REPAGLINIDE ACCORD 0.5mg comprimate prospect medicament

Repaglinide Accord 0,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine repaglinidă 0,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu muchiile teşite, nefilmate, inscripţionate cu 'R” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.

Repaglinida este indicată la adulţi cu diabet zaharat de tip 2 a căror hiperglicemie nu mai poate fi controlată satisfăcător prin dietă, scădere în greutate şi exerciţii fizice. De asemenea, repaglinida este indicată în asociere cu metformina la adulţi cu diabet zaharat de tip 2, în cazul în care metformina în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător.

Tratamentul trebuie iniţiat complementar dietei şi exerciţiului fizic pentru a reduce glicemia post-prandială.

Repaglinida se administrează preprandial şi doza este stabilită individual pentru a optimiza controlul glicemic. Pe lângă automonitorizarea de către pacient a glucozei din sânge şi/sau urină, monitorizarea glicemiei pacientului trebuie efectuată periodic şi de către medic, pentru a stabili doza minimă eficace. De asemenea, valorile de hemoglobină glicozilată sunt importante în monitorizarea răspunsului pacientului la terapie. Monitorizarea periodică este necesară pentru a determina scăderile inadecvate ale glicemiei la doza maximă recomandată (eşecul primar) şi pentru a determina lipsa scăderii corespunzătoare a glicemiei după o perioada iniţială de eficacitate a tratamentului (eşecul secundar).

Administrarea pe termen scurt a repaglinidei poate fi suficientă în perioadele de pierdere temporară a controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, la care controlul glicemic este realizat de obicei prin dietă.

Dozajul trebuie stabilit de către medic în funcţie de necesarul pacientului.

Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg. Între ajustările dozei (determinate prin răspunsul glicemiei) sunt necesare intervale de una până la două săptămâni.

Dacă pacienţii sunt transferaţi de pe un alt medicament antidiabetic oral, doza iniţială recomandată este de 1 mg.

Doza maximă recomandată pe priză este de 4 mg, administrată la mesele principale.

Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 16 mg repaglinidă.

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani.

Repaglinida nu este influenţată de tulburǎrile renale (vezi pct. 5.2).

Opt procente dintr-o singură doză de repaglinidă este eliminată prin rinichi şi clearance-ul total plasmatic al medicamentului este scăzut la pacienţii cu insuficienţǎ renală. Se recomandă prudenţă în stabilirea dozei la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţǎ renalǎ, deoarece sensibilitatea lor la insulină este crescută.

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Pacienţii malnutriţi sau debili

La pacienţii malnutriţi sau debili, doza iniţială şi doza de întreţinere trebuie să fie minimale şi este necesară stabilirea cu prudenţă a dozelor pentru a evita reacţiile hipoglicemice.

Pacienţi care utilizează alte medicamente antidiabetice orale

Pacienţii pot fi transferaţi direct de pe alte medicamente antidiabetice orale pe repaglinidă. Totuşi, nu există o corelaţie exactă între dozajul cu repaglinidă şi alte medicamente antidiabetice orale. Doza iniţială maximă recomandată pentru pacienţii transferaţi pe repaglinidă este de 1 mg, administrată înainte de mesele principale.

Repaglinida poate fi administrată în asociere cu metformina în cazul în care glicemia nu mai poate fi controlată doar prin tratament cu metformină. În acest caz, se continuă administrarea dozelor de metformină şi se administrează concomitent repaglinidă. Doza iniţială de repaglinidă este de 0,5 mg, administrată înainte de mesele principale; stabilirea dozei este corelată cu răspunsul glicemic la fel ca în cazul monoterapiei.

Siguranţa şi eficacitatea repaglinidei la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Repaglinida trebuie administrată înainte de mesele principale (preprandial).

De obicei, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar momentul administrării poate varia de la imediat înainte de masă până la 30 de minute înainte de masă (preprandial, înaintea celor 2, 3 sau 4 mese din zi). Pacienţii care omit o masă (sau care servesc o masă în plus) trebuie instruiţi să renunţe la (sau să îşi adauge) o doză, în funcţie de masa respectivă.

În cazul administrării concomitente şi a altor substanţe active, a se vedea pct. 4.4 și pct. 4.5 pentru stabilirea dozei.

* Hipersensibilitate la repaglinidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Diabet zaharat de tip 1, peptid C-negativ

* Cetoacidoză diabetică, cu sau fără comă

* Tulburare funcţională hepatică gravă

* Utilizare concomitentă cu gemfibrozil (vezi pct. 4.5).

Repaglinida trebuie prescrisă numai în cazurile în care controlul glicemiei este deficitar şi simptomele caracteristice diabetului zaharat persistă în ciuda unei diete corespunzătoare, a exerciţiilor fizice şi a scăderii în greutate.

Când un pacient sub tratament oral cu medicamente antidiabetice este supus unui stres cum este starea febrilă, traumatismul, infecția sau operația chirurgicală este posibilă pierderea controlului glicemiei.

În aceste situații, se recomandă întreruperea tratamentului cu repaglinidă și administrarea pe termen scurt de insulină.

Similar altor stimulante ale secreţiei de insulină, repaglinida poate induce hipoglicemie.

Asocierea cu alte stimulante ale secreţiei de insulină

La mulţi pacienţi, efectul de scădere a glicemiei al medicamentelor antidiabetice orale scade în timp.

Aceasta se poate datora progresiei gravităţii diabetului zaharat sau diminuării răspunsului la medicament. Acest fenomen este cunoscut ca eşec secundar, pentru a se diferenţia de eşecul primar, caz în care medicamentul este ineficace la un pacient la care a fost administrat pentru prima dată.

Înainte de a încadra pacientul în grupa de eşec secundar trebuie evaluate ajustarea dozei şi respectarea strictă a dietei şi exerciţiului fizic.

Repaglinida acţionează prin legarea de un situs distinct de la nivelul celulelor β, având acţiune de scurtă durată. În studiile clinice nu a fost investigată utilizarea repaglinidei în cazul eşecului secundar la secretagogi ai insulinei. Nu au fost efectuate studii clinice privind investigarea asocierii cu alţi secretagogi ai insulinei.

Asocierea cu insulină protaminată neutră Hagedorn (NPH) sau tiazolidindione

Au fost efectuate studii clinice privind terapia asociată cu insulină protaminată neutră Hagedorn (NPH) sau tiazolidindione. Totuşi, raportul beneficiu-risc rămâne a fi stabilit în urma comparaţiei cu alte terapii asociate.

Asocierea cu metformină

Tratamentul concomitent cu metformină este asociat cu un risc crescut de hipoglicemie.

Utilizarea repaglinidei poate fi asociată cu o incidenţă crescută a sindromului coronarian acut (de exemplu infarct miocardic), vezi pct. 4.8 și pct. 5.1.

Utilizarea concomitentă

Repaglinida trebuie utilizată cu precauţie sau va fi evitată administrarea în cazul pacienţilor aflaţi sub tratament cu produse medicamentoase care influenţează metabolismul repaglinidei (vezi pct. 4.5).

Dacă utilizarea concomitentă este necesară, trebuie asigurată o atentă monitorizare clinică şi a valorii glicemiei.

Se cunosc o serie de medicamente care influenţează metabolismul repaglinidei. De aceea trebuie luate în considerare de către medic eventualele interacţiuni:

Date in vitro au indicat că repaglinida este metabolizată predominant de CYP2C8, dar şi de CYP3A4.

Datele clinice obţinute la voluntari sănătoşi sprijină concluzia că CYP2C8 este cea mai importantă enzimă implicată în metabolizarea repaglinidei, pe când CYP3A4 are un rol minor, însă contribuţia relativă a CYP3A4 poate să crească dacă CYP2C8 este inhibat. De aceea, metabolismul şi, ca urmare, clearance-ul repaglinidei, pot fi afectate de substanţe care influenţează activitatea enzimelor citocromului P-450 prin mecanisme de inhibiţie sau inducţie. Precauţii speciale trebuie luate când ambii inhibitori CYP2C8 şi 3A4 sunt administraţi concomitent cu repaglinida.

Conform datelor obţinute in vitro, repaglinida pare a fi un substrat pentru preluarea hepatică activă (prin intermediul proteinei transportoare de anioni organici, OATP1B1). Substanţele inhibitoare ale

OATP1B1 pot determina, de asemenea, creşterea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă, aşa cum s-a evidenţiat în cazul ciclosporinei (vezi mai jos).

Următoarele substanţe pot intensifica şi/sau prelungi efectul repaglinidei de scădere a glicemiei: gemfibrozil, claritromicină, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, ciclosporină, deferasirox, clopidogrel, alte substanţe antidiabetice, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), substanţe blocante beta-adrenergice neselective, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilaţi,

AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), octreotid, alcool etilic şi steroizi anabolizanţi.

Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a gemfibrozilului (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP2C8, şi repaglinidei (o singură doză de 0,25 mg) a crescut ASC a repaglinidei de 8,1 ori şi Cmax de 2,4 ori. Gemfibrozilul a prelungit timpul de înjumătăţire plasmatică al repaglinidei de la 1,3 ore la 3,7 ore, rezultând o posibilǎ amplificare şi prelungire a efectului repaglinidei de scădere a glicemiei, şi a crescut de 28,6 ori concentraţia plasmatică a repaglinidei la 7 ore de la administrare. Utilizarea concomitentă a gemfibrozilului cu repaglinida este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a trimetoprimului (160 mg de douǎ ori zilnic), un inhibitor moderat al

CYP2C8, şi a repaglinidei (o singură doză de 0,25 mg) a crescut ASC, Cmax şi t1/2 a repaglinidei (de 1,6 ori, 1,4 ori, respectiv de 1,2 ori), fără efecte semnificative statistic asupra valorii glicemiei. Acest deficit al efectului farmacodinamic a fost observat în cazul administrǎrii unei doze sub-terapeutice de repaglinidă. Deoarece profilul de siguranţǎ al acestei asocieri nu a fost stabilit pentru doze mai mari de 0,25 mg repaglinidă şi 320 mg trimetoprim, utilizarea concomitentă a trimetoprimului cu repaglinida trebuie evitată. Dacǎ este necesarǎ utilizarea concomitentǎ, trebuie asigurate monitorizarea atentǎ a glicemiei şi monitorizarea clinicǎ atentǎ (vezi pct. 4.4).

Rifampicina, un inductor potent al CYP3A4, dar şi al CYP2C8, acţionează atât ca inductor cât şi ca inhibitor al metabolizǎrii repaglinidei. Şapte zile de pretratament cu rifampicină (600 mg), urmat de administrarea concomitentǎ a repaglinidei (o singură doză de 4 mg), a avut ca rezultat în ziua a şaptea o scădere cu 50% a ASC (rezultat al combinării efectelor de inducţie şi inhibiţie). În cazul administrǎrii repaglinidei la 24 de ore după ultima doză de rifampicină s-a observat o scădere cu 80% a ASC a repaglinidei (efect de inducţie). De aceea, utilizarea concomitentă a rifampicinei şi repaglinidei pot induce nevoia de ajustare a dozei de repaglinidă în funcţie de valoarea glicemiei, atent monitorizată atât la iniţierea tratamentului cu rifampicină (inhibiţie acută), pe durata tratamentului (inhibiţie şi inducţie), întreruperea tratamentului (inducţie), cât şi până la aproximativ 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu rifampicină, când efectul inductor al rifampicinei nu se mai manifestă. Nu este exclus ca alţi inductori, de exemplu, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul, sunǎtoarea, sǎ aibă un efect similar.

La subiecţi sănătoşi a fost studiat efectul ketoconazolului, un prototip de inhibitor potent şi competitiv al CYP3A4, asupra farmacocineticii repaglinidei. Administrarea concomitentă a 200 mg ketoconazol a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de 1,2 ori, cu profile ale valorii glicemiei modificate cu mai puţin de 8% în cazul administrǎrii concomitente (o singură doză de 4 mg repaglinidă). De asemenea, la voluntari sănătoşi s-a studiat administrarea concomitentă de repaglinidă cu 100 mg itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, şi s-a observat creşterea ASC de 1,4 ori. Nu a fost observat nici un efect semnificativ asupra glicemiei la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a 250 mg claritromicină, un inhibitor potent al CYP3A4, a crescut uşor ASC a repaglinidei de 1,4 ori, Cmax de 1,7 ori şi a crescut media creşterii ASC a insulinei serice de 1,5 ori şi concentraţia maximă de 1,6 ori. Mecanismul exact al acestei interacţiuni nu este clar.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a repaglinidei (într-o singură doză de 0,25 mg) şi a ciclosporinei (doză repetată de 100 mg) a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de 2,5 ori, respectiv de 1,8 ori. Întrucât interacţiunea nu a fost studiată pentru doze mai mari de 0,25 mg repaglinidă, administrarea concomitentă a ciclosporinei şi repaglinidei trebuie evitată.

Dacă asocierea este necesară, trebuie asigurate monitorizarea atentǎ a glicemiei şi monitorizarea clinicǎ atentǎ (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a deferasirox (30 mg/kg/zi, 4 zile), un inhibitor moderat de CYP2C8 şi CYP3A4 şi a repaglinidei (într-o singură doză de 0,5 mg) a determinat creşterea expunerii sistemice (ASC) a repaglinidei de 2,3 ori (90% IÎ [2.03-2.63]) faţă de control, o creştere de 1.6 ori (90% IÎ [1.42-1.84]) a Cmax şi o scădere mică, nesemnificativă, a valorilor glicemiei. În cazul în care repaglinida şi deferasirox sunt administrate concomitent, luaţi în considerare reducerea dozei de repaglinidă şi monitorizaţi cu atenţie valorile glicemiei. Deoarece interacţiunea nu a fost stabilită cu doze mai mari de 0,5 mg repaglinidă, trebuie evitată administrarea concomitentă a deferasirox cu repaglinidă. În cazul în care administrarea concomitentă este necesară trebuie monitorizate cu atenţie starea clinică şi valorile glicemiei (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, la administrarea concomitentă de clopidogrel (doza inițială de 300 mg), un inhibitor CYP2C8, a crescut expunerea sistemică a repaglinidei (ASC0-∞) de 5,1 ori şi la administrarea continuată (doza zilnică de 75 mg clopidogrel) expunerea sistemică a repaglinidei (ASC0-∞) a crescut de 3,9 ori. S-a observat o scădere mică, semnificativă a valorilor glicemiei. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi repaglinidă trebuie evitată deoarece nu s-a stabilit profilul de siguranţă al administrării concomitente a medicamentelor la aceşti pacienţi. În cazul în care administrarea concomitentă este necesară, trebuie monitorizate cu atenţie valorile glicemiei şi starea clinică (vezi pct. 4.4).

Medicamentele blocante beta-adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei

Administrarea concomitentă a cimetidinei, nifedipinei, estrogenului sau simvastatinei cu repaglinidă, toate substraturi pentru CYP3A4, nu modifică semnificativ parametrii farmacocinetici ai repaglinidei.

Când este administrată la voluntari sănătoşi, la starea de echilibru, repaglinida nu are efecte clinice semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale digoxinei, teofilinei sau warfarinei. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei acestor medicamente când sunt administrate concomitent cu repaglinida.

Următoarele medicamente pot reduce efectul repaglinidei de scădere a glicemiei: contraceptive orale, rifampicinǎ, barbiturice, carbamazepinǎ, tiazide, corticosteroizi, danazol, hormoni tiroidieni şi simpatomimetice.

În cazul în care se instituie sau se întrerupe tratamentul cu aceste produse medicamentoase la un pacient care utilizează repaglinidă, acesta trebuie ţinut sub observaţie atentă pentru modificările controlului glicemic.

Când repaglinida este utilizată concomitent cu alte medicamente care sunt secretate în principal pe cale biliară, trebuie luată în considerare orice interacţiune potenţială.

Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile la copii şi adolescenţi.

Nu există studii privind administrarea repaglinidei la femeile gravide. Repaglinida trebuie evitată în timpul sarcinii

Nu există studii la femeile care alăptează. Repaglinida nu trebuie utilizată la femeile care alăptează.

Datele din studiile efectuate la animale cu privire la dezvoltarea embriofetală şi a puilor nou-născuţi precum și la excreția în lapte sunt descrise la pct. 5.3.

Repaglinide Accord nu influenţează în mod direct capacitatea de a conduce vehicule sau de a utiliza utilaje dar poate cauza hipoglicemie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor. Acest lucru este deosebit de important pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau lipsesc sau la pacienţii care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, recomandarea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje trebuie reconsiderată.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost modificările valorilor glicemiei, de exemplu hipoglicemia. Frecvenţa apariţiei unor astfel de reacţii depinde de factori individuali, cum sunt obiceiurile alimentare, dozele, exerciţiul fizic şi stresul.

Pe baza experienţei cu repaglinidă şi cu alte medicamente hipoglicemiante au fost evidenţiate următoarele evenimente adverse: Frecvenţele sunt definite ca fiind: frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice* Foarte rare

Tulburǎri metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie Frecvente Comă hipoglicemică şi Cu frecvenţă necunoscută stare de inconştienţă cauzată de hipoglicemie

Tulburǎri oculare Tulburǎri de refracţie* Foarte rare

Tulburări cardiace Boli cardiovasculare Rare

Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale, diaree Frecvente Vărsături, constipaţie Foarte rare

Greaţă Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări hepato-biliare Disfuncţii hepatice, Foarte rare creşterea valorilor enzimelor hepatice *

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Hipersensibilitate * Cu frecvenţă necunoscută subcutanat

* Vezi mai jos Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţii de hipersensibilitate generalizate (de exemplu, reacţie anafilactică) sau reacţii imunologice, precum vasculita.

Tulburǎri de refracţie

Se cunoaşte faptul că modificările glicemiei induc tulburări tranzitorii ale vederii, în special la începutul tratamentului. Asemenea tulburări au fost observate numai în foarte puţine cazuri după iniţierea tratamentului cu repaglinidă. În studiile clinice, niciuna dintre aceste situaţii nu a determinat întreruperea tratamentului cu repaglinidă.

Disfuncţii hepatice, creşterea valorilor enzimelor hepatice

În timpul tratamentului cu repaglinidă au fost raportate cazuri izolate de creştere a valorilor enzimelor hepatice. Majoritatea cazurilor au fost moderate şi tranzitorii şi numai la câţiva pacienţi a fost întrerupt tratamentul cu repaglinidă din cauza creşterii valorilor acestor enzime. În cazuri foarte rare au fost raportate disfuncţii hepatice grave.

Pot să apară reacţii de hipersensibilitate cutanată cum sunt eritem, prurit, erupţii cutanate şi urticarie.

Nu există nici un motiv pentru a suspecta alergii încrucişate cu sulfonilureicele, datorită structurii chimice diferite.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare așa cum este menționat în Anexa V.

Repaglinida a fost administrată cu o creştere săptămânală a dozei de 4 - 20 mg, de 4 ori pe zi, timp de 6 săptămâni. Nu au apărut probleme legate de siguranţă. Deoarece, în cazurile studiate hipoglicemia a fost evitată prin creşterea aportului caloric, supradozajul relativ poate să determine un efect de scădere exagerată a glicemiei, cu apariţia simptomelor de hipoglicemie (ameţeli, transpiraţii, tremor, cefalee etc.). Când apar aceste simptome, trebuie luate mǎsuri adecvate de corectare a valorii mici a glicemiei (administrare pe cale orală de carbohidraţi). Cazurile mai grave de hipoglicemie, cu convulsii, pierderea conştienţei sau coma, trebuie tratate prin administrarea intravenoasă de glucoză.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabetul zaharat, altele decât hipoglicemiantele, altele decât insulina. Cod ATC: A10B X02

Repaglinida este un secretagog oral cu acţiune de scurtă durată. Repaglinida scade rapid glicemia prin stimularea eliberării insulinei din pancreas, efect dependent de funcţionarea celulelor β din insulele pancreatice.

Repaglinida închide canalele de potasiu ATP-dependente din membrana celulelor β prin intermediul unei proteine ţintă, într-un mod diferit de alte secretagoge. Aceasta depolarizează celula β conducând la deschiderea canalelor de calciu. Fluxul crescut de calciu rezultat induce secreţia insulinei din celula β.

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, răspunsul insulinotrop la o masă apare în decurs de 30 minute după administrarea orală a unei doze de repaglinidă. Acest lucru conduce la scăderea glicemiei pe durata mesei. Valorile ridicate de insulină nu persistă dincolo de timpul afectat mesei. Concentraţiile plasmatice de repaglinidă scad rapid la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, observându-se concentraţii plasmatice mici după 4 ore de la administrare.

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 cărora li s-au administrat doze de 0,5 - 4 mg repaglinidă a fost demonstrată scăderea glicemiei în funcţie de doză.

Studiile clinice au evidenţiat că administrarea optimă a repaglinidei este în relaţie cu mesele principale (administrare preprandială).

De regulă, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar intervalul poate varia de la administrarea chiar înainte de masă la administrarea cu 30 minute înainte de masă.

Un studiu epidemiologic a indicat un risc crescut de sindrom coronarian acut la pacienţii trataţi cu repaglinidă, comparativ cu cei aflaţi sub tratament cu sulfoniluree (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Repaglinida este rapid absorbită din tractul gastro-intestinal, ceea ce conduce la o creştere rapidă a concentraţiei plasmatice a substanţei active. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de o oră de la administrare. După atingerea valorii maxime, concentraţia plasmatică scade rapid.

Farmacocinetica repaglinidei este caracterizată de o biodisponibilitate absolută medie de 63% (VC 11%).

Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica repaglinidei, atunci când s-a administrat cu 0, 15 sau 30 minute înaintea unei mese sau în condiţii de repaus alimentar.

În studiile clinice a fost observată o variabilitate interindividuală mare (60%) a concentraţiilor plasmatice de repaglinidă. Variabilitatea intraindividuală este mică până la moderată (35%) şi, deoarece doza de repaglinidǎ trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic, eficacitatea nu este afectată de variabilitatea interindividuală.

La om, farmacocinetica repaglinidei este caracterizată de un volum mic de distribuţie, de 30 l (în concordanţă cu distribuţia în lichidul intracelular) şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 98%).

Repaglinida este eliminată rapid din sânge, în 4 - 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ o oră.

Repaglinida este metabolizată aproape complet şi nu s-au identificat metaboliţi care să aibă un efect hipoglicemiant semnificativ din punct de vedere clinic.

Metaboliţii repaglinidei sunt excretaţi în principal pe cale biliară. Numai o proporţie mică din doza administrată (mai puţin de 8%) apare în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Mai puţin de 1% din repaglinidă se regăseşte în materiile fecale.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat de tip 2, expunerea la repaglinidă este crescută. După expunerea la o doză unică de 2 mg (4 mg la pacienţii cu insuficienţă hepatică) ASC (DS) a fost de 31,4 ng/ml x oră (28,3) la voluntarii sănătoşi, de 304,9 ng/ml x oră (228,0) la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi de 117,9 ng/ml x oră (83,8) la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat de tip 2. La pacienţii cu insuficienţǎ renalǎ gravǎ (clearance-ul creatininei: 20-39 ml/min) după 5 zile de tratament cu repaglinidă (2 mg de 3 ori pe zi), rezultatele au evidenţiat o creştere semnificativă, de 2 ori, a expunerii (ASC) şi a timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2), comparativ cu pacienții cu funcţie renală normală.

Nu sunt disponibile date.

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea.

În studiile efectuate la animale, repaglinida nu a prezentat efecte teratogene. La fetuşii şi puii nou-născuţi de şobolan, care au fost expuşi unor doze mari de repaglinidă administrate în ultimul trimestru de gestaţie şi în timpul alăptării, a fost observată embriotoxicitate şi dezvoltarea anormală a membrelor. Repaglinida a fost detectată în laptele animalelor.

Celuloză microcristalină (E460)

Hidrogenofosfat de calciu anhidru

Amidon de porumb

Povidonă

Glicerină

Stearat de magneziu

Meglumină

Poloxamer 188

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutii cu blistere Al/Al conţinând 30, 90, 120, 180 sau 270 de comprimate.

Cutie cu 1 flacon din PEÎD conţinând 100 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nu sunt necesare.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona,

Spania

EU/1/11/743/001-004, EU/1/11/743/005, EU/1/11/743/016

Data primei autorizări: 22 decembrie de 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 19 septembrie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.