Merkblatt RHAPSIDO 25mg filmtabletten

Rhapsido 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Remibrutinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Hellgelbe, runde, gewölbte Filmtablette mit einem Durchmesser von 6,7 mm bis 7,6 mm, mit der

Prägung 'LV“ auf der einen Seite und dem Firmenlogo auf der anderen Seite.

Rhapsido wird angewendet zur Behandlung der chronischen spontanen Urtikaria (csU) bei

Erwachsenen mit unzureichendem Ansprechen auf eine Behandlung mit H1-Antihistaminika.

Die Behandlung sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlungder chronischen spontanen Urtikaria haben.

Die empfohlene Dosis von Remibrutinib beträgt 25 mg oral zweimal täglich, einmal morgens undeinmal abends.

Wenn ein Patient die Einnahme einer oder mehrerer Dosen von Remibrutinib versäumt, soll der

Patient angewiesen werden, die nächste Dosis zum regulär geplanten Zeitpunkt einzunehmen.

Zusätzliche Dosen von Remibrutinib sollen nicht eingenommen werden, um die versäumte Dosis oderdie versäumten Dosen auszugleichen.

Die Notwendigkeit einer Fortführung der Therapie ist durch die verordnenden Ärzte in regelmäßigen

Abständen zu überprüfen. Es sollte in Erwägung gezogen werden, die Behandlung bei Patientenabzubrechen, die nach 24 Wochen auf die Behandlung der csU nicht angesprochen haben.

Unterbrechung der Behandlung

Abhängig von der Art der Operation und dem Blutungsrisiko wird empfohlen, die Einnahme von

Remibrutinib für 3 bis 7 Tage vor und für 3 bis 7 Tage nach einer Operation zu unterbrechen (siehe

Abschnitte 4.4, 4.5 and 4.8).

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Esliegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Remibrutinib bei Patienten über 65 Jahren vor.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Remibrutinib wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Rhapsido sollte nicht bei Säuglingen und Kindern unter 6 Jahren angewendet werden, da die

Auswirkungen auf die Reifung der humoralen Immunität (z. B. Bildung von schützenden

Immunglobulinen und B-Gedächtniszellen) nicht bekannt sind.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remibrutinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Remibrutinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Patienten sind anzuweisen, die

Tablette im Ganzen mit Wasser zu schlucken. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt, zerstoßen oderzerkaut werden, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis korrekt verabreicht wird.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Risiko von Blutungen

Bei Patienten, die mit Remibrutinib behandelt wurden, sind leichte bis mittelschwere mukokutane

Blutungen aufgetreten. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Blutergüsse, wie Petechienund Kontusionen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die Antithrombotika zusammen mit Remibrutinib erhalten, kann ein erhöhtes

Blutungsrisiko bestehen. Die Risiken und der Nutzen bei gleichzeitiger Verabreichung von

Antithrombotika mit Remibrutinib müssen gegeneinander abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen und Symptomeauftreten, die auf eine signifikante Blutung hindeuten. Bei Verdacht auf signifikante Blutungen solltedie Behandlung mit Remibrutinib unterbrochen werden. Nach Abklingen der Blutung kann die

Behandlung wieder aufgenommen werden, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen das Risikoüberwiegt.

Eine Unterbrechung der Behandlung mit Remibrutinib wird für 3 bis 7 Tage vor und für 3 bis 7 Tagenach der Operation empfohlen, je nach Art der Operation und des Blutungsrisikos (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Sicherheit von Remibrutinib in Verbindung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten

Lebendimpfstoffen wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebend- oder abgeschwächten

Lebendimpfstoffen wird daher während der Behandlung mit Remibrutinib nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Die Sicherheit von Remibrutinib mit Nicht-Lebendimpfstoffen wurde untersucht, daher können Nicht-

Lebendimpfstoffe während der Behandlung mit Remibrutinib verabreicht werden. Um die

Immunantwort auf Nicht-Lebendimpfstoffe zu optimieren, sollte eine Unterbrechung der

Remibrutinib-Behandlung in Betracht gezogen werden (von 1 Woche vor der geplanten Impfung bis2 Wochen nach der Impfung) (siehe Abschnitt 4.5).

Remibrutinib ist ein Substrat des Enzyms Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), daher besteht ein

Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch

CYP3A4 metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 modulieren (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Remibrutinib-Expositionund kann folglich das Risiko für Nebenwirkungen von Remibrutinib erhöhen. Die gleichzeitige

Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A4-Induktoren verringert die

Remibrutinib-Exposition und kann folglich die Wirksamkeit von Remibrutinib verringern. Diegleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A4-Induktoren muss vermieden werden(siehe Abschnitt 4.5).

Es wird empfohlen, Patienten häufiger auf mögliche Nebenwirkungen zu überwachen, wenn

Remibrutinib zusammen mit Substraten des P-Glykoproteins (P-gp) und des Breast Cancer Resistance

Proteins (BCRP) mit geringem therapeutischen Index angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Remibrutinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert.

Wirkstoffe, die die Blutkonzentration von Remibrutinib erhöhen können

Die gleichzeitige Anwendung von Remibrutinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren muss vermiedenwerden. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir, einem starken CYP3A4-/P-gp-Inhibitor, führtezu einem 4,3-fachen Anstieg der Area under the curve (AUC) und zu einem 3,3-fachen Anstieg der

Cmax von Remibrutinib.

Wirkstoffe, die die Blutkonzentration von Remibrutinib reduzieren können

Die gleichzeitige Anwendung von Remibrutinib mit starken oder mäßigen CYP3A4-Induktoren mussvermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin (starker bis mäßiger CYP3A4-

Induktor) reduzierte die Exposition von Remibrutinib im Blut um 74 % (Cmax) und 78 % (AUC).

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Remibrutinib verändert werden können

Transporter-Substrate/Inhibitoren

Es wird empfohlen, die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Remibrutinib und P-gp- sowie

BCRP-Substraten mit geringem therapeutischen Index häufiger auf mögliche Nebenwirkungen zuüberwachen, insbesondere wenn minimale Konzentrationsveränderungen zu Nebenwirkungen führenkönnen. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin (ein P-gp-Substrat mit geringem therapeutischen

Index) und Remibrutinib führte zu einem 1,4-fachen Anstieg der AUC und einem 2,1-fachen Anstiegder Cmax von Digoxin. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin (einem BCRP-Substrat ohnegeringem therapeutischen Index) und Remibrutinib führte zu einem 1,7-fachen Anstieg der AUC undeinem 1,6-fachen Anstieg der Cmax von Rosuvastatin.

In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen führte der Einfluss der Anwendung von

Remibrutinib (100 mg zweimal täglich) auf die Pharmakokinetik von Midazolam (einem sensitivem

CYP3A4-Substrat) zu einem Anstieg der AUC um 43 % und einem Anstieg der Cmax von Midazolamum 27 %. Die Wirkung der klinischen Dosis von Remibrutinib (25 mg zweimal täglich) wurde nichtuntersucht und könnte sich davon unterscheiden. Remibrutinib sollte nicht bei gleichzeitiger

Verabreichung von CYP3A4-Substraten mit geringen therapeutischen Indizes (z. B. Ciclosporin,

Tacrolimus, Digoxin, Warfarin, Carbamazepin) angewendet werden.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Remibrutinib mit oralen Kontrazeptiva, die Ethinylestradiolund Levonorgestrel (CYP3A4-Substrate) enthalten, wird kein negativer Einfluss auf die Wirksamkeitvon Kontrazeptiva erwartet, da deren Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Remibrutinib100 mg zweimal täglich nicht vermindert war (1,28- bzw. 1,36-fache Erhöhung der Cmax und 1,16-bzw. 1,39-fache Erhöhung der AUC).

Auswirkung von Remibrutinib auf die Immunantwort auf Impfstoffe

Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten

Lebendimpfstoffen bei Patienten vor, die Remibrutinib erhalten. Diese Impfstoffe sollten nichtgleichzeitig mit Remibrutinib angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Basierend auf einer Studie zur Immunantwort auf Impfungen an gesunden Probanden können Nicht-

Lebendimpfstoffe während der Behandlung mit Remibrutinib verabreicht werden. Um die

Immunantwort auf Nicht-Lebendimpfstoffe zu optimieren, sollte eine Unterbrechung der Behandlungmit Remibrutinib (1 Woche vor einer geplanten Impfung bis 2 Wochen nach der Impfung) in Betrachtgezogen werden.

Studie zur Immunantwort auf Impfungen

In einer placebokontrollierten Studie an gesunden Probanden, die Remibrutinib 100 mg zweimaltäglich erhielten, wurde die Immunantwort auf Nicht-Lebendimpfstoffe nicht signifikantbeeinträchtigt, wenn Remibrutinib für 1 Woche vor bis 2 Wochen nach der Impfung unterbrochenwurde. Die gleichzeitige Behandlung mit Remibrutinib war jedoch mit einer 60%igen Verringerungder Ansprechraten auf den T-Zell-unabhängigen Polysaccharid-Impfstoff PPV23, einer 21%igen

Verringerung der IgG-Antwort auf den Schlitzschnecken-Hämocyanin (keyhole limpet haemocyanin,

KLH)-Impfstoff (T-Zell-abhängiges Neoantigen), vergleichbaren Ansprechraten (1%ige bis 14%ige

Verringerung) für 3 der 4 Antigene im Influenza-Impfstoff (T-Zell-abhängig) und einer 27%igen

Verringerung für 1 der 4 Influenza-Antigene verbunden.

Auswirkung von Remibrutinib auf Antithrombotika

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Remibrutinib mit Antikoagulanzien vor. Die

Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Anwendung von Antithrombotika mit Remibrutinib müssenabgewogen werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 and 4.8).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Remibrutinib undfür mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode (Methoden, beidenen die Schwangerschaftsrate unter 1 % liegt) anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sind daraufhinzuweisen, dass tierexperimentelle Studien gezeigt haben, dass Remibrutinib für den sichentwickelnden Fötus schädlich ist (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Remibrutinib bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von Rhapsido während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Remibrutinib/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit

Remibrutinib und für 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Remibrutinib auf die Fertilität beim Menschen vor. Eswurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität an männlichen und weiblichen Rattenbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Rhapsido hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege (14,7 %) wie

Nasopharyngitis (6,6 %) und Influenza (2,5 %).

Die Nebenwirkungen sind entsprechend der MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder

Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt, wobei die amhäufigsten vorkommenden Nebenwirkungen zuerst aufgeführt sind. Darüber hinaus wird die jeweilige

Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000);nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen*

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Infektionen der oberen Atemwege1 Sehr häufig

Herpesvirus-Infektionen2 Häufig

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig

Bluterguss Häufig

Petechien Häufig

Kontusion3 Häufig

Ekchymose Häufig

Purpura Gelegentlich

Blutung Häufig

Hämaturie Häufig

Epistaxis Gelegentlich

Bindehautblutung Gelegentlich

Zahnfleischbluten Gelegentlich

Übelkeit Häufig

Abdominalschmerzen Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Rückenschmerzen Häufig

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und

Pyrexie Häufig

Beschwerden am Verabreichungsort

* 24-wöchige placebokontrollierte Phase-III-Studien in der csU1 Infektionen der oberen Atemwege umfassen bevorzugte Begriffe: Infektion der oberen Atemwege, akute

Sinusitis, chronische Sinusitis, H1N1-Influenza, Influenza, Laryngitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis,

Streptokokken-Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, bakterielle Tonsillitis,bakterielle Infektion der oberen Atemwege, virale Infektion der oberen Atemwege2 Herpesvirus-Infektionen umfassen die bevorzugten Begriffe: Herpes simplex, Herpes zoster, oraler Herpes3 Kontusion umfasst die bevorzugten Begriffe: Kontusion, erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Hämatom

Das Sicherheitsprofil von Remibrutinib bei Patienten, die in REMIX-1 und REMIX-2 bis zu52 Wochen lang behandelt wurden, entsprach den in Tabelle 1 berichteten Nebenwirkungen.

Mukokutane Blutungsereignisse

In der 24-wöchigen placebokontrollierten, doppelblinden Behandlungsphase des gepoolten

Datensatzes (Phase-III-Studien REMIX-1 und REMIX-2) traten mukokutane Blutungsereignisse(aufgelistet in Tabelle 1 unter Gefäßerkrankungen) bei 7,8 % der mit Remibrutinib behandelten

Patienten auf. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren im Zusammenhang mit

Blutergüssen: Petechien (3,8 %) und Kontusionen (2,3 %). Insgesamt waren bei Patienten, die mit

Remibrutinib behandelt wurden, 92,0 % dieser Nebenwirkungen leicht und 8,0 % mittelschwer. Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 25 Tage und die mediane Dauer 22 Tage. Alle Fälle klangenspontan ohne zusätzliche Behandlung ab. Es wurde kein Zusammenhang zwischen mukokutanen

Blutungsereignissen und niedrigen Thrombozytenzahlen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendungvon Remibrutinib mit Antikoagulanzien war in klinischen Studien nicht zulässig, aber diegleichzeitige Anwendung mit Thrombozytenaggregationshemmern (Acetylsalicylsäure[≤ 100 mg/Tag] oder Clopidogrel [≤ 75 mg/Tag]) war zulässig (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei Patienten, die mit Remibrutinib behandelten wurden, traten mukokutane Blutungen auf, die bei0,5 % zum Absetzen von Remibrutinib und bei 1,0 %, zur Unterbrechung der Behandlung mit

Remibrutinib führten (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In den klinischen Phase-I-Studien gab es bei Dosen von bis zu 600 mg Remibrutinib pro Tag keine

Hinweise auf dosislimitierende unerwünschte Ereignisse. Anzeichen und Symptome einer

Überdosierung von Remibrutinib wurden nicht festgestellt, und es gibt keine spezifische Behandlungfür eine Überdosierung von Remibrutinib.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und bei Bedarfunterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC-Code:

L04AA60

Remibrutinib ist ein selektiver Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor, der eine kovalente Bindung miteinem Cysteinrest im aktiven Zentrum von BTK bildet. Dies führt zu einer dauerhaften Inaktivierungder BTK. Die therapeutische Wirkung von Remibrutinib bei csU wird durch die Hemmung der

Degranulation von Mastzellen und Basophilen erreicht, einschließlich der Freisetzung von Histaminund anderen proinflammatorischen Mediatoren, die durch pathogenes IgE oder IgG, das gegen FcεRIoder IgE gerichtet ist, vermittelt wird.

Die Auswirkungen von Remibrutinib auf die Verlängerung des QTc-Intervalls wurden mittels

Konzentrations-QTc-Analyse prognostiziert. Die obere Grenze des 90%-Konfidenzintervalls für dievorhergesagte mittlere Änderung des QTcF lag unter 10 ms bei der erwarteten Cmax beisupratherapeutischer Exposition. Daher ist bei therapeutischer Dosierung von Remibrutinib keineklinisch signifikante Verlängerung des QTcF-Intervalls zu erwarten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Remibrutinib wurden in zwei identischen, multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien (REMIX-1 und REMIX-2) beierwachsenen Patienten mit csU untersucht, die trotz Behandlung mit H1-Antihistaminika der zweiten

Generation symptomatisch blieben.

In den Studien REMIX-1 und REMIX-2 wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert underhielten während der doppelblinden Behandlungsphase 24 Wochen lang entweder 25 mg

Remibrutinib oder Placebo zweimal täglich oral. Anschließend folgte eine 28-wöchige offene

Behandlungsphase, in der alle Patienten zweimal täglich 25 mg Remibrutinib erhielten.

In REMIX-1 und REMIX-2 wurden insgesamt 925 erwachsene csU-Patienten mit unzureichendem

Ansprechen trotz Behandlung mit einer Standarddosis eines H1-Antihistaminikums der zweiten

Generation aufgenommen, definiert durch das Vorhandensein von Juckreiz und Nesselsucht für ≥ 6aufeinanderfolgende Wochen. Alle Patienten mussten in den 7 Tagen vor der Randomisierung einenwöchentlichen Urtikaria-Aktivitäts-Score (UAS7) von ≥ 16 (Bereich 0 bis 42), einen wöchentlichen

Score für den Schweregrad des Juckreizes (ISS7) von ≥ 6 (Bereich 0 bis 21) und einen wöchentlichen

Score für den Schweregrad der Nesselsucht (HSS7) von ≥ 6 (Bereich 0 bis 21) aufweisen. Zusätzlichdurften alle Patienten, die eine stabile Dosis eines H1-Antihistaminikums der zweiten Generationerhielten (Hintergrundtherapie), bei Bedarf ein weiteres H1-Antihistaminikum der zweiten Generationin einer Dosierung bis zum 4-Fachen der Standarddosis einnehmen (Notfalltherapie). Patientenwurden von diesen Studien ausgeschlossen, wenn sie Anzeichen einer klinisch signifikanten Herz-

Kreislauf-Erkrankung, ein signifikantes Blutungsrisiko, Gerinnungsstörungen, eine anhaltende,chronische oder rezidivierende Infektion, eine chronische oder akute Lebererkrankung mit Anzeicheneiner anhaltenden Hepatitis C oder B, eine Nierenerkrankung in der Vorgeschichte, gastrointestinale

Blutungen in der Vorgeschichte oder eine maligne Erkrankung in der Vorgeschichte in den letzten5 Jahren hatten.

Die demografischen Daten und die Charakteristika zur Baseline waren im Allgemeinen zwischen allen

Gruppen ausgewogen. In REMIX-1 und REMIX-2 betrug das mediane Alter 45 Jahre (Spanne: 18-79 Jahre) bzw. 41 Jahre (Spanne: 18-81 Jahre), wobei 9,6 % bzw. 7,7 % ≥ 65 Jahre und 68,3 % bzw.

65,3 % der Patienten weiblich waren. Die Patienten hatten einen mittleren UAS7 von 30,28 bzw.

29,99, einen mittleren ISS7 von 14,59 bzw. 14,15 und einen mittleren HSS7 von 15,69 bzw. 15,84.

Zur Baseline hatten 63,4 % bzw. 59,1 % der Patienten eine schwere Erkrankung (UAS7 ≥ 28) und35,1 % bzw. 38,7 % hatten eine mittelschwere Erkrankung (UAS7 > 16 und < 28). 51,7 % bzw.

46,6 % der Patienten in REMIX-1 bzw. REMIX-2 hatten bereits zuvor ein Angioödem. 68,1 % bzw.

69,2 % der Patienten in REMIX-1 bzw. REMIX-2 hatten zuvor noch kein Anti-IgE-Biologikumerhalten. Das am häufigsten zuvor verwendete Anti-IgE-Biologikum war Omalizumab (19,5 % in

REMIX-1 und 19,0 % in REMIX-2).

Die mittlere berichtete Dauer der csU bei Aufnahme in die Studie betrug in allen Behandlungsgruppen6,6 bzw. 5,2 Jahre in REMIX-1 bzw. REMIX-2, wobei bei 39,4 % bzw. 29,5 % der Patienten die

Dauer der csU > 5 Jahre betragen hatte.

Der primäre Endpunkt der zulassungsrelevanten Studien war:

* absolute Veränderung des UAS7 gegenüber Baseline in Woche 12.

Die sekundären Endpunkte für die zulassungsrelevanten Studien waren:

* absolute Veränderung des ISS7 und HSS7 gegenüber Baseline in Woche 12

* Anteil der Patienten mit gut kontrollierter Erkrankung (UAS7 ≤ 6) in Woche 2 und 12

* Anteil der Patienten mit vollständigem Fehlen von Juckreiz und Nesselsucht (UAS7 = 0) in

Woche 12

* Anteil der Patienten mit einem dermatologischen Lebensqualitätsindex (DLQI) Score = 0-1(ja/nein) in Woche 12

* Anzahl der Wochen mit anhaltender Kontrolle der Krankheitsaktivität (UAS7 ≤ 6) bis

Woche 12

* Anzahl der Angioödem-freien Wochen (wöchentlicher Angioödem-Aktivitäts-Score[AAS7] = 0) bis Woche 12

Sowohl in REMIX-1 als auch in REMIX-2 wurden die primären und alle sekundären Endpunkteerreicht und zeigten statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen der Juckreiz- und

Nesselsucht-Symptome bei Patienten, die mit Remibrutinib behandelt wurden, im Vergleich zu

Patienten, die Placebo erhielten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 aufgeführt.

Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse aus REMIX-1 und REMIX-2 in Woche 12a,b

REMIX-1 REMIX-2

Remibrutinib Placebo Remibrutinib Placebo(N = 309) (N = 153) (N = 297) (N = 153)

Veränderung des UAS7 in Woche 12 gegenüber Baseline

LS-Mittelwert (SE) CFB -20,02 (0,716) -13,79 (0,980) -19,41 (0,702) -11,73 (0,948)

LS-Mittelwert (SE) CFB--6,22 (1,136) -7,68 (1,136)

Differenz vs. Placebo95%-KI der Differenz -8,45; -4,00 -9,91; -5,46p-Wert < 0,001 < 0,001

Veränderung des ISS7 in Woche 12 gegenüber Baseline

LS-Mittelwert (SE) CFB -9,52 (0,343) -6,89 (0,470) -8,95 (0,335) -5,72 (0,454)

LS-Mittelwert (SE) CFB--2,63 (0,544) -3,23 (0,545)

Differenz vs. Placebo95%-KI der Differenz -3,70; -1,56 -4,29; -2,16p-Wert < 0,001 < 0,001

Veränderung des HSS7 in Woche 12 gegenüber Baseline

LS-Mittelwert (SE) CFB -10,47 (0,401) -6,86 (0,548) -10,47 (0,394) -6,00 (0,531)

LS-Mittelwert (SE) CFB--3,61 (0,635) -4,47 (0,634)

Differenz vs. Placebo95%-KI der Differenz -4,85; -2,36 -5,71; -3,23p-Wert < 0,001 < 0,001

Anteil der Patienten mit UAS7 ≤ 6 in Woche 2n (%) 104 (33,7) 5 (3,3) 89 (30,0) 9 (5,9)

Differenz Behandlungsarme vs.30,20 24,55

Placebo(95%-KI) 24,30; 36,10 18,31; 30,80p-Wert < 0,001 < 0,001

Anteil der Patienten mit UAS7 ≤ 6 in Woche 12n (%) 154 (49,8) 38 (24,8) 139 (46,8) 30 (19,6)

Differenz Behandlungsarme vs.25,44 27,61

Placebo(95%-KI) 16,48; 34,39 19,14; 36,08p-Wert < 0,001 < 0,001

Anteil der Patienten mit UAS7 = 0 in Woche 12n (%) 96 (31,1) 16 (10,5) 83 (27,9) 10 (6,5)

Differenz Behandlungsarme vs.20,55 21,60

Placebo(95%-KI) 13,35; 27,75 15,10; 28,10p-Wert < 0,001 < 0,001

Anteil der Patienten mit DLQI-Ansprechen = 0-1 in Woche 12n (%) 120 (39,0) 34 (22,2) 106 (35,7) 28 (18,3)

Differenz Behandlungsarme vs.17,65 18,21

Placebo(95%-KI) 9,14; 26,16 9,96; 26,45p-Wert < 0,001 < 0,001

Kumulative Anzahl der Wochen mit UAS7 ≤ 6 zwischen Baseline und Woche 12

LS-Mittelwert (SE) 5,17 (0,414) 1,92 (0,241) 4,50 (0,464) 1,38 (0,216)

Rate ratio 2,69 3,26(95%-KI) (2,01; 3,61) (2,26; 4,71)p-Wert < 0,001 < 0,001

REMIX-1 REMIX-2

Remibrutinib Placebo Remibrutinib Placebo(N = 309) (N = 153) (N = 297) (N = 153)

Kumulative Anzahl der Wochen mit AAS7 = 0 zwischen Baseline und Woche 12

LS-Mittelwert (SE) 8,43 (0,274) 6,72 (0,330) 8,81 (0,308) 6,68 (0,343)

Rate ratio 1,25 1,32(95%-KI) (1,12; 1,41) (1,17; 1,49)p-Wert < 0,001 < 0,001

LS-Mittelwert: Mittelwert der kleinsten Quadrate (Least Squares), SE: Standardfehler (standard error),

CFB: Veränderung gegenüber Baseline (change from baseline), KI: Konfidenzintervall, p-Wert: einseitiger p-

Wert, UAS7: wöchentlicher Urtikaria-Aktivitäts-Score, ISS7: wöchentlicher Score für den Schweregrad des

Juckreizes, HSS7: wöchentlicher Score für den Schweregrad der Nesselsucht, DLQI: Dermatologischer

Lebensqualitätsindex, AAS7: wöchentlicher Angioödem-Aktivitäts-Score.a Alle Endpunkte mit nominalem einseitigem p < 0,001b Ein Endpunkt von Woche 2 (alle anderen Endpunkte beziehen sich auf Woche 12)

Abbildung 1 Mittlere Veränderung des UAS7-Werts gegenüber Baseline bis Woche 12 in

REMIX-1 und REMIX-2 (Beobachtungsdaten)

REMIX-1 REMIX-2

Wochen nach Baseline Wochen nach Baseline

Remibrutinib 25 mg b.i.d. (N = 309) Placebo (N = 153) Remibrutinib 25 mg b.i.d. (N = 297) Placebo (N = 153)b.i.d. = zweimal täglich

Subgruppenanalysen zeigten einen übereinstimmenden Behandlungsvorteil von Remibrutinibgegenüber Placebo über alle Subgruppen hinweg einschließlich vorheriger Anwendung von Anti-IgE-

Biologika und IgE-Gesamtspiegel.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rhapsido eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in csUgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Remibrutinib wird schnell resorbiert und erreicht bei allen untersuchten Dosen (0,5 mg bis 600 mg)etwa 1 Stunde nach Dosisgabe die Cmax im Blut. Es wird von einer nahezu vollständigen Resorptionausgegangen (86,9 %). Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 33,8 %.

Bei Einnahme von Remibrutinib mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustanderhöhte sich die AUC von Remibrutinib um 33 % und die Cmax verringerte sich um 5 %. Remibrutinibkann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Veränderung des UAS7 gegenüber Baseline(Mittelwert mit Standardfehlerbalken)

Veränderung des UAS7 gegenüber Baseline(Mittelwert mit Standardfehlerbalken)

Remibrutinib wird mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 0,813 leicht an Blutzellen verteilt. Die

Plasmaproteinbindung beträgt 95,4 % und ist nicht konzentrationsabhängig. Basierend auf gepoolten

Daten aus populationspharmakokinetischen (PopPK) Analysen betrug das Verteilungsvolumen im

Steady State 58 Liter (zentrales Kompartiment) bzw. 1 180 Liter (peripheres Kompartiment).

Remibrutinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, was zur Bildung von 18 inaktiven

Metaboliten führt, die alle in geringen Mengen im Blutkreislauf vorhanden sind. Remibrutinib war dieam häufigsten vorkommende Substanz im Blut (16,7 %).

Der In-vitro-CYP-Metabolismus wird überwiegend durch CYP3A4 gesteuert. In-vitro-Daten zeigten,dass Remibrutinib ein P-gp-Substrat ist.

Remibrutinib hat eine mittlere Eliminationshalbwertszeit zwischen 1 und 2 Stunden im Steady State.

Die mittlere scheinbare orale Clearance im Steady State (CLss/F), die durch die PopPK-Analysebestimmt wurde, beträgt 160 Liter/h. Nach intravenöser Verabreichung von 100 mg [14C]-

Remibrutinib betrug die Ausscheidung von Radioaktivität (Remibrutinib und Metabolite) etwa 72,9 %der verabreichten Dosis im Stuhl und 27,1 % im Urin. Die renale Ausscheidung von unverändertem

Remibrutinib nach oraler Gabe betrug weniger als 1 % der Dosis.

Die Pharmakokinetik von Remibrutinib im Steady State war im Bereich der Tagesgesamtdosis von10 bis 200 mg annähernd linear.

Basierend auf klinischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen (PK/PD) Daten wurde die

Bindung an BTK im Blut auf ≥ 96 % geschätzt, was mit einer Verabreichung von 25 mg Remibrutinibzweimal täglich während des gesamten Tages aufrechterhalten wurde.

Eine PopPK-Analyse zeigte, dass Alter (18 bis 80 Jahre), Geschlecht (63,5 % Frauen, 36,5 %

Männer), ethnische Zugehörigkeit (59,3 % Nicht-Asiaten, 8,8 % Festlandchinesen, 12,2 % Japaner,19,7 % andere Asiaten) und Körpergewicht (39 bis 162 kg, Mittelwert 74,8 kg) keine klinischrelevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Remibrutinib haben.

Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Remibrutinib wurdenin keiner speziellen klinischen Studie untersucht. In einer PopPK-Analyse wurde kein klinischbedeutsamer Zusammenhang zwischen Nierenfunktionstests und der Pharmakokinetik von

Remibrutinib beobachtet. In der PopPK-Analyse gab es 19,3 %, 2,2 % bzw. 0,1 % der Probanden mitleichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung.

Die Cmax und die AUC von Remibrutinib im Steady State stiegen um das 1,85- bzw. das 2,15-Fachebei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A), um das 1,65- bzw. das 2,07-

Fache bei Probanden mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) und um das 1,99-bzw. 3,12-Fache bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) im

Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion nach einer oralen Dosis von 25 mg Remibrutinibzweimal täglich an. Es gab keine Veränderung in der Proteinbindung von Remibrutinib bei Patientenmit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (siehe

Abschnitt 4.2).

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Remibrutinib bei Patienten unter 18 Jahrendurchgeführt.

Remibrutinib hemmte die primären Antikörperreaktionen in pharmakologischen Studien an

Nagetieren und verlängerte die Blutungszeit am Rattenschwanz bei hämostatischen Untersuchungen.

Diese Beobachtungen, die bei pharmakologisch und klinisch relevanten Expositionen auftraten,wurden in Betracht gezogen, mit den Wirkungen von Remibrutinib auf spezifische B-Zell- bzw.

Thrombozytenfunktionen zusammenzuhängen. Basierend auf den konventionellen Studien zur

Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen

Potenzial und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung (Embryo-foetal development, EFD) an trächtigen

Kaninchen traten vermehrte äußere Missbildungen des Fötus (offene/eingetrübte Augen, kleiner

Kiefer, Hyperflexion der Vordergliedmaßen) und maternale Toxizität (vorübergehende reduzierte

Nahrungsaufnahme und unerwünschte klinische Symptome) bei etwa dem 141-Fachen derempfohlenen Höchstdosis für den Menschen (Maximum recommended human dose, MRHD) von25 mg zweimal täglich mit einer NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)-basierten

Sicherheitsmarge von dem 23-Fachen der MRHD von 25 mg zweimal täglich auf Basis der AUC auf.

Es ist unwahrscheinlich, dass die Befunde beim Fötus sekundär auf eine maternale Toxizitätzurückzuführen sind. Bei Ratten wurde kein Effekt auf EFD beobachtet, wobei die NOAEL-basierte

Sicherheitsmarge das 126-Fache in Bezug auf die Steady-State-AUC im Vergleich zur Exposition des

Menschen bei der MRHD betrug.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung (Pre- and postnatal development, PPND) an

Ratten verursachte Remibrutinib unerwünschte Wirkungen bei Muttertieren (Sterblichkeit undklinische Anzeichen von Toxizität, leicht verlängerte Trächtigkeitsdauer) und Nachkommen bis zum

Laktationstag 1 (geringfügig höhere mittlere Anzahl totgeborener, toter oder nicht mehr auffindbarer

Jungtiere und kleinere mittlere Wurfgröße), mit einer NOAEL-basierten Sicherheitsmarge für

Muttertiere und Nachkommen von etwa dem 67-Fachen der MRHD von 25 mg zweimal täglichbasierend auf der AUC. Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die überlebenden

Nachkommen festgestellt, die sich bis ins Erwachsenenalter entwickelten.

In einer Fertilitätsstudie an Ratten hatte Remibrutinib keinen Einfluss auf die Fertilität bei weiblichenoder männlichen Ratten bis zu den maximal erreichbaren Expositionen, die 79- und 15-mal höherwaren als die MRHD von 25 mg zweimal täglich, basierend auf der AUC.

Mannitol (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Copovidon

Croscarmellose-Natrium

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 4000

Talkum

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

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