REZOLSTA 800mg / 150mg tablets merkblatt medikamente

REZOLSTA 800 mg/150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir (als Ethanolat) und 150 mg Cobicistat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Rosafarbene, ovale, 23 mm x 11,5 mm große Tablette mit Prägung '800“ auf der einen Seite und'TG“ auf der anderen Seite.

REZOLSTA ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie einer

Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus-1 (HIV-1) bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab12 Jahre und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) zugelassen. Die Entscheidung über eine

Anwendung von REZOLSTA sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden(siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von

HIV-Infektionen besitzt.

Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahre und mit einem

Körpergewicht von mindestens 40 kg beträgt eine Tablette einmal täglich eingenommen mit dem

Essen.

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Filmtablette REZOLSTA einmal täglich eingenommen mitdem Essen.

Eine Filmtablette REZOLSTA einmal täglich zusammen mit dem Essen kann von antiretroviralvorbehandelten Patienten ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit< 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/leingenommen werden (siehe Abschnitt 4.1).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V.

Bei allen anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nichtmöglich ist, ist die Therapie mit REZOLSTA nicht geeignet und ein anderes antiretrovirales

Therapieregime sollte angewendet werden. Für Dosierungsempfehlungen, siehe Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels der anderen antiretroviralen Arzneimittel.

Falls die Einnahme von REZOLSTA vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesenwerden, die vorgeschriebene Dosis von REZOLSTA zusammen mit dem Essen so bald wie möglicheinzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird,darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes

Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte eineweitere Dosis REZOLSTA so bald wie möglich mit dem Essen eingenommen werden. Wenn ein

Patient mehr als 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erbricht, muss der Patient bis zumnächsten regulären Einnahmezeitpunkt keine weitere Dosis REZOLSTA einnehmen.

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte REZOLSTA bei

Patienten über 65 Jahre mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keinepharmakokinetischen Daten vor.

Darunavir und Cobicistat werden hepatisch metabolisiert. Separate Studien mit Darunavir/Ritonavirbzw. Cobicistat legen nahe, dass bei Patienten mit milder (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger(Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung benötigt wird, jedoch sollte

REZOLSTA bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Zur Anwendung von Darunavir oder Cobicistat bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungliegen keine Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Exposition von

Darunavir und/oder Cobicistat führen und deren Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf

REZOLSTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nichtangewendet werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung dertubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Eine Behandlung mit REZOLSTA sollte bei Patienten miteiner Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für ein gleichzeitigangewendetes Arzneimittel (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat,

Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil) eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-

Clearance erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Basierend auf der sehr geringen renalen Elimination von Cobicistat und Darunavir, sind keinebesonderen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen von REZOLSTA bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen notwendig. Darunavir, Cobicistat oder eine Kombination aus beiden wurdenicht bei Dialyse-Patienten untersucht, daher kann für diese Patienten keine Empfehlungausgesprochen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Für weitergehende Informationen, siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von

Die Sicherheit und Wirksamkeit von REZOLSTA bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis11 Jahren bzw. einem Körpergewicht < 40 kg sind nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Esliegen keine Daten vor. Aufgrund der Sicherheitsbedenken darf REZOLSTA nicht bei pädiatrischen

Patienten unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Die Behandlung mit REZOLSTA während der Schwangerschaft führt zu einer geringen von

Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb sollte während der Schwangerschaftkeine Behandlung mit REZOLSTA begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit

REZOLSTA schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen(siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Zum Einnehmen

Die Tablette muss als Ganzes geschluckt werden, damit die gesamte Dosis sowohl von Darunavir alsauch von Cobicistat eingenommen wird. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tablette als

Ganzes herunterzuschlucken, kann REZOLSTA mit einem Tablettenteiler in zwei Teile geteiltwerden. Die gesamte Dosis sollte sofort nach dem Teilen eingenommen werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, REZOLSTA innerhalb von 30 Minuten nach Beendigungeiner Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel den unten stehenden

Arzneimitteln wegen eines möglichen Verlustes der therapeutischen Wirksamkeit (siehe

Abschnitt 4.5):

- Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin

- Rifampicin

- Lopinavir/Ritonavir

- Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln wie zum Beispiel den unten stehenden Produkten wegender Möglichkeit schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen (siehe

Abschnitt 4.5):

- Alfuzosin

- Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

- Astemizol, Terfenadin

- Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe

Abschnitt 4.5)

- Rifampicin

- Ergotderivate (z.B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

- Cisaprid

- Dapoxetin

- Domperidon

- Naloxegol

- Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

- Elbasvir/Grazoprevir

- Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem

Midazolam, siehe Abschnitt 4.5)

- Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet, Avanafil

- Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

- Ticagrelor

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder

Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir bindet überwiegend an saures α1-Glycoprotein. Diese Proteinbindung istkonzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossenwerden, dass Arzneimittel, die ebenfalls stark an saures α1-Glycoprotein binden, aus ihrer

Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte REZOLSTA nicht angewendet werden, wenn eine odermehrere DRV-RAMs, ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von< 100 x 106 Zellen/l vorhanden sind (siehe Abschnitt 4.2).

In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-

Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg im zweiten und dritten Trimenon hatnachweislich zu geringer Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel vonetwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehrfür ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zuvirologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der

Mutter auf das Kind führen. Deshalb sollte während der Schwangerschaft keine Behandlung mit

REZOLSTA begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwangerwerden, sollte ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2und 4.6). Darunavir in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als Alternative erwogenwerden.

Da zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten ab 65 Jahre nur wenige Informationen verfügbarsind, sollte diese mit Vorsicht erfolgen, zumal bei diesen Patienten die Häufigkeit von

Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Therapien erhöht ist(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurdenschwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können,bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde selten (< 0,1%) beschrieben; toxischeepidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach

Markteinführung berichtet. REZOLSTA soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder

Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägenoder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder

Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilieverbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus

Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder

Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. REZOLSTA sollte bei Patienten mit bekannter

Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde über arzneimittelinduzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter

Therapie mit Darunavir/Ritonavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms(N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit

Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen,inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von

Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer hepatischer Nebenwirkungen mit potenzielltödlichem Ausgang. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C,beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit REZOLSTA durchgeführtund die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der

AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei

Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogenwerden, insbesondere in den ersten Monaten der REZOLSTA-Behandlung.

Wenn es bei Patienten, die REZOLSTA einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde

Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzymeund/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin,

Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von REZOLSTA, Darunavir oder Cobicistat bei Patienten mit einerzugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist REZOLSTAbei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der

Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte REZOLSTA bei Patienten mit leichter odermäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung dertubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dieser Effekt auf das Serumkreatinin, der zu einer

Verringerung der geschätzten Kreatinin-Clearance führt, muss berücksichtigt werden, wenn man

REZOLSTA bei Patienten anwendet, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogenwird, um über die weitere klinische Versorgung zu entscheiden, einschließlich einer Dosisanpassungder gleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Für weitergehende Informationen, siehe

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cobicistat.

Eine Behandlung mit REZOLSTA soll bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/minnicht eingeleitet werden, wenn für einen oder mehrere gleichzeitig angewendete(n) Wirkstoff(e) eine

Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist (z.B. Emtricitabin, Lamivudin,

Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil) (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder

Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und

Cobicistat ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyseunwahrscheinlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von

Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne

Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit HIV-PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von

Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Einblutungen in den

Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht.

In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit HIV-PIs fortgesetzt oderwieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wirdvermutet, der Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf einemögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum,schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residualeopportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der

Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder

Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis,generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie(früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht undgegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen

Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplexund Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit

Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glycoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.5).

REZOLSTA soll nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendetwerden, die ebenfalls eine pharmakokinetische Verstärkung benötigen, da keine

Dosierungsempfehlungen für solche Kombinationen vorliegen. REZOLSTA soll nicht zusammen mit

Arzneimitteln angewendet werden, die Ritonavir enthalten oder mit Therapieregimen, die Ritonaviroder Cobicistat enthalten.

Im Gegensatz zu Ritonavir ist Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 oder UGT1A1. Wenn von Ritonavir auf Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärkerumgestellt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit REZOLSTA Vorsichtgeboten, insbesondere wenn die Dosis eines der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel während der

Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker titriert oder angepasst wurde.

REZOLSTA wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (3 bis 11 Jahre) nicht empfohlen.

REZOLSTA soll nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.3).

REZOLSTA enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Da REZOLSTA Darunavir und Cobicistat enthält, werden die Wechselwirkungen, die mit

REZOLSTA auftreten können, von den Wechselwirkungen bestimmt, die bei Darunavir (in

Kombination mit Cobicistat oder mit niedrig dosiertem Ritonavir) oder bei Cobicistat identifiziertwurden. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Darunavir/Cobicistat, Darunavir/Ritonavirund mit Cobicistat wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Darunavir ist ein CYP3A-Inhibitor, ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und ein P-Glycoprotein- (P-gp-)

Inhibitor. Cobicistat ist ein mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ein schwacher

CYP2D6-Inhibitor. Cobicistat hemmt die Transporter P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und

OATP1B3. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder

CYP2C19 hemmt. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19,

UGT1A1 oder P-gp (MDR1) induziert.

Die gleichzeitige Gabe von Darunavir/Cobicistat und Arzneimitteln, die primär über CYP3Ametabolisiert oder durch P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3 transportiert werden, kannzu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Arzneimittel führen, wodurch sich derentherapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können (siehe

Abschnitt 4.3 oder untenstehende Tabelle).

REZOLSTA darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von

CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegendenund/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite).

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolitedurch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven

Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann. Diese Interaktionensind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben.

Darunavir und Cobicistat werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-

Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Cobicistat erhöhen,was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führt (z.B. Efavirenz,

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Johanniskraut) (siehe

Abschnitt 4.3 und die nachfolgende Wechselwirkungstabelle).

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren,kann die Clearance von Darunavir und Cobicistat vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationenvon Darunavir und Cobicistat führen (z.B. Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionensind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben.

REZOLSTA soll nicht zusammen mit Arzneimitteln oder Therapieregimen angewendet werden, die

Ritonavir oder Cobicistat enthalten. REZOLSTA soll nicht zusammen mit den einzelnen

Komponenten von REZOLSTA (Darunavir oder Cobicistat) angewendet werden. REZOLSTA sollnicht zusammen mit einem antiretroviralen Arzneimittel angewendet werden, das einepharmakokinetische Verstärkung benötigt, da für diese Kombinationen keine

Dosierungsempfehlungen vorliegen.

Erwartete Wechselwirkungen zwischen REZOLSTA und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen

Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet und basieren auf bekannten Wechselwirkungenmit Darunavir/Ritonavir, Darunavir/Cobicistat und mit Cobicistat.

Das Wechselwirkungsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat alspharmakokinetischer Verstärker angewendet wird; daraus können sich unterschiedliche Empfehlungenfür die Anwendung von Darunavir mit einer Komedikation ergeben. In der nachfolgenden Tabelle istangegeben, wenn die Empfehlungen für REZOLSTA von denen für Darunavir geboostert mit niedrigdosiertem Ritonavir abweichen. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von

PREZISTA.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig,weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit REZOLSTA angewendetwird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen,potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist nicht zu erwarten, dass Dolutegravir die REZOLSTA und Dolutegravir ist

Pharmakokinetik von REZOLSTA ohne Dosisanpassungen möglich.beeinflusst.

Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf hin, Derzeit scheint der Effekt vondass Raltegravir eine mäßige Verringerung Raltegravir auf die Darunavir-der Darunavir-Plasmakonzentrationen Plasmakonzentrationen klinischhervorrufen kann. nicht relevant zu sein. Diegleichzeitige Anwendung von

REZOLSTA und Raltegravir istohne Dosisanpassungen möglich.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

HIV-Nukleo(s/t)idale Reverse-Transkriptaseinhibitoren (NRTIs)

Didanosin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung von400 mg einmal täglich ist keine mechanistische Interaktion zu REZOLSTA und Didanosin isterwarten. ohne Dosisanpassungen möglich.

Wenn Didanosin zusammen mit

REZOLSTA angewendet wird,sollte Didanosin auf leeren Magen1 Stunde vor oder 2 Stunden nachder Einnahme von REZOLSTA(das mit dem Essen eingenommenwird) eingenommen werden.

Tenofovirdisoproxil* Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass REZOLSTA die REZOLSTA und

*Studie wurde mit Plasmakonzentrationen von Tenofovir Tenofovirdisoproxil ist ohne

Tenofovirdisoproxilfumar erhöht. Dosisanpassungen möglich.at durchgeführt (P-gp-Inhibition) Wird REZOLSTA mit

Tenofovirdisoproxil kombiniert, soist ggf. eine Überwachung der

Nierenfunktion angezeigt,insbesondere bei Patienten mitzugrunde liegenden systemischen

Erkrankungen oder

Nierenerkrankungen sowie bei

Einnahme nephrotoxischer

Substanzen.

Emtricitabin/Tenofovirala Tenofoviralafenamid ↔ In Kombination mit REZOLSTAfenamid Tenofovir ↑ beträgt die empfohlene Dosis von

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid200/10 mg einmal täglich.

Abacavir Basierend auf den unterschiedlichen Die gleichzeitige Anwendung von

Emtricitabin Eliminationswegen der anderen NRTIs REZOLSTA mit diesen NRTIs ist

Lamivudin (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin ohne Dosisanpassungen möglich.

Stavudin und Zidovudin), welche primär über die

Zidovudin Nieren ausgeschieden werden, sowie von

Abacavir, dessen Metabolisierung nichtdurch CYP vermittelt wird, sind keine

Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit

REZOLSTA zu erwarten.

HIV-Nicht-Nukleo(s/t)idale Reverse-Transkriptaseinhibitoren (NNRTIs)

Efavirenz Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass Efavirenz die REZOLSTA und Efavirenz wird

Plasmakonzentrationen von Darunavir nicht empfohlen.und/oder Cobicistat vermindert.(CYP3A-Induktion) Diese Empfehlung unterscheidetsich von der zu Ritonavir-geboostertem Darunavir. Fürweitergehende Informationen siehe

Fachinformation von Darunavir.

Etravirin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass Etravirin die REZOLSTA und Etravirin wird

Plasmakonzentrationen von Darunavir nicht empfohlen.und/oder Cobicistat vermindert.(CYP3A-Induktion) Diese Empfehlung unterscheidetsich von der zu Ritonavir-geboostertem Darunavir. Fürweitergehende Informationen siehe

Fachinformation von Darunavir.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

Nevirapin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass Nevirapin die REZOLSTA und Nevirapin wird

Plasmakonzentrationen von Darunavir nicht empfohlen.und/oder Cobicistat vermindert(CYP3A-Induktion). Es wird erwartet, dass Diese Empfehlung unterscheidet

REZOLSTA die Plasmakonzentrationen sich von der zu Ritonavir-von Nevirapin erhöht. geboostertem Darunavir. Für(CYP3A-Inhibition) weitergehende Informationen siehe

Fachinformation von Darunavir.

Rilpivirin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass REZOLSTA die REZOLSTA und Rilpivirin ist ohne

Plasmakonzentrationen von Rilpivirin Dosisanpassungen möglich, da dererhöht. erwartete Anstieg der Rilpivirin-(CYP3A-Inhibition) Konzentrationen nicht als klinischerelevant angesehen wird.

CCR5-ANTAGONISTEN

Maraviroc Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung mit150 mg zweimal täglich ist zu erwarten, dass REZOLSTA die REZOLSTA beträgt die Dosierung

Plasmakonzentrationen von Maraviroc von Maraviroc 150 mg zweimalerhöht. täglich. Für weitere Details siehe(CYP3A-Inhibition) Fachinformation von Maraviroc.

α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass REZOLSTA die REZOLSTA mit Alfuzosin ist

Plasmakonzentrationen von Alfuzosin kontraindiziert (sieheerhöht. Abschnitt 4.3).(CYP3A-Inhibition)

ANÄSTHETIKUM

Alfentanil Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung mitist zu erwarten, dass REZOLSTA die REZOLSTA kann eine

Plasmakonzentrationen von Alfentanil Verringerung der Alfentanil-Dosiserhöht. notwendig sein, und es ist eine

Überwachung hinsichtlich der

Risiken für eine verlängerte oderverzögerte Atemdepressionnotwendig.

ANTACIDA

Aluminium- Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung von/Magnesiumhydroxid ist keine mechanistische Interaktion zu REZOLSTA und Antacida ist ohne

Calciumcarbonat erwarten. Dosisanpassungen möglich.

Koronarmittel/ANTIARRHYTHMIKA

Disopyramid Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung

Flecainid ist zu erwarten, dass REZOLSTA die dieser Antiarrhythmika mitsystemisches Lidocain Plasmakonzentrationen dieser REZOLSTA ist Vorsicht geboten

Mexiletin Antiarrhythmika erhöht. und eine Überwachung der

Propafenon (CYP3A und/oder CYP2D6 -Inhibition) therapeutischen Konzentrationen,falls möglich, wird empfohlen.

Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung von

Bepridil Amiodaron, Bepridil, Dronedaron,

Dronedaron Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin

Ivabradin mit REZOLSTA ist kontraindiziert

Chinidin (siehe Abschnitt 4.3).

Ranolazin

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

Digoxin Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei Patienten unter REZOLSTAist zu erwarten, dass REZOLSTA die sollte die geringstmögliche Dosis

Plasmakonzentrationen von Digoxin von Digoxin verordnet werden. Dieerhöht. Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu(P-gp-Inhibition) titrieren, um die gewünschteklinische Wirkung beigleichzeitiger Beurteilung desklinischen Allgemeinzustands des

Patienten zu erzielen.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei Kombination vonist zu erwarten, dass Clarithromycin die Clarithromycin mit REZOLSTA ist

Plasmakonzentrationen von Darunavir Vorsicht geboten.und/oder Cobicistat erhöht(CYP3A-Inhibition). Siehe Fachinformation von

Die Konzentrationen von Clarithromycin Clarithromycin fürkönnten durch die gleichzeitige Dosierungsempfehlungen bei

Anwendung mit REZOLSTA erhöht sein. Patienten mit(CYP3A-Inhibition) Nierenfunktionsstörung.

ANTIKOAGULANTIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Apixaban Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung von

Rivaroxaban kann die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit direkten oralen

REZOLSTA mit diesen Antikoagulantien Antikoagulantien (DOAK), diedie Konzentrationen der Antikoagulantien durch CYP3A4 metabolisiert underhöhen. durch P-gp transportiert werden,(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) wird nicht empfohlen, da dies zueinem erhöhten Blutungsrisikoführen kann.

Dabigatranetaxilat Dabigatranetexilat (150 mg): Wenn ein DOAK, das durch P-gp

Edoxaban Darunavir/Cobicistat 800/150 mg transportiert aber nicht durch

Einzeldosis: CYP3A4 metabolisiert wird

Dabigatran AUC ↑ 164% (einschließlich Dabigatranetexilat

Dabigatran Cmax ↑ 164% und Edoxaban), gleichzeitig mit

REZOLSTA angewendet wird, ist

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal eine klinische Überwachung undtäglich: eine Dosisreduktion erforderlich.

Dabigatran AUC ↑ 88%

Dabigatran Cmax ↑ 99%

Ticagrelor Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonkann die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Ticagrelor ist

REZOLSTA mit Ticagrelor die kontraindiziert (siehe

Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen Abschnitt 4.3).(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

Clopidogrel Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass die gleichzeitige REZOLSTA mit Clopidogrel wird

Anwendung von REZOLSTA mit nicht empfohlen. Es wird die

Clopidogrel die Plasmakonzentration der Anwendung von anderenaktiven Metabolite von Clopidogrel Thrombozytenaggregationshemmervermindert, was zu einer Abnahme der n empfohlen, die nicht von einergerinnungshemmenden Wirkung von CYP-Inhibition oder - Induktion

Clopidogrel führen kann. betroffen sind (z.B. Prasugrel)(siehe Abschnitt 4.3).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

Warfarin Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung vonkönnte REZOLSTA die Warfarin mit REZOLSTA wird

Plasmakonzentrationen von Warfarin eine Überwachung der INR-Werteverändern. (international normalized ratio)empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung von

Phenobarbital ist zu erwarten, dass diese Antikonvulsiva REZOLSTA und diesen

Phenytoin die Plasmakonzentrationen von Darunavir Antikonvulsiva ist kontraindiziertund/oder Cobicistat vermindern. (siehe Abschnitt 4.3).(CYP3A-Induktion)

Clonazepam Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung vonist zu erwarten, dass REZOLSTA die REZOLSTA und Clonazepam wird

Konzentrationen von Clonazepam erhöht. eine klinische Überwachung(CYP3A-Inhibition) empfohlen.

ANTIDEPRESSIVA

Pflanzliches Arzneimittel Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung von

Johanniskraut ist zu erwarten, dass Johanniskraut die Johanniskraut mit REZOLSTA ist

Plasmakonzentrationen von Darunavir kontraindiziert (sieheund/oder Cobicistat vermindert. Abschnitt 4.3).(CYP3A-Induktion)

Paroxetin Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung

Sertralin ist zu erwarten, dass REZOLSTA die dieser Antidepressiva mit

Plasmakonzentrationen dieser REZOLSTA wird eine klinische

Antidepressiva erhöht. Überwachung empfohlen, und es(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) kann eine Dosisanpassung des

Frühere Daten mit Ritonavir-geboostertem Antidepressivums notwendig sein.

Darunavir haben dagegen eine

Verminderung der Plasmakonzentrationendieser Antidepressiva gezeigt (unbekannter

Mechanismus); das Letztere könnte

Ritonavir-spezifisch sein.

Amitriptylin Basierend auf theoretischen Überlegungen

Desipramin ist zu erwarten, dass REZOLSTA die

Imipramin Plasmakonzentrationen dieser

Nortriptylin Antidepressiva erhöht.

Trazodon (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

ANTIDIABETIKA

Metformin Basierend auf theoretischen Überlegungen Es wird eine sorgfältigeist zu erwarten, dass REZOLSTA die Überwachung und eine

Plasmakonzentrationen von Metformin Dosisanpassung von Metformin beierhöht. Patienten, die REZOLSTA(MATE1-Inhibition) anwenden, empfohlen.

ANTIEMETIKA

Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Domperidon mit REZOLSTA istkontraindiziert.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

ANTIMYKOTIKA

Clotrimazol Basierend auf theoretischen Überlegungen Vorsicht ist geboten und eine

Fluconazol ist zu erwarten, dass REZOLSTA die klinische Überwachung wird

Itraconazol Plasmakonzentrationen dieser empfohlen.

Isavuconazol Antimykotika erhöht und diese

Posaconazol Antimykotika die Plasmakonzentrationen Ist eine gleichzeitige Anwendungvon Darunavir und/oder Cobicistat erhöhen erforderlich, sollte die Tagesdosiskönnen. von Itraconazol nicht über 200 mg(CYP3A-Inhibition und/oder P-gp- liegen.

Inhibition)

Voriconazol Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte nicht

REZOLSTA können die gleichzeitig mit REZOLSTA

Plasmakonzentrationen von Voriconazol angewendet werden, es sei denn,erhöht oder vermindert sein. die Abschätzung des

Nutzen/Risiko-Verhältnissesrechtfertigt die Anwendung von

Voriconazol.

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei Patienten mit normaler Nieren-ist zu erwarten, dass REZOLSTA die oder Leberfunktion wird eine

Plasmakonzentrationen von Colchicin Reduktion der Colchicindosis odererhöht. eine Unterbrechung der(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) Behandlung mit Colchicinempfohlen, wenn eine Behandlungmit REZOLSTA notwendig ist.

Die Kombination von Colchicinund REZOLSTA bei Patienten mit

Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/Lumefantrin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass REZOLSTA die REZOLSTA und

Plasmakonzentrationen von Lumefantrin Artemether/Lumefantrin ist ohneerhöht. Dosisanpassungen möglich;(CYP3A-Inhibition) allerdings sollte wegen des

Anstiegs der Exposition von

Lumefantrin die Kombination mit

Vorsicht angewendet werden.

MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN

Rifampicin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die Kombination von Rifampicinist zu erwarten, dass Rifampicin die und REZOLSTA ist kontraindiziert

Plasmakonzentrationen von Darunavir (siehe Abschnitt 4.3).und/oder Cobicistat vermindert.(CYP3A-Induktion)

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

Rifabutin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung von

Rifapentin ist zu erwarten, dass diese Mittel gegen REZOLSTA und Rifabutin und

Mykobakterien die Plasmakonzentrationen Rifapentin wird nicht empfohlen.von Darunavir und/oder Cobicistat Wenn die Kombination erforderlichvermindern. ist, beträgt die empfohlene Dosis(CYP3A-Induktion) Rifabutin 150 mg dreimal pro

Woche an festen Tagen (z.B.

Montag, Mittwoch, Freitag). Eineverstärkte Überwachung auf

Rifabutin-assoziierte

Nebenwirkungen einschließlich

Neutropenie und Uveitis istangezeigt, da mit einer Erhöhungder Rifabutin-Exposition zurechnen ist. Eine weitere

Dosisreduktion von Rifabutinwurde nicht untersucht. Es ist zubedenken, dass eine zweimalwöchentliche Dosierung von150 mg möglicherweise keineoptimale Rifabutin-Expositiongewährleistet und es dadurch zum

Risiko einer Rifabutin-Resistenzund zu Therapieversagen kommenkann. Die offiziellen Leitlinien zurgeeigneten Behandlung der

Tuberkulose bei HIV-infizierten

Patienten sollten berücksichtigtwerden.

Diese Empfehlung unterscheidetsich von der zu Ritonavir-geboostertem Darunavir. Fürweitergehende Informationen siehe

Fachinformation von Darunavir.

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

Dasatinib Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Nilotinib ist zu erwarten, dass REZOLSTA die REZOLSTA könnten sich die

Vinblastin Plasmakonzentrationen dieser Konzentrationen dieser

Vincristin antineoplastischen Arzneimittel erhöht. Arzneimittel erhöhen, was zu(CYP3A-Inhibition) möglicherweise vermehrten

Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit diesen

Arzneimitteln führt.

Die Kombination von REZOLSTAmit einem dieser antineoplastischen

Arzneimittel sollte mit Vorsichterfolgen.

Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von

Irinotecan Everolimus oder Irinotecan und

REZOLSTA wird nicht empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Perphenazin Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung von

Risperidon ist zu erwarten, dass REZOLSTA die REZOLSTA mit Perphenazin,

Thioridazin Plasmakonzentrationen dieser Neuroleptika Risperidon oder Thioridazin wirderhöht. eine klinische Überwachung(CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp- empfohlen. Bei gleichzeitiger

Inhibition) Anwendung von REZOLSTA mitdiesen Neuroleptika sollte eine

Dosisreduktion des Neuroleptikumsin Betracht gezogen werden.

Lurasidon Die Kombination von Lurasidon,

Pimozid Pimozid, Sertindol oder Quetiapin

Sertindol und REZOLSTA ist kontraindiziert

Quetiapin (siehe Abschnitt 4.3).

β-BLOCKER

Carvedilol Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung von

Metoprolol ist zu erwarten, dass REZOLSTA die REZOLSTA mit Betablockern wird

Timolol Plasmakonzentrationen dieser Betablocker eine klinische Überwachungerhöht. empfohlen, und eine(CYP3A-Inhibition) Dosisreduktion des Betablockerssollte in Betracht gezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER

Amlodipin Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung von

Diltiazem ist zu erwarten, dass REZOLSTA die REZOLSTA mit diesen

Felodipin Plasmakonzentrationen dieser Arzneimitteln wird eine klinische

Nicardipin Calciumkanalblocker erhöht. Überwachung der therapeutischen

Nifedipin (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) Wirkungen und Nebenwirkungen

Verapamil empfohlen.

CORTICOSTEROIDE

In erster Linie durch Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Gabe von

CYP3A metabolisierte ist zu erwarten, dass REZOLSTA die REZOLSTA und Corticosteroiden

Corticosteroide Plasmakonzentrationen dieser (alle Arten der Anwendung), die(einschließlich Corticosteroide erhöht. (CYP3A-Inhibition) durch CYP3A metabolisiert

Betamethason, werden, kann das Risiko

Budesonid, Fluticason, systemischer

Mometason, Prednison Corticosteroidwirkungen wieund Triamcinolon). Morbus Cushing und adrenaler

Suppression erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichungmit CYP3A-metabolisierten

Corticosteroiden wird nichtempfohlen, es sei denn, derpotenzielle Nutzen für den

Patienten überwiegt das Risiko; indiesem Fall sollten die Patienten im

Hinblick auf systemische

Corticosteroidwirkungen überwachtwerden.

Alternative Corticosteroide, dieweniger stark vom CYP3A-

Metabolismus abhängen, z.B.

Beclometason sollten insbesonderefür eine langfristige Anwendung in

Erwägung gezogen werden.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

Dexamethason Basierend auf theoretischen Überlegungen Systemisches Dexamethason sollte(systemisch) ist zu erwarten, dass (systemisches) bei Kombination mit REZOLSTA

Dexamethason die Plasmakonzentrationen mit Vorsicht angewendet werden.von Darunavir und/oder Cobicistatvermindert.(CYP3A-Induktion)

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass Bosentan die REZOLSTA mit Bosentan wird

Plasmakonzentrationen von Darunavir nicht empfohlen.und/oder Cobicistat vermindert(CYP3A-Induktion).

Es ist zu erwarten, dass REZOLSTA die

Plasmakonzentrationen von Bosentanerhöht.(CYP3A-Inhibition)

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Inhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonkönnte REZOLSTA die Exposition von REZOLSTA mit

Grazoprevir erhöhen. Elbasvir/Grazoprevir ist(OATP1B- und CYP3A-Inhibition) kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten.dass REZOLSTA die REZOLSTA mit

Exposition von Glecaprevir/Pibrentasvir Glecaprevir/Pibrentasvir wird nichterhöht. empfohlen.(P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-

Inhibition)

HMG-COA-REDUKTASE-INHIBITOREN

Atorvastatin Atorvastatin (10 mg einmal täglich): Die gleichzeitige Anwendung eines

Fluvastatin Atorvastatin AUC ↑ 290 % HMG-CoA-Reduktaseinhibitors

Pitavastatin Atorvastatin Cmax ↑ 319 % und REZOLSTA kann die

Pravastatin Atorvastatin Cmin ND Plasmakonzentrationen des

Rosuvastatin Lipidsenkers erhöhen, was zu

Rosuvastatin (10 mg einmal täglich): Nebenwirkungen wie Myopathie

Rosuvastatin AUC ↑ 93 % führen kann.

Rosuvastatin Cmax ↑ 277 %

Rosuvastatin Cmin ND Wenn der Wunsch zu einer

Anwendung von

Basierend auf theoretischen Überlegungen HMG-CoA-Reduktaseinhibitorenist zu erwarten, dass REZOLSTA die und REZOLSTA besteht, wird

Plasmakonzentrationen von Fluvastatin, empfohlen, mit der

Pitavastatin, Pravastatin, Lovastatin und geringstmöglichen Dosis zu

Simvastatin erhöht. beginnen und dann bei(CYP3A- und/oder Transport-Inhibition) gleichzeitiger Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zurgewünschten klinischen Wirkungaufzutitrieren.

Lovastatin Die gleichzeitige Anwendung von

Simvastatin REZOLSTA und Lovastatin und

Simvastatin ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

ANDERE LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE

Lomitapid Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung istist zu erwarten, dass REZOLSTA die kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Exposition von Lomitapid beigleichzeitiger Anwendung erhöht.(CYP3A-Inhibition)

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Cimetidin Basierend auf theoretischen Überlegungen REZOLSTA kann mit

Famotidin werden keine mechanistischen H2-Rezeptor-Antagonisten ohne

Nizatidin Wechselwirkungen erwartet. Dosisanpassungen angewendet

Ranitidin werden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung

Sirolimus ist zu erwarten, dass REZOLSTA die muss der Plasmaspiegel des

Tacrolimus Plasmakonzentrationen dieser jeweiligen Immunsuppressivums

Immunsuppressiva erhöht. überwacht werden.(CYP3A-Inhibition)

Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von

Everolimus und REZOLSTA wirdnicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass REZOLSTA die Salmeterol und REZOLSTA wird

Plasmakonzentrationen von Salmeterol nicht empfohlen. Die Kombinationerhöht. kann zu einem erhöhten Risiko für(CYP3A-Inhibition) kardiovaskuläre Nebenwirkungenmit Salmeterol, einschließlich QT-

Verlängerung, Palpitationen und

Sinustachykardie führen.

NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT

Buprenorphin/Naloxon Basierend auf theoretischen Überlegungen Eine Dosisanpassung fürkönnte REZOLSTA die Buprenorphin bei gleichzeitiger

Plasmakonzentrationen von Buprenorphin Anwendung von REZOLSTAund/oder Norbuprenorphin erhöhen. dürfte nicht erforderlich sein, eswird jedoch eine sorgfältigeklinische Überwachung auf Zeicheneiner Opiattoxizität empfohlen.

Methadon Basierend auf theoretischen Überlegungen Es ist keine Dosisanpassung vonkönnte REZOLSTA die Methadon erforderlich, wenn die

Plasmakonzentrationen von Methadon gleichzeitige Anwendung miterhöhen. REZOLSTA begonnen wird. Da beieinigen Patienten eine

Bei Ritonavir-geboostertem Darunavir Dosisanpassung erforderlich seinwurde eine leichte Verminderung der kann, wird bei der

Plasmakonzentrationen von Methadon Erhaltungstherapie eine klinischebeobachtet. Für weitergehende Überwachung empfohlen.

Informationen siehe Fachinformation von

Fentanyl Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung von

Oxycodon könnte REZOLSTA die REZOLSTA mit diesen Analgetika

Tramadol Plasmakonzentrationen dieser Analgetika wird eine klinische Überwachungerhöhen. empfohlen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon (3 mg einmal Drospirenon AUC ↑ 58 % Alternative oder zusätzlichetäglich) Drospirenon Cmax ↑ 15 % Methoden zur

Drospirenon Cmin ND Empfängnisverhütung werdenempfohlen, wenn REZOLSTA

Ethinylestradiol (0,02 mg Ethinylestradiol AUC  30 % gleichzeitig mit Kontrazeptiva auftäglich) Ethinylestradiol Cmax  14 % Estrogenbasis angewendet wird.

Ethinylestradiol Cmin ND Patientinnen, die Estrogenpräparateals Hormonersatztherapie

Norethisteron Basierend auf theoretischen Überlegungen anwenden, sind klinisch aufkönnte REZOLSTA die Anzeichen eines Estrogenmangels

Plasmakonzentrationen von Norethisteron zu überwachen. Bei gleichzeitigerverändern. Anwendung von REZOLSTA mit(CYP3A-Inhibition, UGT/SULT- einem Drospirenon-haltigen

Induktion) Produkt wird aufgrund desmöglichen Risikos einer

Hyperkaliämie eine klinische

Überwachung empfohlen.

OPIOIDANTAGONIST

Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Naloxegol mit REZOLSTA istkontraindiziert.

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) INHIBITOREN

Zur Behandlung der Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonerektilen Dysfunktion ist zu erwarten, dass REZOLSTA die PDE-5-Inhibitoren zur Behandlung

Sildenafil Plasmakonzentrationen dieser PDE-5- der erektilen Dysfunktion und

Tadalafil Inhibitoren erhöht. REZOLSTA sollte mit Vorsicht

Vardenafil (CYP3A-Inhibition) erfolgen. Ist eine gleichzeitige

Anwendung von Sildenafil,

Vardenafil oder Tadalafil und

REZOLSTA indiziert, so empfiehltsich für Sildenafil eine Einzeldosisvon höchstens 25 mg in48 Stunden, für Vardenafil eine

Einzeldosis von höchstens 2,5 mgin 72 Std. und für Tadalafil eine

Einzeldosis von höchstens 10 mg in72 Std.

Avanafil Die Kombination von REZOLSTAund Avanafil ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

Zur Behandlung der Basierend auf theoretischen Überlegungen Eine sichere und wirksame Dosispulmonalen arteriellen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die von Sildenafil zur Behandlung der

Hypertonie Plasmakonzentrationen dieser PDE-5- pulmonalen arteriellen Hypertonie

Sildenafil Inhibitoren erhöht. bei gleichzeitiger Anwendung mit

Tadalafil (CYP3A-Inhibition) REZOLSTA wurde nicht ermittelt.

Es gibt ein erhöhtes Potential fürsildenafilassoziierte

Nebenwirkungen (einschließlich

Sehstörungen, Hypotonie,verlängerte Erektion und Synkope).

Daher ist eine gleichzeitige

Anwendung von REZOLSTA und

Sildenafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertoniekontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von

Tadalafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertonieund REZOLSTA wird nichtempfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Dexlansoprazol Basierend auf theoretischen Überlegungen REZOLSTA kann ohne

Esomeprazol werden keine mechanistischen Dosisanpassungen gleichzeitig mit

Lansoprazol Wechselwirkungen erwartet. Protonenpumpeninhibitoren

Omeprazol angewendet werden.

Pantoprazol

Rabeprazol

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung von

Clorazepat ist zu erwarten, dass REZOLSTA die REZOLSTA mit diesen

Diazepam Plasmakonzentrationen dieser Sedativa/Hypnotika wird eine

Estazolam Sedativa/Hypnotika erhöht. klinische Überwachung empfohlen,

Flurazepam (CYP3A-Inhibition) und eine Dosisreduktion der

Midazolam (parenteral) Sedativa/Hypnotika sollte in

Zolpidem Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von

REZOLSTA mit parenteralem

Midazolam sollte mit Vorsichterfolgen.

Wenn REZOLSTA zusammen mitparenteral verabreichtem

Midazolam angewendet wird, solldies in einer intensivmedizinischenoder vergleichbaren Einrichtung,die eine lückenlose klinische

Überwachung und adäquatemedizinische Betreuung im Fallevon Atemdepression und/oderüberlanger Sedierung sicherstellt,erfolgen. Eine Dosisanpassung für

Midazolam muss erwogen werden,insbesondere wenn mehr als eine

Einzeldosis Midazolam verabreichtwird.

Midazolam (oral) Die gleichzeitige Anwendung von

Triazolam oral eingenommenem Midazolamoder Triazolam und REZOLSTA istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Dapoxetin mit REZOLSTA istkontraindiziert.

UROLOGIKA

Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf

Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodinoder Solifenacin zu achten; eine

Dosisreduktion von Fesoterodinoder Solifenacin kann notwendigsein.

Zur Anwendung von Darunavir oder Cobicistat bei Schwangeren existieren keine geeigneten,hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkt schädlichen Effektehinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fötaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung(siehe Abschnitt 5.3).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einergeringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des

Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden seinkann. Daher soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit REZOLSTA begonnen werden.

Bei Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, sollte ein Wechsel zueinem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir oder Cobicistat in die Muttermilch übergehen. Studien an Rattenhaben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zueiner Toxizität bei den Nachkommen führte. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass

Cobicistat in die Milch übergeht. Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern,sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie REZOLSTA einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIVnicht stillen.

Humandaten zum Effekt von Darunavir oder Cobicistat auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Tierengab es keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf tierexperimentellen Studien werden mit REZOLSTA keine Auswirkungen auf das

Paarungsverhalten und die Fertilität erwartet.

REZOLSTA kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Patienten wurde im Rahmen von Behandlungsschemata,die Darunavir zusammen mit Cobicistat enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezugauf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

Das gesamte Sicherheitsprofil von REZOLSTA basiert auf den verfügbaren Daten aus klinischen

Studien mit Darunavir, das entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostert wurde, Studien mit

Cobicistat und auf Daten nach Markteinführung von Darunavir/Ritonavir.

Da REZOLSTA Darunavir und Cobicistat enthält, können Nebenwirkungen, die mit den jeweiligen

Einzelsubstanzen assoziiert sind, erwartet werden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in den gepoolten Daten der Phase-III-Studie GS-US-216-130 und des REZOLSTA-Arms der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 waren Diarrhö(23%), Übelkeit (17%), Hautausschlag (13%) und Kopfschmerzen (10%). Schwerwiegende

Nebenwirkungen waren Diabetes mellitus, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit,

Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom und Erbrechen. Alle dieseschwerwiegenden Nebenwirkungen traten bei einem (0,1%) Patienten auf, außer Hautausschlag, derbei 4 (0,6%) Patienten auftrat.

Die am häufigsten während des klinischen Entwicklungsprogramms von Darunavir/Ritonavir und als

Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzenund Erbrechen. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen,

Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitisund Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, diehäufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter

Übelkeit auf.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

MedDRA- Nebenwirkung

Systemorganklasse

Häufigkeits-kategorie

Erkrankungen des Immunsystemshäufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeitgelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungenhäufig Anorexie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämiegelegentlich Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie

Psychiatrische Erkrankungenhäufig abnorme Träume

Erkrankungen des Nervensystemssehr häufig Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktssehr häufig Diarrhö, Übelkeithäufig Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenzgelegentlich akute Pankreatitis, Pankreasenzyme erhöht

Leber- und Gallenerkrankungenhäufig Leberenzyme erhöhtgelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebessehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer,erythematöser, pruritischer und generalisierter Ausschlag und allergische

Dermatitis)häufig Pruritusgelegentlich Stevens-Johnson-Syndrom#, Angioödem, Urtikariaselten DRESS*nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische

Pustulose*

MedDRA- Nebenwirkung

Systemorganklasse

Häufigkeits-kategorie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungenhäufig Myalgiegelegentlich Osteonekrose*

Erkrankungen der Nieren und Harnwegeselten Kristall-Nephropathie*§

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüsegelegentlich Gynäkomastie*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsorthäufig Ermüdung (Fatigue), Asthenie

Untersuchungenhäufig Serumkreatinin erhöht

* Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der

Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werden können.# Wenn die klinischen Daten von DRV/COBI/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid ebenfalls mit einbezogen werden, tratdas Stevens-Johnson-Syndrom selten auf (bei 1 von 2.551 Patienten), dies stimmt mit dem klinischen

Studienprogramm für DRV/RTV überein (siehe Schwere Hautreaktionen in Abschnitt 4.4).

§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product

Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mitder 'Dreierregel“ berechnet.

In klinischen Studien mit Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat war der Hautausschlag meistleicht bis mittelgradig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf undklang bei gleichbleibender Dosierung ab (siehe Abschnitt 4.4). Die gepoolten Daten einer einarmigen

Studie, die Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich undanderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, und eines Arms einer Studie, in der 800/150 mg

REZOLSTA einmal täglich und andere antiretrovirale Arzneimittel verabreicht wurden, zeigten, dass1,9% der Patienten die Behandlung wegen Hautausschlag abgebrochen haben.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Anwendung von HIV-Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurdenerhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eineentzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Esliegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese

Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale

Proteaseinhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Cobicistat senkt durch Hemmung der renalen tubulären Sekretion von Kreatinin die geschätzte

Kreatinin-Clearance. Der Anstieg des Serumkreatinins infolge der hemmenden Wirkung von

Cobicistat beträgt im Allgemeinen nicht mehr als 0,4 mg/dl.

Die Auswirkung von Cobicistat auf das Serumkreatinin wurde in einer Phase-I-Studie bei

Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) und solchen mit leichtbis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 50-79 ml/min, n = 18) untersucht. Eine Veränderungder geschätzten glomerulären Filtrationsrate gegenüber Baseline, die nach der Cockcroft-Gault-

Methode ermittelt wurde (eGFRCG), wurde innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung mit

Cobicistat 150 mg bei Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (-9,9 ± 13,1 ml/min) undsolchen mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (-11,9 ± 7,0 ml/min) beobachtet. Die

Verminderungen der eGFRCG waren nach Absetzen von Cobicistat reversibel und beeinflussten nichtdie tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate, die durch die Clearance der Testsubstanz Iohexol ermitteltwurde.

In der einarmigen Phase-III-Studie (GS-US-216-130) trat in Woche 2 ein Rückgang der eGFRCG auf,der bis Woche 48 stabil blieb. Die mittlere Veränderung der eGFRCG gegenüber Baseline betrug in

Woche 2 -9,6 ml/min und in Woche 48 -9,6 ml/min. Im REZOLSTA-Arm der Phase-III-Studie

TMC114FD2HTX3001 betrug die mittlere Veränderung der eGFRCG gegenüber Baseline

- 11,1 ml/min in Woche 48 und die mittlere Veränderung der eGFRCystatin C gegenüber Baseline+2,9 ml/min/1,73 m² in Woche 48.

Für weitergehende Informationen, siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von

Die Sicherheit der Bestandteile von REZOLSTA wurde in der klinischen Studie GS-US-216-0128 bei

Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg(vorbehandelt, virologisch supprimiert, N = 7) geprüft. Die Sicherheitsheitsanalysen dieser Studieergaben für die jugendlichen Patienten keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zu dembekannten Sicherheitsprofil von Darunavir und Cobicistat bei erwachsenen Patienten.

Es liegen nur eingeschränkt Daten zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten mit gleichzeitiger

Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatis-C-Virus vor. Unter den 1.968 antiretroviralvorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglicherhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patientenwar die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der

Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale

Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu einer akuten Überdosierung von REZOLSTA oder Darunavir in Kombination mit Cobicistat beim

Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir alsorale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurdengesunden Studienteilnehmern verabreicht, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit REZOLSTA gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer

Überdosierung mit REZOLSTA besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z.B.

Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund derhohen Proteinbindung von Darunavir und Cobicistat erscheint eine signifikante Entfernung der

Wirkstoffe durch Dialyse als unwahrscheinlich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR14.

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten

Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Cobicistat ist ein mechanismusbasierter Inhibitor der CYP3A-Unterfamilie der Cytochrome P450. Die

Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigert die systemische

Exposition von CYP3A-Substraten wie Darunavir, die eine begrenzte Bioverfügbarkeit und kurze

Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung aufweisen.

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie

Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen ausdem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im

Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen einbreites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit

EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine50-prozentige Zelltoxizität.

Cobicistat besitzt keine nachweisbare antivirale Wirkung gegen HIV-1 und antagonisiert nicht dieantivirale Wirkung von Darunavir.

Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp-HIV-1 dauerte sehr lange( 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nichtwachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte

Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4

Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir deraufgetretenen Viren im Selektionsexperiment kann nicht durch das Auftreten dieser

Proteasemutationen erklärt werden.

Das Resistenzprofil von REZOLSTA wird durch Darunavir bestimmt. Cobicistat selektiert, da eskeine antivirale Aktivität hat, keine HIV-Resistenzmutationen. Das Resistenzprofil von REZOLSTAwird durch zwei Phase-III-Studien mit Darunavir/Ritonavir bei ART-naiven (ARTEMIS) und

ART-vorbehandelten (ODIN) Patienten und einer Analyse der 48-Wochen-Daten der Studie

GS-US-216-130 bei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten unterstützt.

Niedrige Resistenzraten des HIV-1-Virus werden bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zumersten Mal mit REZOLSTA oder Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mitanderen ART behandelt werden und bei ART-vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-RAMs, diemit REZOLSTA oder Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen

ART behandelt werden. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationenund den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber HIV-PIs bei virologischem Versagen am Endpunktder Studien GS-US-216-130, ARTEMIS und ODIN.

GS-US-216-130a ARTEMISb ODINb

ART-naiv ART-vorbehan ART-naiv ART-vorbehand ART-vorbehand

Darunavir/Cob delt Darunavir/Rito elt elticistat Darunavir/Cob navir Darunavir/Riton Darunavir/Riton800/150 mg icistat 800/100 mg avir 800/100 mg avireinmal täglich 800/150 mg einmal täglich einmal täglich 600/100 mg

N = 295 einmal täglich N = 343 N = 294 zweimal täglich

N = 18 N = 296

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und Genotyp-Daten, die am Endpunkt Mutationencentwickeln, n/N

Primäre 0/8 1/7 0/43 1/60 0/42(große) PI-

Mutationen

PI-RAMs 2/8 1/7 4/43 7/60 4/42

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und Phänotyp-Daten, die den Verlust der

Empfindlichkeit gegenüber PIs am Endpunkt im Vergleich zu Baseline zeigend, n/N

HIV PI

Darunavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/41

Amprenavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40

Atazanavir 0/8 0/7 0/39 2/56 0/40

Indinavir 0/8 0/7 0/39 2/57 0/40

Lopinavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40

Saquinavir 0/8 0/7 0/39 0/56 0/40

Tipranavir 0/8 0/7 0/39 0/58 0/41a virologisches Versagen ausgesucht für Resistenztests war definiert als: niemals unterdrückt: Reduktion der HIV-1-RNAgegenüber Baseline < 1 log10 und ≥ 50 Kopien/ml in Woche 8, bestätigt beim nächsten Besuch; Rebound: HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml gefolgt von einer bestätigten HIV-1-RNA bis ≥ 400 Kopien/ml oder einer bestätigten Steigerung um> 1 log10 der HIV-1-RNA gegenüber dem Nadir; Abbruch der Therapie mit einer HIV-1-RNA ≥ 400 Kopien/ml beim 'lastvisit“b virologisches Versagen basierend auf TLOVR (nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus [HIV-1-RNA> 50 Kopien/ml])c IAS-USA-Listed In GS-US-216-130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studie wurden keine

Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet. Siehe vorherige Tabelle für Informationen zu

ARTEMIS und ODIN.

Die antiretrovirale Wirkung von REZOLSTA beruht auf der Darunavir-Komponente. Die Wirkungvon Cobicistat als pharmakokinetischem Verstärker für Darunavir wurde in pharmakokinetischen

Studien gezeigt. In diesen pharmakokinetischen Studien entsprach die Exposition von 800 mg

Darunavir, das mit 150 mg Cobicistat geboostert wurde der von Darunavir, das mit 100 mg Ritonavirgeboostert wurde. Darunavir als Bestandteil von REZOLSTA ist bioäquivalent zu Darunavir 800 mgeinmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich, wenn beide als

Einzelarzneimittel verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Der Nachweis der Wirksamkeit von REZOLSTA einmal täglich basiert auf der Analyse der48-Wochen-Daten der Studie GS-US-216-130 bei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten,der Studie TMC114FD2HTX3001 bei ART-naiven Patienten sowie den beiden Phase-III-Studien

ARTEMIS und ODIN, die mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven bzw.

ART-vorbehandelten Patienten durchgeführt wurde.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit Cobicistat 150 mg einmal täglichbei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten

GS-US-216-130 ist eine einarmige, offene, Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit,

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen

Patienten (295 ART-naiv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich und einem vom Prüfarztfestgelegten optimierten Basisregime (OBR) bestehend aus 2 aktiven NRTIs.

HIV-1-infizierte Patienten, die in die Studie aufgenommen werden konnten, hatten in der

Genotypisierung beim Screening keine Darunavir-RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA≥ 1.000 Kopien/ml. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der Woche-48-Analyse der

GS-US-216-130-Studie:

GS-US-216-130

Behandlungserfolg in ART-naiv ART-vorbehandelt Alle Studienteilnehmer

Woche 48 Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat800/150 mg 800/150 mg 800/150 mgeinmal täglich + OBR einmal täglich + OBR einmal täglich + OBR

N = 295 N = 18 N = 313

HIV-1 RNA 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)< 50 Kopien/mla

Mittlere Veränderung der -3,01 -2,39 -2,97

HIV-1-RNA gegenüber

Baseline(log10 Kopien/ml)

CD4+-Zellzahl Mittlere +174 +102 +170

Veränderung gegenüber

Baselineba Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb 'Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Wirksamkeit der festen Dosiskombination Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich bei ART-naiven Patienten

TMC114FD2HTX3001 ist eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur

Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von

Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid gegenüber der festen Dosiskombination

Darunavir/Cobicistat + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. In dem Behandlungsarm mit derfesten Dosiskombination Darunavir/Cobicistat wurden 363 mit HIV-1 infizierte erwachsene,therapienaive Patienten behandelt.

Die für diese Studie als geeignet eingestuften HIV-1-infizierten Patienten hatten eine Plasma-HIV-1-

RNA ≥ 1.000 Kopien/ml. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten aus Woche 48 des

Darunavir/Cobicistat-Arms der Studie TMC114FD2HTX3001:

TMC114FD2HTX3001 (Darunavir/Cobicistat-Arm)therapienaiv

Behandlungserfolg in Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich

Woche 48 + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

N = 363

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 321 (88,4%)

Virologisches Versagena 12 (3,3%)

Keine virologischen Daten 30 (8,3%)im 48-Wochen-Fenstera

CD4+ Zellzahl Mittlere +173,8

Veränderung gegenüber

Baselineba Bewertungen nach dem Snapshot-Algorithmus.b Nicht abgeschlossen wird als Versagen bewertet: Patienten, die vorzeitig ausgeschieden sind, wurden mit einer

Veränderung von 0 bewertet.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei

ART-naiven Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den

Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie

ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (alszweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden

Armen wurde zusätzlich als Basisregime eine feste Kombination aus Tenofovir Disoproxilfumarat300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyseder ARTEMIS-Studie:

ARTEMIS

Woche 48a Woche 96b

Behandlungser- Darunavir/Ri Lopinavir Behandlungs Darunavir/Rito Lopinavir/ Behandlunfolg tonavir /Ritonavir unterschied navir Ritonavir gsunterschi800/100 mg 800/200 mg (95% Konfi- 800/100 mg 800/200 mg edeinmal täglich pro Tag denzintervall einmal täglich pro Tag (95%

N = 343 N = 346 der N = 343 N = 346 Konfidenzi

Differenz) ntervall der

Differenz)

HIV-1-RNA 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% 50 Kopien/mlc (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d

Alle Patienten

Mit Baseline 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%

HIV-RNA (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d< 100.000

Mit Baseline 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%

HIV-RNA (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d≥ 100.000

Mit Baseline 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9%

CD4+- (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d

Zellzahl< 200

Mit Baseline 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%

CD4+- (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d

Zellzahl≥ 200

Mittlere +137 +141 +171 +188

CD4+-Zellzahl-

Veränderunggegenüber

Baseline(x 106/l)ea Daten basierend auf Analysen in Woche 48b Daten basierend auf Analysen in Woche 96c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusd Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantworte Non-completer wird als 'Versager“ gewertet: für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine

Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlungbezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem

HIV-1-RNA-Wert  50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, 'Intent-To-Treat“- (ITT) und'On Protocol“ - (OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der

ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der

Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei

ART-vorbehandelten Patienten

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine

Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und

HIV-1-RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide

Arme wendeten ein optimiertes Basisregime (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

ODIN

Woche 48

Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95% Konfidenzintervalltäglich + OBR täglich + OBR der Differenz)

N = 294 N = 296

HIV-1-RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b< 50 Kopien/mla

Baseline HIV-1-RNA(Kopien/ml)< 100.000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)≥ 100.000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Baseline CD4+-

Zellzahl (x 106/l)≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

HIV-1-Stamm

Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)

Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)

Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)

Mittlere CD4+-Zellzahl +108 +112 -5d (-25; 16)

Veränderung gegenüber

Baseline (x 106/l)ea Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwortc Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF und CRF06_CPXd Differenz der Mittelwertee 'Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der

Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohlfür die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-

Unterlegenheits-Grenze von 12%).

REZOLSTA sollte bei Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten

Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von< 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es stehen für Patientenmit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Der Einsatz von REZOLSTA bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und miteinem Körpergewicht von mindestens 40 kg wird durch Studien mit Erwachsenen und die Studie

GS-US-216-0128 mit HIV-1-infizierten Jugendlichen, bei der die Bestandteile von REZOLSTAbeurteilt wurden, gestützt. Weitere unterstützende Informationen sind in der Zusammenfassung der

Merkmale der Arzneimittel Darunavir und Cobicistat zu finden.

In der offenen Phase-II/III-Studie GS-US-216-0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und

Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg (als einzelne Tabletten verabreicht)und mindestens 2 NRTI bei 7 HIV-1-infizierten, vorbehandelten, virologisch supprimierten

Jugendlichen überprüft (Siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten hatten bei Baseline eine geschätzte

Kreatinin-Clearance von ≥ 90 ml/min/1,73 m² und ein stabiles antiretrovirales Behandlungsschema(seit mindestens 3 Monaten), das aus Darunavir, gemeinsam verabreicht mit Ritonavir, und 2 NRTIbestand. Sie wurden von Ritonavir auf Cobicistat 150 mg einmal täglich umgestellt und nahmenweiterhin Darunavir (N = 7) sowie 2 NRTI ein.

Virologisches Ansprechen bei ART-vorbehandelten, virologisch supprimierten Jugendlichen in

Woche 48

GS-US-216-0128

Ergebnisse in Woche 48 Darunavir/Cobicistat + mindestens 2 NRTI(N = 7)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml gemäß FDA- 85,7% (6)'Snapshot-Approach“

CD4+ Prozent der medianen Veränderung gegenüber -6,1%

Baselinea

CD4+-Zellzahl, mediane Veränderung gegenüber -342 Zellen/mm³

Baselineaa Keine Bewertung (beobachtete Daten).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für REZOLSTA eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für die

Behandlung der HIV-1-Infektion gewährt.

In einer Studie zur Bioverfügbarkeit mit gesunden Studienteilnehmern zeigte sich im Steady-State undnach einer Mahlzeit eine vergleichbare Exposition von Darunavir bei REZOLSTA und

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich.

Die Bioäquivalenz zwischen REZOLSTA und Darunavir/Cobicistat 800/150 mg als Einzelsubstanzenzusammen verabreicht wurde mit gesunden Studienteilnehmern nach einer Mahlzeit und imnüchternen Zustand gezeigt.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg

Darunavir betrug ca. 37%.

Bei gesunden Studienteilnehmern wurde Darunavir nach oraler Anwendung von REZOLSTA schnellresorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von Cobicistat im

Allgemeinen innerhalb von 3-4,5 Stunden erreicht. Bei gesunden Studienteilnehmern wurdenmaximale Plasmakonzentration von Cobicistat nach oraler Anwendung von REZOLSTA innerhalbvon 2-5 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Bei Einnahme mit dem Essen liegt die Exposition von Darunavir 1,7-fach höher im Vergleich zur

Einnahme ohne Essen. Deshalb sollten REZOLSTA-Tabletten mit dem Essen eingenommen werden.

Die Art des Essens hat keinen Einfluss auf die Exposition von REZOLSTA.

Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure

Glycoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Cobicistat wird zu 97-98% an humane Plasmaproteine gebunden; das Verhältnis der mittleren

Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut beträgt ca. 2.

In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deutenauf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße überdas CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4.

Eine an gesunden Teilnehmern durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasmavorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf dieaktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative

Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten alle eine Aktivität, die um mindestens das10-Fache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Cobicistat wird durch (vorwiegend) CYP3A- und (in geringerem Umfang) CYP2D6-vermittelte

Oxidation metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Anwendung von 14C-Cobicistat entfielen99% der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Cobicistat. Metabolite werden ingeringer Konzentration im Urin und Stuhl gefunden; sie sind nicht an der CYP3A-hemmenden

Wirkung von Cobicistat beteiligt.

Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urinca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machteca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale

Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart vonniedrig dosiertem Ritonavir.

Nach oraler Anwendung von 14C-Cobicistat waren im Stuhl 86% und im Urin 8,2% der Dosisnachweisbar. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Cobicistat nach Einnahme von REZOLSTAliegt im Median bei ca. 3-4 Stunden.

Vorliegende pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile von REZOLSTA deuten jedochdarauf hin, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Exposition zwischen Erwachsenenund Jugendlichen gibt.

Die Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg bei pädiatrischen

Patienten wurde in der Studie GS-US-216-0128 bei 7 Jugendlichen im Alter von 12 bis unter18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht untersucht. Der geometrische Mittelwert der

Exposition (AUCtau) bei Jugendlichen war bei Darunavir ähnlich und stieg bei Cobicistat um 19% im

Vergleich zu den Expositionen, die bei Erwachsenen erreicht wurden, die in der Studie

GS-US-216-0130 Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg erhielten. Der für

Cobicistat beobachtete Unterschied wurde als klinisch nicht relevant betrachtet.

Erwachsene in Studien Jugendliche in Studien GLSM Ratio

GS-US-216-0130, GS-US-216-0128, Tag 10 (90% CI)

Woche 24 (Test)b (Test/Referenz)(Referenz)a Bedeutung (%CV)

Bedeutung (%CV) GLSM

GLSM

N 60c 7

DRV PK

Parameter

AUC dtau (h∙ng/mL) 81.646 (32,2) 80.877 (29,5) 1,00 (0,79-1,26)77.534 77.217

Cmax (ng/mL) 7.663 (25,1) 7.506 (21,7) 0,99 (0,83-1,17)7.422 7.319

Ctau (ng/mL)d 1.311 (74,0) 1.087 (91,6) 0,71 (0,34-1,48)947 676

COBI PK

Parameter

AUC dtau (h∙ng/mL) 7.596 (48,1) 8.741 (34,9) 1,19 (0,95-1,48)7.022 8.330

Cmax (ng/mL) 991 (33,4) 1.116 (20,0) 1,16 (1,00-1,35)945 1.095

C (ng/mL)dtau 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51-3,22)17,2e 22,0ea Intensive PK-Daten aus Woche 24 von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhalten haben.b Intensive PK-Daten von Tag 10 von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhalten haben.c N = 59 für AUCtau und Ctau.d Die Konzentration bei Vorgabe (0 Stunden) wurde als Ersatz für die Konzentration bei 24 Stunden zum Zwecke der

Abschätzung von AUCtau und Ctau in Studie GS-US-216-0128 verwendet.e N = 57 bzw. N = 5 für GLSM von Ctau.in Studie GS-US-216-0130 bzw. Studie GS-US-216-0128.

Es liegen nur begrenzt Informationen für diese Population vor. Eine populationsspezifische Analyseder Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der

Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patientenuntersucht wurde (n = 12, Alter ≥ 65 Jahre) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Datenfür Patienten über 65 Jahre vor.

Die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) nicht vollständiguntersucht.

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen einegeringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist klinischnicht relevant.

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund des Geschlechtsfür Cobicistat festgestellt.

REZOLSTA wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% derangewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine

Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mäßigen

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei nicht mit HIV-1 infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-

Clearance unter 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt.

Dabei wurden zwischen den Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden

Studienteilnehmern keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistatfestgestellt, was sich mit der geringen renalen Clearance von Cobicistat deckt.

REZOLSTA wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine

Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A,n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denengesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegenungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische

Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir/Ritonavir mit Vorsicht angewendetwerden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von

Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Cobicistat wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Bei Patienten mitmäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B), die nicht mit HIV-1 infiziert waren, wurdeeine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt. Dabei wurden zwischen den

Studienteilnehmern mit mäßiger Leberfunktionsstörung und gesunden Studienteilnehmern keineklinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt. Bei

Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung von

REZOLSTA erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde nicht untersucht.

Es ergaben sich aus den klinischen Studien unzureichende pharmakokinetische Daten, um den Effekteiner Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion auf die Pharmakokinetik von Darunavir und

Cobicistat zu beurteilen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Behandlung mit REZOLSTA während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Darunavir-

Verfügbarkeit. Bei Frauen, die REZOLSTA im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erhielten,waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenonsder Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37%,50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion warebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90%-igen Verringerung der Cmin-Werte. Der

Hauptgrund für diese geringe Verfügbarkeit ist eine merkliche Verringerung der Cobicistat-

Verfügbarkeit als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion (siehe unten).

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimeswährend des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n = 7) (n = 6) (n = 6)

Cmax, ng/ml 4.340 ± 1.616 4.910 ± 970 7.918 ± 2.199

AUC24h, ng∙h/ml 47.293 ± 19.058 47.991 ± 9.879 99.613 ± 34.862

Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zueinem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der

Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50%, 63% bzw. 83%niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaftwaren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im

Vergleich zur postpartalen Phase.

Tierexperimentelle Studien mit Expositionen bis zur klinischen Exposition wurden mit Darunavirallein an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und

Hunden durchgeführt.

Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Darunavir zeigten nur geringe Auswirkungen bei

Mäusen, Ratten und Hunden. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System,das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der

Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen

Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) undan der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von

Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Darunavir zu einemgeringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüseund zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim

Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierungentsprachen, keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet und keine Zielorgane für toxische

Wirkungen identifiziert.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen beimaternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhaltenund Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb deshumantherapeutischen Bereichs (AUC- 0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zudenselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in

Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalbdes humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchungzur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavirzu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der

Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit

Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an

Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der

Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme des Wirkstoffsüber die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keinefunktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit

Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eineerhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma,

Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag,erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit derin adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindest teilweise, auf der

Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keinebehandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg(Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten,und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der

Leberenzyme beim Menschen soll REZOLSTA nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahrenangewendet werden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäuse und Ratten über eine

Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Eswurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenzhepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre

Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einerstatistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen

Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei

Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Gabe von Darunaviran Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von

Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasienprädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition(basierend auf der AUC) von gleichzeitig mit Ritonavir angewendetem Darunavir zwischen dem 0,4-und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei denempfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen

Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronischprogressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen

Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem invivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zur

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen. Im Rahmen von Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und

Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung festgestellt. Bei maternal toxischen Dosen, traten bei den

Föten von Ratten Veränderungen der Ossifikation von Wirbelsäule und Brustbein (Sternebra) auf.

Ex-vivo-Studien an Kaninchen und In-vivo-Studien an Hunden deuten darauf hin, dass Cobicistat beimittleren Wirkstoffkonzentrationen, die mindestens um das 10-Fache über der humanen Expositionnach der empfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potential zur QT-Verlängerungaufweist sowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktionherabsetzen kann.

Eine Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial von Cobicistat bei Ratten zeigte ein tumorförderndes

Potential, das spezifisch für die Spezies ist und für den Menschen als nicht relevant erachtet wird. Eine

Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potential.

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Silifizierte mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Magnesiumstearat

Poly(vinylalkohol) - teilhydrolysiert

Macrogol 3350

Titandioxid

Talkum

Eisen(III)-oxid

Eisen(II,III)-oxid

Nicht zutreffend.

23 Jahre6 Wochen nach dem Öffnen der Flasche.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) zu 30 Tabletten mit kindergesichertem undinduktionsversiegeltem Verschluss aus Polypropylen (PP).

Packungsgröße: 1 Flasche.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/14/967/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2014

Datum der Verlängerung der Zulassung: 31. Juli 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.