REPAGLINIDE ACCORD 0.5mg tablette merkblatt medikamente

Repaglinid Accord 0,5 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 0,5 mg Repaglinid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Weiße bis weißliche runde, bikonvexe, unbeschichtete Tabletten mit abgeschrägter Kante und der

Prägung 'R“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Repaglinid ist indiziert bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2, wenn der Blutzuckerspiegeldurch Diät, Gewichtsreduktion und körperliche Aktivität alleine nicht mehr ausreichend reguliertwerden kann. Repaglinid kann bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 auch in Kombination mit

Metformin eingenommen werden, falls die Blutzuckereinstellung mit Metformin allein nichtzufriedenstellend reguliert werden kann.

Die Therapie sollte als Ergänzung zu Diät und körperlicher Bewegung begonnen werden, um die

Blutzuckerwerte in Abhängigkeit von der Mahlzeit zu reduzieren.

Repaglinid wird präprandial verabreicht und individuell eingestellt, um die Blutzuckereinstellung zuoptimieren. Neben der laufenden Selbstkontrolle von Blut- und/oder Harnzuckerspiegel durch den

Patienten müssen dessen Blutzuckerwerte auch regelmäßig vom Arzt überprüft werden, um diewirksame Mindestdosis für den Patienten zu bestimmen. Der Anteil glycosylierten Hämoglobins istebenfalls zur Überwachung des Therapieerfolges heranzuziehen. Eine regelmäßige Kontrolle istnotwendig, da nur so eine ungenügende Blutzuckersenkung bei der empfohlenen Höchstdosis (d. h.

Primärversagen) bzw. das Ausbleiben einer zufriedenstellenden Reaktion nach anfänglicher

Wirksamkeit (d. h. Sekundärversagen) festgestellt werden kann.

Die kurzzeitige Verabreichung von Repaglinid kann dann ausreichend sein, wenn es bei Typ 2

Diabetespatienten, die ansonsten gut auf eine Diätbehandlung ansprechen, vorübergehend zu einem

Anstieg des Blutzuckerspiegels kommt.

Die zu verabreichende Dosis wird vom Arzt entsprechend dem Bedarf des Patienten festgelegt.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 mg. Der Zeitraum zwischen den einzelnen Aufdosierungenwird entsprechend der Blutzuckerreaktion bestimmt und sollte ein bis zwei Wochen betragen.

Falls Patienten von einem anderen oralen Antidiabetikum umgestellt werden, beträgt die empfohlene

Anfangsdosis 1 mg.

Die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 4 mg zu den Hauptmahlzeiten.

Die maximale Tagesdosis soll 16 mg nicht überschreiten.

Besondere patientengruppen

Klinische Studien bei Patienten über 75 Jahre wurden nicht durchgeführt.

Repaglinid wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Acht Prozent einer Repaglinid-Dosis werden über die Nieren ausgeschieden. Die totale

Plasmaclearance des Produktes ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert. Da die

Insulinsensitivität bei diabetischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht ist, solltendiese Patienten vorsichtig eingestellt werden.

Klinische Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Geschwächte oder unterernährte Patienten

Bei geschwächten oder unterernährten Patienten muss die Anfangs- und Erhaltungsdosis konservativund sorgfältig eingestellt werden, um hypoglykämische Reaktionen zu vermeiden.

Patienten, die andere orale Antidiabetika (OADs) erhalten

Patienten können von einem anderen oralen Antidiabetikum direkt auf eine Therapie mit Repaglinidumgestellt werden. Es besteht jedoch keine exakte Äquivalenzdosis zwischen Repaglinid und anderenoralen Antidiabetika. Die empfohlene maximale Anfangsdosis für Patienten, die auf Repaglinidumgestellt werden, beträgt 1 mg vor den Hauptmahlzeiten.

Repaglinid kann in Kombination mit Metformin eingenommen werden, wenn der Blutzuckerspiegelmit Metformin allein nicht zufriedenstellend eingestellt ist. Die Dosierung von Metformin istunverändert fortzuführen und Repaglinid gleichzeitig zu verabreichen. Die Anfangsdosierung von

Repaglinid beträgt 0,5 mg vor den Hauptmahlzeiten. Die Aufdosierung erfolgt wie bei der

Monotherapie gemäß der Blutzuckerreaktion.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repaglinid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Repaglinid sollte vor Hauptmahlzeiten (präprandial) eingenommen werden.

Die Einnahme erfolgt normalerweise innerhalb von 15 Minuten vor der Mahlzeit, aber der

Einnahmezeitpunkt kann von unmittelbar vor der Mahlzeit bis 30 Minuten vor der Mahlzeit (d. h.

präprandial bei 2, 3 oder 4 Mahlzeiten am Tag) variieren. Patienten, die eine Mahlzeit auslassen (odereine zusätzliche Mahlzeit einnehmen), müssen angewiesen werden, zu dieser Mahlzeit die

Tabletteneinnahme auszulassen bzw. eine zusätzliche Dosis einzunehmen.

Falls eine begleitende Einnahme/Anwendung weiterer Wirkstoffe erfolgt, sind zur Beurteilung der

Dosierung die Abschnitte 4.4 und 4.5 zu berücksichtigen.

* Überempfindlichkeit gegen Repaglinid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Diabetes mellitus Typ 1, C-Peptid-negativ

* Diabetische Ketoazidose mit oder ohne Koma

* Schwere Leberfunktionsstörungen

* Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil (siehe Abschnitt 4.5)

Repaglinid soll nur dann verschrieben werden, wenn schlechte Blutzuckereinstellung und Symptomedes Diabetes mellitus trotz ausreichender Diätbehandlung, Bewegung und Gewichtsreduktionandauern.

Stressfaktoren wie Fieber, Traumata, Infektionen oder Operationen können bei Patienten, die mitoralen Antidiabetika behandelt werden, zu einer Verschlechterung der Blutzuckerwerte führen. Indiesem Fall kann es notwendig sein, die Behandlung mit Repaglinid zu unterbrechen und zeitweilig

Insulin zu verabreichen.

Repaglinid kann, wie andere Insulinsekretagoga, eine Hypoglykämie verursachen.

Kombination mit Insulin-Sekretagoga

Die Blutzucker senkende Wirkung von oralen Antidiabetika nimmt bei zahlreichen Patienten im

Laufe der Zeit ab. Der Grund hierfür kann ein Fortschreiten des Diabetes oder ein vermindertes

Ansprechen auf das Arzneimittel sein. Dieses Phänomen ist als Sekundärversagen bekannt, im

Gegensatz zu einem Primärversagen der Therapie, bei dem das Arzneimittel schon bei

Therapiebeginn nicht wirksam ist. Bevor die Diagnose eines Sekundärversagens in Erwägunggezogen wird, sollte die Dosiseinstellung und die Einhaltung der Diätbehandlung und derkörperlichen Bewegung beim Patienten überprüft werden.

Repaglinid wirkt über spezifische Bindungsstellen mit einer kurzen Wirkung auf die Betazellen. Die

Wirkung von Repaglinid bei Sekundärversagen anderer Insulinsekretagoga wurde in klinischen

Studien nicht untersucht.

Studien zur Kombinationstherapie mit anderen Insulinsekretagoga wurden nicht durchgeführt.

Kombination mit NPH- (Neutrales Protamin Hagedorn) Insulin oder Thiazolidindionen

Es wurden Studien zur Kombinationstherapie mit NPH-Insulin oder Thiazolidindionen durchgeführt.

Das Nutzen-Risiko-Profil im Vergleich zu anderen Kombinationstherapien muss jedoch nochermittelt werden.

Kombination mit Metformin

Die Kombinationsbehandlung mit Metformin führt zu einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien.

Akutes Koronarsyndrom

Die Anwendung von Repaglinid könnte mit einer erhöhten Inzidenz des akuten Koronarsyndroms(z. B. Myokardinfarkt) einhergehen, siehe Abschnitte 4.8 und 5.1.

Begleitmedikation

Die Anwendung von Repaglinid bei Patienten, die Arzneimittel anwenden, welche den Repaglinid-

Metabolismus beeinflussen, muss mit Vorsicht erfolgen oder vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Falls die gleichzeitige Anwendung nötig ist, muss eine gründliche Überwachung des Blutzuckerssowie der klinischen Parameter durchgeführt werden.

Der Repaglinid-Metabolismus wird von einer Reihe von Arzneimitteln beeinflusst. Mögliche

Interaktionen sind deshalb vom Arzt zu beachten:

In vitro-Daten zeigen, dass Repaglinid vorwiegend über CYP2C8, aber auch über CYP3A4metabolisiert wird. Klinische Daten bei gesunden Freiwilligen stützen die Annahme, dass es sich bei

CYP2C8 um das wichtigste am Repaglinid-Metabolismus beteiligte Enzym handelt und dass

CYP3A4 nur eine untergeordnete Rolle spielt, der relative Beitrag jedoch erhöht werden kann, wenn

CYP2C8 inhibiert ist. Folglich kann der Metabolismus und damit die Clearance von Repaglinid durch

Arzneimittel verändert werden, die diese Cytochrom-P-450-Enzyme durch Inhibition oder Induktionbeeinflussen. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig Inhibitoren von CYP2C8 und -3A4gleichzeitig zusammen mit Repaglinid verabreicht werden.

Basierend auf in vitro Daten scheint Repaglinid ein Substrat für die aktive hepatische Aufnahme zusein (Transportprotein für organische Anionen OATP1B1). Arzneimittel, die OATP1B1 inhibieren,können ebenso das Potential haben, die Plasmakonzentrationen von Repaglinid zu erhöhen, wie es für

Ciclosporin gezeigt wurde (siehe unten).

Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinid verstärken und/oderverlängern: Gemfibrozil, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Trimethoprim, Ciclosporin,

Deferasirox, Clopidogrel, andere Antidiabetika, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer),nichtselektive Betarezeptorenblocker, Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmer, Salicylate,

NSAIDs, Octreotid, Alkohol und anabole Steroide.

Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich), einem Inhibitor des CYP2C8-

Enzyms, und Repaglinid (eine Einzeldosis von 0,25 mg) führte bei gesunden Probanden zu einem 8,1-fachen Anstieg der AUC von Repaglinid und einem 2,4-fachen Anstieg von Cmax. Die Halbwertszeitverlängerte sich von 1,3 auf 3,7 h, was in einer möglicherweise verstärkten und verlängerten

Blutzucker senkenden Wirkung von Repaglinid resultierte, und die Repaglinid-Konzentration im

Plasma war nach 7 h durch Gemfibrozil um ein 28,6-faches erhöht. Die gleichzeitige Verwendungvon Gemfibrozil und Repaglinid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim (160 mg zweimal täglich), einem moderaten CYP2C8-

Inhibitor, und Repaglinid (eine Einzeldosis von 0,25 mg) resultierte in einer Erhöhung der

Repaglinid-AUC, von Cmax und t½ (1,6-fach, 1,4-fach bzw. 1,2-fach) ohne statistisch signifikante

Wirkungen auf die Blutzuckerspiegel. Dieser Mangel an pharmakodynamischer Wirkung wurde in

Zusammenhang mit einer subtherapeutischen Repaglinid-Dosierung beobachtet. Da das

Sicherheitsprofil dieser Kombination mit Dosierungen höher als 0,25 mg Repaglinid und 320 mg

Trimethoprim noch nicht nachgewiesen wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von Trimethoprimund Repaglinid vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung nötig ist, muss eine gründliche

Überwachung des Blutzuckers sowie der klinischen Parameter durchgeführt werden (siehe Abschnitt4.4).

Rifampicin, ein potenter Induktor von CYP3A4, aber auch von CYP2C8, wirkt sowohl als Induktorals auch Inhibitor auf den Metabolismus von Repaglinid. Sieben Tage Vorbehandlung mit Rifampicin(600 mg), gefolgt von gleichzeitiger Gabe von Repaglinid (eine Einzeldosis von 4 mg) am siebten

Tag resultierte in einer 50 % niedrigeren AUC (Effekt einer Kombination aus Induktion und

Inhibition). Nachdem Repaglinid 24 Stunden nach der letzten Rifampicin-Dosis gegeben wurde, wareine Reduktion der Repaglinid-AUC um 80 % zu beobachten (Effekt der Induktion alleine). Diegleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Repaglinid könnte daher eine Repaglinid-

Dosisanpassung erforderlich machen, welche auf einer sorgfältigen Überwachung der

Blutzuckerkonzentrationen basieren sollte, sowohl zu Beginn der Behandlung mit Rifampicin (akute

Inhibition), im weiteren Behandlungsverlauf (Mischung aus Inhibition und Induktion), beim Absetzen(Induktion allein) sowie bis zu etwa zwei Wochen nach Absetzen von Rifampicin, wenn der induktive

Effekt von Rifampicin nicht mehr vorhanden ist. Es ist nicht auszuschließen, dass andere Induktoren,wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut, einen ähnlichen Effekt habenkönnen.

Die Wirkung von Ketoconazol (ein Prototyp potenter kompetitiver Inhibitoren des CYP3A4-Enzyms)auf die Pharmakokinetik von Repaglinid wurde an gesunden Probanden untersucht. Die gleichzeitige

Gabe von 200 mg Ketoconazol erhöhte die AUC von Repaglinid sowie Cmax um das 1,2-fache, wobeisich die Blutzuckerprofile bei begleitender Anwendung (eine Einzeldosis von 4 mg Repaglinid) umweniger als 8 % veränderten. Die gleichzeitige Gabe von 100 mg Itraconazol, einem CYP3A4-

Inhibitor, wurde ebenfalls an gesunden Probanden untersucht, sie erhöhte die AUC um das 1,4-fache.

Es wurde keine signifikante Wirkung auf den Glucosespiegel bei gesunden Probanden beobachtet. Ineiner Interaktionsstudie mit gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Gabe von 250 mg

Clarithromycin, einem potenten, am Enzymmechanismus von CYP3A4 angreifenden Inhibitor, die

AUC von Repaglinid leicht um das 1,4- und Cmax um das 1,7-fache und erhöhte die durchschnittlicheinkrementale AUC des Seruminsulins um das 1,5-fache und die maximale Konzentration um das1,6-fache. Der exakte Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unklar.

In einer Studie, die mit gesunden Probanden durchgeführt wurde, erhöhte die gleichzeitige

Anwendung von Repaglinid (eine Einzeldosis von 0,25 mg) und Ciclosporin (Mehrfachdosierung von100 mg) die Repaglinid-AUC und Cmax etwa 2,5-fach bzw. 1,8-fach. Da die Wechselwirkung bei

Dosierungen von mehr als 0,25 mg Repaglinid nicht nachgewiesen wurde, muss die gleichzeitige

Anwendung von Ciclosporin mit Repaglinid vermieden werden. Wenn die Kombination erforderlicherscheint, muss eine gründliche Überwachung des Blutzuckers sowie der klinischen Parameterdurchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige

Gabe von Deferasirox (30 mg/kg/Tag, 4 Tage), einem mittelgradigen Inhibitor von CYP2C8 und

CYP3A4, und Repaglinid (Einzeldosis, 0,5 mg) zu einer bis zu 2,3-fachen (90 % KI [2,03 - 2,63])

Erhöhung der systemischen Repaglinid-Exposition (AUC) gegenüber der Kontrollgruppe, einem 1,6-fachen (90 % KI [1,42 - 1,84]) Anstieg von Cmax und einem kleinen, signifikanten Abfall der

Blutzuckerwerte. Da die Wechselwirkung mit Dosierungen über 0,5 mg Repaglinid nicht ermitteltwurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox und Repaglind vermieden werden. Wenndie gleichzeitige Anwendung erforderlich erscheint, ist eine gründliche klinische Überwachung sowieeine gründliche Überwachung der Blutzuckerwerte durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit gesunden Probanden erhöhte diegleichzeitige Gabe von Clopidogrel (300 mg Belastungsdosis), einem Inhibitor von CYP2C8, die

Repaglinid-Exposition (AUC0-∞) 5,1-fach und die kontinuierliche Verabreichung (75 mg

Clopidogrel täglich) 3,9-fach. Ein kleiner, jedoch signifikanter Abfall der Blutzuckerwerte wurdebeobachtet. Da das Sicherheitsprofil bei gemeinsamer Anwendung für diese Patienten noch nichtnachgewiesen wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Repaglinid vermiedenwerden. Falls die gleichzeitige Anwendung nötig ist, muss eine gründliche Überwachung des

Blutzuckers sowie eine enge klinische Überwachung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin, Nifedipin, Estrogen oder Simvastatin mit Repaglinid,allesamt CYP3A4-Substrate, veränderten die pharmakokinetischen Parameter von Repaglinid nichtsignifikant.

Die Verabreichung von Repaglinid an gesunde Probanden hatte keinen klinisch relevanten Effekt aufdie pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin, Theophyllin oder Warfarin im Steady State.

Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Repaglinid und diesen Substanzen keine

Dosisanpassung erforderlich.

Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinid vermindern: orale

Kontrazeptiva, Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin, Thiazide, Corticoide, Danazol,

Schilddrüsenhormone und Sympathomimetika.

Bei Patienten, die mit Repaglinid therapiert werden, müssen bei gleichzeitiger Behandlung mit diesen

Arzneimitteln oder auch nach Absetzen der Therapie Änderungen des Blutzuckerspiegels sorgfältigüberwacht werden.

Falls Repaglinid zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird, die wie Repaglinidhauptsächlich über die Galle ausgeschieden werden, sollten weitere mögliche Interaktionen in

Erwägung gezogen werden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Studien mit Repaglinid an schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt. Eine Einnahme von

Repaglinid während der Schwangerschaft ist zu vermeiden.

Studien mit Repaglinid an stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Die Einnahme von

Repaglinid ist während der Stillzeit zu vermeiden.

Daten aus tierexperimentellen Studien, in denen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung unddie Entwicklung der Nachkommen sowie die Exkretion in die Milch untersucht wurden, sind in

Abschnitt 5.3 beschrieben.

Repaglinid Accord hat keinen direkten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen, kann jedoch Hypoglykämien verursachen.

Den Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um Hypoglykämien währenddes Autofahrens zu verhindern. Dies ist insbesondere bei jenen Patienten wichtig, die keine oder einereduzierte Wahrnehmung von Warnsymptomen einer Hypoglykämie haben oder bei denen häufige

Hypoglykämien auftreten. In diesen Fällen sollte überdacht werden, ob das Autofahren ratsam ist.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Veränderungen der Blutzuckerwerte wie z. B.

Hypoglykämien. Das Auftreten solcher Reaktionen hängt von individuellen Faktoren ab, wie z. B.

Ernährungsgewohnheiten, Dosierung, körperliche Aktivität und Stress.

Basierend auf Erfahrungen mit Repaglinid und anderen Antidiabetika wurden folgende

Nebenwirkungen beobachtet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert:

häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems Allergische Reaktionen* Sehr selten

Stoffwechsel- und Hypoglykämie Häufig

Ernährungsstörungen

Hypoglykämisches Koma Nicht bekanntund hypoglykämiebedingte

Bewusstlosigkeit

Augenerkrankungen Sehstörungen* Sehr selten

Herzerkrankungen Kardiovaskuläre Selten

Erkrankungen

Erkrankungen des Bauchschmerzen und Häufig

Gastrointestinaltrakts Diarrhö

Erbrechen und Obstipation Sehr selten

Übelkeit Nicht bekannt

Leber- und Gallenerkrankungen Leberfunktionsstörungen, Sehr selten

Anstieg der

Leberenzymwerte *

Erkrankungen der Haut und des Überempfindlichkeits- Nicht bekannt

Unterhautzellgewebes reaktionen *

* siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten

Generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktische Reaktionen) oderimmunologische Reaktionen, z. B. Vasculitis

Veränderungen der Blutzuckerwerte können bekannterweise vorübergehende Sehstörungen zur Folgehaben, besonders zu Beginn der Therapie. Solche Störungen wurden nur in sehr wenigen Fällen nach

Beginn der Behandlung mit Repaglinid berichtet. In klinischen Studien führte keiner dieser Fälle zueiner Beendigung der Behandlung mit Repaglinid.

Leberfunktionsstörungen, Anstieg der Leberenzymwerte

Während der Behandlung mit Repaglinid wurden vereinzelte Fälle eines Anstiegs der

Leberenzymwerte berichtet. Die meisten Fälle waren leicht und vorübergehend und bei sehr wenigen

Patienten wurde die Behandlung aufgrund erhöhter Leberenzymwerte beendet. In sehr seltenen Fällenwurden schwerwiegende Leberfunktionsstörungen berichtet.

Während der Behandlung können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, wie Hautrötung, Jucken,

Ausschlag und Urtikaria auftreten. Kreuzallergien mit Sulfonylharnstoffen sind aufgrund derunterschiedlichen chemischen Struktur der beiden Substanzen nicht zu vermuten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Appendix V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Repaglinid wurde über einen 6-wöchigen Zeitraum mit einer wöchentlich steigenden Dosis von 4 mgbis 20 mg 4-mal täglich verabreicht. Diese Dosen erwiesen sich als unbedenklich. Einer

Hypoglykämie wurde in dieser Studie durch eine erhöhte Kalorienaufnahme vorgebeugt. Eine relative

Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Senkung des Blutzuckerspiegels und hypoglykämischen

Symptomen führen, wie Schwindel, Schweißausbrüche, Zittern, Kopfschmerzen, usw. Falls derartige

Beschwerden auftreten, müssen entsprechende Maßnahmen zur Erhöhung des Blutzuckerspiegelsgetroffen werden, beispielsweise eine Einnahme von Kohlenhydraten. Eine schwerwiegende

Hypoglykämie mit Krampfanfällen, Ohnmacht oder Koma muss mit intravenöser Gabe von Glucosebehandelt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, andere blutzuckersenkende Medikamente außer

Insulin, ATC-Code: A 10B X02

Repaglinid ist ein kurz wirksames orales Sekretagogum. Repaglinid senkt akut den Blutzuckerspiegeldurch die Stimulierung der Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse. Dieser Effekt setztfunktionierende Betazellen in den Langerhans-Inseln voraus.

Repaglinid schließt die ATP-abhängigen Kaliumkanäle der Betazellenmembran über ein Zielprotein,das sich von dem anderer Sekretagoga unterscheidet. Dies führt zu einer Depolarisation der

Betazellen und damit zu einer Öffnung der Kalziumkanäle. Der hieraus resultierende erhöhte

Kalziumeinstrom induziert die Insulinsekretion aus der Betazelle.

Nach oraler Verabreichung von Repaglinid erfolgte die insulinotrope Reaktion auf die Einnahmeeiner Mahlzeit bei Typ 2 Diabetikern innerhalb von 30 Minuten, woraus eine Blutzucker senkende

Wirkung über die gesamte Mahlzeit resultierte. Die erhöhten Insulinspiegel normalisierten sich nach

Einnahme der Mahlzeit. Die Plasmaspiegel von Repaglinid nahmen sehr schnell ab, und niedrige

Konzentrationen wurden 4 Stunden nach Einnahme im Plasma bei Typ 2 Diabetikern festgestellt.

Nach Gabe von Dosen zwischen 0,5 mg und 4 mg Repaglinid wurde bei Typ 2 Diabetikern einedosisabhängige Blutzuckersenkung nachgewiesen.

Die Ergebnisse von klinischen Studien belegen, dass Repaglinid am besten vor einer Hauptmahlzeitverabreicht wird (präprandiale Einnahme).

Die Einnahme erfolgt normalerweise innerhalb von 15 Minuten vor der Mahlzeit, aber der

Einnahmezeitpunkt kann von unmittelbar vor der Mahlzeit bis 30 Minuten vor der Mahlzeit variieren.

In einer epidemiologischen Studie wurde ein erhöhtes Risiko eines akuten Koronarsyndroms bei mit

Repaglinid behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter Sulfonylharnstoff gesehen (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

Repaglinid wird schnell aus dem Verdauungstrakt resorbiert. Dies führt zu einem schnellen Anstiegder Plasmakonzentration des Wirkstoffs. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb einer

Stunde nach der Einnahme erreicht und sinkt danach schnell wieder ab.

Die Pharmakokinetik von Repaglinid ist durch eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 63 %(CV 11 %) gekennzeichnet.

Bezüglich der pharmakokinetischen Eigenschaften von Repaglinid wurden bei Gabe von Repaglinid0, 15 oder 30 Minuten vor den Mahlzeiten oder im nüchternen Zustand keine klinisch relevanten

Unterschiede festgestellt.

In klinischen Studien wurde eine hohe interindividuelle Variabilität (60 %) der Repaglinid-

Plasmakonzentration beobachtet. Die intraindividuelle Variabilität ist gering bis mittel (35 %). Da

Repaglinid abhängig vom klinischen Bild eingestellt wird, wird die Wirksamkeit nicht durch dieinterindividuelle Variabilität beeinflusst.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Repaglinid sind durch ein geringes Verteilungsvolumenvon 30 l (stimmt mit der Verteilung in die intrazelluläre Flüssigkeit überein) und eine hohe Plasma-

Eiweiß-Bindung beim Menschen gekennzeichnent (höher als 98 %).

Repaglinid wird schnell innerhalb von 4 - 6 Stunden aus dem Blut eliminiert. Die Halbwertszeit im

Plasma beträgt etwa eine Stunde.

Repaglinid wird fast vollständig metabolisiert und es wurden keine Metabolite mit klinisch relevanterhypoglykämischer Wirkung identifiziert.

Die Metaboliten von Repaglinid werden vorwiegend über die Galle ausgeschieden. Ein geringfügiger

Anteil (weniger als 8 %) der verabreichten Dosis ist im Urin nachweisbar, vornehmlich als

Metaboliten. Weniger als 1 % von Repaglinid konnte in den Faeces nachgewiesen werden.

Die Repaglinid-Konzentration ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz und bei älteren Typ 2

Diabetespatienten erhöht. Die AUC (SD) beträgt nach 2 mg Einzeldosis (4 mg bei Patienten mit

Leberinsuffizienz) 31,4 ng/ml x h (28,3) bei gesunden Probanden, 304,9 ng/ml x h (228,0) bei

Patienten mit Leberinsuffizienz und 117,9 ng/ml x h (83,8) bei älteren Typ 2 Diabetespatienten.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin Clearance: 20-39 ml/min) wurden über5 Tage mit Repaglinid (2 mg x 3/Tag) behandelt. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten 2-fachen

Anstieg der AUC und der Halbwertszeit (t½) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Es liegen keine Daten vor.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential ließen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In tierexperimentellen Studien wurden keine teratogenen Eigenschaften von Repaglinid gezeigt.

Embryotoxizität, eine abnormale Entwicklung der Extremitäten bei Ratten-Foeten und neu geborenen

Ratten wurde bei weiblichen Ratten beobachtet, die in der letzten Phase der Schwangerschaft undwährend der Zeit des Säugens hohen Dosen ausgesetzt waren. Repaglinid wurde in der Milch von

Tieren nachgewiesen.

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Calciumhydrogenphosphat

Maisstärke

Povidon

Glycerol

Magnesiumstearat

Meglumin

Poloxamer 188

Nicht zutreffend

2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung in Packungen mit 30, 90, 120, 180 oder 270 Tabletten.

HDPE Flasche mit 100 Tabletten in Packungen von je 1 Flasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona,

Spanien

EU/1/11/743/001-004, EU/1/11/743/005, EU/1/11/743/016

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Dezember 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.