RESPREEZA 1000mg pulver + lösungsmittellösung zur infusion merkblatt medikamente

Respreeza 1.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Respreeza 4.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Respreeza 5.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Respreeza 1.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält ca. 1.000 mg humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitor*, bestimmt auf

Basis seiner Fähigkeit zur Neutralisation von humaner Neutrophilen-Elastase.

Nach Rekonstitution mit 20 ml Lösungsmittel enthält die Lösung ca. 50 mg/ml humanen Alpha1-

Proteinase-Inhibitor.

Der Gesamtproteingehalt beträgt ca. 1.100 mg pro Durchstechflasche.

Respreeza 4.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält ca. 4.000 mg humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitor*, bestimmt auf

Basis seiner Fähigkeit zur Neutralisation von humaner Neutrophilen-Elastase.

Nach Rekonstitution mit 76 ml Lösungsmittel enthält die Lösung ca. 50 mg/ml humanen Alpha1-

Proteinase-Inhibitor.

Der Gesamtproteingehalt beträgt ca. 4.400 mg pro Durchstechflasche.

Respreeza 5.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält ca. 5.000 mg humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitor*, bestimmt auf

Basis seiner Fähigkeit zur Neutralisation von humaner Neutrophilen-Elastase.

Nach Rekonstitution mit 95 ml Lösungsmittel enthält die Lösung ca. 50 mg/ml humanen Alpha1-

Proteinase-Inhibitor.

Der Gesamtproteingehalt beträgt ca. 5.500 mg pro Durchstechflasche.

*Hergestellt aus dem Plasma menschlicher Spender.

Respreeza enthält ungefähr 1,9 mg Natrium pro ml rekonstituierter Lösung (81 mmol/l).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Pulver ist weiß bis gelblich. Das Lösungsmittel ist eine klare und farblose Lösung.

Die rekonstituierte Lösung weist eine Osmolalität von ca. 279 mOsmol/ kg und einen pH-Wert von7,0 auf.

Respreeza wird als Erhaltungstherapie angewendet, um das Fortschreiten eines Emphysems bei

Erwachsenen mit nachgewiesenem schweren Alpha1-Proteinase-Inhibitormangel (z. B. Genotypen

PiZZ, PiZ(null), Pi(null,null), PiSZ) zu verzögern. Die Patienten müssen eine optimalepharmakologische und nicht pharmakologische Behandlung erhalten und gemäß Beurteilung durcheinen in der Behandlung von Alpha1-Proteinase-Inhibitormangel erfahrenen Arzt Anzeichen einerprogressiven Lungenerkrankung aufweisen (z. B. Verminderung der Einsekundenkapazität (FEV1),eingeschränkte Gehfähigkeit oder vermehrte Exazerbationen).

Die ersten Infusionen sollten unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal erfolgen, das Erfahrungmit der Behandlung von Alpha1-Proteinase-Inhibitormangel hat. Die nachfolgenden Infusionenkönnen von einer Betreuungsperson oder vom Patienten verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Respreeza-Dosis beträgt 60 mg/kg Körpergewicht (KG) einmal wöchentlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Respreeza bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) wurde nichtin speziellen klinischen Studien untersucht.

Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz

Es wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt. Eine alternative Dosierungsempfehlung fürdiese Patienten kann nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Respreeza bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter18 Jahren ist nicht etabliert. Es liegen keine Daten vor.

Nach der Rekonstitution sollte Respreeza nur als intravenöse Infusion verabreicht werden.

Das Pulver muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden (für Hinweise zur

Rekonstitution siehe Abschnitt 6.6) und mithilfe von Infusionsbesteck (im Lieferumfang der 4.000 und5.000 Packung enthalten) verabreicht werden.

Die rekonstituierte Lösung sollte intravenös mit einer Infusionsrate von etwa 0,08 ml/kg KG/min,verabreicht werden. Diese Infusionsrate kann abhängig von der Verträglichkeit angepasst werden. Fürdie empfohlene Dosis von 60 mg/kg KG wird eine Infusionsdauer von ungefähr 15 Minuten benötigt.

Eine Durchstechflasche Respreeza ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Für ausführliche Informationen zur Verabreichung der rekonstituierten Lösung siehe Hinweise am

Ende des Abschnittes 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile (siehe auch Abschnitt 4.4).

* Patienten mit IgA-Mangel und bekannten Antikörpern gegen IgA, aufgrund des Risikos vonschweren Überempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktischen Reaktionen.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die in Abschnitt 4.2 aufgeführte empfohlene Infusionsrate ist einzuhalten. Bei den ersten Infusionensollte der klinische Zustand des Patienten einschließlich der Vitalzeichen während der gesamten

Infusionsdauer sorgfältig überwacht werden. Wenn eine Reaktion auftritt, die mit der Verabreichungvon Respreeza zusammenhängen könnte, sollte die Infusionsrate verringert oder die Infusion abgesetztwerden, je nachdem, wie es der klinische Zustand des Patienten erfordert. Wenn die Symptome nachder Unterbrechung schnell abklingen, kann die Infusion mit einer niedrigeren, für den Patientenangenehmen Rate wieder aufgenommen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten, auch bei Patienten, die eine vorherige Behandlungmit humanem Alpha1-Proteinase-Inhibitor vertragen haben.

Respreeza kann Spuren von IgA enthalten. Patienten mit selektivem oder schwerem IgA Mangelkönnen IgA Antikörper entwickeln und haben daher ein größeres Risiko, eventuell schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen oder anaphylaktische Reaktionen zu entwickeln.

Der Verdacht auf allergische oder anaphylaktische Reaktionen kann je nach Art und Schwere der

Reaktion eine sofortige Beendigung der Infusion erfordern. Bei einem Schock sind die aktuellenmedizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung zu beachten.

Häusliche Behandlung bzw. Selbstverabreichung

Zur Anwendung dieses Arzneimittels im Rahmen der häuslichen Behandlung bzw. der

Selbstverabreichung liegen begrenzte Daten vor.

Mit einer häuslichen Behandlung bzw. Selbstverabreichung möglicherweise verbundene Risikenhängen mit der Anwendung und Verabreichung selbst sowie mit dem Umgang mit unerwünschten

Arzneimittelwirkungen, insbesondere einer Überempfindlichkeit, zusammen. Die Patienten solltenüber Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden.

Die Entscheidung hinsichtlich einer häuslichen Behandlung bzw. Selbstverabreichung ist in jedem

Einzelfall vom behandelnden Arzt zu treffen. Der Arzt sollte sicherstellen, dass eine entsprechende

Unterweisung erfolgt (z. B. bezüglich Rekonstitution, Anwendung des Mix2Vial® Sets,

Zusammensetzen der Infusionsschläuche, Infusionstechniken, Führung eines Behandlungstagebuchs,

Erkennen von unerwünschten Arzneimittelwirkungen und zu ergreifenden Maßnahmen, falls solche

Reaktionen auftreten) und dass die richtige Anwendung regelmäßig überprüft wird.

Übertragbare Krankheitserreger

Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionskrankheiten, die im Rahmen der Anwendung vonaus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten können, umfassen die

Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools auf spezifische

Marker für Infektionen sowie die Einbeziehung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung bzw.

Eliminierung von Viren. Trotz dieser Maßnahmen kann die Möglichkeit der Übertragung von

Erregern bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimittelnnicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte Viren und andere

Pathogene.

Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z. B. das humane

Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitits B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV) sowiefür die nicht-umhüllten Viren Hepatitis A-Virus und Parvovirus B19.

Für Patienten, die regelmäßig/wiederholt Proteinase-Inhibitoren aus menschlichem Plasma erhalten,ist eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B in Erwägung zu ziehen.

Rauchen

Tabakrauch ist ein bedeutender Risikofaktor für die Entwicklung und Progression eines Emphysems.

Daher wird dringend empfohlen, das Rauchen einzustellen und Umgebungen mit Tabakrauch zumeiden.

Respreeza 1.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält ungefähr 37 mg (1,6 mmol) Natrium pro 1.000 mg Pulverflascheentsprechend 1,9% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 gfür einen Erwachsenen.

Respreeza 4.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält ungefähr 149 mg (6,5 mmol) Natrium pro 4.000 mg Pulverflascheentsprechend 7,4% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 gfür einen Erwachsenen.

Respreeza 5.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält ungefähr 186 mg (8,1 mmol) Natrium pro 5.000 mg Pulverflascheentsprechend 9,3% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 gfür einen Erwachsenen.

Dies sollte bei Patienten, die eine salzarme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Mit Respreeza wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt und die

Sicherheit von Respreeza bei der Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht in kontrolliertenklinischen Studien untersucht. Da der Alpha1-Proteinase-Inhibitor ein endogenes menschliches Proteinist, gilt eine Schädigung des Fötus durch Respreeza bei Verabreichung in der empfohlenen Dosierungals unwahrscheinlich. Dennoch sollte Respreeza nur mit Vorsicht an schwangere Frauen verabreichtwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Respreeza oder Metaboliten von Respreeza in die Muttermilch übergehen. Die

Ausscheidung des humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitors in die Muttermilch wurde nicht intierexperimentellen Studien untersucht. Ggf. muss abgewogen werden, ob das Stillen fortgeführt oderunterbrochen werden soll, oder ob die Behandlung mit Respreeza fortgeführt oder unterbrochenwerden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapiemit humanem Alpha1-Proteinase-Inhibitor für die Mutter zu berücksichtigen.

Mit Respreeza wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt und die Wirkung von Respreezaauf die menschliche Fertilität wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien etabliert. Da der Alpha1-

Proteinase-Inhibitor ein endogenes menschliches Protein ist, wird bei Verabreichung mit derempfohlenen Dosierung nicht mit negativen Auswirkungen auf die Fertilität gerechnet.

Nach der Verabreichung von Respreeza kann Schwindel auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Dadurch kann

Respreeza einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben.

Während der Behandlung wurden Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionenbeobachtet. In den schwerwiegendsten Fällen können allergische Reaktionen zu schwerenanaphylaktischen Reaktionen fortschreiten, auch wenn bei dem Patienten noch keine

Überempfindlichkeitsreaktionen auf vorherige Verabreichungen aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Informationen zur Sicherheit in Bezug auf übertragbare Krankheitserreger siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in sechs klinischen Studien mit 221 Patienten sowienach der Markteinführung erfasst wurden, sind unten nach der Systemorganklassifizierung der

MedDRA-Terminologie (SOC und bevorzugte Begriffe) aufgeführt. Die Häufigkeit pro Patient(berechnet auf der Basis von sechs Monaten Anwendung während klinischer Studien) wurde anhandder folgenden Kriterien bewertet: häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten(≥1/10.000 bis <1/1.000); und sehr selten (<1/10.000). Die Häufigkeit von unerwünschten

Arzneimittelwirkungen, die erst nach der Markteinführung beobachtet wurden, gilt als 'nicht bekannt(auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)“.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) von Respreeza in klinischen

Studien und nach der Markteinführung

Systemorganklasse(SOC) Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Häufig Gelegentlich(≥1/100 bis (≥1/1.000 bis Sehr selten<1/10) <1/100) (<1/10.000) Nicht bekannt

Erkrankungen des

Blutes und des Lymphknotenschme

Lymphsystems rzen

Erkrankungen des Überempfindlic Anaphylaktische

Immunsystems hkeitsreaktionen Reaktionen(einschließlich

Tachykardie,

Hypotonie,

Verwirrtheit,

Synkope,erniedrigtem

Sauerstoffverbrauch und

Pharynxödem)

Erkrankungen des Schwindelgefühl,

Nervensystems Kopfschmerzen Parästhesie Hypoästhesie

Augenerkrankungen Schwellung des

Auges

Gefäßerkrankungen Hautrötung

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und Dyspnoe

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit Lippenschwellung

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Urtikaria, Hyperhidrose, Gesichtsschwellung

Haut und des Hautausschlag Pruritus

Unterhautzellgewebes (einschließlichexfoliativ undgeneralisiert)

Allgemeine Asthenie, Brustschmerz,

Erkrankungen und Reaktionen an Schüttelfrost,

Beschwerden am der Fieber

Verabreichungsort Infusionsstelle(einschließlich

Hämatom ander

Infusionsstelle)

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht. Es sind keine

Daten vorhanden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Respreeza bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) wurde nichtin klinischen Studien untersucht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Folgen einer Überdosierung sind nicht bekannt.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient sorgfältig auf das Auftreten von Nebenwirkungen zuüberwachen und im Bedarfsfall sollten unterstützende Maßnahmen verfügbar sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Proteinase-Inhibitor, ATC-Code: B02AB02

Humaner Alpha1-Proteinase-Inhibitor ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Blutes. Humaner

Alpha1-Proteinase-Inhibitor hat ein Molekulargewicht von 51 kDa und gehört zur Familie der Serin-

Protease-Inhibitoren.

Der humane Alpha1-Proteinase-Inhibitor wird als die primäre Anti-Protease in den unteren

Atemwegen betrachtet, wo er die Neutrophilen-Elastase (NE) hemmt. Normale gesunde Menschenproduzieren genügend Alpha1-Proteinase-Inhibitor, um die von aktivierten Neutrophilen gebildete NEzu kontrollieren, und können dadurch eine pathologische Proteolyse des Lungengewebes durch NEverhindern. Bedingungen, die die Akkumulierung von Neutrophilen und ihre Aktivierung in der Lungeverstärken, z. B. Atemwegsinfektionen und Rauchen, erhöhen die NE-Werte. Menschen mit einem

Mangel an endogenem Alpha1-Proteinase-Inhibitor können jedoch keine ausreichende Anti-Protease-

Abwehr aufrechterhalten und es vollzieht sich eine schnellere Proteolyse der Alveolarwände, die vorder Entwicklung einer klinisch evidenten chronischen obstruktiven Lungenerkrankung in der drittenoder vierten Dekade beginnt.

Die Verabreichung von Respreeza bewirkt einen Anstieg des Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegels im

Serum sowie in dem Flüssigkeitsfilm, der das Lungenepithel auskleidet (Epithelial Lining Fluid, ELF).

Das Fortschreiten des Emphysems wird dadurch verlangsamt.

RAPID-Studien

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Respreeza wurde in einer randomisierten, placebo-kontrollierten,multizentrischen Doppelblindstudie (RAPID-Studie) und nachfolgend in einer 2jährigen open-label

Folgestudie (RAPID Folgestudie) untersucht. Insgesamt wurden 180 Patienten mit Alpha1-Proteinase-

Inhibitormangel randomisiert. Sie wiesen einen Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumspiegel von< 11 μM (d. h. < 50 mg/dl) auf, der per Nephelometrie bestimmt wurde, Weiterhin hatten sie klinische

Anzeichen eines Emphysems. Sie wurden bis zu 24 Monate lang einmal wöchentlich mit Respreeza ineiner Dosis von 60 mg/kg KG intravenös (93 Patienten) oder Placebo (87 Patienten) behandelt. Die

Patienten waren 31 bis 67 Jahre alt (medianes Alter 54 Jahre) und hatten zu Beginn durchschnittliche

Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegel von ungefähr 6,15 µM sowie eine durchschnittliche Volumen-adjustierte CT-Lungendichte von 47 g/l bzw. 50 g/l für Respreeza- bzw. Placebo-Patienten.

140 Studienteilnehmer (aus der RAPID Studie, wovon 76 mit Respreeza und 64 mit Plazebo behandeltwurden) setzten die Behandlung in der RAPID Folgestudie und zwar mit einer wöchentlichenintravenösen Respreeza Dosis von 60 mg/kg KG für bis zu 24 Monate fort.

Die Studien untersuchten die Wirkung von Respreeza auf das Fortschreiten des Emphysems, beurteiltanhand der mittels Computertomographie (CT) gemessenen Abnahme der Lungendichte.

Die mit Respreeza behandelten Patienten zeigten eine langsamere Abnahme der Lungendichte als die

Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abbildung 1). Die jährliche Rate des Lungendichterückgangs,gemessen über 2 Jahre mittels CT-Aufnahme bei maximaler Einatmung, war mit Respreeza geringer (-1,45 g/l) als mit Placebo (-2,19 g/l), entsprechend einer Reduktion um 34 % (p=0,017, einseitig).

Die RAPID Folgestudie zeigte, dass die langsamere Abnahme der Lungendichte bei Patienten aufrechterhalten wurde, die 4 Jahre lang kontinuierlich mit Respreeza behandelt wurden (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Änderung der Lungendichte (bei maximaler Einatmung) ab Behandlungsbeginnin der RAPID- und RAPID Folgestudie137 mit Respreeza behandelte Patienten erhielten Einzeldosen von 120 mg/kg KG.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Respreeza eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Studienergebnissen bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) aufgrund von

Alpha1-Proteinase-Inhibitormangel in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zur Beurteilung der Wirkung auf den Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegel im Serum wurden vierklinische Studien mit Respreeza an 89 Patienten (59 Männer und 30 Frauen) durchgeführt. Die

Patienten waren 29 bis 68 Jahre alt (Median 49 Jahre). Beim Screening lagen die Alpha1-Proteinase-

Inhibitor-Spiegel im Serum bei 3,2 bis 10,1 µM (Mittelwert 5,6 µM).

Eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte, pharmakokinetische Crossover-Studie wurde an13 Männern und 5 Frauen mit Alpha1-Proteinase-Inhibitormangel im Alter zwischen 36 und 66 Jahrendurchgeführt. Neun Patienten erhielten eine Einzeldosis von 60 mg/kg KG Respreeza gefolgt voneinem Vergleichspräparat, und neun Patienten erhielten das Vergleichspräparat gefolgt von einer

Einzeldosis von 60 mg/kg KG Respreeza. Zwischen den Verabreichungen lag eine Auswaschphasevon 35 Tagen. Bis Tag 21 nach der Infusion wurden zu verschiedenen Zeitpunkten insgesamt13 Serumproben entnommen. Tabelle 1 zeigt die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von

Respreeza.

Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter für den Alpha1-Proteinase-Inhibitor nach einer

Einzeldosis von 60 mg/kg KG Respreeza

Pharmakokinetische Parameter Mittelwert(Standardabweichung)*

Fläche unter der Kurve (AUC0-∞) 144 (±27) µM x Tag

Maximale Konzentration (Cmax) 44,1 (±10,8) µM

Terminale Halbwertszeit (t1/2β) 5,1 (±2,4) Tage

Gesamtclearance 603 (±129) ml/Tag

Verteilungsvolumen im Steady State 3,8 (±1,3) l

* n=18 Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde anhand von Daten von 90 mit Respreezabehandelten Patienten aus der RAPID-Studie durchgeführt. Die Schätzung der mittleren Halbwertszeitfür die Population beträgt 6,8 Tage. Gemäß dem Modell beträgt die mittlere Steady-State-

Konzentration bei einer Dosierung von 60 mg/kg KG/Woche 21,8 µM. Diepopulationspharmakokinetische Analyse lässt nicht auf signifikante Auswirkungen von Alter,

Geschlecht, Gewicht oder vorbestehenden Serumkonzentrationen des Alpha1-Proteinase-Inhibitors aufdie Clearance von Respreeza schließen.

In einer kontrollierten klinischen Doppelblindstudie zur Beurteilung der Sicherheit und biochemischen

Wirksamkeit von Respreeza erhielten 44 Patienten 24 Wochen lang einmal wöchentlich eineintravenöse Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza. Der mittlere Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Talspiegelim Serum blieb im Steady State (Woche 7-11) beständig über 11 µM. Der Mittelwert des Steady-

State-Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Talspiegels im Serum bei den mit Respreeza behandelten Patientenbetrug 17,7 µM 2,5).

In einer Untergruppe der in diese Studie aufgenommenen Patienten (10 mit Respreeza behandelte

Patienten) wurde eine Bronchoalveolar-Lavage durchgeführt. Der Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegelim Bronchialsekret stieg nach der Behandlung regelmäßig an, desgleichen Komplexe von Alpha1-

Proteinase-Inhibitor und Neutrophilen-Elastase. Freie Elastase war in allen Proben unter der

Nachweisgrenze.

Nach Abschluss der RAPID-Studie wurde eine Analyse der medianen Alpha1-Proteinase-Inhibitor-

Spiegel und der Abnahme der Lungendichte durchgeführt. Diese Analyse zeigte bei Patienten, die eineintravenöse Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza erhielten, eine inverse lineare Beziehung zwischen den

Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Talspiegeln im Serum und der jährlichen Abnahme der Volumen-adjustierten im CT bestimmten Lungendichte.

Die Sicherheit von Respreeza wurde in mehreren präklinischen Studien untersucht. Basierend aufpharmakologischen Studien zur Sicherheit sowie Kurzzeitstudien zur Toxizität lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen. Studien zur Toxizität beiwiederholter Gabe über mehr als 5 Tage sowie zur Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen

Potential wurden nicht durchgeführt. Solche Studien werden als nicht aussagekräftig erachtet, da Tiere

Antikörper gegen das heterologe Humanprotein bilden. Da der humane Alpha1-Proteinase-Inhibitorein Protein und ein physiologischer Bestandteil von menschlichem Blut ist, ist nicht davonauszugehen, dass er karzinogene, genotoxische oder teratogene Wirkungen zeigt.

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat

Mannitol

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Respreeza 1.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung3 Jahre

Respreeza 4.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung3 Jahre

Respreeza 5.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung3 Jahre

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gelöste Produkt sofort verbraucht werden. Die physiko-chemische Stabilität nach Rekonstitution ist jedoch für 3 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal25 °C) belegt. Die rekonstituierte Lösung darf nicht eingefroren werden.

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Respreeza 1.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Respreeza 1.000 mg Pulver in einer Durchstechflasche aus Glas (Typ 1), verschlossen mit einem

Gummistopfen (Butyl-) sowie einem Aluminiumsiegel mit einer Flip-Off Kappe aus Kunststoff.20 ml Wasser für Injektionszwecke in einer Durchstechflasche aus Glas (Typ 1), verschlossen miteinem Gummistopfen (Butyl-) sowie einem Aluminiumsiegel mit einer Flip-Off Kappe aus Kunststoff.

Respreeza 4.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Respreeza 4.000 mg Pulver in einer Durchstechflasche aus Glas (Typ 1), verschlossen mit einem

Gummistopfen (Butyl-) sowie einem Aluminiumsiegel mit einer Flip-Off Kappe aus Kunststoff.76 ml Wasser für Injektionszwecke in einer Durchstechflasche aus Glas (Typ 1), verschlossen miteinem Gummistopfen (Butyl-) sowie einem Aluminiumsiegel mit einer Flip-Off Kappe aus Kunststoff.

Respreeza 5.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Respreeza 5.000 mg Pulver in einer Durchstechflasche aus Glas (Typ 1), verschlossen mit einem

Gummistopfen (Butyl-) sowie einem Aluminiumsiegel mit einer Flip-Off Kappe aus Kunststoff.95 ml Wasser für Injektionszwecke in einer Durchstechflasche aus Glas (Typ 1), verschlossen miteinem Gummistopfen (Butyl-) sowie einem Aluminiumsiegel mit einer Flip-Off Kappe aus Kunststoff.

Packungsgröße

Jede Packung enthält:

Respreeza 1.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Einweg-Pulverflasche

Eine Durchstechflasche mit 20 ml Wasser für Injektionszwecke

Ein Transfer Set 20/20 (Mix2Vial Set) zur Rekonstitution

Respreeza 4.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Einweg-Pulverflasche

Eine Durchstechflasche mit 76 ml Wasser für Injektionszwecke

Ein Transfer Set 20/20 (Mix2Vial Set) zur Rekonstitution

Set zur Anwendung (innere Packung):

Ein IV Infusionsgerät

Ein Butterfly Set

Drei Alkoholtupfer

Respreeza 5.000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Einweg-Pulverflasche

Eine Durchstechflasche mit 95 ml Wasser für Injektionszwecke

Ein Transfer Set 20/20 (Mix2Vial Set) zur Rekonstitution

Set zur Anwendung (innere Packung):

Ein IV Infusionsgerät

Ein Butterfly Set

Drei Alkoholtupfer

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

* Die Rekonstitution sollte gemäß den nachfolgenden Anweisungen durchgeführt werden.

* Die Rekonstitution, Verabreichung und Handhabung des Arzneimittels muss sorgfältig und unteraseptischen Bedingungen erfolgen, um die Sterilität des Produktes zu gewährleisten.

* Wenn die Packung offen oder beschädigt ist, sollten die mitgelieferten, sterilen Hilfsmittel aufkeinen Fall zur Rekonstitution und Verabreichung verwendet werden.

* Das Pulver muss mit Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) rekonstituiert werden.

* Die vollständige Rekonstitution des Pulvers sollte innerhalb von 5 Minuten (1.000 mg Packung)oder 10 Minuten (4.000 mg und 5.000 mg Packung) erfolgt sein.

* Überprüfen Sie die rekonstituierte Lösung vor der Verabreichung auf Partikel und Verfärbungen.

* Die rekonstituierte Lösung sollte klar, farblos bis schwach gelb und frei von sichtbaren Partikelnsein.

Befolgen Sie die nachstehenden Schritte zur Zubereitung und Rekonstitution von Respreeza:

1. Stellen Sie sicher, dass sowohl die Durchstechflasche mit Respreeza (Pulverflasche) als auch die

Flasche mit dem Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittelflasche) Raumtemperatur (bis zu 25°C)haben.2. Entfernen Sie die Kunststoff Flip-Off Kappe von der Lösungsmittelflasche.3. Wischen Sie den Gummistopfen der Lösungsmittelflasche mit einem Antiseptikum wie einem

Alkoholtupfer ab und lassen Sie ihn trocknen.4. Öffnen Sie das Mix2Vial Set, indem Sie das Deckpapier der

Blisterverpackung abziehen (Abbildung 1).

Das Mix2Vial Set nicht aus der Blisterverpackung entnehmen!

Abbildung 15. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Fläche stellen undfesthalten. Das Mix2Vial Set mit der Blisterverpackung greifen und den

Dorn der blauen Seite senkrecht nach unten in den Stopfen der

Lösungsmittelflasche einstechen (Abbildung 2).

Abbildung 26. Vorsichtig die Blisterverpackung vom Mix2Vial Set entfernen, indemman sie am Siegelrand fasst und senkrecht nach oben abzieht. Dabei istdarauf zu achten, dass nur die Blisterverpackung und nicht das Mix2Vial Setentfernt wird (Abbildung 3).

Abbildung 37. Entfernen Sie die Kunststoff Flip-Off Kappe von der Pulverflasche.8. Wischen Sie den Gummistopfen der Pulverflasche mit einem Antiseptikum wie einem

Alkoholtupfer ab und lassen Sie ihn trocknen.9. Die Pulverflasche auf eine ebene, saubere Fläche stellen. Die

Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Mix2Vial Set herumdrehen undden Dorn der transparenten Seite senkrecht nach unten in den Stopfen der

Pulverflasche einstechen (Abbildung 4).

Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Pulverflasche über.

HINWEIS: Vergewissern Sie sich, dass das komplette Lösungsmittel in die

Pulverflasche gelangt ist.

Abbildung 410. Befolgen Sie die nachstehenden Schritte, um das gesamte Mix2Vial Setvon der Pulverflasche zu entfernen:

* Greifen Sie die Pulverflasche fest mit der einen Hand, wie in

Abbildung 5 gezeigt.

* Greifen Sie die Lösungsmittelflasche sowie den blauen Teil des

Mix2Vial Sets fest mit der anderen Hand.

* Biegen Sie das gesamte Mix2Vial Set zur Seite, bis es sich von der

Pulverflasche löst (Abbildung 5).

Entsorgen Sie die Lösungsmittelflasche mit dem gesamten Mix2Vial Set.

Abbildung 511. Die Pulverflasche vorsichtig schwenken, bis sich das Pulver vollständigaufgelöst hat (Abbildung 6). NICHT SCHÜTTELN. Achten Sie darauf, den

Gummistopfen nicht zu berühren.

Abbildung 612. Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung visuell. Die Lösung sollte klar, farblos bis schwachgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Verwenden Sie keine Lösungen, die verfärbt oder trüb sindoder Partikel aufweisen.

13. Wenn mehr als ein Fläschchen Respreeza benötigt wird, um die erforderliche Dosis zu erreichen,wiederholen Sie die Anweisungsschritte 1 bis 12, indem Sie eine zusätzliche Verpackung verwenden,welche ein unbenutztes Mix2Vial Set enthält.

Verwenden Sie für jede Pulverflasche ein separates, unbenutztes Mix2Vial Set und eine

Lösungsmittelflasche.14. Die rekonstituierten Lösungen können nacheinander direkt aus der Flasche verabreicht werden,oder alternativ vor der Verabreichung mit Hilfe eines handelsüblichen Überleitsystems (nicht im

Lieferumfang enthalten) in einen Infusionsbehälter, z.B. in einen leeren intravenösen Beutel oder eine

Glasflasche (nicht mitgeliefert), überführt werden.

Verwenden Sie bei der Überführung der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbehälter aseptische

Techniken.

Die rekonstituierte Lösung muss unter Verwendung eines IV Infusionsgerätes verabreicht werden.

1. Stellen Sie sicher, dass die Entlüftungskappe und die Rollenklemme des IV Infusionsgerätesgeschlossen sind. Durchstechen Sie die Pulverflasche VERTIKAL mit der Spitze des IV

Infusionsgerätes, mit einer leichten Drehbewegung, oder befestigen Sie es an einem

Infusionsbehälter.

2. Die Pulverflasche/Den Infusionsbehälter hoch positionieren oder an einen Infusionsständerhängen.

3. Die Tropfkammer zusammendrücken bis die Respreeza-Lösung die Kammer ungefähr zur Hälftegefüllt hat.

4. Die Entlüftungskappe des IV Infusionsgerätes öffnen.5. Langsam die Rollenklemme am IV Infusionsgerät öffnen und Respreeza fließen lassen, bis das

Ende des Schlauchs erreicht ist, ohne dass Luftblasen entstehen.6. Die Rollenklemme schließen.7. Bevor die Nadel vorsichtig in die Vene eingeführt wird, die Injektionsstelle mit einem

Antiseptikum wie einem Alkoholtupfer desinfizieren. Sicherstellen, dass sich keine Luft mehr im

Butterfly-Schlauch befindet.

8. Das Ende des IV Infusionsgerätes mit dem Butterfly Set verbinden und die Rollenklemme erneutöffnen.

9. Die rekonstituierte Lösung in die Vene infundieren. Die Lösung sollte mit einer Infusionsratevon etwa 0,08 ml pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht werden, abhängig von Ihrer

Verträglichkeit. Für die empfohlene Dosis von 60 mg pro kg Körpergewicht wird eine

Infusionsdauer von ungefähr 15 Minuten benötigt.

Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zuentsorgen.

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Straße 76

D-35041 Marburg

Deutschland

EU/1/15/1006/001

EU/1/15/1006/002

EU/1/15/1006/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. August 2015

Datum der ersten Verlängerung: 23. April 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.