus zu Zyklus hatten etwa 10 % der Patienten ein behandlungsfreies

Intervall von weniger als 4 Wochen.

Wenn eine geplante Infusion versäumt wird, kann Rozanolixizumab bis zu 4 Tage nach dem geplanten

Zeitpunkt verabreicht werden. Danach soll das ursprüngliche Dosierungsschema wieder aufgenommenwerden, bis der Behandlungszyklus abgeschlossen ist.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR > 45 ml/min/1,73 m2)liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor. Für Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Eine Dosisanpassung wird nicht als notwendigerachtet, da die Pharmakokinetik von Rozanolixizumab durch eine Nierenfunktionsstörungwahrscheinlich nicht beeinflusst wird (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Eine Dosisanpassung wird nicht alsnotwendig erachtet, da die Pharmakokinetik von Rozanolixizumab durch eine Leberfunktionsstörungwahrscheinlich nicht beeinflusst wird (siehe Abschnitt 5.2).

Sicherheit und Wirksamkeit von Rozanolixizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sindnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zur subkutanen Anwendung.

Es wird empfohlen, Rozanolixizumab subkutan vorzugsweise in den unteren rechten oder linken Teildes Bauches, unterhalb des Bauchnabels, zu verabreichen. Infusionen dürfen nicht in Bereicheverabreicht werden, in denen die Haut empfindlich, erythematös oder verhärtet ist.

Während der Anwendung im ersten Behandlungszyklus und der Anwendung der ersten Dosis deszweiten Behandlungszyklus von Rozanolixizumab muss eine angemessene Behandlung für Injektions-und Überempfindlichkeitsreaktionen unmittelbar verfügbar sein (siehe Abschnitt 4.4).

Für Anweisungen zu den Materialanforderungen für die Anwendung, siehe im Folgenden und

Abschnitt 6.6.

Vor der Anwendung von Rozanolixizumab muss die Gebrauchsanweisung sorgfältig gelesen werden,siehe Abschnitt 6.6.

Rystiggo kann angewendet werden:

* über eine Infusionspumpe (auch bekannt als Spritzenpumpe) oder

* durch manuelle Infusion mit einer Spritze.

Nachdem eine ordnungsgemäße Schulung zur Anwendung subkutaner Infusionen durch einemedizinische Fachkraft durchgeführt wurde, kann Rystiggo unter Beachtung der Gebrauchsanweisungselbst oder von einer Betreuungsperson angewendet werden.

Infusion mit einer Pumpe

Es müssen Infusionspumpen, Spritzen und Infusionssets verwendet werden, die für die subkutane

Anwendung von Arzneimitteln geeignet sind (siehe Abschnitt 6.6).

Wenn keine programmierbare Pumpe zum Einsatz kommt, muss das Volumen in der Spritze vor der

Anwendung an die verordnete Dosis angepasst werden.

Es wird empfohlen, Pumpen zu verwenden, bei denen das verabreichte Volumen voreingestellt werdenkann, da jede Durchstechflasche Übervolumen für das Vorfüllen der Infusionsleitung enthält.

Die Verabreichung von Rozanolixizumab mit einer Infusionspumpe erfolgt mit einer konstanten

Flussrate von bis zu 20 ml/h.

Infusion mittels manueller Verabreichung mit einer Spritze

Es müssen Spritzen und Infusionssets verwendet werden, die für die subkutane Anwendung von

Arzneimitteln geeignet sind.

Das Volumen in der Spritze muss vor der Verabreichung an die verordnete Dosis angepasst werden.

Die Verabreichung von Rozanolixizumab mithilfe einer Spritze soll mit einer Flussrate erfolgen, diefür den Patienten angenehm ist. In klinischen Studien variierten die Infusionszeiten mittels manueller

Verabreichung zwischen 1 und 30 Minuten, wobei die mediane Infusionsdauer bei 5 Minuten pro

Patient lag. Diese Bandbreite der Infusionszeiten kann bei der Schulung des Patienten oder der

Betreuungsperson als Orientierungshilfe dienen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Myasthene Krise

Die Behandlung von Patienten mit drohender oder manifester myasthener Krise mit Rozanolixizumabwurde nicht untersucht. Die Reihenfolge der Einleitung von etablierten Therapien für MG-Krisen undvon Rozanolixizumab, sowie deren mögliche Wechselwirkungen, sind zu erwägen (siehe

Abschnitt 4.5).

Aseptische Meningitis

Über aseptische Meningitis (arzneimittelinduzierte aseptische Meningitis) wurde nach Behandlung mit

Rozanolixizumab berichtet. Treten Symptome auf, die auf eine aseptische Meningitis hindeuten(Kopfschmerzen, Fieber, Nackensteifheit, Übelkeit, Erbrechen), müssen Diagnosestellung und

Behandlung gemäß Versorgungsstandard erfolgen.

Da Rozanolixizumab eine vorübergehende Reduktion der IgG-Spiegel verursacht, kann das

Infektionsrisiko ansteigen (siehe Abschnitt 5.1). Infektionen der oberen Atemwege und Herpes-simplex-Infektionen wurden bei Rozanolixizumab in höherer Dosierung beobachtet. Insgesamtwurden in Phase-III-Studien bei gMG bei 45,2 % aller mit Rozanolixizumab behandelten Patienten

Infektionen gemeldet. Es wurde kein Anstieg der Infektionshäufigkeit von Zyklus zu Zyklusbeobachtet. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 4,3 % der Patienten gemeldet.

Bei Patienten mit einer klinisch bedeutsamen aktiven Infektion soll die Behandlung mit

Rozanolixizumab nicht eingeleitet werden, bis die Infektion abgeklungen ist oder angemessenbehandelt wird. Während der Behandlung mit Rozanolixizumab sollen klinische Anzeichen und

Symptome von Infektionen überwacht werden. Wenn eine klinisch bedeutsame aktive Infektionauftritt, soll in Betracht gezogen werden, die Behandlung mit Rozanolixizumab auszusetzen, bis die

Infektion abgeklungen ist.

Infusionsreaktionen wie Ausschlag oder Angioödem können auftreten (siehe Abschnitt 4.8). In derklinischen Prüfung waren diese leicht bis mittelschwer. Die Patienten müssen während der

Behandlung mit Rozanolixizumab und noch 15 Minuten nach Abschluss der Anwendung auf klinische

Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden. Wenn eine

Überempfindlichkeitsreaktion während der Anwendung des Arzneimittels auftritt (siehe

Abschnitt 4.8), muss die Rozanolixizumab-Infusion abgebrochen werden und bei Bedarf sindgeeignete Maßnahmen einzuleiten. Nach dem Abklingen kann die Anwendung wieder aufgenommenwerden.

Die Immunisierung mit Impfstoffen während der Rozanolixizumab-Therapie wurde nicht untersucht.

Die Sicherheit der Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen unddie Reaktion auf die Immunisierung mit Impfstoffen sind nicht bekannt. Alle Impfstoffe sollen gemäßden Impfrichtlinien und mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung verabreicht werden.

Während der Behandlung wird eine Impfung der Patienten mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten

Lebendimpfstoffen nicht empfohlen. Bei allen anderen Impfstoffen sollen sie mindestens 2 Wochennach der letzten Infusion eines Behandlungszyklus und 4 Wochen vor Beginn des nächsten Zykluserfolgen.

In den gepoolten zyklischen Behandlungsdaten aus dem Phase-III-Programm entwickelten nach1 Behandlungszyklus mit 6 wöchentlichen Rozanolixizumab-Dosen 27,1 % (42/155) der Patienten

Antikörper gegen den Wirkstoff (Anti-Wirkstoff-Antikörper, antidrug antibodies) und 10,3 %(16/155) Antikörper, die als neutralisierend klassifiziert wurden. Bei Wiederaufnahme der Therapiestieg der Anteil der Patienten, die Antikörper gegen den Wirkstoff bzw. neutralisierende Antikörperentwickelten, nach 5 Behandlungszyklen auf 65 % (13/20) bzw. 50 % (10/20) an. Die Entwicklungneutralisierender Antikörper war mit einer Abnahme der Gesamtplasmaexposition von

Rozanolixizumab um 24 % verbunden. Die Immunogenität hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die

Wirksamkeit und Sicherheit, (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Dieses Arzneimittel enthält 29 mg Prolin pro ml.

Bei Patienten, die an einer Hyperprolinämie leiden, sollte die Prolinbelastung minimiert werden.

Anwendung bei Patienten mit Hyperprolinämie nur, wenn unbedingt erforderlich (z. B. falls keine

Alternative vorhanden).

Dieses Arzneimittel enthält 0,3 mg Polysorbat 80 pro ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Da Rozanolixizumab in den FcRn-Recycling-Mechanismus von Immunglobulin G (IgG) eingreift,wird erwartet, dass die Serumkonzentrationen von IgG-basierten Arzneimitteln (z. B. monoklonalen

Antikörpern und intravenösem Immunglobulin [IVIg]) und Fc-Peptid-Fusionsproteinen verringertwerden, wenn diese gleichzeitig oder innerhalb von 2 Wochen nach der Anwendung von

Rozanolixizumab angewendet werden. Es wird empfohlen, diese Behandlungen 2 Wochen nach der

Anwendung von Rozanolixizumab einzuleiten und bei gleichzeitiger Anwendung auf eineabgeschwächte Wirksamkeit dieser Arzneimittel zu überwachen.

Die Behandlung mit i.v. (intravenös) oder s.c. (subkutan) verabreichten Immunglobulinen,

PLEX/Plasmapherese oder Immunadsorption kann die zirkulierenden Konzentrationen von

Rozanolixizumab senken.

Die Impfung während der Behandlung mit Rozanolixizumab wurde nicht untersucht und das

Ansprechen auf einen Impfstoff ist unbekannt. Da Rozanolixizumab eine Reduktion der IgG-Spiegelverursacht, wird eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen oder Lebendimpfstoffen währendder Behandlung mit Rozanolixizumab nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Rozanolixizumab bei

Schwangeren vor. In Tierstudien wiesen Nachkommen von behandelten Muttertieren bei der Geburtsehr niedrige IgG-Spiegel auf, wie bei dem pharmakologischen Wirkmechanismus von

Rozanolixizumab zu erwarten ist (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien ergaben jedochkeine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf

Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Die

Behandlung von schwangeren Frauen mit Rozanolixizumab soll nur in Betracht gezogen werden,wenn der klinische Nutzen die Risiken überwiegt.

Da erwartet wird, dass Rozanolixizumab die mütterlichen Antikörperspiegel senkt und auch die

Übertragung von mütterlichen Antikörpern auf den Fötus hemmt, wird mit einer Verringerung des

Nestschutzes beim Neugeborenen gerechnet. Daher sollen Risiken und Nutzen der Anwendung von

Lebendimpfstoffen/attenuierten Lebendimpfstoffen an Säuglingen, die in utero Rozanolixizumabausgesetzt waren, abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4, Unterabschnitt 'Impfung“).

Es ist nicht bekannt, ob Rozanolixizumab in die Muttermilch übergeht. Da maternales IgGbekanntermaßen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergeht, was bald daraufnur noch in geringen Konzentrationen geschieht, kann ein Risiko für gestillte Säuglinge währenddieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Danach könnte die Anwendung von

Rozanolixizumab während der Stillzeit nur in Betracht gezogen werden, wenn der klinische Nutzendie Risiken überwiegt.

Die Wirkung von Rozanolixizumab auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt. Tierexperimentelle

Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

Rozanolixizumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (48,4 %), Diarrhö (25,0 %)und Fieber (12,5 %).

Nebenwirkungen aus den klinischen Studien bei gMG sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse(SOC) gemäß MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder SOC sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeitgeordnet, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst genannt werden.

Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Sehr selten (< 1/10 000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse gemäß Nebenwirkungen Häufigkeitskategorie

MedDRA

Infektionen und parasitäre Infektionen der oberen Häufig

Erkrankungen Atemwege1

Erkrankungen des Kopfschmerzen2 Sehr häufig

Nervensystems Aseptische Meningitis* Nicht bekannt

Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag3 Häufig

Unterhautgewebes Angioödem4 Häufig

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Häufig

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Fieber Sehr häufig

Beschwerden am Reaktionen an der Häufig

Verabreichungsort Injektionsstelle51 Einschließlich Fälle von Nasopharyngitis2 Einschließlich Kopfschmerzen und Migräne3 Umfasst Ausschlag, Ausschlag papulös und Ausschlag erythematös4 Umfasst geschwollene Zunge5 Umfasst Ausschlag an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle, Erythem, Entzündung, Beschwerden,

Erythem und Schmerzen an der Infusionsstelle

*Aus Spontanmeldungen nach der Markteinführung

In MG0003 waren Kopfschmerzen die häufigste Nebenwirkung, die bei 31 (48,4 %) der mit

Rozanolixizumab behandelten Patienten und bei 13 (19,4 %) Patienten unter Placebo berichtet wurde.

Kopfschmerzen traten am häufigsten nach der ersten Infusion von Rozanolixizumab und innerhalb von1 bis 4 Tagen nach der Infusion auf. Mit Ausnahme von 1 (1,6 %) schwerem Kopfschmerz waren alle

Kopfschmerzen entweder leicht (28,1 % [n = 18]) oder mittelschwer (18,8 % [n = 12]) und die

Inzidenz stieg bei wiederholter zyklischer Behandlung nicht an.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Daten zu Symptomen im Zusammenhang mit einer Überdosierung vor. Eine einzelnesubkutane Dosis von bis zu 20 mg/kg (2 162 mg) und wöchentliche subkutane Dosen von ≈ 10 mg/kg(1 120 mg) für bis zu 52 Wochen wurden gemäß Prüfplan in klinischen Studien ohne dosislimitierende

Toxizität verabreicht.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen zuüberwachen, und es sollen umgehend geeignete unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L04AG16

Rozanolixizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Serum-IgG-

Konzentration senkt, indem er die Bindung von IgG an FcRn hemmt. FcRn ist ein Rezeptor, der unterphysiologischen Bedingungen IgG vor intrazellulärem Abbau schützt und IgG zurück an die

Zelloberfläche recycelt.

Durch denselben Mechanismus der Hemmung senkt Rozanolixizumab die Konzentration pathogener

IgG-Autoantikörper, die mit gMG assoziiert sind. Klinische Daten zu Rozanolixizumab ergaben keineklinisch relevanten Auswirkungen auf die Spiegel von Albumin, welches an einer anderen Stelle an

FcRn bindet.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an gMG-Patienten führte die wöchentlichesubkutane Anwendung von Rozanolixizumab in der empfohlenen Dosis (siehe Abschnitt 4.2) zu einerschnellen und anhaltenden Reduktion der Gesamt-IgG-Serumkonzentrationen mit einer signifikanten

Senkung des IgG um 45 % gegenüber Baseline innerhalb von 1 Woche und einer maximalen

Abnahme um 73 % nach etwa 3 Wochen. Nach Beendigung der Anwendung erreichten die IgG-

Konzentrationen innerhalb von etwa 8 Wochen wieder Baseline. Vergleichbare Veränderungenwurden in den nachfolgenden Zyklen der Studie beobachtet.

Die Reduktion des Gesamt-IgG durch Rozanolixizumab bei Patienten, die neutralisierende Antikörperaufwiesen, unterschied sich nicht von jener bei Patienten, die Anti-Wirkstoff-Antikörper-negativwaren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rozanolixizumab wurden bei Patienten mit gMG in der Phase-

III-Pivotstudie MG0003 untersucht. Die langfristige Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von

Rozanolixizumab wurden in 2 offenen Verlängerungsstudien (OLE [open-label extension]) der

Phase III beurteilt, wobei Rozanolixizumab in 1 OLE (MG0007) in 6-wöchigen Behandlungszyklenauf Basis der klinischen Bedürfnisse verabreicht wurde.

Studie MG0003

Studie MG0003 untersuchte 200 Patienten bis zu 18 Wochen. Die Patienten wurden randomisiert aufden Erhalt gewichtsspezifischer Dosen von Rozanolixizumab von etwa (≈) 7 mg/kg (entsprechend derempfohlenen Dosis; siehe Abschnitt 4.2) oder höherer Dosierung beziehungsweise auf Placebo. Die

Behandlung bestand aus 1 Dosis pro Woche über einen Zeitraum von 6 Wochen, gefolgt von einem 8-wöchigen Beobachtungszeitraum.

In dieser Studie mussten die Patienten beim Screening die folgenden Hauptkriterien erfüllen:

* mindestens 18 Jahre alt, Körpergewicht von mindestens 35 kg

* diagnostizierte gMG und Autoantikörper gegen AChR oder MuSK

* Klasse II bis IVa gemäß Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)

* MG-ADL-Score (-Activities of Daily Living-, ein vom Patienten berichtetes Ergebnis [patient-reported outcome, PRO] Maß bezüglich der täglichen Aktivitäten) von mindestens 3 (mit≥ 3 Punkten von Symptomen, die nicht die Augen betreffen)

* QMG(Quantitativer-Myasthenia-Gravis)-Score von mindestens 11

* bei Erhalt einer gMG-Therapie, Stabilität dieser Therapie vor Ausgangswert (Baseline) undfür die Dauer der Studie (außer Cholinesterase-Inhibitoren)

* eine zusätzliche Behandlung wie IVIg und/oder PLEX kommt in Betracht

Patienten wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn sie Folgendes hatten:

* einen IgG-Gesamtspiegel im Serum von ≤ 5,5 g/l oder eine absolute Neutrophilenzahl< 1 500 Zellen/mm3

* eine klinisch relevante aktive Infektion oder schwere Infektionen, mykobakterielle

Infektionen, Hepatitis-B-, Hepatitis-C-, HIV-Infektionen

* Therapie mit PLEX, IVIg 1 Monat vor Baseline und mit monoklonalen Antikörpern 3 bis6 Monate vor Baseline

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des MG-ADL-Scores von Baseline bis Tag 43. Diesekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten eine Veränderung des MGC-Scores (Myasthenia-

Gravis-zusammengesetzter(Composite)-Score) und des QMG-Scores von Baseline bis Tag 43. Als

Ansprechen in dieser Studie wurde eine Verbesserung der MG-ADL um mindestens 2,0 Punkte am

Tag 43 gegenüber Baseline des Behandlungszyklus definiert.

Im Allgemeinen waren die demografischen Daten der Patienten und die Krankheitsmerkmale bei

Baseline über die Behandlungsgruppen hinweg ausgewogen. Die Mehrheit der Patienten war weiblich(60,5 %), unter 65 Jahre alt (75,5 %), kaukasischer (68,0 %) oder asiatischer Abstammung (10,5 %)und stellte sich mit gMG-MGFA-Klasse II oder III vor (96,0 %). Das mediane Alter bei MG-Diagnosewar 44,0 Jahre und die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 5,8 Jahre. In der Placebogruppe war der

Anteil der männlichen Patienten geringer (29,9 %) als in der Gruppe mit Rozanolixizumab mit einer

Dosis von ≈7 mg/kg (40,9 %). Die Autoantikörperverteilung bei den MG0003-Patienten war 10,5 %

Anti-MuSK-positiv und 89,5 % Anti-AChR-positiv. Insgesamt wurden 95,5 % der Patienten bei

Baseline mit mindestens einem MG-Medikament behandelt, das sie während der Studie weitererhielten, wobei 85,5 % Acetylcholinesterase-Hemmer, 64,0 % Kortikosteroide, 50,0 %

Immunsuppressiva und 35,5 % Kortikosteroide und Immunsuppressiva in stabilen Dosen erhielten.

In der Rozanolixizumab- und der Placebogruppe lag der mediane MG-ADL-Gesamt-Score bei 8,0 undder mediane QMG-Gesamt-Score bei 15,0.

Die Ergebnisse für primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte sind nachfolgend in Tabelle 2zusammengefasst. Insgesamt erfüllten 71,9 % der Patienten in der Rozanolixizumab- bzw. 31,3 % inder Placebogruppe die MG-ADL-Responder-Kriterien.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse - Veränderung von Baseline bis Tag 43

Placebo Rozanolixizumab(N = 67) ≈ 7 mg/kg(N = 66)

MG-ADL

Durchschnitt Baseline 8,4 8,4

Veränderung gegenüber -0,784 (0,488) -3,370 (0,486)

Baseline

LS-Mittelwert (SF)

Unterschied zu Placebo -2,58695-%-KI für -4,091; -1,249

Unterschiedp-Wert für Unterschied < 0,001

MGC

Durchschnitt Baseline 15,6 15,9

Veränderung gegenüber -2,029 (0,917) -5,930 (0,916)

Baseline

LS-Mittelwert (SF)

Unterschied zu Placebo -3,90195-%-KI für -6,634; -1,245

Unterschiedp-Wert für Unterschied < 0,001

QMG

Durchschnitt Baseline 15,8 15,4

Veränderung gegenüber -1,915 (0,682) -5,398 (0,679)

Baseline

LS-Mittelwert (SF)

Unterschied zu Placebo -3,48395%-KI für -5,614; -1,584

Unterschiedp-Wert für Unterschied < 0,001≈ = ungefähre Dosis; KI = Konfidenzintervall; N = Gesamtzahl der Patienten in der Behandlungsgruppe; LS = kleinste-

Quadrate- (least square); SF = Standardfehler; MG-ADL = MG-Aktivitäten des täglichen Lebens; MGC = Myasthenia

Gravis zusammengesetzter (Composite) Score; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; MG = Myasthenia gravis.

Bei den MuSK+-Patienten, die Rozanolixizumab ≈7 mg/kg erhielten und für die an Tag 43 Daten zur

Verfügung standen (n = 5), stimmten die Ergebnisse mit denen der Gesamtgruppe überein.

Keine mit Rozanolixizumab behandelten Patienten und 3 mit Placebo behandelte Patienten erhieltenwährend des Behandlungszeitraums eine Rettungs-(Rescue-)Therapie. Im Verlauf des

Beobachtungszeitraums erhielt ein Patient unter den mit ≈ 7 mg/kg behandelten Patienten eine Rescue-

Therapie und 19 Patienten wechselten frühzeitig zu einer offenen Verlängerungsstudie, um eine

Behandlung mit Rozanolixizumab zu erhalten.

In der OLE-Studie MG0007 wurde nach der Verabreichung weiterer Zyklen von Rozanolixizumabeine konsistente klinische Verbesserung beobachtet.

Dosisgruppe: RLZ~7mg/kg

Tag

Zyklus 1 Zyklus 2 Zyklus 3 Zyklus 4 Zyklus 5 Zyklus 6

Zyklus 7 Zyklus 8 Zyklus 9 Zyklus 10 Zyklus 11

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rystiggo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der Myasthenia gravis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Nach subkutaner Anwendung von Rozanolixizumab werden nach etwa 2 Tagen

Spitzenplasmakonzentrationen erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Rozanolixizumab nachsubkutaner Anwendung betrug etwa 70 %, geschätzt anhand einer populationspharmakokinetischen

Analyse.

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Rozanolixizumab beträgt ungefähr 7 l, geschätzt durchpopulationspharmakokinetische Analyse.

Man geht davon aus, dass Rozanolixizumab über katabole Stoffwechselwege, ähnlich wie endogenes

IgG, zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Durchschnittliche Veränderung des MG-ADL-Gesamt-Scoresgegenüber Baseline

Die scheinbare lineare Clearance für den freien Wirkstoff beträgt ca. 0,9 l/Tag. Die Halbwertszeit von

Rozanolixizumab ist konzentrationsabhängig und kann nicht berechnet werden. Die Rozanolixizumab-

Plasmakonzentrationen sind innerhalb einer Woche nach der Dosisgabe nicht nachweisbar.

Rozanolixizumab zeigte eine nichtlineare Pharmakokinetik, die typisch für einen monoklonalen

Antikörper ist, der eine zielvermittelte Disposition durchläuft. Im Steady-State wurden die maximalen

Plasmakonzentrationen bzw. die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under theconcentration time curve, AUC) bei gewichtsspezifischen Dosen von ≈ 10 mg/kg als 3-fach bzw. 4-fach höher vorhergesagt als bei ≈ 7 mg/kg.

Alter, Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch signifikanten Auswirkungen von

Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Rozanolixizumab.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungdurchgeführt. Es wird jedoch nicht erwartet, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung die

Pharmakokinetik von Rozanolixizumab beeinflusst. Basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse hatte die Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate [estimated glomerular filtration rate, eGFR] 38-161 ml/min/1,73 m2) oder die

Biochemie- und Funktionstests der Leber (Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase[AST], alkalische Phosphatase und Bilirubin) keine klinisch signifikante Wirkung auf die scheinbarelineare Clearance von Rozanolixizumab.

Die Entwicklung neutralisierender Antikörper war mit einer Abnahme der Gesamtplasmaexpositionvon Rozanolixizumab um 24 % verbunden. Die Immunogenität hatte keinen Einfluss auf die

Wirksamkeit und Sicherheit (siehe Abschnitt 4.4).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschließlichsicherheitspharmakologischer und Fertilitätsendpunkte) und zur Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Die Anwendung an Javaneraffen und Rhesusaffen führte zu der erwarteten Verringerungdes IgG. Eine Impfung während der Behandlungsphase führte zu normalen IgM-Spiegeln und einergeringen IgG-Antwort aufgrund eines beschleunigten IgG-Abbaus. Eine Auffrischungsimpfung nachder Rozanolixizumab-Clearance führte jedoch zu einer normalen IgM- und IgG-Antwort.

Das mutagene Potenzial von Rozanolixizumab wurde nicht untersucht; es ist jedoch nicht zu erwarten,dass monoklonale Antikörper die DNA oder Chromosomen verändern.

Mit Rozanolixizumab wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

In der 26-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden keine behandlungsbedingten

Veränderungen der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane oder der männlichen undweiblichen Fertilitätsparameter geschlechtsreifer Tiere festgestellt.

Rozanolixizumab hatte keine Auswirkungen auf die embryofetale und postnatale Entwicklung.

Nachkommen von behandelten Muttertieren wiesen bei der Geburt sehr niedrige IgG-Spiegel auf, wieaufgrund der Pharmakologie zu erwarten ist. Der IgG-Spiegel erreichte innerhalb von 60 Tagen wieder

Kontrollwerte oder höher. Es gab keine Auswirkungen auf die Anzahl der Immunzellen, dielymphatische Organarchitektur und die Immunfunktion der Jungtiere von behandelten Müttern in der

Beurteilung mittels TDAR(T-Zell-abhängige Antikörperantwort-, T-cell Dependent Antibody

Response)-Assay.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Prolin

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln zur Infusion gemischt werden.

3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für einen Zeitraum von 19 Stundenbei 25 °C belegt. Aus mikrobiologischer Sicht soll das Arzneimittel sofort verwendet werden, es seidenn, die Vorbereitungsmethode schließt die Risiken einer mikrobiologischen Verunreinigung aus.

Wird das Arzneimittel nicht sofort verwendet, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen nach dem

Anbruch in der Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Stopfen (Gummi), verschlossen mit einer Bördelung undeiner Flip-off-Kappe. Die Packungsgröße umfasst 1 Durchstechflasche.

Jede Durchstechflasche für den einmaligen Gebrauch enthält 2 ml, 3 ml, 4 ml oder 6 ml

Injektionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Durchstechflaschen in den Verkehr gebracht.

Materialanforderungen

Rozanolixizumab-Injektionslösung kann mit Polypropylen-Spritzen sowie Infusionssets verabreichtwerden, die Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyethylen niedriger Dichte (low densitypolyethylene, LDPE), Polyester, Polyvinylchlorid (PVC ohne DEHP), Polycarbonat (PC), fluoriertes

Ethylenpolypropylen (FEP), Urethan/Acrylat, Polyurethan, Methylmethacrylat-Acrylnitril-Butadien-

Styrol (MABS), Silikon oder Cyclohexanon enthalten. Zur Anwendung dürfen keine Geräteverwendet werden, die laut Kennzeichnung Di(2-ethylhexyl)-Phthalat (DEHP) enthalten.

Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes

Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Gebrauchsanweisung

Vor der Anwendung von Rystiggo muss die Gebrauchsanweisung sorgfältig gelesen werden (weitere

Einzelheiten siehe Gebrauchsanweisung in der Packungsbeilage):

Allgemeine Anweisungen für die Infusion mithilfe einer Pumpe oder als manuelle Infusion

* Die Durchstechflaschen Raumtemperatur annehmen lassen. Dies kann mindestens 30 Minutenund bis zu 120 Minuten dauern. Es dürfen keine Geräte zum Erwärmen verwendet werden.

* Jede Durchstechflasche muss vor der Verwendung geprüft werden:- Verfalldatum: nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwenden.- Farbe: Die Lösung muss farblos bis schwach bräunlich-gelb, klar bis leicht opalisierendsein. Die Durchstechflasche darf nicht verwendet werden, wenn die Flüssigkeit trüb aussieht,

Fremdpartikel enthält oder die Farbe sich verändert hat.

- Kappe: Nicht verwenden, wenn die Schutzkappe der Durchstechflasche fehlt oder defekt ist.

* Alle Utensilien für die Infusion bereitlegen. Neben der/den Durchstechflasche(n) gehörendazu die folgenden Utensilien, die nicht mitgeliefert werden: Spritze (5-10 ml, abhängig vonder verordneten Dosis), Spritzennadel(n), Transfernadel oder Durchstechflaschen-Adapter mit

Belüftung, Alkoholtupfer, Infusionsset, Schale oder Papiertuch, Klebebinde oder transparentes

Verbandpflaster, (gegebenenfalls) Infusionspumpe und Nadelabwurfbehälter.

* Um mögliche Unterbrechungen bei der Anwendung von Rystiggo zu vermeiden, sollen diefolgenden Kriterien beachtet werden:

o Für den Verabreichungsschlauch wird eine Länge von 61 cm oder weniger empfohlen.

Es soll ein Infusionsset mit einem Kanülendurchmesser von 26 Gauge oder einemgrößeren Durchmesser verwendet werden.

* Bei der Vorbereitung und Anwendung dieses Produkts sind aseptische Technikenanzuwenden.

* Zur Befüllung der Spritze Transfernadeln mit einem Durchmesser von 18 Gauge oder einemgrößeren Durchmesser nutzen.

* Der gesamte Inhalt der Durchstechflasche wird in die Spritze übertragen. Eine kleine Mengeverbleibt in der Durchstechflasche und muss entsorgt werden.

* Bei mehreren Durchstechflaschen muss jeweils eine frische Nadel verwendet werden. Dievorherigen Schritte müssen wiederholt werden.

* Die Nadel von der Spritze entfernen und das Infusionsset an der Spritze befestigen.

* Jede Durchstechflasche enthält ein Übervolumen (für das Vorfüllen der Infusionsleitung);daher muss die Pumpe so voreingestellt werden, dass das verschriebene Volumen verabreichtwird, oder das zu verabreichende Volumen muss durch Ausstoßen des Übervolumensangepasst werden.

* Die Anwendung erfolgt unmittelbar nach dem Vorfüllen des Infusionssets.

* Wählen des Infusionsbereichs: rechter oder linker Unterbauch, unterhalb des Bauchnabels. In

Bereiche, in denen die Haut Blutergüsse aufweist oder empfindlich, gerötet bzw. hart ist, darfniemals infundiert werden. Infusionen in Narben oder Dehnungsstreifen sind zu vermeiden.

* Die Infusionsstelle mit einem Alkoholtupfer reinigen und trocknen lassen.

* Die Nadel des Infusionssets wird in das subkutane Gewebe eingeführt.

* Falls erforderlich, wird die Nadel mittels Klebebinde oder einem transparenten

Verbandpflaster fixiert.

* Nach Abschluss der Infusion darf die Infusionsleitung nicht gespült werden, da das

Infusionsvolumen unter Berücksichtigung der Verluste in der Leitung ermittelt wurde.

Wenn Rystiggo mithilfe einer Infusionspumpe verabreicht wird

* Die Grenzwerte für den Verschlussalarm der Spritzenpumpe müssen (gegebenenfalls) auf das

Maximum eingestellt werden.

* Befolgen Sie die mit der Infusionspumpe bereitgestellten Anweisungen für die Vorbereitung der

Pumpe und das Vorfüllen der Infusionsleitung.

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgien

EU/1/23/1780/001

EU/1/23/1780/002

EU/1/23/1780/003

EU/1/23/1780/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Januar 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.