RYEQO 40mg / 1mg / 0.5mg tablets merkblatt medikamente

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Relugolix, 1 mg Estradiol (als Hemihydrat) und 0,5 mg

Norethisteronacetat.

Jede Filmtablette enthält ca. 80 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Hellgelbe bis gelbe, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 8 mm, beschriftet mit '415“auf einer Seite und unbeschriftet auf der anderen Seite.

Ryeqo wird angewendet bei erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter zur:− Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen− Symptomatischen Behandlung der Endometriose bei Frauen mit vorausgegangenermedikamentöser oder chirurgischer Behandlung ihrer Endometriose (siehe Abschnitt 5.1)

Die Behandlung mit Ryeqo muss von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der

Diagnose und Behandlung von Uterusmyomen und/oder Endometriose erfahren ist.

Eine Tablette Ryeqo wird täglich in etwa zur selben Tageszeit, unabhängig von den Mahlzeiten,eingenommen. Die Tabletten sollen nach Bedarf mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Knochendichteverlust und Osteoporose

Nach 1 Jahr Behandlung wird ein Dual-Röntgen-Absorptiometrie-(DXA-)Scan empfohlen. Bei

Patientinnen mit Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochendichteverlust wird vor dem Beginn der

Behandlung mit Ryeqo ein DXA-Scan empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Beginn der Behandlung

Vor dem Beginn der Behandlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Bei Behandlungsbeginn muss die erste Tablette innerhalb von 5 Tagen nach Einsetzen der

Menstruationsblutung eingenommen werden. Wird die Behandlung an einem anderen Tag des

Menstruationszyklus begonnen, können zunächst unregelmäßige und/oder starke Blutungen auftreten.

Ryeqo kann ohne Unterbrechung eingenommen werden. Das Absetzen der Behandlung sollte in

Betracht gezogen werden, wenn bei der Patientin die Menopause beginnt, da die Symptome sowohlder Uterusmyome als auch der Endometriose mit Beginn der Menopause bekanntlich zurückgehen.

Vor Beginn der Behandlung müssen sämtliche hormonellen Kontrazeptiva abgesetzt werden, da diebegleitende Anwendung hormoneller Kontrazeptiva kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.3).

Nach Beginn der Einnahme von Ryeqo sollten für mindestens 1 Monat nichthormonelle Methodenzur Empfängnisverhütung angewendet werden.

Nach mindestens einmonatiger Anwendung hemmt Ryeqo bei Frauen, die die empfohlene Dosiseinnehmen, den Eisprung und gewährleistet eine ausreichende Empfängnisverhütung.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass der Eisprung nach Absetzender Behandlung rasch wieder auftritt. Daher muss vor dem Absetzen der Behandlung mit der Patientinein Gespräch über geeignete Verhütungsmethoden geführt werden; darüber hinaus muss unmittelbarnach dem Absetzen der Behandlung mit der Anwendung einer anderen Verhütungsmethode begonnenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Ausgelassene Tabletten

Wird eine Tablette ausgelassen, muss die ausgelassene Tablette schnellstmöglich eingenommenwerden, anschließend wird am nächsten Tag die Tablette zum üblichen Zeitpunkt eingenommen.

Wenn 2 oder mehr Tabletten an aufeinanderfolgenden Tagen ausgelassen werden, kann der

Empfängnisschutz verringert sein. Für die nächsten 7 Tage der Behandlung ist eine nichthormonelle

Verhütungsmethode zu verwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Ältere Patientinnen

Es gibt in den Anwendungsgebieten keinen relevanten Nutzen von Ryeqo bei älteren Patientinnen.

Bei Patientinnen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist eine

Dosisanpassung von Ryeqo nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist eine

Dosisanpassung von Ryeqo nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Ryeqo ist bei Frauen mit schwerer

Lebererkrankung kontraindiziert, wenn sich die Leberwerte nicht normalisiert haben (siehe

Abschnitt 4.3).

Es gibt bei der Behandlung der Symptome von Uterusmyomen keinen relevanten Nutzen von Ryeqobei Kindern unter 18 Jahren.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ryeqo zur Behandlung der Endometriose ist bei Kindern unter18 Jahren nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Ryeqo kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten sollten bei Bedarfmit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

− Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.− Bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankung (z. B. tiefe

Beinvenenthrombose, Lungenembolie).− Bestehende oder frühere arterielle thromboembolische kardiovaskuläre Erkrankung(z. B. Myokardinfarkt, apoplektischer Insult, ischämische Herzkrankheit).− Bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombinmangeloder aktivierte Protein-C(APC)-Resistenz, einschließlich Faktor-V-Leiden (siehe

Abschnitt 4.4)).

− Bekannte Osteoporose.− Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen oder Migräne mit Aura (siehe

Abschnitt 4.4).− Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige Malignome (z. B. der Brust oder der

Geschlechtsorgane).− Bestehende oder vorausgegangene (benigne oder maligne) Lebertumoren (siehe Abschnitt 4.4).− Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, sofern sich die

Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben.− Schwangerschaft, vermutete Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).− Blutungen unbekannter Ursache im Genitalbereich.− Begleitende Anwendung hormoneller Kontrazeptiva.

Ryeqo darf nur nach sorgfältiger diagnostischer Abklärung verordnet werden.

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Ryeqo muss eine vollständige

Anamnese (einschließlich Familienanamnese) erhoben werden. Der Blutdruck muss gemessen undeine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe

Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Während der Behandlung müssenregelmäßige Kontrolluntersuchungen gemäß der klinischen Standardpraxis erfolgen.

Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo müssen sämtliche hormonellen Kontrazeptiva abgesetztwerden (siehe Abschnitt 4.3). Nach Beginn der Behandlung sollten für mindestens 1 Monatnichthormonelle Methoden der Empfängnisverhütung angewendet werden. Vor der Behandlung bzw.

Wiederaufnahme der Behandlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Die Einnahme von Arzneimitteln, die ein Estrogen und ein Gestagen enthalten, erhöht das Risiko einerarteriellen oder venösen Thromboembolie (ATE oder VTE) gegenüber der Nichtanwendung.

Das Risiko für das Auftreten einer ATE/VTE unter Ryeqo wurde nicht ermittelt. Ryeqo enthält

Estrogen und Gestagen in einer Dosis, die unterhalb der Dosis von kombinierten hormonellen

Kontrazeptiva liegt. Sie werden zusammen mit Relugolix, einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-)Rezeptorantagonisten, der die Bildung von Estrogen und Progesteron in den Ovarien hemmt,verabreicht. Die Estradiol-Werte im Serum liegen im Bereich der frühen Follikelphase (siehe

Abschnitt 5.1).

Bei Auftreten einer ATE/VTE muss die Behandlung sofort beendet werden. Ryeqo ist kontraindiziertbei Frauen mit vorausgegangener oder bestehender venöser oder arterieller thromboembolischer

Erkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Frauen, die estrogen- undgestagenhaltige Präparate anwenden, kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche

Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle 1unten).

Tabelle 1. Risikofaktoren für VTE

Risikofaktor Anmerkung

Adipositas (Body-Mass-Index [BMI] über Das Risiko nimmt mit steigendem BMI erheblich zu.30 kg/m2)

Längere Immobilisierung, größere In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung des

Operationen oder schweres Trauma Arzneimittels (bei einer geplanten Operationmindestens vier Wochen vorher) zu unterbrechenund erst zwei Wochen nach der kompletten

Mobilisierung wieder aufzunehmen.

Familiäre Vorbelastung (jede venöse Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition

Thromboembolie bei einem Geschwister- muss die Frau zur Beratung an einen Spezialistenoder Elternteil, insbesondere in relativ überwiesen werden, bevor eine Entscheidung überjungen Jahren, z. B. jünger als 50 Jahre) die Anwendung des Arzneimittels getroffen wird.

Andere Erkrankungen, die mit einer VTE Krebs, systemischer Lupus erythematodes,verknüpft sind hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch-entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohnoder Colitis ulcerosa) und Sichelzellkrankheit

Zunehmendes Alter Insbesondere älter als 35 Jahre

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss beachtet werden (Informationen zu 'Fertilität,

Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in

Anspruch zu nehmen und den Arzt darüber zu informieren, dass sie Ryeqo anwenden.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:− unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene− Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur bei Stehen oder Gehenbemerkt wird− Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein

Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:− plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens− plötzlich auftretender Husten, möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse− stechender Brustschmerz− starke Benommenheit oder Schwindelgefühl− schneller oder unregelmäßiger Herzschlag

Einige dieser Symptome (z. B. 'Kurzatmigkeit“, 'Husten“) sind unspezifisch und können als häufigervorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als

Atemwegsinfektionen).

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von Estrogen-/Gestagen-Produkten mit einemerhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B.transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arteriellethromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen.

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen bei Frauen, die estrogen- undgestagenhaltige Präparate anwenden, kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche

Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle 2unten).

Tabelle 2. Risikofaktoren für ATE

Risikofaktor Anmerkung

Zunehmendes Alter Insbesondere älter als 35 Jahre

Rauchen Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie das

Arzneimittel anwenden möchten.

Adipositas (Body-Mass-Index [BMI] Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu.über 30 kg/m2)

Familiäre Vorbelastung (ATE) bei Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist dieeinem Geschwister- oder Elternteil, Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen,insbesondere in relativ jungen bevor eine Entscheidung über die Anwendung des

Jahren, d. h. jünger als 50 Jahre Arzneimittels getroffen wird.

Migräne Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der

Migräne während der Anwendung des Arzneimittels (dieeinem zerebrovaskulären Ereignis vorausgehen kann) kannein Grund für ein sofortiges Absetzen sein.

Andere Erkrankungen, die mit Diabetes mellitus, Hyperhomocysteinämie, Erkrankungunerwünschten Gefäßereignissen der Herzklappen und Vorhofflimmern, Dyslipoproteinämieverknüpft sind und systemischer Lupus erythematodes

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zunehmen und den Arzt darüber zu informieren, dass sie Ryeqo anwenden.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:− plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche im Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer

Körperseite− plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder

Koordinationsstörungen− plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten− plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen− plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache− Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke hin.

Bei einem Myokardinfarkt können folgende Symptome auftreten:− Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oderunterhalb des Sternums− in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Bauch ausstrahlende Beschwerden− Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl− Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl− extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit− schnelle oder unregelmäßige Herzschläge

Risiko von Knochendichteverlust

Nach einer anfänglichen, klinisch nicht relevanten Abnahme der Knochendichte (BMD) stabilisiertesich diese nach 12 - 24 Wochen der Behandlung und blieb danach stabil (gemessen bis zu 2 Jahren).

Die durchschnittliche Abnahme der BMD während des ersten Behandlungsjahres mit Ryeqo betrug0,69 %.

Allerdings wurden bei 21 % der Patienten Abnahmen von > 3 % beobachtet. Daher wird nach denersten 52 Behandlungswochen sowie danach je nach Bedarf ein DXA-Scan empfohlen. Je nach Gradder Veränderung der BMD müssen Nutzen und Risiken von Ryeqo möglicherweise neu abgewogenwerden.

Der Nutzen und die Risiken von Ryeqo bei Patientinnen mit einer niedrig-traumatischen Fraktur in der

Anamnese oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochendichteverlust, einschließlich der

Einnahme von Arzneimitteln, die die BMD beeinflussen können, sollten vor Beginn der Behandlungabgewogen werden. Bei diesen Patientinnen wird vor dem Beginn der Behandlung mit Ryeqo die

Durchführung eines DXA-Scans empfohlen. Die Anwendung von Ryeqo sollte nicht begonnenwerden, wenn das mit dem BMD-Verlust verbundene Risiko den möglichen Nutzen der Behandlungübersteigt.

Ryeqo ist kontraindiziert bei Frauen mit benignen oder malignen Lebertumoren oder

Lebererkrankungen, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben (siehe

Abschnitt 4.3). Bei Auftreten von Ikterus ist die Behandlung abzubrechen.

In klinischen Studien trat bei < 1 % der mit Ryeqo behandelten Studienteilnehmerinnen eineasymptomatische, vorübergehende Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum übermindestens das 3-Fache des oberen Referenzbereichs auf. Bei akuten Auffälligkeiten der

Leberfunktionswerte ist möglicherweise das Absetzen der Behandlung mit Ryeqo erforderlich, bis sichdie Leberfunktionswerte wieder normalisiert haben.

Die Exposition von Relugolix ist bei Patientinnen mit mäßiger oder schwer eingeschränkter

Nierenfunktion erhöht (siehe Abschnitt 5.2), es ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 4.2). Die Menge von Relugolix, die durch Hämodialyse abgebaut wird, ist nicht bekannt.

Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, dass die Behandlung mit Ryeqo für gewöhnlichinnerhalb der ersten beiden Behandlungsmonate zu einer schwächeren Menstruationsblutung oder zu

Amenorrhö führt.

Frauen, die Ryeqo zur Behandlung von Uterusmyomen erhielten, hatten in der Regel eine Amenorrhö(51,6 %) oder zyklische Blutungen (15,4 %), der Rest (31,9 %) zeigte bei der Bewertung in Woche 24ein unregelmäßiges Blutungsmuster. 70,6 % bzw. 58,3 % der Frauen, die Ryeqo erhielten, hatten in

Woche 52 bzw. in der Woche 104 eine Amenorrhö.

Bei Patientinnen mit Endometriose hatte die Mehrheit der Patientinnen (65,2 %) in Woche 24 eine

Amenorrhö, in Woche 52 hatten 76,6 % und in Woche 104 82,3 % eine Amenorrhö.

Im Falle von persistierenden, übermäßig starken Blutungen müssen die Patientinnen ihren Arztverständigen.

Ryeqo bietet eine ausreichende Empfängnisverhütung, wenn es mindestens über einen Monatangewendet wird (siehe Abschnitt 4.2). Frauen im gebärfähigen Alter müssen jedoch daraufhingewiesen werden, dass der Eisprung nach Absetzen der Behandlung rasch wieder auftritt. Dahermuss unmittelbar nach dem Absetzen der Behandlung mit der Anwendung einer anderen

Verhütungsmethode begonnen werden.

Bei Frauen, die Ryeqo einnehmen, kommt es häufig zu Amenorrhö oder einer Verringerung der

Menge, Intensität oder Dauer der Menstruationsblutung.

Aufgrund dieser Veränderung im Menstruationsmuster kann es sein, dass eine Schwangerschaft nichtrechtzeitig erkannt wird. Bei Verdacht auf eine Schwangerschaft muss ein Schwangerschaftstestdurchgeführt werden und bei einer bestätigten Schwangerschaft muss die Behandlung abgebrochenwerden.

Submuköse Uterusmyome treten häufig auf (bei 15 % bis 20 % der Frauen mit Uterusmyomen) undbei manchen kann es dazu kommen, dass sie durch die Zervix prolabieren oder ausgestoßen werden,was manchmal vorübergehend stärkere Uterusblutungen zur Folge haben kann. Frauen, bei denenbekannt ist oder vermutet wird, dass sie submuköse Uterusmyome haben, müssen auf die Möglichkeiteines Prolaps oder einer Ausstoßung eines Uterusmyoms hingewiesen werden, wenn sie mit Ryeqobehandelt werden, und sollten sich an ihren Arzt wenden, wenn schwere Blutungen wieder auftreten,nachdem die Blutungssymptome unter der Behandlung mit Ryeqo nachgelassen haben.

Frauen mit anamnestisch bekannter Depression müssen sorgfältig überwacht werden und sollten

Ryeqo absetzen, wenn es erneut zu einer schwerwiegenden Depression kommt. Es liegen begrenzte

Daten zum Zusammenhang von Ryeqo oder anderen estradiol- und gestagenhaltigen Präparaten miterstmalig auftretender Depression oder Exazerbation einer bestehenden Depression vor. Frauen solltegeraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auchwenn diese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Bei Frauen, die mit Ryeqo behandelt werden, wurde ein geringfügiger Anstieg des Blutdrucksberichtet, klinisch relevante Anstiege sind jedoch selten. Sollte jedoch während der Anwendung von

Ryeqo eine langanhaltende klinisch relevante Hypertonie auftreten, sollten die Hypertonie behandeltund der Nutzen einer Fortführung der Therapie geprüft werden. Wird die Behandlung mit Ryeqoabgesetzt, kann die Anwendung wieder aufgenommen werden, wenn unter antihypertensiver Therapienormotensive Werte erzielt werden können.

Es wurde berichtet, dass Erkrankungen der Gallenblase, Cholelithiasis und Cholezystitis bei der

Anwendung von Estrogenen und Gestagenen, darunter auch Ryeqo, auftreten oder sich verschlechtern.

Der Nachweis eines Zusammenhangs mit Ryeqo ist jedoch nicht eindeutig.

Die Anwendung von Estrogenen und Gestagenen kann die Ergebnisse bestimmter Labortestsbeeinflussen, einschließlich der biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren-und Nierenfunktion, der Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen, z. B. des corticosteroidbindenden

Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowiedie Gerinnungs- und Fibrinolyseparameter. Die Veränderungen liegen im Allgemeinen im normalen

Laborbereich.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Empfehlungen zu Wechselwirkungen mit Ryeqo beruhen auf Bewertungen von Wechselwirkungender einzelnen Bestandteile.

Orale P-Glykoprotein-(P-gp-)Inhibitoren:

Die begleitende Anwendung von Ryeqo mit oralen P-gp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Relugolixist ein Substrat von P-gp (siehe Abschnitt 5.2), und in einer Interaktionsstudie mit Erythromycin,einem P-gp- und moderaten Cytochrom-P450-(CYP-)3A4-Inhibitor, waren die Fläche unter der Kurve(AUC) und die maximale Konzentration (Cmax) von Relugolix um das 4,1-Fache bzw. um das 3,8-

Fache erhöht. Die begleitende Anwendung von P-gp-Inhibitoren kann die Exposition von Relugolixerhöhen. Dazu gehören u. a. bestimmte Antiinfektiva (z. B. Erythromycin, Clarithromycin,

Gentamicin, Tetracyclin), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Antihypertensiva (z. B.

Carvedilol, Verapamil), Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin),

Arzneimittel gegen Angina pectoris (z. B. Ranolazin), Ciclosporin, HIV- und

HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir, Telaprevir). Wenn eine begleitende Anwendung mit ein-oder zweimal täglich oral einzunehmenden P-gp-Inhibitoren (z. B. Azithromycin) unvermeidlich ist,ist Ryeqo zuerst einzunehmen und der P-gp-Inhibitor mindestens 6 Stunden danach einzunehmen,außerdem sollten die Patientinnen häufiger auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Starke Cytochrom-P450-3A4-(CYP3A4-) und/oder P-gp-Induktoren:

Die begleitende Anwendung von Ryeqo mit starken CYP3A4- und/oder P-gp-Induktoren wird nichtempfohlen. In einer klinischen Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4- und P-gp-

Induktor, waren Cmax und AUC von Relugolix um 23 % bzw. 55 % reduziert. Arzneimittel, die einestarke CYP3A4- und/oder P-gp-Induktion bewirken, wie Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin,

Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbazepin, Felbamat), Antiinfektiva (z. B.

Rifampicin, Rifabutin, Griseofulvin); Johanniskraut (Hypericum perforatum); Bosentan und HIV-oder HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir, Boceprevir, Telaprevir) und nicht-nukleosidische

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Efavirenz), können die Plasmakonzentrationen von Relugolixverringern und zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung führen.

Die begleitende Anwendung von Relugolix mit starken CYP3A4-Inhibitoren ohne P-gp-Inhibition(Voriconazol) erhöhte die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter Weise. Darüber hinauszeigte sich in einer klinischen Interaktionsstudie, dass die begleitende Verabreichung mit Atorvastatin,einem schwachen CYP3A4-Enzyminhibitor, die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter

Weise verändert.

Die Auswirkungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln auf die Relugolix-Exposition ausklinischen Studien sowie Empfehlungen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3. Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Relugolix-

Exposition (AUC0-∞, Cmax, in abnehmender Reihenfolge) aus klinischen Studien und

Empfehlungen

Dosierschema des Dosierschema Änderung der Änderung Empfehlungwechselwirkenden von Relugolix AUC0-∞ von der Cmax von

Arzneimittels Relugolix Relugolix

Erythromycin 40 mg ↑ 4,1-fach ↑ 3,8-fach Die gleichzeitige500 mg QID, Einzeldosis Anwendung von Ryeqo

Mehrfachdosen mit Erythromycin undanderen oralen P-gp-

Inhibitoren wird nichtempfohlen.

Azithromycin 120 mg ↑ 1,5-fach ↑ 1,6-fach Falls die gleichzeitige500 mg Einzeldosis Einzeldosis** Anwendung mit ein- oderzweimal täglichverabreichten oralen P-gp-Inhibitoren (z. B.

Azithromycin)unvermeidbar ist, wird

Ryeqo zuerst

Azithromycin ↑ 1,4-fach ↑ 1,3-fach eingenommen und der P-500 mg Einzeldosis gp-Inhibitor frühestens6 Stunden nach der 6 Stunden später; die

Einnahme von Patientinnen sind

Relugolix engmaschiger auf

Nebenwirkungen zuüberwachen

Voriconazol 40 mg 51 % ↑ 21 % ↑ Für die gleichzeitige200 mg BID, Einzeldosis Anwendung vonmultiple Dosen Relugolix und CYP3A4-

Fluconazol 40 mg 19 % ↑ 44 % ↑ Inhibitoren ohne P-gp-200 mg QD, Einzeldosis Inhibition werden keinemultiple Dosen Dosisanpassungenempfohlen.

Atorvastatin 40 mg 5 % ↓ 22 % ↓80 mg QD, Einzeldosismultiple Dosen

Rifampicin 40 mg 55 % ↓ 23 % ↓ Die gleichzeitige600 mg QD, Einzeldosis Anwendung von Ryeqomultiple Dosen mit Rifampicin undanderen kombinierten P-gp- und starken CYP3A4-

Induktoren wird nichtempfohlen, da die

Wirksamkeit der

Relugolix-Komponente in

Ryeqo reduziert seinkann.

* Daten, die als x-fache Veränderung angegeben sind, stellen ein Verhältnis zwischen gemeinsamer

Anwendung und Relugolix alleine dar. Daten, die als prozentuale Veränderung angegeben sind, stellen denprozentualen Unterschied im Vergleich zu Relugolix alleine dar.

** Für weitere Einzelheiten siehe Fachinformation von Orgovyx; die Auswirkung auf die 40 mg-Dosis wurdenicht untersucht, ist aber vermutlich höher

Eine Zunahme wird mit '↑“ dargestellt, eine Abnahme mit '↓“.

AUC = area under curve (Fläche unter der Kurve); Cmax = maximale Konzentration; QD = einmal täglich;

BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich

Arzneimittel, die die Aktivität hepatischer arzneimittelmetabolisierender Enzyme hemmen, z. B.

Ketoconazol, können die zirkulierenden Konzentrationen der Estrogen- und Norethisteron-

Komponenten in Ryeqo erhöhen.

Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann durch die begleitende Anwendung von

Substanzen erhöht werden, von denen bekannt ist, dass sie arzneimittelmetabolisierende Enzyme,insbesondere Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren, wie z. B. Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital,

Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir, Telaprevir und Nelfinavir sind zwar als starke Inhibitoren bekannt, aber sie sind auch

Induktoren und können die Exposition von Estrogenen und Gestagenen verringern.

Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismusvon Estrogenen und Gestagenen beeinflussen. Klinisch kann eine Erhöhung des Estrogenstoffwechselszu einer verminderten Wirksamkeit im Hinblick auf den Schutz vor Knochendichteverlust führen.

Daher wird eine langfristige begleitende Anwendung von Leberenzyminduktoren mit Ryeqo nichtempfohlen.

Relugolix ist ein schwacher Induktor von CYP3A4. Nach begleitender Anwendung mit einer täglichen

Dosis Relugolix von 40 mg waren AUC und Cmax von Midazolam, einem empfindlichen CYP3A4-

Substrat, um 18 % bzw. 26 % vermindert. Basierend auf der klinischen Studie mit Midazolam werdenjedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen von Relugolix auf andere CYP3A4-Substrate erwartet.

Relugolix ist ein Inhibitor des brustkrebsresistenten Proteins (BCRP) in vitro, daher wurde eine

Interaktionsstudie mit Rosuvastatin, einem BCRP- und organisch-anionentransportierenden

Polypeptid-1B1(OATP1B1)-Substrat, durchgeführt. Nach begleitender Verabreichung mit einertäglichen 40-mg-Dosis Relugolix waren AUC und Cmax von Rosuvastatin um 13 % bzw. 23 %vermindert. Die Effekte werden nicht als klinisch relevant angesehen, und daher wird keine

Dosisanpassung von Rosuvastatin bei begleitender Anwendung empfohlen. Die klinischen

Auswirkungen von Ryeqo auf andere BCRP-Substrate wurden nicht untersucht, und die Relevanz fürandere BCRP-Substrate ist unbekannt.

Relugolix kann in der 40-mg-Dosis eine Sättigung des intestinalen P-gp hervorrufen, da Relugolix inder Dosisspanne von 10 - 120 mg eine über-dosisproportionale Pharmakokinetik aufweist, wodurch eszu einer verringerten Resorption begleitend angewendeter Arzneimittel, die P-gp-sensitive Substratesind, kommen könnte. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetikvon Dabigatranetexilat (P-gp-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung von Relugolix beobachtet;klinisch bedeutsame Auswirkungen von Relugolix auf andere P-gp-Substrate werden nicht erwartet.

Arzneimittel mit Estrogenen und Gestagenen können den Metabolismus bestimmter anderer

Wirkstoffe beeinflussen. Dementsprechend können die Plasmakonzentrationen bei Anwendung von

Ryeqo entweder ansteigen (z. B. Ciclosporin) oder abfallen (z. B. Lamotrigin). Eine Dosisanpassungdieser Arzneimittel kann erforderlich sein.

Ryeqo hemmt bei Frauen, die die empfohlene Dosis einnehmen, den Eisprung und sorgt für eineausreichende Empfängnisverhütung. Die Anwendung einer nichthormonellen Verhütungsmethodewird für 1 Monat nach Beginn der Behandlung und für 7 Tage nach 2 oder mehr ausgelassenenaufeinanderfolgenden Dosen empfohlen. Die begleitende Anwendung von hormonellen Kontrazeptivaist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass nach dem Absetzen der Behandlung die

Ovulation rasch wieder auftritt. Vor dem Absetzen der Behandlung muss daher ein Gespräch mit der

Patientin über eine geeignete Verhütungsmethode stattfinden; darüber hinaus muss unmittelbar nachdem Absetzen der Behandlung mit der Anwendung einer anderen Verhütungsmethode begonnenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Relugolix bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass eine Exposition gegenüber Relugolix zu Beginn der

Schwangerschaft das Risiko einer frühen Fehlgeburt erhöhen kann (siehe Abschnitt 5.3). Auf

Grundlage der pharmakologischen Effekte können unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaftnicht ausgeschlossen werden.

Ryeqo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mussbei Eintritt einer Schwangerschaft abgebrochen werden.

Das Risiko für schädliche Effekte bei Kindern von Frauen, die unbeabsichtigt während der Frühphaseder Schwangerschaft Estrogene und Gestagene zur oralen Empfängnisverhütung angewendet haben,scheint kaum bis nicht erhöht zu sein. Das erhöhte Risiko einer VTE während der postpartalen Periodemuss bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit Ryeqo berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ergebnisse aus präklinischen Studien deuten darauf hin, dass Relugolix in die Milch von laktierenden

Ratten ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zu Relugolix oder seiner

Metaboliten in der Muttermilch oder seinen Auswirkungen auf den gestillten Säugling vor.

Nachweisbare Mengen von Estrogen und Gestagen wurden in der Muttermilch bei Frauen festgestellt,die eine Therapie mit Estrogen und Gestagen erhielten. Auswirkungen auf gestillte

Neugeborene/Säuglinge können nicht ausgeschlossen werden.

Während der Anwendung von Ryeqo (siehe Abschnitt 4.3) und 2 Wochen nach dem Absetzen von

Ryeqo ist das Stillen kontraindiziert.

Ryeqo hemmt die Ovulation und führt häufig zu einer Amenorrhö. Die Ovulation und die

Menstruationsblutung treten nach Absetzen der Behandlung rasch wieder auf (siehe Abschnitt 5.1).

Ryeqo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patientinnen, die wegen Uterusmyomen oder Endometriosebehandelt wurden, waren Kopfschmerzen (13,2 %), Hitzewallungen (10,3 %) und Uterusblutungen(5,8 %).

Die in Tabelle 4 aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasseklassifiziert. Die Nebenwirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen nachabsteigendem Schweregrad dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4. Nebenwirkungen bei Patientinnen mit Uterusmyomen und Endometriose

Häufig Reizbarkeit

Libido vermindert*

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Schwindel

Sehr häufig Hitzewallung

Häufig Übelkeit

Gelegentlich Dyspepsie

Häufig Alopezie

Hyperhidrosis

Nächtliche Schweißausbrüche

Gelegentlich Angioödem

Urtikaria

Häufig Arthralgie

Häufig Uterusblutung**

Vulvovaginale Trockenheit

Gelegentlich Mamma-Zyste

Uterine Ausstoßung eines Myoms

* Einschließlich Libido vermindert, Libidoverlust und Libidostörung

** Einschließlich Menorrhagie (starke Menstruationsblutung), Metrorrhagie (Zwischenblutung), vaginale

Blutung, Uterusblutung, Polymenorrhö und Menstruation unregelmäßig

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einzeldosen von Relugolix bis zu 360 mg (das 9-Fache der empfohlenen klinischen Dosis von 40 mg)waren bei gesunden Männern und Frauen im Allgemeinen gut verträglich.

Überdosierungen bis zum 2-Fachen der empfohlenen Dosis wurden während der klinischen

Entwicklung von Relugolix in Kombination mit Estradiol und Norethisteronacetat ohne Berichte über

Nebenwirkungen beobachtet.

Im Falle einer Überdosierung wird eine unterstützende Behandlung empfohlen. In welcher Menge

Relugolix, Estradiol oder Norethisteron durch eine Hämodialyse eliminiert werden, ist nicht bekannt.

Es wurden keine schwerwiegenden Krankheitssymptome nach akuter Einnahme hoher Dosenestrogenhaltiger Präparate bei Kleinkindern gemeldet. Eine Überdosierung von Estradiol und

Norethisteronacetat kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und bei Frauen zu einer

Abbruchblutung führen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga,

Gonadotropin-Releasing-Hormonantagonisten, ATC-Code: H01CC54

Relugolix ist ein nicht-peptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der an GnRH-Rezeptoren in deranterioren Hypophyse bindet und diese Rezeptoren hemmt. Beim Menschen führt die Hemmung der

GnRH-Rezeptoren zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons(LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der anterioren Hypophyse. Infolgedessen istdie zirkulierende Konzentration von LH und FSH verringert. Die Verringerung der FSH-

Konzentration verhindert das Follikelwachstum und die Follikelentwicklung und setzt dadurch die

Bildung von Estrogen herab. Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden die Ovulation unddie Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch die Bildung von Progesteron verhindert wird.

Daher bietet Ryeqo eine ausreichende Empfängnisverhütung, wenn es mindestens 1 Monat langeingenommen wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Estradiol handelt es sich um dasselbe Hormon, das auch endogen gebildet wird, welches einpotenter Agonist der nukleären Estrogen-Rezeptor-(ER-)Subtypen ist. Exogen angewendetes Estradiollindert Symptome im Zusammenhang mit einem Estrogenmangel, beispielsweise vasomotorische

Symptome und Knochendichteverlust.

Norethisteronacetat ist ein synthetisches Gestagen. Da Estrogene das Wachstum des Endometriumsfördern, erhöhen nicht opponierte Estrogene das Risiko für eine Endometriumhyperplasie und Krebs.

Durch die zusätzliche Anwendung eines Gestagens wird das estrogeninduzierte Risiko für eine

Endometriumhyperplasie bei nichthysterektomierten Frauen verringert.

Wirkungen auf die Hormone der Hypophyse und der Ovarien

Nach Verabreichung von Relugolix werden schnelle, dosisabhängige Abnahmen der zirkulierenden

Konzentrationen von LH, FSH und Estradiol beobachtet. Nahezu maximale Abnahmen der

Estradiolkonzentrationen werden mit einer 40-mg-Dosis bis in den postmenopausalen Bereichbeobachtet. Über alle klinischen Studien hinweg war die durchschnittliche Estradiolkonzentrationunter Ryeqo durchgängig mindestens 10 pg/ml höher als unter Relugolix alleine. In den klinischen

Phase-3-Studien mit Ryeqo lagen die medianen Estradiol-Vordosiskonzentrationen nach 24 Wochenbei Patientinnen mit Uterusmyomen bei ca. 33 pg/ml und bei Patientinnen mit Endometriose bei ca.38 pg/ml, entsprechend den Estradiolkonzentrationen, die mit der frühen Follikelphase des

Menstruationszyklus assoziiert werden. Die Progesteronspiegel in beiden Gruppen wurden mit Ryeqoauf einem Niveau von < 3,0 ng/ml gehalten.

In einer Einzel-Kohortenstudie bei gesunden prämenopausalen Frauen hemmte die einmal tägliche

Verabreichung von Ryeqo über 84 Tage das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen

Behandlungszeitraums erheblich (mittlere dominante Follikelgröße ca. 6 mm) und der Eisprung wurdebei 100 % der Frauen gemäß dem Hoogland-Skouby-Score gehemmt. Nach Absetzen der Behandlungtrat bei allen untersuchten Frauen (66 von 67) innerhalb von 43 Tagen (Mittelwert 23,5 Tage) die

Ovulation wieder ein.

Uterusmyome

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ryeqo einmal täglich bei Patientinnen mit Uterusmyomen wurdein zwei wiederholten, 24-wöchigen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien bei Patientinnen im Alter von 18 bis 50 Jahren mit starken

Menstruationsblutungen in Verbindung mit Uterusmyomen untersucht (Studien L1 und L2). Die

Patientinnen mussten durch Ultraschall bestätigte Uterusmyome und einen menstruellen Blutverlust(MBL) von ≥ 80 ml haben, der durch die alkalische Hämatinmethode bestimmt wurde.

In beiden Studien gab es 3 Behandlungsgruppen: Die Frauen wurden randomisiert und erhieltenentweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg und Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) über24 Wochen oder Placebo über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen, gefolgt von

Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über 12 Wochen. Das mediane Alter der Frauen lagbei 42 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei 31,7 kg/m2. Ungefähr 49,4 % der Frauenwaren Schwarz, 44,7 % waren Weiß und 5,9 % gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an.

In beiden Studien wurde ein statistisch signifikanter höherer Prozentsatz an Respondern, definiert als

MBL-Volumen < 80 ml und mindestens eine 50%ige Reduktion des MBL-Volumens gegenüber dem

Ausgangswert, zugunsten der mit Ryeqo behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo beobachtet(Tabelle 5). Die Verringerung des MBL-Volumens wurde bereits bei der ersten Beurteilung (Woche 4)festgestellt. Die Ergebnisse für andere sekundäre Endpunkte in Bezug auf Blutungen sind in Tabelle 5dargestellt. Alle wichtigen sekundären Endpunkte waren alpha-kontrolliert.

Tabelle 5. Ergebnisse der primären und ausgewählten sekundären

Wirksamkeitsuntersuchungen in Studie L1 und Studie L2 (Uterusmyome)

Studie L1 Studie L2

Ryeqo Placebo Ryeqo Placebo(N = 128) (N = 127) (N = 125) (N = 129)

Anzahl (%) Respondera,b 94 (73,4 %) 24 (18,9 %) 89 (71,2 %) 19 (14,7 %)

Anzahl (%) Patientinnenmit MBL < 80 ml 97 (75,8 %) 34 (26,8 %) 97 (73,6 %) 25 (19,4 %)

Anzahl (%) Patientinnenmit ≥ 50 % Reduktion des 101 (78,9 %) 28 (22,1 %) 96 (76,8 %) 28 (21,7 %)

MBL-Volumens

Anzahl (%) Patientinnenmit Amenorrhöb,c 67 (52,3 %) 7 (5,5 %) 63 (50,4 %) 4 (3,1 %)

Anzahl (%) Patientinnenmit > 2 g/dl Verbesserung 15 (50,0 %) 5 (21,7 %) 19 (61,3 %) 2 (5,4 %)der Hämoglobinwerted

Anzahl (%) Patientinnen,die NRS ≤ 1b,e erreichten 25 (43,1 %) 7 (10,1 %) 32 (47,1 %) 14 (17,1 %)

Prozentuale Veränderungdes primären -12,4 (5,62) -0,3 (5,40) -17,4 (5,93) -7,4 (5,92)

Uterusmyom-Volumens

Prozentuale Veränderungdes Uterus-Volumens -12,9 (3,08) 2,2 (3,01) -13,8 (3,39) -1,5 (3,37)a Ein Responder ist definiert als eine Frau, die sowohl ein MBL-Volumen von < 80 ml als auch eine Reduktiondes MBL-Volumens um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert während der letzten 35 Tage der

Behandlung erreicht hat.

b p-Wert < 0,0001 steht für Vergleich von Ryeqo vs. Placebo, stratifiziert nach Baseline-MBL-Volumen(< 225 ml, ≥ 225 ml) und geographischer Region (Nordamerika, restliche Welt).

c Amenorrhö ist definiert als berichtete Amenorrhö, Schmierblutungen oder vernachlässigbare Blutungen(MBL < 5 ml) mit unterstützender eDiary Compliance bei 2 aufeinanderfolgenden Besuchsterminen.

d Bei Patientinnen mit einem Ausgangs-Hämoglobinwert (Baseline) ≤ 10,5 g/dle Bei Patientinnen mit mäßigen oder starken Schmerzen zu Beginn der Behandlung (Baseline)

Abkürzungen: MBL = menstrueller Blutverlust; NRS = numerische Bewertungsskala; UFSQoL = Fragebogenzu Uterusmyom-Symptomen und Lebensqualität

Endometriose

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ryeqo einmal täglich bei Patientinnen mit Endometriose wurdein zwei wiederholten, 24-wöchigen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien bei Patientinnen im Alter von 18 bis 50 Jahren mit mäßigen bis starken

Schmerzen in Verbindung mit Endometriose untersucht (Studien S1 und S2). Die Patientinnenmussten eine durch direkte Visualisierung während der Operation und/oder durch histologischen

Nachweis bestätigte Endometriose und mäßige bis starke Schmerzen haben, die anhand einer 11-stufigen numerischen Bewertungsskala (NRS) beurteilt wurden.

In beiden Studien gab es 3 Behandlungsgruppen: Die Frauen wurden randomisiert und erhieltenentweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg und Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) über24 Wochen oder Placebo über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von

Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über 12 Wochen. In die Studie wurden Patientinnenaufgenommen, die vor der Screening-Phase bis nach der Vorlaufphase (d. h. über mindestens zwei

Zyklen) unter mäßigen bis starken Schmerzen litten. Ein hoher Prozentsatz (83,2 %) der

Studienpopulation der Studien S1 und S2 gab an, sich früheren Operationen/Eingriffen zur

Behandlung der Endometriose unterzogen zu haben. Ein geringer Prozentsatz (8 %) der

Studienpopulation gab keine vorherige chirurgische oder medikamentöse Behandlung vor Einschlussin die Studien an. Bei Studienbeginn nahmen die meisten Patientinnen (92,6 %) Analgetika gegen

Beckenschmerzen ein, darunter 29,1 % der Patientinnen in Studie S1 und 48,4 % der Patientinnen in

Studie S2, die Opioide verwendeten. Zu den am häufigsten genannten anderen Pharmakotherapien bei

Endometriose gehörten Dienogest (19,4 %), orale Estrogen-Gestagen-Kontrazeptiva (15,2 %) und

GnRH-Agonisten (7,6 %). Das mediane Alter der Frauen lag bei 34 Jahren, der durchschnittliche

Body-Mass-Index bei 26 kg/m2. Ungefähr 91 % der Frauen waren Weiß, 6 % waren Schwarz und 3 %gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an.

Reduktion der Dysmenorrhö und der nicht-menstruellen Beckenschmerzen

Die Studien S1 und S2 hatten zwei ko-primäre Endpunkte, bestehend aus 2 Responderanalysen. Inbeiden Studien wurde ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz von Respondern beobachtet,definiert als eine Verringerung der Dysmenorrhö um mindestens 2,8 Punkte gegenüber dem

Ausgangswert in den letzten 35 Behandlungstagen ohne Anstieg des Analgetikaverbrauchs (Ibuprofenoder Opioid), und definiert als eine Verringerung des Scores für nichtmenstruelle Beckenschmerzenum mindestens 2,1 Punkte gegenüber dem Ausgangswert in den letzten 35 Behandlungstagen ohne

Anstieg des Analgetikaverbrauchs (Ibuprofen oder Opioid) (Tabelle 6).

Tabelle 6. Ergebnisse der koprimären Wirksamkeitsuntersuchungen in Studie S1 und Studie S2(Endometriose)

Endpunkt-Definition Studie S1 Studie S2

Ryeqo Placebo Ryeqo Placebo(N = 212) (N = 212) (N = 206) (N = 204)

Anzahl (%) Responderfür Dysmenorrhöa,c 158 (74,5 %) 57 (26,9 %) 155 (75,2 %) 62 (30,4 %)

Anzahl (%) Responderfür nicht-menstruelle

Beckenschmerzen 124 (58,5 %) 84 (39,6 %) 136 (66,0 %) 87 (42,6 %)(NMPP)b,ca Responder waren Patientinnen, deren NRS-Score für Dysmenorrhö vom Ausgangswert bis zur

Woche 24/Behandlungsende um ≥ 2,8 Punkte abnahm und die in der Woche 24/Behandlungsende im

Vergleich zum Ausgangswert keinen erhöhten Verbrauch von studienspezifischen Analgetika gegen

Beckenschmerzen aufwiesen.

b Responder waren Patientinnen, deren NRS-Score für NMPP vom Ausgangswert bis

Woche 24/Behandlungsende um ≥ 2,1 Punkte abnahm und die in der Woche 24/Behandlungsende im

Vergleich zum Ausgangswert keinen erhöhten Verbrauch von studienspezifischen Analgetika gegen

Beckenschmerzen aufwiesenc p-Wert < 0,0001 ist der Vergleich von Ryeqo mit Placebo, bereinigt um den Ausgangsschmerzwert, die Zeitseit der ersten chirurgischen Endometriose-Diagnose und die geografische Region.

Abkürzungen: N = Anzahl der Patientinnen, NMPP = nichtmenstruelle Beckenschmerzen, NRS = numerische

Bewertungsskala (0 = kein Schmerz, 10 = stärkste vorstellbare Schmerzen)

Die Ergebnisse für die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Alle wichtigen sekundären Endpunkte waren alpha-kontrolliert.

Tabelle 7. Ergebnisse ausgewählter sekundärer Wirksamkeitsbeurteilungen in Studie S1 und

Studie S2 (Endometriose)

Endpunkt-Definition Studie S1 Studie S2

Ryeqo Placebo Ryeqo Placebo(N = 212) (N = 212) (N = 206) (N = 204)

Veränderung der Domäne

Schmerz des EHP-30, LS- -33,8 (1,83) -18,7 (1,83) -32,2 (1,68) -19,9 (1,69)

Mittelwert (SE)a.b

Veränderung des

Dysmenorrhö-NRS, LS- -5,1 (0,19) -1,8 (0,19) -5,1 (0,19) -2,0 (0,19)

Mittelwert (SE)a.b

Veränderung des NMPP-

NRS, LS-Mittelwert (SE)a.b -2,9 (0,18) -2,0 (0,18) -2,7 (0,17) -2,0 (0,17)

Veränderung des

Dyspareunie-NRS, LS- -2,4 (0,21) -1,7 (0,22) -2,4 (0,19) -1,9 (0,19)

Mittelwert (SE)a.b

Anteil an Patientinnen ohne

Anwendung vonstudienspezifischen Opioiden 182 (85,8 %) 162 (76,4 %) 169 (82,0 %) 135 (66,2 %)gegen endometriosebedingte

Schmerzen, n (%)ca LS-Mittelwerte basieren auf einem Modell mit gemischten Effekten, bei dem die Behandlung, der

Ausgangswert, die Visite, die geografische Region (Nordamerika, Rest der Welt), die Zeit seit der erstenchirurgischen Endometriose-Diagnose (< 5 Jahre, ≥ 5 Jahre) und die Interaktion zwischen Behandlung und

Visite als feste Effekte ('fixed effects“) enthalten sind; die Visite wurde im Modell auch als zufälliger Effekt('random effect“) bei jeder Patientin mit aufgenommen, es wurde eine unstrukturierte Kovarianzmatrixangenommen.

b Änderung gegenüber Baseline bis Woche 24/EOTc in Woche 24/EOT

Abkürzungen: EOT = Behandlungsende; LS = Least Squares; N = Anzahl der Patientinnen;

NETA = Norethisteronacetat; NMPP = nicht-menstruelle Beckenschmerzen; NRS = numerische

Bewertungsskala; SE = Standardfehler

Die Wirkung von Ryeqo auf die BMD wurde in Woche 12, 24, 36, 52 und 104 mittels DXAuntersucht. Insgesamt 477 Frauen mit Uterusmyomen, die die 24-wöchigen Zulassungsstudien(Studien L1 und L2) abgeschlossen hatten, wurden in eine 28-wöchige, offene, einarmige

Erweiterungsstudie (Studie L3) aufgenommen, in der alle Frauen Ryeqo erhielten. Insgesamt wurden228 Frauen, die die Verlängerungsstudie abgeschlossen hatten, in eine zusätzliche 52-wöchige Studie(randomisierte Absetzstudie) eingeschlossen, in der sie erneut in randomisierter Weise der

Anwendung von Ryeqo oder Placebo zugewiesen wurden. Insgesamt 802 Frauen mit Endometriose,die die 24-wöchigen Zulassungsstudien (Studie S1 und S2) abgeschlossen hatten, wurden in die

Erweiterungsstudie (Studie S3) aufgenommen, in der alle Patientinnen Ryeqo erhielten. Die

Messungen der Knochendichte über 104 Wochen bei Patientinnen mit Uterusmyomen und

Endometriose sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8. Messungen der Knochendichte über 104 Wochen in Patientinnen mit Uterusmyomenund Endometriose

Ryeqo Placebo(N = 672) (N = 672)

Lendenwirbelsäule (L1 - L4)

Studie L1 & L2, S1 & S2

Woche 12

N 553 545

LS-Mittelwert prozentuale Veränderunga -0,56 0,15(95-%-KI) (-0,77, -0,36) (-0,05, 0,36)

Woche 24

N 528 516

LS-Mittelwert prozentuale Veränderunga -0,59 0,13(95-%-KI) (-0,82, -0,37) (-0,09, 0,36)

Studie L3 und S3 Ryeqo Placebo Ryeqo

Woche 36

N 387 379

LS-Mittelwert prozentuale Veränderunga -0,66 0,00(95-%-KI) (-0,93; -0,40) (-0,27; 0,26)

Woche 52

N 365 351

LS-Mittelwert prozentuale Veränderunga -0,69 -0,30(95-%-KI) (-1,00; -0,38) (-0,61; 0,01)

Randomisierte Absetzstudie und Studie S3 Ryeqo Placebob

Woche 104

N 221 229

LS-Mittelwert prozentuale Veränderunga -0,40 -0,18(95-%-KI) (-0,82; 0,02) (-0,60; 0,23)

Abkürzungen: LS-Mittelwert = Least-Squares-Mittelwert; KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl Patientinnena Prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb Die Mehrheit der Patientinnen, die in der randomisierten Absetzstudie der Placebogruppe zugeordnetwurden, wurde nach Wiederauftreten von starken Menstruationsblutungen innerhalb von ca. 2 Zyklen mit

Ryeqo behandelt.

In der Ryeqo-Gruppe betrugen die mittleren prozentualen LS-Änderungen der BMD an der

Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 und Woche 104 -0,69 % bzw. -0,40 %.

Über einen Zeitraum von 12 Monaten nach Absetzen von Ryeqo wurden bei 100 % der Endometriose-

Patientinnen, die die Kriterien für einen Knochendichteverlust erfüllten, eine Wiederherstellung oderein Trend zur Wiederherstellung der BMD der Lendenwirbelsäule festgestellt.

BMD-Messungen über 12 Wochen bei Frauen mit Uterusmyomen und Endometriose, die mit

Relugolix-Monotherapie behandelt wurden

Bei Frauen, die in den Studien L1 und L2, S1 und S2 über 12 Wochen mit der Relugolix-

Monotherapie behandelt wurden, sank die BMD an der Lendenwirbelsäule um -1,86 % gegenüberdem Ausgangswert. Der Unterschied in der prozentualen Veränderung der BMD zwischen Frauen, diemit Ryeqo und Frauen, die mit einer Relugolix-Monotherapie behandelt wurden, war in Woche 12statistisch signifikant, was die Wirksamkeit der Anwendung von Relugolix in Kombination mit

E2/NETA (Ryeqo) zur Minderung des Knochendichteverlusts belegt.

Um den Zusammenhang der Auswirkungen von Ryeqo auf die prozentuale Veränderung der BMDüber einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen zu verdeutlichen, wurde eine Beobachtungsstudiemit unbehandelten altersgleichen Frauen mit Uterusmyomen und Endometriose durchgeführt, um dielongitudinale BMD von prämenopausalen Frauen im Alter von 18 bis 50 Jahren zu charakterisieren(Studie des natürlichen Verlaufs). Während des 52-wöchigen Beobachtungszeitraums gab es nurminimale Veränderungen der BMD unter Ryeqo im Vergleich zu einer altersgleichen Kohorteprämenopausaler Frauen mit Uterusmyomen und Endometriose.

In den klinischen Studien wurden bei Frauen, die bis zu 52 Wochen lang mit Ryeqo behandelt wurden,keine Fälle von Endometriumhyperplasie oder Endometriumkarzinom durch Biopsie festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ryeqo eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von

Leiomyomen des Uterus oder Endometriose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und

Norethisteron (NET) nach oraler Verabreichung einer einzigen Tablette Ryeqo bei gesundenpostmenopausalen Frauen im Nüchternzustand sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und

Norethisteron nach Anwendung einer Einzeldosis bei postmenopausalen Frauen

Unkonjugiertes Norethisteron

Relugolix Estradiol (E2) Estron (E1) (NET)

AUC0-∞(ng*h/ml oder pg*h/ml) 198,1 (111,6) 818,7 (334,4) 4 126 (1 650) 17,5 (8,46)

Cmax (ng/ml oder pg/ml) 25,99 (18,21) 27,95 (19,15) 188,4 (59,09) 3,57 (1,43)

T (h) 2,00 7,00 6,00 1,01max (0,25; 5,00) (0,25; 24,00) (2,00; 12,00) (0,50; 4,00)

Terminale t1/2 (h) 61,5 (13,2) 16,6 (7,67) 15,9 (6,52) 10,9 (3,05)

Abkürzungen: AUC0-∞ = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit 0 extrapoliert bis unendlich;

Cmax = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol; NET = Norethisteron; Tmax = Zeit biszur maximal beobachteten Konzentration; t1/2 = Halbwertszeit

Hinweis: In dieser Tabelle sind die Baseline-angepassten pharmakokinetischen Parameter für Estradiol undunkonjugiertes E1 aufgeführt. Die arithmetischen Mittelwerte und Standardabweichungen sind dargestellt, außerfür Tmax, hier sind der Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt. Die AUC0-∞ ist für Relugolixund NET in ng*h/ml und für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg*h/ml angegeben. Die Cmax ist für

Relugolix und NET in ng/ml und für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben.

Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und

Norethisteron (NET) im Steady-State nach einmal täglicher Gabe von Ryeqo über 6 Wochen angesunde prämenopausale Frauen sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und

Norethisteron nach Anwendung von Mehrfachdosen bei prämenopausalen Frauen

Unkonjugiertes Norethisteron

Relugolix Estradiol (E2) Estron (E1) (NET)

AUC0-24(ng*h/ml oder pg*h/ml) 157 (94,7) 784 (262) 4 450 (1 980) 25,5 (11,4)

Cmax (ng/ml oder pg/ml) 26 (21,4) 46,8 (17,3) 303 (137) 5,21 (1,53)

Unkonjugiertes Norethisteron

Relugolix Estradiol (E2) Estron (E1) (NET)

Tmax (h) 3 (0,5; 6) 3 (0,50; 12,00) 4 (1; 8,08) 1 (1; 2)

Effektive t1/2 (h) ~25 17,1 (4,03) 13,9 (4,14) 8,28 (1,87)

Abkürzungen: AUC0-24 = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve während eines Dosisintervalls (24);

Cmax = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol; NET = Norethisteron; Tmax = Zeit biszur maximal beobachteten Konzentration.

Hinweis: Die arithmetischen Mittelwerte und Standardabweichungen sind dargestellt, außer für Tmax, hier sindder Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt. Die AUC0-24 wird in ng*h/ml für Relugolix und

NET und in pg*h/ml für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 angegeben. Die Cmax ist für Relugolix und

NET in ng/ml und für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben. Die effektive Halbwertszeitfür Relugolix wird aus den Akkumulationsverhältnissen auf der Grundlage der AUC-Werte nach Verabreichungeiner Mehrfachdosis von Relugolix zu 40 mg geschätzt.

Die Resorption von Relugolix nach oraler Verabreichung wird hauptsächlich durch den P-gp-Efflux-

Transporter vermittelt, für den Relugolix ein Substrat ist. Nach oraler Anwendung wird Relugolixrasch resorbiert und erreicht einen ersten Maximalwert 0,25 Stunden nach der Einnahme, gefolgt voneiner oder mehreren anschließenden Resorptionsspitzen über einen Zeitraum von bis zu 12 Stundennach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %. Nach Verabreichungvon Ryeqo mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im

Vergleich zum nüchternen Zustand um 38 % bzw. 55 % vermindert.

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Ryeqo im Nüchternzustand stieg die Konzentration vonunkonjugiertem Estradiol langsam an, die mittlere Konzentration erreichte ihren Spitzenwert8 Stunden nach der Einnahme. Nach Anwendung von Ryeqo nach Einnahme einer sehr fetthaltigen,hochkalorischen Mahlzeit wurden keine klinisch relevanten Effekte der Mahlzeit auf die Expositiongegenüber Estradiol oder estrogenen Metaboliten beobachtet.

Nach oraler Anwendung kommt es bei Norethisteronacetat zu einer raschen Biotransformation zu

Norethisteron (NET) im Darm und in der Leber. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ryeqoim nüchternen Zustand waren die NET-Konzentrationen erstmals 0,5 Stunden nach der Verabreichungquantifizierbar und stiegen danach schnell an, wobei die mittleren Konzentrationen innerhalb von1 Stunde Maximalwerte erreichten.

Die Anwendung zusammen mit einer Mahlzeit verringerte die AUC und Cmax von Relugolix um 38 %bzw. 55 % im Vergleich zum Nüchternzustand; die geringere Exposition gegenüber Relugolix giltjedoch als nicht klinisch relevant. Es wurden keine klinisch relevanten Effekte von Nahrungsmittelnauf die Exposition gegenüber Estradiol, estrogenen Metaboliten oder Norethisteron beobachtet.

Relugolix ist zu 68 % bis 71 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, mit einem mittleren

Verhältnis von Vollblut zu Plasma von 0,78. Im Blut zirkulierendes Estradiol und Norethisteronbinden in ähnlichem Ausmaß an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG; 36 % bis 37 %) und an

Albumin (61 %), während nur etwa 1 - 2 % ungebunden sind. Der aus der Studie zur absoluten

Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung abgeleitete Wert des scheinbaren

Verteilungsvolumens (Vz) von 19 x 103 l deutet darauf hin, dass sich Relugolix breit in den Gewebenverteilt. Die Verteilung von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Estrogene werdenweitgehend im Körper verteilt und liegen im Allgemeinen in den geschlechtshormonspezifischen

Zielorganen in höherer Konzentration vor.

In-vitro-Studien zeigen, dass die primären CYP-Enzyme, die zum gesamten hepatischen oxidativen

Metabolismus von Relugolix beitragen, CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %)sind, wobei die oxidativen Metaboliten, Metabolit-A und Metabolit-B, von CYP3A4/5 bzw. CYP2C8gebildet werden.

Der Metabolismus von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Der Metabolismus von

Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm, aber auch in den Zielorganen, statt undbeinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten, einschließlich Estron,

Katecholestrogenen und verschiedenen Estrogensulfaten und -glucuroniden. Estrogene werden überdie Galle ausgeschieden, hydrolysiert und wieder resorbiert (enterohepatischer Kreislauf) undhauptsächlich in biologisch inaktiver Form über den Urin ausgeschieden. An der Oxidation von Estronund Estradiol sind Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt, hauptsächlich CYP1A2, CYP1A2(extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5 sowie CYP1B1 und CYP2C9.

Die wichtigsten Metaboliten von Norethisteron sind die Isomere von 5-Alpha-Dihydro-Norethisteronund Tetrahydro-Norethisteron, die hauptsächlich als Sulfat- oder Glucuronid-Konjugate im Urinausgeschieden werden.

Nach der Resorption werden etwa 20 % von Relugolix als unveränderter Wirkstoff mit dem Urinausgeschieden und 80 % werden durch Metabolisierung über mehrere kleinere Stoffwechselwegeund/oder biliäre Sekretion des unveränderten Wirkstoffs ausgeschieden. Ungefähr 38 % derverabreichten Dosis werden als Metaboliten (außer Metabolit-C) im Stuhl und Urin ausgeschieden.

Metabolit-C, das von der Darmmikroflora gebildet wird, ist der primäre Metabolit im Stuhl (51 %)und spiegelt darüber hinaus nicht resorbierten Wirkstoff wider.

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Relugolix, Estradiol und Norethisteron nach

Verabreichung einer Einzeldosis der Ryeqo-Tablette beträgt 61,5 Stunden, 16,6 Stunden bzw.10,9 Stunden. Der Steady-State von Relugolix wird nach 12 bis 13 Tagen einmal täglicher

Anwendung erreicht. Der Grad der Akkumulation von Relugolix bei einmal täglicher Verabreichungist ungefähr 2-fach, was eine effektive Halbwertszeit von ungefähr 25 Stunden widerspiegelt und dieeinmal tägliche Verabreichung von Relugolix unterstützt.

Die Akkumulation für E2 und NET bei einmal täglicher Verabreichung wird mit 33 % bis 47 %angegeben, obwohl bei begleitender Anwendung mit Relugolix, einem schwachen Induktor desintestinalen (präsystemischen) CYP3A-vermittelten Metabolismus, eine ähnliche oder etwas geringere

Akkumulation für E2 zu erwarten ist.

Relugolix ist mit einem überproportionalen Anstieg der Exposition in Bezug auf die Dosis innerhalbdes Dosisbereichs von 1 bis 80 mg assoziiert, der bei Dosen von mehr als 20 mg am stärkstenausgeprägt ist. Es wird angenommen, dass dies mit der Sättigung von P-gp im Darm zusammenhängt,was zu einer Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit führt.

Die Pharmakokinetik von Relugolix bei einmal täglicher Gabe von 40 mg Relugolix istzeitunabhängig.

Die pharmakokinetischen Parameter der Einzeldosis unterschieden sich nicht zwischen japanischenund kaukasischen gesunden Probanden, was darauf hindeutet, dass es keinen ethnischen Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Relugolix gibt. Die populationspharmakokinetische Analyse lässt vermuten,dass es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Exposition gegenüber Relugolix auf Grundlagedes Alters, der Hautfarbe oder der ethnischen Herkunft, des Körpergewichts oder des BMI gibt. Dasowohl Estradiol als auch Norethisteronacetat bekannte Bestandteile von hormonellen

Kombinationspräparaten sind, wurden keine Studien in besonderen Patientengruppen durchgeführt.

Nach Verabreichung einer 40-mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit schwereingeschränkter Nierenfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden

Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5- bzw. 1,1-Fache erhöht. Nach

Verabreichung einer 40-mg-Einzeldosis von Relugolix bei Patientinnen mit mäßig eingeschränkter

Nierenfunktion war die Exposition von AUC0-∞ und Cmax im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonenmit normaler Nierenfunktion um das 1,5-Fache erhöht. Leicht eingeschränkte Nierenfunktion warkeine relevante Kovariate für einen der pharmakokinetischen Parameter von Relugolix in einempopulationspharmakokinetischen Modell. Obwohl bei der Behandlung von Patientinnen mit mäßigoder schwer eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht vorgegangen werden sollte (siehe

Abschnitt 4.4), sind bei Patientinnen mit leicht, mittelschwer oder schwer eingeschränkter

Nierenfunktion keine Dosisanpassungen mit Ryeqo erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Der Effekt terminaler Niereninsuffizienz mit oder ohne Hämodialysepflicht auf die Pharmakokinetikvon Estradiol, Norethisteron und Relugolix, den Bestandteilen von Ryeqo, wurde beiprämenopausalen Frauen nicht untersucht. In welcher Menge Relugolix, Estradiol oder Norethisterondurch eine Hämodialyse entfernt werden, ist nicht bekannt.

Ryeqo darf nicht bei Patientinnen mit schwer eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden(siehe Abschnitt 4.3). Es sind keine Dosisanpassungen für Ryeqo bei Patientinnen mit leicht odermäßig eingeschränkter Leberfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Nach Verabreichung einer40-mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren

AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit normaler

Leberfunktion um 31 % bzw. 24 % verringert. Nach Verabreichung einer 40-mg-Einzeldosis von

Relugolix an Patientinnen mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von

Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion um 5 %vermindert bzw. um das 1,2-Fache erhöht.

Es wurden keine präklinischen Studien zu Relugolix in Kombination mit Estradiol und

Norethisteronacetat durchgeführt. Präklinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur

Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe , zur Genotoxizität und zumkanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei trächtigen Kaninchen, denen während der Organogenesephase orales Relugolix in einem

Expositionsniveau (AUC) verabreicht wurde, das mit dem beim Menschen unter der empfohlenen

Dosierung von 40 mg/Tag erzielten Expositionsniveau vergleichbar ist, kam es zu Spontanabort unddem Verlust des gesamten Wurfs. Bei Ratten wurden keine Effekte auf die embryofetale Entwicklungbeobachtet; allerdings interagiert Relugolix nur schwach mit den GnRH-Rezeptoren bei dieser

Spezies.

In tierexperimentellen Studien zeigten Estradiol oder Estradiolvalerat bereits in relativ geringer

Dosierung einen embryoletalen Effekt. Es wurden Fehlbildungen des Urogenitaltrakts und eine

Feminisierung männlicher Feten beobachtet.

Norethisteron hat, wie andere Gestagene, zu einer Virilisierung weiblicher Feten bei Ratten und Affengeführt. Nach Anwendung von Norethisteron in hohen Dosen wurde ein embryoletaler Effektbeobachtet.

Bei laktierenden Ratten, denen am 14. postpartalen Tag eine orale Einzeldosis von 30 mg/kgradioaktiv markiertem Relugolix verabreicht wurde, waren Relugolix und/oder seine Metaboliten inder Milch in Konzentrationen vorhanden, die 2 Stunden nach der Verabreichung bis zu 10-mal höherwaren als im Plasma und innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung auf niedrige Werteabfielen. Der Großteil der Relugolix-bedingten Radioaktivität in der Milch resultierte ausunverändertem Relugolix.

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass dieses Arzneimittelmöglicherweise ein Risiko für den aquatischen Bereich darstellt (siehe Abschnitt 6.6).

Lactose-Monohydrat

Mannitol (E 421)

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Magnesiumstearat (E 572)

Hypromellose Typ 2910 (E 464)

Titandioxid (E 171)

Triacetin (E 1518)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Trockenmittel, verschlossen mit einerinduktionsversiegelten, kindergesicherten Polypropylen-Kappe, mit 28 Filmtabletten. Jede Packungenthält 28 oder 84 Filmtabletten.

PVC/Al-Blisterpackung mit Trockenmittel, verpackt in einem PET/Al/PE-Triplex-Folienbeutel, mit14 Filmtabletten. Jede Packung enthält 28 oder 84 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimittel stellt möglicherweise eine Gefährdung für die Umwelt dar (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zuentsorgen.

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.1103 Budapest

Ungarn

EU/1/21/1565/001

EU/1/21/1565/002

EU/1/21/1565/003

EU/1/21/1565/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Juli 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.